av teknetiun\-99m er stabilisert med en forbindelse med den generelle formel

Transkript

1 NORGE (') [NO] [B] a» UTLEGNINGSSKRIFT <n> M STYRET FOR DET INDUSTRIELLE RETTSVERN (51) lm. Cl.' A 61 K 19/02 (21) Patentsøknad nr, 823G09 (22) Inngvelsesdag (24) lopedag (62) Avdelt/utsklt fra soknad nr. (71)(73) Søker/Patenthaver AMERSHAH INTERNATIONAL plc, Whte Lon Road, Amersham, Bucknghamshre HP7 9LL, England. (86) Internasjonal søknad nr. (86) Internasjonal nngvelsesdag (85) Vdereførngsdag (41) Atment tlgjengelg fra (44) Utlegnngsdag (72) Oppfnner JOHN RIMMER, Amersham, Bucknghamshre, England. (74) Fullmektg A/s QsLo patentkontor (30) Prortet begjært , GB, nr Dr.ng. K.O. Berg, Oslo. (54) Oppfnnelsens benevnelse RAD I OF ARMASBYTISK BLANDING, SAMT MIDDEL FOR FREMSTILLING AV DENNE. (57) Sammendrag Radof arma søy tske blandnger nneholdende komplekser av teknetun\-99m er stablsert med en forbndelse med den generelle formel hvor R er Cj_ 6 alkyl eller hydrogen, X er Cj.g alkyl eller OH, m er 0, 1 eller 2, V er OH eller -NH.CHj. COOH, n er 1 eller 2 eller et salt, ester eller amd derav. Det foretrukne stabl serngsmddel er natrum 4-amnobenzosyre. En blandng for fremstllng av et teknetumt99m kompleks en oppløsnng nneholdende et perteknetat omfatter tnnmetall eller et tnn(ii) reduserngsmddel, et komplekserngsnddel for redusert teknetum, samt en forbndelse med den ovenfor vste formel. (56) Anforte publkasjoner Europesk (EP) patentsøknad,,publ, nr A1, USA (US) patent nr , ,

2 Den radoaktve sotope teknetum~99m er en gammautstråler med en halverngstd på ca. 6 tmer og som har meget utbredt anvendelse ved medsnsk dagnose. Teknetum-99m erholdes generelt som en sterl oppløsnng av perteknetatonet TcO^ 5 en sotonsk saltoppløsnng fra en kommerselt tlgjengelg teknetumgenerator. Det er vanlgvs nødvendg å redusere valensen for teknetum fra +7 valensen tl +3, +4 eller +5 valensen for sammen med et egnet kompleksdannende mddel å g et kompleks som utvser de ønskede egenskaper, dvs. at 10 komplekset lokalseres det ønskede organ når det nnføres en pasent Det mest anvendte reduserngsmddel for dette formål er tnn (II)onet. Dagnosesett nneholder ofte en sterl og frystetørket tlstand en blandng av tnn(ii)_salt med et kompleksdannende (eller et gelatdannende) mddel for teknetum. Settet aktveres ved aseptsk nnførng av en alkvot mengde av generatorutløpet nneholdende perteknetatet saltoppløsnng. Tnn(II) reduserer teknetum og det kompleksdannende mddel danner et kompleks med det reduserte teknetum og den resulterende, sterle væske er klar for njeksjon en pasent. I mange hosptaler fremstlles en enkelt stor sats av njeksjonsoppløsnngen om morgenen og som anvendes for bruk gjennom døgnet. Et annet reduserende mddel for perteknetat er tnnmetall, slk som beskrevet de brtske patenter nr og En av fordelene ved å anvende metallsk tnn som reduserngsmddel er at det oppstår lte eller ngen fre tnn(ii)oner oppløsnngen. Dsse radofarmasøytske blandnger vl lett spaltes ved henstand. Grunnen for dette som nnebefatter oksydatve eller radolytske effekter, er komplekse og kke fullt ut forstått, men to mulge ruter kan angs: ). Dsse blandnger vl kunne regenerere tl perteknetat ved lagrng, som har en tendens tl kun langsomt å frgjøres fra blodet, samt også å anrke seg tarmer og skjoldbrusken, hvlket forstyrrer bodstrbuerngsmønsteret hvlket kke er

3 ønskelg. Problemet er alvorlg for oppløsnnger som nneholder Tc-99m med høy aktvtet og nåtdens tendens tl å anvende større mengder av Tc-99m slke preparater forsterker problemet. 5 Når tnn(ii) anvendes som reduserngsmddel er det funnet at så lenge dette on forblr oppløsnng vl perteknetatet kke dannes. Straks tnn(iilonet er brukt opp (eksempelvs ved luftoksydasjon eller ved radolytsk oksydåsjon). bégynner 10 dannelse av perteknetatet. Påbegynnelse av perteknetatdannelse kan således enkelt følges eller bestemmes ved å måle konsentrasjonen av tnn (II).onene den radofarmasøytske blandng. 15 Når metallets tnn anvendes som reduserngsmddel synes det mulg at tlstedevaarelse av en lav konsentrasjon av tnn(ii). oner vl dannes oppløsnngen og kan forbedr.e stablteten av komplekset etter dets dannelse. 20 ). Tc-99m komplekset eller mulgens komplekserngsmddelet kan undergå radolytsk spaltnng. Det vl være åpenbart at det er et antall teoretsk mulge måter å mnske eller elmnere spaltnlngsproblemet av den 25 radofarmasøytske blandng: a). Elmnere oksygen eksempelvs ved ntrogenspylng av eluatet og ampullesettene. Dette er en vss grad effektvt men meget uhensktsmessg, særlg når det anvendes flerdoseampuller. 30 Utløpet fra teknetumgeneratoren er ofte mettet med luft for å bbeholde generatorutbyttene og det vlle være brysomt å fortrenge oppløst oksygen eluatet før anvendelse.! b) Anvendelse av mere tnn(iilsalt som reduserngsmddel. 35 Dette er uønsket ford tnn er svakt tokssk og ford et! overskudd av tnn har en tendens tl å undergå hydrolyse under dannelse av teknetum-tnnkolloder som anrkes ret kuloendotelalsystemet (lever, mlt etc.l, hvlket forstyrrer bofordelngsmønsteret.

4 c) Anvendelse av en antoksydant. Denne løsnng er fremmet et antall patenter, eksempelvs de brtske patenter nr , , og de europeske patenter nr , , og Imdlertd er det kke ønskelg å ha antoksydanter tlstede ford de kan være toksske eller de kan reagere med komplekserngsmddelet eller med teknetum og således nedsette bofordelngsmønsteret F.eks. vl askorbnsyre som er en velkjent kke-tokssk antoksydant og en av de mest foretrukne forbndelser for beskyttelse av tnn (II).salter danne et konpleks med teknetum som nærvær av jern danner et teknetumjernaskorbat som er et velkjent nyreavsøknngsmddel. Ved hjelp åv forelggende oppfnnelse er det tlveebragt en radofarmasøytsk blandng omfattende teknetum- 99m tlstede en valenstlstand større enn 0 og mndre enn 7 og som er stablsert ved hjelp av et mddel som er kketokssk og som kke forstyrrer fordelngsmønsteret for teknetum- 9 9m. 25 I henhold tl forelggende oppfnnelse er slke stablserngsmdler organske forbndelser som har en amngruppe og en karboksylsyregruppe knyttet tl en aromatsk rng. Slke forbndelser kan ha formelen: 30 X m hvor R er C-^g alkyl eller hydrogen, X er alkyl eller OH, m er' 0, 1 eller 2, Y er OH eller -NH.CH 2 - COOH, n er 1 eller 2, samt salter av slke forbndelser. Fortrnnsvs er X en alkylgruppe. Fortrnnsvs er antallet

5 I 4 reaktve grupper tlstrekkelg lav tl å unngå fare for dannelse av komplekser med teknetum. Eksempler på slke-forbndelser er 5 2-amnobenzosyre 3<-amnobenzosyre 4^amnobenzosyre 4-metylamnobenzosyre 3,5-damnobenzosyre 10 4-amnosalcylsyre 4"-amnohppursvre Av dsse forbndelser er 4'-amnobenzosyre (PAB). jden foretrukne forbndelse. PAB, er en naturlg forekommende forbndelse og! 15 er tlstede gjær og er kjent som vtamn B^. Den har meget lav toksstet (L.D.^Q 6 g/kg rotter}.. Forbndelsen anvendes også som golfltermddel. Det er antatt at dsse stablserngsmdler vrker tl å ned*- 20 sette eller forhndre spaltnng hovedsakelg eller det vesentlge som ovenfor angtt under l. De anvendes derfor med spesell fordel radofarmasøytske blandnger nneholdende Tc-99m komplekser som kan spaltes slk som angtt under ).. Av dsse komlekser kan nevnes fosfornne/noldende benavsøk- 25 nngsmdler såsom komplekser av Tc-99m med metylendfosfonat, pyrofosfat, hydroksymetandfosfonat, hydroksyetandfosfonat, amnoetandfosfonat og 2,3^dkarboksypropan-l,l-dfosfonsyre, nyrevsualserngsmdler såsom teknetum-'-9 9m komplekser med dmerkaptoravsyre, hjerne-og nyrefunksjonspåvsnngsmdler 30 såsom teknetum-99m komplekser med detylentramnpentaeddksyre og todglykolsyre, samt hepatoblarmdler såsom teknetum-99m komplekser med merkaptososmørsyre og pyrdoksyldenamnosyre. 35 Forelggende oppfnnelse er anvendbar for komplekserngsradler som danner uoppløselge partkkelformge komplekser med teknetum men er speselt nyttge for komplekserngsmdler, såsom de angtt ovenfor og som danner oppløselge komplekser med teknetum.,

6 Forelggende oppfnnelse omfatter også et mddel som danner ved tlsetnng tl en vandg oppløsnng av perteknetat en radofarmasøytsk blandng, hvlket mddel omfatter et tnnmetall eller et tnn(ii)reduserngsmddel for perteknetat og 5 et kompleksdannende mddel for det reduserte teknetum, samt et stablserngsmddel som defnert ovenfor. Når det anvendte reduserngsmddel er tnn (II).onet bør stablserngsmddelet fortrnnsvs være slk og være tlstede IQ en slk mengde at oksydasjon av Sn tl Sn nedsettes bade under fremstllng og lagrng av mddelet og for den radofarmasøytske blandng. Slke mdler fremstlles bulk ved at den vandge oppløsnng av reduserngsmddelet (når et tnn (Illsalt anvendes), og komplekserngsmddelet hvoretter doser-- 15 ngsvolumer av oppløsnngen fylles ampuller, fryse tørkes og ampullene forsegles under ntrogen, etterfulgt av sterlserng ved gammabestrålng. Stablserngsmddelet kan passende tlsettes den vandge bulkoppløsnng. 20 Det sterle, frysetørkede mddel kan senere reaktveres av brukeren ved tlsetnng av teknetumgeneratoreluatet som typsk nneholder 500 mc teknetum som perteknetat. Alternatvt men mndre foretrukket kan stablserngsmddelet nnarbedes teknetumgeneratoreluatet. 25 Det er ønskelg at stablserngsmddelet skal være vannoppløselg, slk at de er tlstede den vandge oppløsnng under fremstllng og lagrng av teknetumkomplekset. Av denne grunn er salter av aromatske amnokarboksylsyrer ofte foretrukket 30 fremfor selve syrene eller esterene eller amdene derav. Egnede katoner av slke salter nnebefatter natrum, kalum og ammonum. Det kan være passende å anvende tnn(ii)_salter. Radofarmasøytske blandnger nneholdende opptl 500 mc Tc m kan stablseres med 0,1-10 mg, fortrnnsvs 0,5-6 mg av stablserngsmddelet. De øvrge grenser er kke krtske men kun lten ekstra effekt oppnås ved høyere nvåer og det fnnes alltd en fare for

7 sdereaksjoner. Konsentrasjonen av Vsse stablserngsmdler såsom 2-amnobenzosyre og 1,2-dkarboksylsyrer kan måtte velges med omhu for å unngå fare for at stablserngsmddelet, steden for komplekserngsmddelet, vl danne kompleks 5 med det reduserte teknetum. Generelt kan det fastslås at jo 2+ mere Sn som er tlstede desto mndre stablserngsmddel vl være nødvendg. For blandnger nneholdende mere enn 50 0 mc Tc-9 9m kan større mengder av stablserngsmddelet være nødvendg. På samme måte vl mdlene henhold tl forelggende oppfnnelse som er påtenkt for reaktverng med generatoreluat nneholdende 500 mc Tc-99m nneholde 0,1 0,5-6 mg av stablserngsmddelet mg, fortrnnsvs Naturlgvs vl mengden av reduserngsmddel og komplekserngs"- mddel være avhengg av egenskapene for dsse mdler. Typsk vl' mdlertd 0,1-10 mg av tnn(ulreduserngsmddelet og 0,3-20 mg av komplekserngsmddelet være egnet for oppløsnnger 20 som nneholder opptl 500 mc teknetum-s9m. I europesk patentsøknad nr beskrves anvendelse av ntrat og ntrt som stablserngsmdler for radofarma^ søytske blandnger nneholdende komplekser av Tc"-99m en 25 valens mndre enn 7. Forelggende stablserngsmdler kan med fordel anvendes forbndelse med ntrat elljer ntrt.! De følgende eksempler llustrerer oppfnnelsen og resultatene er uttrykt som prosent perteknetat-99m (Tc-99ml av totalt 30 tlstedeværende teknetum^99m. Forskjeller under 1% er kke sgnfkante. En blandng som ga et perteknetatnnhold over IS vlle kke ansees å være akseptabel ved kommersell drft. Imdlertd når nneholdene kun margnalt overstger 1%, eksempelvs med mndre enn 54 vl mndre justernger av for- 35 holdene vanlgvs være tlstrekkelg tl å brnge verden under 1%.

8 Eksempel 1 En bulkoppløsnng nneholdende tnn(ii)fluord, metylendfosfonatet (MDP) og det valgte stablserngsmddel. Alkvote mengder ble nnført ampuller slk at hver ampulle nneholdt 5 0,34 mg SnF2» 5 mg MDP og 2,0 mg av stablserngsmddelet. Ampullene ble frysétørket. Mddelet ble rekonsttuert ved tlsetnng av nok eluat fra en teknetumgenerator tl å g 200 mc teknetum pr. ampulle. Konsentrasjonen av perteknetat ble målt umddelbart etter rekonsttusjon og deretter 10 6 tmer senere. Resultatene er vst den etterfølgende tabell I. Perteknetat ble bestemt ved tynnsjktskromatograf på hydroskyapattt. 15 TABELL I Stablserngsmddel Ampullen Sterlsert? Tc-99m som Perteknetat (%), etter 0 h etter 6 h Intet Ne 0 6,7 Intet Ja 0 11,7 4-amnobenzosyre Ja 0,2 1,0 4-amnobenzosyre Ne 0,0 0,1 Natrum 4-amnobenzoat Ne 0,0 0,2 Natrum 4-amnobenzoat Ja 0,1 0,0 4-amnohppursyre Ne 0,0 0,0 4-metylamnobenzosyre Ne 0,0 0,0 3,5-damnobenzosyre Ne 0,0 0,3 3-amnobenzosyre Ne 0,1 0,1 2-amnobenzosyre Ne 0,2 0,8 4-amnosalcylsyre Ne 0,0 0,0 35 Eksempel 2 Oppløsnnger nneholdende tnn(ii)fluord, MDP og natrum 4- amnobenzoat ble fylt ampuller tl å g 0,34 mg SnF ( ug Sn ) og 5 mg MDP pr. ampulle. Ampullene ble frysetørket og Sn 2+ nnholdet ble for noen av ampullene bestemt ved stvelse-

9 jodttrerng. Resultatene er vst tabell 2. 8 TABELL 2 Mengde Stablserngs-- mddel (mgl 2+ Mengde Sn (jg). 2+ ' % tjap av Sn ! as 0, l 3 15 Andre ampuller ble rekonsttuert ved hjelp av eluat fra en teknetlumgenerator tl forskjellge aktvtetsnvåer området mc. De resulterende radofarmasøytskejblandnger fkk henstå 6 h og ble deretter undersøkt medlhensyn tl nnhold av perteknetat og resultatene er vst tabell TABELL 3 Mengde av Stablserngsmddel (mgl Aktvtet av Rekonsttuert Blandng (mcj_ Tc-99m som Perteknetat j (% j ^20 0, ,1 0, ,2 0, ,0 2, ,0 ytterlgere andre ampuller ble rekonsttuert med 8 ml generatoreluat og fkk henstå 6 h under luftnng (ved å boble 20 ml luft gjennom oppløsnngen! 0 og 3 l, Pérteknetatnn- 35 holdet er vst tabell 4.

10 TABELL 4 5 Mengden av Stablserngsmddel (mgj Aktvtet av Rekonsttuert Blandng (mc). Tc-99m som Perteknetat (%). 10 0, ,5 0, ,0 2, , Eksempel 3 Innholdet av to ampuller som hver frysetørket form nneholdt 10 mg 2,3-dkarboksypropan^l,l'-dfosfonsyre (DPDl og 0,2 mg tnn (II)_fluorld ble oppløst generatoreluat tl å g to 5 ml 218 mc oppløsnnger. Begge oppløsnnger ble spylt med luft. Tl en oppløsnng ble tlsatt 2 mg natrum 4-amnobenzoat (PAB). 15 mn. og 6 h etter rekonsttuerng ble begge oppløsnnger undersøkt med hensyn tl nnhold av frtt perteknetat ved øyeblkkelg tynnsjktskromatograf (.t.l.c.x på slkagel mpregnerte glassfberstrmler eluert først med metyletylketon og deretter saltoppløsnng. 15 mn. etter rekonsttusjon kunne kke noe frtt perteknetat påvses noen av oppløsnngene. 6 h etter rekonsttusjonen vste oppløsnngen nneholdende PAB et nnhold på 0,25% TcO^ mens oppløsnngen uten PAB et nnhold på 10,7% TcO^. Eksempel 4 Bofordelngsmønsteret rotter for fre forskjellge benskannng:smdler ble sammenlgnet. Mdlene var; A. Et kommerselt tlgjengelg mddel nneholdende MDP og ntet stablserngsmddel men en v jller høy konsentrasjon av tnn(ii)_on. B. Et kommerselt tlgjengelg muuel basert på DPD C. Et mddel henhold tl forelggende oppfnnelse nneholdende 5rogMDP, 0,34 mg SnF2 og 2 mg natrum 4-amnobenzoat. D. Et mddel såsom C men nneholdende 2 mg natrumaskorbat

11 steden for natrum-4-amnobenzoat. Hvert avradleneble rekonsttuert med 8 ml generatoreluat tl å g 200 mc og ble vsse tlfeller tllått å henstå 6 h. Oppløsnngen ble deretter njsert rotter som ble dssekert 2 h etter njeksjon. Resultåtene er vst tabell 5 basert på 9 rotter njsert med fersk oppløsnng og 9 med 6 tmer gammel oppløsnng. TABELL 5 10 Benmddel A B C D Ben/blodforhold Blodprosent 0,25-0,40 0,22-0,30 0,10-0,13 0,31-0,62 Lever+mlt prosent 4,2-5, ,0 0-2,0' 15 (nj eksj onsvolum 200 jjl)_ Fordelngsmønsteret for benmddel C dette forsøk var overlegent bedre enn for de kjente benmdler Eksempel 5 To oppløsnnger ble fremstlt, den første nneholdende 4 mg 1-hydroksyetylden-l,1-dfosfonsyre (under anvendelse av en 60% vekt/vol. vann), 0,2 mg tnn(ii)fluord (tlsatt oppløst 1, OM HC1) og 2 mg natrum 4-amnobenzoat (tlsatt oppløst vann) og den andre oppløsnngen var som den første, men uten tlsatt natrum 4-amnobenzoat. Generatoreluat ble tlsatt tl å g to 5 ml oppløsnnger som hver'utvste en aktvtet på 100 mc. ; 1 tme og 6 tmer etter rekonsttuerng ble >t.l.c. utført som angtt eksempel 3. Etter 1 tme kunne det kke påvses frtt perteknetat oppløsnngen som nneholdt natrum 4-0 amnobenzoat. Oppløsnngen som kke nneholdt! natrum 4- ob ; amnobenzoat vste et nnhold på 6,3% perteknetat. Etter 6 tmer vste oppløsnngen nneholdende natrum; 4-amnobenzoat 4,5% perteknetat, mens oppløsnngen uten nneholdt 63,2 perteknetat.

12 Eksempel 6 10 mg l-amnoetan-l,l-dfosfonsyre ble oppløst 1 vann en luftfylt ampulle. 0,3 mg tnn(iilklord oppløst 1,0M HC1 og 2 mg natrum' 4-amnobenzoat ble oppløst vann og tlsatt. 5 Oppløsnngens ph ble justert tl 5,0. Generatoreluatet ble tlsatt;tl å g et totalvolum på 5 ml og en aktvtet på 100 mc. En dentsk oppløsnng ble fremstlt men natrum 4-amnobenzo- 10 atet ble utelatt. 1 tme etter rekonsttusjon kunne kke noe frtt perteknetat påvses ved hjelp av.t.l.c. noen av oppløsnngene, slk som det foregående eksempel tmer etter rekonsttusjon vste oppløsnngen nneholdende natrum 4-amnobenzoat et nnhold på 2,9% perteknetat mens oppløsnngen som kke nneholdt 4-^amnobenzoat nnhold på 70% frtt perteknetat. Eksempel 7 vste et En bulkoppløsnng^ nneholdende tnn(ii).klord og kalsumtrnatrumdetylentramn-pentaeddksyre (CaNa^DTPA). ble fremstlt slk at hver ml av oppløsnngen nneholdt 5 mg CaNa^DTPA og 2,25 mg tnn(ii).klord (regnet som dhydrat).,. Bulkoppløsnngen ble oppdelt to deler og natrum 4-amnobenzoat (PAB). ble tlsatt den ene del tl å g en konsentrasjon av stablserngsmddelet på 1 mg/ml. 2 ml porsjoner av bulkoppløsnngen ble nnført separate satser av ampuller og frysetørket tl å g et stablsert og ustabllsert mddel. Mddelet ble rekonsttuert ved tlsetnng av tlstrekkelg generatoreluat tl å g ca. 3Q0 mc teknetum-99m per ampulle. Perteknetatnnholdet som prosentandel av det totale teknetumnnhold ble målt ved tdsntervaller fra 5 mn. ul 7 h etter rekonsttusjon. Forurensnng av ampullennholdet ved nnførng av luft (slk som kan forventes under normal anvendelse av et slkt produkt), ble med henskt forårsaket 15 mn. etter rekonsttusjon ved å boble 20 ml luft gjennom den radoaktye oppløsnngen.

13 Perteknetatnnholdet ble målt ved stgetynnsjktskromatograf på slkagel med sereeluerng av prøvene undér anvendelse av butan-2-on og sotonsk saltoppløsnng. Andelen av perteknetat, utvst som prosent av det totale nnhold av teknetum- 5 99m ampullene nneholdende PAB stablsatoren var alle tlfeller og tl alle tder mndre enn 1%. Andelen av pertek-! netat ampullene som kke nneholdt PAB stablsator steg alle tlfeller over 1% løpet av mndre enn 2 h og tl over 4 0% løpet av mndre enn 5 tmer. : Eksempel 8 Oppløsnnger nneholdende tnn(ii).klord og dmerkaptoravsyre (DMSA). ble fremstlt slk at når oppløsnngen ble oppdelt og fylt ntrogenfvlte ampuller nneholdt hver ampulle ,ug tnn(iiion og 0,5 mg eller 1 mg DMSA. I tllegg ble 2 mg natrum 4-amnobenzoat tlsatt noen av ampullene. For bestemmelse. området 100^200 mc teknetum ble generatoreluatet tlsatt hver ampulle slk at det totale volum av 20 preparatet var ca. 5 ml. Perteknetatnnholdet! ampullene, uttrykt som prosent av det totale nnhold av teknetum-99m ble målt med tdsntervaller fra 15 mn. tl 6 tmer. Perteknetatet ble bestemt ved synkepaprkromatograf på "Whatman No. 1" papr under anvendelse av hutan-2*-on. som eluerngs- 25 mddel. Tlstedeværelse av natrum 4-^amnobenzoat he funnet å være effektvt medhensyn tl å nedsette nnholdét av frtt perteknetat tl ca. 3% 6 tmer gamle preparasjoner. 30 Eksempel 9 Inn en ampulle ble nnført en alkvot del av en vandg oppløsnng nneholdende 10 mg todglykolsyre, 400,ug tnn (II) fluord, 1 mg natrumfluord og 2 mg natrum 4-amnobenzoat. 35 Innholdet ble frysetørket og senere rekonsttuert 8 ml teknetumgeneratoreluat tl en aktvtet på 276 mc. Etter 8 tmer kunne ntet frtt perteknetat påvses oppløsnngen.

14 Eksempel 10 I et klnsk forsøk utført 6 hosptaler Storbrtanna, Vest-Tyskland og Belga ble over 1000 pasenter njsert med stablserte Tc-99m MDP mdler som beskrevet eksempel 4 som 5 sammensetnng C. Injeksjonene ble gjort med ampuller rekonsttuert med opptl 600 mc Tc-99m perteknetat ved tdsntervaller opptl 9 og en halv tme etter merkng. Eksamnasjon av pasenter ved 10 hjelp av y-kameraer ga dagnostsk tlfredsstllende scntgrammer alle tlfeller og det fantes ngen ndkasjon på sgnfkante nvåer av ukompleksert teknetum noen av de admnstrerte njeksjoner

15 ! Patentkrav Radofarmasøytsk blandng omfattende teknetum- 99m en valenstlstand større enn 0 og mndre enn 7, eventuelt kompeksbundet med et kompleksdannende mddel såsom metylendfosfonat, pyrofosfat, hydroksymetandfosfonat, hydroksyetandfosfonat, amnoetandfosfonater og 2,3- dkarboksypropan-l,l-dfosfonsyre eller med :detylentramnpentaeddksyre eller et salt derav, karaktersert ved at teknetum-99m er stablsert med en forbndelse med den generelle formel: 15 (NHR (COY) n 20 hvor R er alkyl eller hydrogen, X er alkyl eller OH, m er 0, 1 eller 2, Y er OH eller -NH.CH 2. COOH, 25 n er 1 eller 2, eller et salt derav Blandng følge krav 1, karaktersert ved at stablserngsmdlet er 2-amlnohenzosyre, 3-amnobenzosyre, ^-amnobenzosyre, 4-metylamnobenzosyre, 3,5-damnobenzosyre,j 4-amnosalcylsyre eller 4-amnohppursyre eller salter av dsse syrer Mddel for anvendelse ved fremstllrg av den radofarmasøytske blandng henhold tl krav 1-2 og som omfatter tnnmetall eller et tnn(ii) reduksjonsmddel for perteknetat, et kompleksdannende mddel for redusert teknetum, såsom metylendfosfonat, pyrofosfat, hydroksyme- Ame S. Merk A/&

16 tandlfosfonat, hydroksyetandfosfonat, amnoetandfosfonat, 2,3-dkarboksypropan-l,1-dfosfonsyre eller detylentramlnpentaeddlksyre eller et salt derav, séunt et stablserngsmlddel, karaktersert ved at stabllserngsmdlet er en forbndelse med den generelle formel (NHR (COY) n hvor R er alkyl eller hydrogen, X er C^ alkyl eller OH, m er 0, 1 eller 2, Y er OH eller -NH.CH 2. COOH, n er 1 eller 2, eller et salt derav. 4. Mddel følge krav 3, karaktersert ved at det nneholder 0,1-10 mg stablserngsmddel, 0,1-1,0 mg tnn(ii) reduksjonsmddel tlstrekkelg tl å redusere perteknetat med en aktvtet på opptl 500 mc Ama S. Mørk A/S,