Hilde K. Gjelberg Avdeling for patologi, Haukeland universitetssjukehus.

Transkript

1 NEVROENDOKRINE TUMORER I GASTROINTESTINALTRAKTEN Hilde K. Gjelberg Avdeling for patologi, Haukeland universitetssjukehus hilde.gjelberg@helse-bergen.no

2 Disposisjon Det nevroendokrine systemet - Nevroendokrine celler i GI-trakten Nevroendokrine svulster Epidemiologi Gastrointestinale nevroendokrine neoplasmer Høyt differensierte nevroendokrine tumorer (NET) Ulike lokalisasjoner spesifikke trekk Lavt differensierte nevroendokrine karsinomer (NEC) Blandede tumorer: Mixed Neuroendocrine-nonneuroendocrine neoplasm (MiNEN)

3 Det nevroendokrine systemet Nevroendokrine celler: Trekk av både nevrale celler og endokrine celler Lagrer biogene aminer og peptidhormoner i granula Markørproteiner synaptofysin, kromogranin A, B og C samt NSE og nevronal celle-adhesjonsmolekyl (NCAM) CD56 Slideplayer.com digestive system

4 Det nevroendokrine systemet Ca 40 ulike celletyper - Hormon bestemmer celletype Isolerte celler og små celleclustere spredt i hele kroppen Det diffuse nevroendokrine systemet (APUD systemet) basicmedicalkey.com/endocrine-system

5 Nevroendokrine celler i GI-trakten Enterokromaffine celler (EC-celler) hyppigste celletype Serotonin I magesekken er enterokromaffinlignende celler (ECL-celler) hyppigst (70%) Histamin D-celler Somatostatin G-celler Gastrin L-celler PGDP peptider og peptid YY

6 Nevroendokrine celler i GI-trakten Kromogranin A Synaptofysin Ileumslimhinne Gastrin Antrumslimhinne

7 Nevroendokrine svulster Epiteliale neoplasmer med predominant nevroendokrin differensiering Utvikles fra nevroendokrine celler eller forstadier til disse - Kan følgelig oppstå i de fleste organer

8 Nevroendokrine svulster Heterogen gruppe med ulike kliniske forløp Felles karakteristika: - Kan danne nevropeptider - Submikroskopiske «dense core» granula i cytoplasma (EM) Markørproteiner som for nevroendokrine celler Synaptofysin, kromogranin A CD56, NSE (ikke spesifikke)

9 Nevroendokrine svulster Epidemiologi Nokså sjeldne tumorer Stigende insidens Økt fra 1/ til 5/ siste 30 år Prevalensen 35/ Vanligst blant middelaldrende og eldre, Sees ved noen arvelige syndromer Multippel endokrin neoplasi type1 (MEN1) von Hippel-Lindaus sykdom Nevrofibromatose type 1 Utover dette er det ikke sikre disponerende faktorer, foruten røyking ved SCLC

10 Nevroendokrine svulster Klassifikasjon Kompleks og forvirrende, ulik klassifisering for ulike anatomiske lokalisasjoner Siste tiår separasjon i to hovedkategorier: Høyt differensierte nevroendokrine tumorer = NET Lavt differensierte nevroendokrine karsinomer = NEC Nevroendokrine neoplasmer (NEN) = NET + NEC

11 Nevroendokrine svulster Klassifikasjon NET Hyppigst i tynntarm (20 %), fulgt av lunge (17 %) Indolente tumorer, men om lag 50 % har metastasert på diagnosetidspunktet NEC Høygradige karsinomer med aggressivt forløp og dårlig prognose Hyppigst i lunge (87 % - SCLC) Median overlevelse 11 måneder

12 Nevroendokrine svulster i GI-trakten Betydelig økt insidens siste 30 år Etter kolorektal kreft vanligste gastrointestinale malignitet Gastrointestinale nevroendokrine svulster i Norge siste 30 år: Periode Antall

13 Nevroendokrine svulster i GI-trakten Klassifikasjon Historisk evolusjon av terminologi og klassifikasjon / Williams og Sandler: Soga og Tazawa: WHO: Capella: WHO: 2010 WHO klassifikasjon: S. Oberndorfer ( ): «Karzinoide» Histologi: Type A, B, C og D Farging av granula - varianter av karsinoid Størrelse og invasjon; NET I-IV: -benign -benign/ lavgradig malign -lavgradig malign -høygradig malign Hybrid av grad og stadium: 1. WDET med benignt forløp 2. WDET med usikkert forløp og WDEC 3. PDEC G. Rindi/ ENETS (European Neuroendocrine Tumor Society) Stedsspesifikk TNMklassifisering samt et histologisk graderingssystem G1-G3 Ingen prognostisk eller prediktiv validering Bilder: Wikipedia, Elsevier

14 Nevroendokrine svulster i GI-trakten Klassifikasjon - WHO To hovedkategorier: Nevroendokrine tumorer (NET) = G1 og G2 Nevroendokrine karsinomer (NEC) = G3

15 Nevroendokrine svulster i GI-trakten Klassifikasjon WHO 2010 Alle nevroendokrine neoplasmer må evalueres mht. differensiering og grad Differensiering: Hvor mye ligner tumor histologisk på dens normale (ikke-neoplastiske) motstykke? Høyt differensiert vs. lavt differensiert Grad: Proliferasjonsaktivitet (mitoser eller Ki-67)

16 Nevroendokrine svulster i GI-trakten Differensiering Høyt differensiert (NET): Celler som minner om normale nevroendokrine celler Organoid arkitektur Nevroendokrine markører diffust og kraftig uttrykt Vanligvis lav proliferasjonsaktivitet Lavt differensiert (NEC): Nukleær atypi Mer diffus arkitektur Små eller store celler Diffus ekspresjon av nevroendokrine markører Høy proliferasjonsaktivitet

17 Nevroendokrine svulster i GI-trakten Differensiering Høyt differensiert (NET): Celler som minner om normale nevroendokrine celler Organoid arkitektur Nevroendokrine markører diffust og kraftig uttrykt Vanligvis lav proliferasjonsaktivitet Lavt differensiert (NEC): Nukleær atypi Mer diffus arkitektur Små eller store celler Diffus ekspresjon av nevroendokrine markører Høy proliferasjonsaktivitet

18 Nevroendokrine svulster i GI-trakten Gradering WHO klassifisering (2010) Antall mitoser (per 10 hpf*) <2, eller Ki-67 indeks 2 %** Lavgradig nevroendokrin tumor, NET; G1 Antall mitoser (per 10 hpf) = 2 til 20, eller Ki-67 indeks 3 20 % Intermediær grad nevroendokrin tumor, NET, G2 Antall mitoser (per 10 hpf) >20, eller Ki-67 indeks > 20 % Høygradig nevroendokrint karsinom, NEC, G3 *10 hpf = 2 mm² **MIB-antistoff. Originale publikasjoner uklare på NET mellom 2 og 3 %. WHO Classification of Tumours of the Digestive System, ED

19 Nevroendokrine svulster i GI-trakten Gradering

20 Nevroendokrine svulster i GI-trakten Gradering Hvordan telle? Mitoser: Kun entydige mitosefigurer Tell hpf i mitotisk hotspot Korriger for størrelse av synsfelt, 10 hpf er satt til 2 mm 2 Problem: Variasjon i celletetthet Ki-67 Hotspot = skanne, finne området med flest positive kjerner MIB1 antistoff Anbefalt å telle celler Oppgi eksakt Ki-67 indeks

21

22 Nevroendokrine svulster i GI-trakten Gradering Digital patologi

23 Nevroendokrine svulster i GI-trakten Klassifisering Prognostisk validert; 5-års overlevelse for G1-, G2- og G3- gruppene hhv. 75, 62 og 7 % I følge denne inndelingen er: Alle høyt differensierte nevroendokrine tumorer lavgradige (G1) eller av intermediær grad (G2) Alle lavt differensierte nevroendokrine svulster høygradige (G3)

24 Nevroendokrine svulster i GI-trakten Klassifisering MEN: Noen høyt differensierte NET har mitosetall og/eller Ki- 67 indeks > 20 % = G3 Prognostisk viktig å skille mellom høygradige høyt differensierte NET og høygradige lavt differensierte NEC NET G3 har dårligere prognose enn NET G2, men bedre prognose enn NEC De med Ki-67 fra 20 til 55 % har bedre overlevelse enn de med Ki- 67 >55 % - Videre inndeling av G3?

25 Nevroendokrine svulster i GI-trakten Klassifisering Ki-67 Differensiering Terminologi Ki-67 < 3 % Høy NET G1 Lavgradig Ki % Høy NET G2 Intermediær grad Ki-67 > 20 % Høy NET G3 Høygradig Ki-67 > 20 %, ofte > 55 % Lav NEC G3 Høygradig

26 Nevroendokrine svulster i GI-trakten TNM klassifikasjon UICCs TNM klassifikasjon: Separate systemer for klassifisering av høyt differensierte NET (magesekk, duodenum/ampullen, jejunum/ileum, appendix, colon/rectum og pancreas) NEC klassifiseres etter kriterier for klassifisering av karsinomer på de respektive stedene, likeledes NET i lunge

27 Nevroendokrine svulster i GI-trakten TNM klassifikasjon Ved resektater snittuttak som for epiteliale neoplasmer for øvrig i GI-trakten T-stadium: I tillegg til infiltrasjonsdybde i veggen spiller størrelse inn N-stadium: Alle lymfeknuter støpes inn

28 Høyt differensierte NET 90 % av NEN, 2 % av alle tumorer i GItrakten Hyppigst i ileum og appendix Saktevoksende tumorer, gir lite lokalsymptomer Oppdages ofte tilfeldig % metastasert på diagnosetidspunktet Fjernmetastaser hyppigst til lever Wikimedia.org

29 Høyt differensierte NET Klinikk Kan utskille hormoner = funksjonelle tumorer Spesifikke hormonelle syndromer: Karsinoid syndrom (serotonin) Zollinger-Ellison syndrom (gastrin) VIPom (VIP) Una, 8 år

30 Høyt differensierte NET Makroskopi Typisk velavgrensete runde lesjoner, ofte polypoide lesjoner dekket av mucosa Episenter i submucosa Solid snittflate, rødlig eller gul Kan ha dyp infiltrasjon i muscularis propria og peritoneum Kan være multiple Wikimedia.org

31 Høyt differensierte NET Histologi Celler som minner om normale endokrine celler Tre klassiske morfologiske kriterier Organoid vekstmønster Reder, acini, rosetter, trabekler, gyriformt, solid Cellulær monotoni Rikelig cytoplasma (gjerne granulert) og typisk salt og pepper-kromatin-mønster Kan utvise endokrin atypi Lav mitotisk aktivitet Sparsomt, karrikt stroma

32 Synaptofysin Høyt differensierte NET Immunhistokjemi Diffus og kraftig positivitet for synaptofysin og kromogranin A Kromogranin A mest spesifikk, men minst sensitiv Synaptofysin mest sensitiv, minst spesifikk Positiv for cytokeratiner lavmolekylære (Cam 5.2), ofte høymolekylære (AE1/AE3) CK7 og CK20 ofte negative CDX2 ofte uttrykt Oftest lav proliferasjonsaktivitet G1 og G2 Kromogranin A Ki-67 Bestemme celletype? Gastrin, serotonin

33 Høyt differensierte NET Gradering også av metastaser har prognostisk verdi Ki-67 Differensialdiagnoser Andre epiteliale tumorer: Adenokarsinom, plateepitelkarsinom, adenom Paragangliom, lymfom, glomus tumor morfologi, immunhistokjemi (cytokeratin)

34 Høyt differensierte NET Molekylærpatologi Ved familiære syndromer, som MEN1 og nevrofibromatose, sees de samme molekylære forandringer som for det korresponderende syndromet Sporadiske tumorer kan også vise disse forandringene Somatisk mutasjon i MEN1 genet (11q13) Tap av NF1 (17q11) og dets proteinprodukt Mutasjoner i REG1A genet (foregut) AKT/mTOR signalveier ofte oppregulert Inngår ikke i rutinediagnostikk

35 Høyt differensierte NET Klinikk Behandling Kirurgi eneste mulighet for kurasjon Små polypoide lesjoner <1 cm kan ofte fjernes endoskopisk Adjuvant kjemoterapi ikke indisert Ev. reseksjon, ablasjon eller embolisering av levermetastaser Somatostatinanaloger Målrettede legemidler (signalhemmere) under utvikling/utprøving Everolimus (spesifikk inhibitor av mtor)

36 Høyt differensierte NET Klinikk Tumorstadium viktigste prediktive faktor Men også cellebiologi Nekrose, ulcerasjon, perinevral infiltrasjon, tumorinfiltrasjon i blod- og lymfekar: tegn på mer aggressive svulster bør rapporteres Selv ved metastasert sykdom ofte langvarig overlevelse

37 Høyt differensierte NET Spesifikke trekk for de ulike regionene Lokalisasjon Særtrekk Øsofagus Magesekk NET meget sjelden (NEC vanligere) Distale del, små polypper Kan være assosiert med Barretts eller adenokarsinom <0,5 mm = Hyperplasi/dysplasi, >0,5 mm = NET NET type 1: ECL-celle-NET ved sekundær hypergastrinemi NET type 2: ECL-celle-NET ved primær hypergastrinemi NET type 3: Sporadiske, oftest solitære, og mer aggressiv enn type 1 og 2 Duodenum/ ampullen Gastrinomer (G celle NET, utgjør 40 %) ¼ har MEN1. ZES. Kan metastasere, selv ved små tumorer Ampullære somatostatinomer (glandulær psammomatøs NET). ¼ har NF1. Kromogranin A kan være negativ Gangliocytisk paragangliom: Trifasisk differensiering: NET + spolceller som ligner Schwannske celler + ganglion-celler

38 Høyt differensierte NET Spesifikke trekk for de ulike regionene Lokalisasjon Særtrekk Jejunum/ ileum Appendix Distale ileum, ¼ multiple. 60 % metastasert på diagnosetidspunkt. Ved str. >1 cm nesten alltid lymfeknutemetastaser Oftest EC-celle type: Serotonin-produksjon (karsinoid) kan gi karsinoid syndrom (5 %) >90 % positiv for CDX2, CEA i 70 %. 0,7-2 % av alle appendektomier Majoriteten <2 cm; appendektomi tilstrekkelig Oftest EC-celle type (serotonin) L-celle type: Tubulært eller trabekulært mønster, kromogranin A negativ. Begercellekarsinoid: 10 %. Colon/rectum Vanligst i rectum, oppdages ofte tilfeldig; submukosale knuter, ev. polypoide. Ofte små, <1 cm. Hindgut = L-celle type Majoriteten positiv for PAP og CEA (DD cancer prostatae), CDX2 negativ Coecum nest vanligst = EC-celle type (CDX2 positiv)

39 Høyt differensierte NET Magesekk NET type 1 og 2 vanligst: Hypergastrinemi: Trofisk effekt på ECL-cellene hyperplasi dysplasi/mikro-net (>150 µm) >0,5 mm = NET Viktig å finne årsak til hypergastrinemi: Se på bakgrunnsforandringer i ventrikkelslimhinnen; atrofi eller hyperplasi av corpuskjertlene? NET Type 1: Sekundær hypergastrinemi ved kronisk atrofisk gastritt NET Type 2: Primær hypergastrinemi ved gastrinproduserende tumorer La Rosa S, et al. J Clin Pathol 2014;67: doi: /jclinpath

40 Magesekk: Normal Type 1 Kronisk atrofisk gastritt Magesekk: Autoimmun atrofisk gastritt Hyperplasi/ NET Type 2 ZES E. Montgomery. Biopsy Interpretation og the Gastrointestinal Tract Mucosa, 2nd ed.

41 Kasus 1 52 år gammel mann med jernmangel og polycytemia vera. Ved gastroskopi gastrittforandringer i hele ventrikkelen. Kliniker spør om H. pylori eller kronisk gastritt. To biopsier, angitt fra corpusslimhinne.

42 Kasus 1 Kromogranin A

43 Kasus 1 Kromogranin A Ki-67

44 Kasus 1 Diagnose: Corpusslimhinne med høyt differensiert nevroendokrin tumor, NET-G1. Kan passe med type 1 gastrisk NET. Tumorstørrelse minst 2,5 mm. Ki-67 indeks 1,4 %. Ikke frie render. For øvrig atrofi, fokal intestinal metaplasi og kronisk betennelse. Helicobacter ikke påvist. Vurdering: Bildet gir mistanke om en autoimmun kronisk atrofisk gastritt. Passer dette klinisk?

45 Kasus 1 - diagnoseforslag Ventrikkelslimhinnebiter av corpus type med kronisk aktiv betennelse. Stavformede bakterier forenelig med Helicobacter pylori påvist.3 Ventrikkelslimhinne (corpus) med forandringer forenlig med autoimmun kronisk atrofisk gastritt. I tillegg forandringer suspekt på nevroendokrin tumor, må vurderes med CK/CgA. Kronisk gastritt med intestinal metaplasi, mulig autoimmungastritt med sekundær, neuroendokrincellehyperplasi. Hyperplastisk polypp med fokal intestinal metaplasi i atrofisk bakgrunn Intramucosalt carcinom (adenocarcinom) Adenocarcinom WDNET

46 Høyt differensierte NET Magesekk NET type 1 og 2 Oppfølging (Nordic guidelines, 2014): EUS Ved tumorer <1 cm (en eller multiple): Overvåking (6-12 mnd. intervall) Ved tumorer >1 cm anbefales lokal reseksjon, hvis mulig endoskopisk Metastaserer sjelden Type 3 (sporadiske): Mer aggressive, reseksjon anbefalt Janson et al. Nordic guidelines 2014 for diagnosis and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Acta Oncologica, 2014; 53:

47 Høyt differensierte NET Magesekk Kontrollgastroskopi etter 6 mnd Kromogranin A

48 Kasus 2 36 år gammel kvinne. 6 måneders sykehistorie med diffuse magesmerter. CT abdomen viste invaginasjon av distale del av tynntarm. Elektiv direkte kirurgi. Peroperativt funn av en større tumor 70 cm proksimalt for ileocøkalklaff, samt multiple små tumorer. Ikke radikalt operert. Makroskopisk 12 tumorer, diameter 2-25 mm, hovedsakelig lokalisert i submucosa, dels med innvekst i muscularis propria.

49 Kasus 2 Synaptofysin Ki-67

50 Kasus 2 Ved multiple tumorer- hvor mange skal en farge for Ki-67? De største? Alle bør skannes for mitoser 10 stk. G1, 2 stk. G2 Metastase til 3 av 8 lymfeknuter

51 Kasus 2 Diagnose: To tynntarmresektater med multiple nevroendokrine tumorer (12 stk). Samtlige forenlig med høyt differensierte nevroendokrine tumorer, NET-G1 (10 stk) og NET-G2 (2 stk). Tumorstørrelse fra 1 til 25 mm. Dypeste infiltrasjon i muscularis propria. Ikke fri reseksjonsrand kranial ende (trådmerket). Utbredt lymfekarinfiltrasjon samt perinevral vekst påvist. Metastaser til 3 av 8 lymfeknuter (3+/8). TNM-klassifikasjon: pt2(m)n1

52 Kasus 2 - diagnoseforslag Diagnoseforslag: Høyt differensiert nevroendorkin neoplasme, G1, pt2.?men.2 Neuroendokrin tumor (NET), G2 26 positive på 2062 celler = 1,3 %

53 Høyt differensierte NET Jejunum/ileum 5 års overlevelsesrate ved lokalisert sykdom 75 %, ved fjernmetastaser 21 % Etter radikal operasjon sees tilbakefall hos opp til 75 % Ofte multiple tumorer (25 %) Multiple synkrone eller metastaser? TNM: (m)

54 Høyt differensierte NET Appendix ⅔ lokalisert i apex; lengdesnitt apex Marker basis hvis umerket (tusj), tverrsnitt i egen blokk Kromogranin A Twitter, TNM (7. utg.): pt1a TNM (8. utg.): pt3

55 Høyt differensierte NET Appendix Kan være kromogranin A negative (L-celler) Behandling <2 cm og frie render, begrenset til veggen og uten karinfiltrasjon: Appendektomi tilstrekkelig >2 cm: Høyre hemikolektomi Usikker betydning av infiltrasjon i mesoappendix, serosagjennombrudd, lokalisasjon i basis, økt proliferasjonsindeks Mål på utredelse i mesoappendix (perpendikulært) Synaptofysin Kromogranin A

56 Tumorer med nevroendokrin differensiering Appendix Begercellekarsinoid (goblet cell karsinoid): Amfikrin tumor med nevroendokrin- og begercelle-differensiering Immunoreaktivitet for nevroendokrine markører, begerceller positive for CEA, CK19 og CK20, lav Ki-67 indeks TNM-klassifiseres som adenokarsinomer, indolent oppførsel Kromogranin A CDX2 Adenokarsinom ex begercellekarsinoid Områder med markert cytologisk atypi og blandete infiltrasjonsmønster Signetringcelle-type Lavt differensiert adenokarsinom-type

57 Lavt differensierte NEC Ca 10 % av GI-NEN Store tumormasser, ofte ulcererte, infiltrative Hyppigst i øsofagus, tykktarm inkl. analkanal Aggressive svulster, dårlig prognose De fleste pasientene har metastatisk sykdom på diagnosetidspunktet Nesten alle er non-sekretoriske Inndeles i småcellet eller storcellet type Storcellet type hyppigst (ca 60 %)

58 Lavt differensierte NEC Histologi Småcellet Solid vekstmønster i flak og reder Sparsomt cytoplasma Hyperkromatiske kjerner med fingranulert kromatin, indistinkte nukleoler Kjerner ofte <3 lymfocyttkjerner Nukleær molding Storcellet: Ofte vekst i reder, organoid Moderat til rikelig eosinofilt cytoplasma Store vesikulære kjerner, ofte med prominente nukleoler

59 Lavt differensierte NEC Immunhistokjemi Synaptofysin nesten alltid diffust positiv, varierende intensitet Kromogranin A positiv i mange, kan være negativ Viser minst fokal cytokeratin AE1/AE3 positivitet, kan være CDX2 og CK20 + TTF-1 kan være positiv i de småcellete Klinisk betydning av farging for NSE og CD56 usikker Synaptofysin Kromogranin A Ki-67

60 Lavt differensierte NEC Underdiagnostisert! Viktig å oppdage behandlingskonsekvens Anbefalt å farge alle lavt differensierte karsinomer i GItrakten for kromogranin A og synaptofysin Ca. 40 % inneholder non-nevroendokrin komponent: MiNEN Differensialdiagnoser Karsinom, lymfom, melanom Metastaser, spesielt fra lunge: TTF-1 ikke til hjelp. Merkelcellekarsinom (CK20)

61 Lavt differensierte NEC Klinikk Behandling Kjemoterapi: Platinumbasert, ev. kirugi Ubehandlet dør pasienten vanligvis innen 2-3 måneder Median overlevelse 16 måneder for regional sykdom, 5-14 måneder for metastatisk sykdom NET G3: Beste behandling ikke etablert Responderer dårligere på cytostatika enn PDNEC

62 Lavt differensierte NEC Eksempelkasus 66 år gammel mann, klinisk ulcerert rectumcancer. Fire biopsier. Biopsier fra rektumtumor: Nevroendokrint karsinom G3 (lavt differensiert, småcellet). Proliferasjonsaktivitet minst 50%.

63 Lavt differensierte NEC Eksempelkasus 66 år gammel mann, klinisk ulcerert rectumcancer. Fire biopsier. Synaptofysin Kromogranin Ki-67 Biopsier fra rektumtumor: Nevroendokrint karsinom G3 (lavt differensiert, småcellet). Proliferasjonsaktivitet minst 50%.

64 Blandede tumorer MiNEN = Mixed Neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm Kombinasjon av minst to morfologisk distinkte neoplastiske komponenter, inkl. en nevroendokrin Tidligere kalt MANEC (Mixed adenoneuroendocrine carcinoma) Vanligvis NEC + adenokarsinom Begge komponenter utgjør minst 30 % (?) Klassifiseres som høygradige, intermediærgradige og lavgradige De Mestier et al. Digestive System Mixed Neuroendocrine-Non- Neuroendocrine Neoplasms. Neuroendocrinology, 2017; 105:

65 MiNEN Eksempelkasus 62 år gammel mann, ved gastroskopi tumor i cardia Synaptofysin Ki-67 Ki-67 Adenokarsinom og andeler av nevroendokrin tumor, G2 (Intermediær grad MiNEN)

66 Blandede tumorer MiNEN = Mixed Neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm Foreløpig konklusjon: Angi andel nevroendokrin komponent i %, og grader begge <30 %: Non-nevroendokrin neoplasme med fokal nevroendokrin komponent Ikke morfologisk identifiserbar: Non-nevroendokrin neoplasme med fokal ekspresjon for nevroendokrine markører VIKTIG: Ev. metastaser og lymfeknuter må farges mtp. begge komponenter Ofte er det NEC-komponenten som metastaserer, selv om den utgjør en liten andel

67 Diagnostiske utfordringer Spredte kromogranin eller synaptofysin positive celler sees ofte i adenokarsinomer eller andre karsinomer i GI-trakten Individuelle kraftig positive celler NEC viser mer diffus og gjerne svakere positivitet for synaptofysin (og kromogranin) Synaptofysin Etter neoadjuvant behandling: Indusert nevroendokrin differensiering

68 Nevroendokrine svulster i GI-trakten Take home message Tenk på nevroendokrine svulster ved Organoid vekstmønster, cellulær monotoni, typisk kromatinkvalitet Farg lavt differensierte karsinomer i GI-trakten for nevroendokrine markører Morfologi + synaptofysin positivitet (diffus) tilstrekkelig

69 Nevroendokrine svulster i GI-trakten Take home message Minimumskriterier til patologisvar ved NEN: Differensieringsgrad må angis (høyt eller lavt differensiert) Immunhistokjemisk undersøkelse av kromogranin A, synaptofysin Immunhistokjemisk undersøkelse av Ki-67 i hotspot med nøyaktig tallangivelse G1-G3 Ved NEC skal småcellet eller storcellet morfologi angis Resektater: Tumorstørrelse, infiltrasjonsdybde, relasjon til tilgrensende organer, ev. karinfiltrasjon og/eller perinevral infiltrasjon, render. Ev. lymfeknuter.

70 Referanser/anbefalt litteratur Bosman FT et al. WHO Classification of Tumours of the Digestive System, ed ; 13-14, 32-34, 64-68, 92-94, DNPs Veileder i biopsibesvarelse av maligne svulster, 3. utgave Janson et al. Nordic guidelines 2014 for diagnosis and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Acta Oncologica, 2014; 53: Klimstra D et al. Pathology, classification, and grading of neuroendocrine tumors arising in the digestive system. UpToDate (oppdatert ). -Perren et al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Pathology Diagnosis and Prognostic Stratification. Neuroendocrinology 2017; 105: Sørbye H et al. High-grade gastroeteropancreatic neuroendocrine carcinoma. UpToDate (oppdatert ). TNM Classification of Malignant Tumours, 7. og 8. utgave (UICC). Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av nevroendokrine svulster p.t. til høring. Forventet publisert primo mars 2018 (helsedirektoratet.no)

71 MiNEN? Eksempelkasus 77 år gammel mann, operert for tumor i venstre colonfleksur. Immunhistokjemi for nevroendokrine markører grunnet tidligere NET i tynntarm Fokal nevroendokrin differensiering i et middels differensiert adenokarsinom

72 Høyt differensierte NET Appendix - eksempelkasus 7. utgave 8. utgave