NEOPLASMER I GI-TRAKTUS

Transkript

1 Kurs NEOPLASMER I GI-TRAKTUS AKERSHUS UNIVERSITETSSYKEHUS JANUAR

2 Innhold: SIDE: Program 3-4 Øsofagus 5 Ventrikkel 8 GIST og mesenkymale tumores 10 Neuroendokrine tumorer 13 Bildediagnostik ved GI-cancer 16 Polypper i GI-traktus 17 Colorectal cancer, behandling 20 Colon og rectum 21 Appendix 23 Lymfom i GI-traktus 25 Molekylærpatologi 26 Metastaser til og fra GI-traktus 28 Anus 41 Kurskasus («snittkasse») 43 Notater 61 2

3 KURSPROGRAM NEOPLASTISK GI-PATOLOGI ( januar 2018) Auditorium Nye Nord 5.etg (NN05), Akershus Universitetssykehus, Lørenskog Torsdag 18.januar : Registrering : Velkommen, informasjon (Lars Gustav Lyckander, Akershus Universitetssykehus) : Øsofagus: Premaline tilstander og malignitet i øsofagus. Makro-og mikroskopisk us. (Theresa Kumar, OUS Ullevål) : Ventrikkel: Dysplasi, adenom og malignitet i ventrikkel. Makro-og mikroskopisk us. (Else Marit Løberg, OUS Ullevål) Kaffepause : GIST og andre mesenkymale tumores i GI-traktus (Hans K Haugland, Helse Bergen, Haukeland universitetssjukehus) Lunsjpause, kantina Nye Ahus : Neuroendokrine tumorer i GI-traktus (Hilde Kollsete Gjelberg, Helse Bergen, Haukeland universitetssjukehus) Benstrekk : Bildeundersøkelser ved neoplasmer i GI-traktus (Stein Harald Holmedal, Akershus Universitetssykehus) Kaffepause : Polypper i GI-traktus (Dagmar Klotz, OUS Ullevål) : Kirurgisk behandling av carcinom i GI-traktus (Erik Kjæstad, gastrokir, AHUS) 19.00: Middag på Casa Mia, Lillestrøm (egen påmelding) 3

4 Fredag 19. januar : Colon og rectum: Kolorektal cancer. Makro-og mikroskopisk us. (Lars Gustav Lyckander, Akershus Universitetssykehus) Kaffepause : Appendix: Mucinøse tumores og differensialdiagnoser. Pseudomyksoma peritoneii. Makro-og mikroskopisk us. (Katrine Høegh Liland, Akershus Universitetssykehus) Benstrekk : Molekylærpatologi ved neoplasmer i GI-traktus (Marius Lund Iversen, OUS Rikshospitalet) Kaffepause : Onkologisk behandling av carcinom i GI-traktus ( Hamre, onkolog, Akershus Universitetssykehus) Lunsjpause, kantina nye Ahus : Lymfom i GI-traktus (Ulla Randen, Akershus Universitetssykehus) Benstrekk : Metastaser fra GI-traktus og til GI-traktus (Rolf Bruun Bie, SSHF Kristiansand) Benstrekk, kaffe : Anus: dysplasi og malignitet (Jannicke Berland, Helse Stavanger HF) : Quiz dagens temaer (Katrine H Liland og Lars G Lyckander, AHUS) 15.30: Avslutning og evaluering 4

5 Premaligne tilstander og malignitet i øsofagus Theresa Kumar, OUS, Ullevål Universitetssykehus Innledning Øsofaguscancer er den 8. vanligste kreftform på verdensbasis og den 6. vanligste årsak til kreftrelatert død. I Norge oppdages årlig rundt 280 nye tilfeller. Gjennomsnittlig alder ved påvisning er 67 år, og kreftformen er 3 ganger hyppigere hos menn enn hos kvinner. De to hovedformene av øsofaguscancer er plateepitelkarsinom og adenokarsinom, der plateepitelkarsinom utgjør omtrent 90% av alle tilfeller i verden. I USA og den vestlige del av Europa inkludert Norge, har insidensen av adenokarsinom steget jevnt de siste ti-årene, og det er her en klar overvekt av adenokarsinom (ca 4/5). Plateepitelkarsinom er hyppigst i midtre del av øsofagus, etterfulgt av distale og proksimale del, mens adenokarsinom er hyppigst i distale del. Andre typer epiteliale neoplasmer er blant annet spolcellet karsinom, adenoskvamøst karsinom, adenoid cystisk karsinom og basaloid plateepitelkarsinom. Kronisk øsofagitt er vanlig i befolkningsgrupper med høy forekomst av øsofaguscancer. Plateepitelkarsinom er assosiert med tobakk og alkohol. Man antar at plateepitelkarsinom i øosofagus utvikler seg via dysplastiske forandringer i plateepitelet tilsvarende plateepitelkarsinomer i hud og cervix. Dysplasi kan enten defineres som lett, moderat eller uttalt, men det foretrukne er å klassifisere forandringene som lavgradig eller høygradig dysplasi/intraepitelial neoplasi. Forandringene defineres på bakgrunn av arkitektur og cytologiske funn. Regenerative forandringer sekundært til inflammasjon og stråle- eller kjemoterapi kan være vanskelig å skille fra dysplasi, se nedenfor. Adenokarsinom er ikke assosiert med alkohol og relativt moderat assosiert med røyking. Man antar at den økte forekomsten av adenokarsinom er relatert til økende overvekt og gastroøsofageal refluks. Langvarig refluks kan føre til intestinal metaplasi i distale øsofagus (Barretts øsofagus). Dette er en premalign tilstand med årlig insidens for utvikling av kreft fra 0,3-0,6 %. Det er funnet en invers sammenheng mellom Helicobacter pylori-infeksjon og adenokarsinom i øsofagus. Strålebehandling for annen kreft i overkroppen øker risikoen for senere utvikling av karsinom. Adenokarsinom utvikles hovedsakelig hos pasienter med intestinal metaplasi (Barretts øsofagus) via dysplastiske forandringer i sylinderepitelet. Imidlertid kan adenokarsinom også utvikles i øsofagusslimhinner uten begercellemetaplasi. Biopsier vurdert med tanke på dysplasi klassifiseres i henhold til Viennaklassifikasjonssystemet som negative, uvisse eller positive (enten lav- eller høygradig) for dysplasi basert på arkitektur og cytologiske funn. Forandringene er ofte flekkvis utbredt. Studier har vist at biopsier fra alle fire kvadranter tatt med 1-2 cm mellomrom i hele utstrekningen av Barrettforandringene gir høy sensitivitet for oppdagelse av dysplasi. I henhold til 8. utgave av TNMs klassifikasjon, skal følgende svulster klassifiseres som øsofaguscancer: Cervikale øsofagus: tumores beliggende i området fra nedre kant av cricoidbrusken til jugulum, ca 18 cm fra øvre tannrekke Intrathorakale øsofagus: 1. Øvre thorakale: fra jugulum til trakealbifurkaturen, ca 24 cm fra øvre tannrekke 2. Midtre thorakale (proksimale halvdel av øsofagus fra trakealbifurkaturen til gastroøsofageale overgang): distale avgrensning ca 32 cm fra øvre tannrekke 3. Nedre thorakale (distale halvdel av øsofagus fra trakealbifurkaturen til gastroøsofageale overgang): distale avgrensning ca 40 cm fra øvre tannrekke Gastroøsofageale overgang: tumores i ventrikkel som infiltrerer i øsofagus og har episenter mindre enn 2 cm fra gastroøsofagealovergangen. Se for øvrig også TNM-klassifikasjon av tumores i ventrikkel. 5

6 Oppfølging/behandling Kontroll av Barretts øsofagus uten dysplasi anbefales hvert år avhengig av utbredelse. Ved høygradig dysplasi og intramukosalt karsinom (T1a) er endoskopisk behandling et alternativ til kirurgi. Radiofrekvensablasjon (RFA) av Barretts slimhinne med dysplasi, spesielt høygradig dysplasi, etter endoskopisk reseksjon (EMR, ESD) er godt dokumentert. Pasientene kontrollgastroskoperes etter fastsatte intervaller. For pasienter med øsofaguscancer T1bN0M0, anbefales primært operasjon. For pasienter i mer avansert stadium anbefales neoadjuvant behandling i tillegg. Inoperabilitet defineres som funn av fjernmetastaser, innvekst i lunge, trachea, pericard, aorta eller metastaser til supraclaviculære lymfeknuter. For mer utfyllende informasjon, se «Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av spiserørskreft». Makroskopisk undersøkelse Det henvises til Patologforeningens «Veileder i biopsibesvarelse av maligne svulster». Det anbefales å spenne operasjonspreparatet opp på korkplate før fiksering. Dersom pasienten har fått neoadjuvant behandling, kan tumor (tidligere tumorområde) være vanskelig å lokalisere. Det må tas rikelig med snitt fra antatt tumorområde for å påvise evt. rester av tumorvev og vurdere grad av regresjon. Mikroskopisk undersøkelse Det henvises til Patologforeningens «Veileder i biopsibesvarelse av maligne svulster» og WHO. Vurdering av dysplasi ved Barretts og gradering av eventuelle forandringer kan være utfordrende. Cytologiske forandringer som forstørret kjerne, kjernepleomorfi, hyperkromasi, nukleoler, stratifisering og økt antall mitoser er viktige funn, men forandringer i arkitekturen er vel så viktig. Manglende modning mot overflaten er et viktig funn ved dysplasi, og villøst vekstmønster kan også sees. Det kan være vanskelig å skille høygradig dysplasi (Tis) fra intramucosalt karsinom (T1a) ved svært uryddig arkitektur. Videre kan distinksjonen mellom intramucosalt karsinom (T1a) og submucosalt adenokarsinom (T1b) være vanskelig i tilfeller hvor muscularis mucosae er splittet eller biopsien er overfladisk. Skillet mellom reaktive/regenerative forandringer og dysplasi kan være problematisk. Man skal være forsiktig med å stille en ureservert dysplasidiagnose ved uttalt inflammasjon/ulcerasjoner. Ved undersøkelse av operasjonspreparater der pasienten har fått neoadjuvant behandling, vurderes graden av regresjon. Ved OUS graderes regresjon i fire kategorier i henhold til Chirieac et al. Alle adenokarsinomer skal undersøkes med tanke på Her2-status. Dersom tumor er immunhistokjemisk positiv svarende til 2+, skal det gjøres in-situ hybridisering. Referanser og anbefalt litteratur Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av spiserørskreft, 2015 Den norske patologforening. Veileder i biopsibesvarelse av maligne svulster, 3. utgave, 2016, side WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 4th Edition, 2010, side og TNM Classification of Malignant Tumours, Eight Edition, 2017, side Morson and Dawson s Gastrointestinal Pathology, Fifth Edition, 2013 Odze and Goldblum, Surgical Pathology of the GI Tract, Liver, Biliary and Pancreas, Second Edition, 2009 Naini et al., Barrett s Esophagus A Comprehensive and Contemporary Review for Pathologists, Am J Surg Pathol, Vol 40, Number 5, May 2016 Tan et al., Past, present and future of Barrett s oesophagus, EJSO 43(2017)

7 Chirieac et al., Posttherapy Pathologic Stage Predicts Survival in Patients with Esophageal Carcinoma Receiving Preoperative Chemoradiation, Cancer, Vol 103, Number 7, April

8 Polypper, dysplasi og malignitet i ventrikkel Else Marit Løberg, OUS, Ullevål Universitetssykehus Polypper Funduskjertelpolypper Vanligste ventrikkelpolypp i vår del av verden med lav insidens av Helicobacter pylori infeksjon og høyt forbruk av Protonpumpe inhibitor (PPI). Kan være sporadiske (ofte PPI) eller assosiert med familiær adenomatøs polypose, FAP. Lokalisert i syreproduserende del av ventrikkel. Dysplasi i opp mot 50 % ved FAP. Sjelden karsinomutvikling. Hyperplastiske polypper Hyppig i deler av verden med høy insidens av Helicobacter pylori infeksjon. Ofte i antrum. Dannes som respons på skade eller betennelse i slimhinnen. Dysplasi rapportert i 1-20 %, avhengig av polyppens størrelse. Dysplasi og adenomer Uviss dysplasi (intraepitelial neoplasi) Neoplastiske/ikke-neoplastiske forandringer (reaktive, regenerative)? Aktuell diagnose ved: små biopsier, betennelse, ulcerasjon, tidligere operasjon/anastomose. Dysplasi (intraepitelial neoplasi) Cellulær atypi og uryddig/disorganisert kjertelarkitektur. Inndeles i lavgradig og høygradig dysplasi. Type I: Intestinal fenotype Type II: Gastrisk fenotype, foveolær eller pylorisk Slimfarging og immunhistokjemi kan hjelpe til å skille type I og type II. Adenomer Polypøse lesjoner med dysplasi. Intestinal type, vanligst Gastrisk, foveolær type Gastrisk, pylorisk (pyloruskjertel) type 8

9 Adenokarsinom Insidensen av ventrikkelcancer har vært avtagende i Norge og mange andre land i flere 10-år. Insidensen i Norge er nå knapt 500, mens det ble oppdaget ca.1100 nye tilfeller årlig for 20 år siden. Det er intestinal type av ventrikkelcancer (Laurens klassifikasjon) som har gått tilbake. I henhold til 8.utgave av TNMs klassifikasjon skal følgende svulster klassifiseres som ventrikkelcancer: - Alle tumores i ventrikkel som ikke infiltrerer i øsofagus - Tumores i ventrikkel som infiltrerer i øsofagus, men har episenter mer enn 2 cm fra gastroøsofageale overgang Makroskopisk undersøkelse: Det henvises til patologforeningens Veileder i besvarelse av maligne svulster Det anbefales å spenne preparatet ut på korkplate før fiksering. Dersom pasienten har fått neoadjuvant behandling, kan tumor (tidligere tumorområde) være vanskelig å lokalisere. Det må tas rikelig med snitt fra antatt tumorområde for å påvise evt. rester av tumorvev og vurdere grad av regresjon. Mikroskopisk undersøkelse: Det henvises til patologforeningens Veileder i besvarelse av maligne svulster og WHO. Det finnes flere systemer for klassifisering av adenokarsinomer i ventrikkel (Lauren, WHO, Ming m.fl.). Laurens klassifikasjon (intestinal og diffus type) er mye brukt, også epidemiologisk. Det er først og fremst intestinal type som varierer mellom ulike land og som har gått tilbake de senere 10-år. I tillegg finnes noen uvanlige varianter som kan gi mistanke om utgangspunkt i andre organer, eks. hepatoid type. Videre kan det forekomme metastaser til ventrikkel, eks. fra lobulært mammakarsinom, som kan forveksles med diffus type av primært ventrikkelkarsinom (immunhistokjemi skiller disse). Alle adenokarsinomer i ventrikkel skal undersøkes mhp. HER-2. Dersom tumor innunhistokjemisk er positiv svarende til 2+, skal det gjøre in situ hybridisering. Referanser og anbefalt litteratur: -WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 4th Edition, Den norske patologforenlig. Veileder i biopsibesvarelse av maligne svulster, 3. utgave, 2016, (side 39-42). -Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i magesekken (ventrikkelkreft), Morson and Dawson s Gastrointestinal Pathology, 5th Edition, Odze & Goldblum, Surgical Pathology of the GI Tract, Liver, Biliary Tract and Pancreas, 3th Edition,

10 GIST og andre mesenkymale tumores i GI-tractus Hans Kristian Haugland, Avdeling for patologi, Haukeland universitetssykehus Innledning: Mesenkymale tumores i GI-tractus utgjør en heterogen gruppe lesjoner. På grunn av deres lave forekomst og overlappende morfologi utgjør de ofte en utfordring i praktisk diagnostikk. Gastrointestinal stromal tumor (GIST) utgjør den klart hyppigst forekommende mesenkymale tumor i GI-tractus. De har et svært variert klinisk forløp med en insidens i Skandinavia på rundt per nye tilfeller per år. Om GIST tilfeldig påvist ved utredning for annen sykdom eller ved autopsi inkluderes, er antallet trolig over 10 %. Av alle ikke-tilfeldig oppdagete GIST er rundt 25 % av disse maligne. Disse vil utgjøre i overkant av 2 % av det totale antallet maligne tumores i GI-tractus. De oppstår hyppigst i ventrikkelen (50-60 %) og med fallende hyppighet i tynntarm (20-30 %), colon (10 %) og øsofagus (5 %). GIST affiserer i første rekke den eldre delen av befolkningen med en median alder på år, med lik fordeling mellom kjønnene. På grunn av betydelig fremgang i i histologisk og molekylær karakterisering sammen med utvikling av molekylært rettet terapi, representerer GIST et paradeeksempel på diagnose-drevet «presisjonsmedisin». Dette gjelder på langt nær for de fleste av differensialdiagnosene og andre mesenkymale svulster i GI-tractus. Diagnostikk: Bortsett fra GIST så er mesenkymale tumores i GI-tractus sjeldne. Det kan derfor være nyttig å anse GIST som «default»-diagnosen og andre spolcellede tumores som differensialdiagnoser. Imidlertid har GIST en morfologi som er epiteloid i 20 % av svulstene og blandet spolcellet/epiteloid i 10 %. Dette gjør at det er en omfattende oppgave å stille opp en generell fremgangsmåte for hvordan du som patolog i hvert enkelt tilfelle skal diagnostisere en mesenkymal tumor i GI-tractus. I tabellen under finnes de vanligste differensialdiagnosene ved spolcellet og epiteloid GIST, og den er ikke uttømmende. Som patolog har du med tanke på GIST følgende oppgaver: Etablere diagnosen, vurdere marginer, vurdere morfologiske trekk viktige for prognose, utføre molekylære undersøkelser og tolke disse, vurdere om det foreligger syndrom som bakgrunn for tumor, og å vurdere residiv. Oftest vil det ved mesenkymale svulster foreligge preoperative nålebiopsier evt. finnålsaspirater som har gitt diagnosen. Her vil det som regel være nødvendig å benytte både morfologi, immunhistokjemi og molekylære analyser (i stadig økende grad) for å komme i mål. Om det er flere nålebiopsier, benytt anledningen til å fordele 10

11 disse på flere blokker. Da risikerer du i mindre grad å sitte igjen med for lite materiale for alle nødvendige undersøkelser. Majoriteten av GISTer har et gjennomgående monotont, spolcellet eller epiteloid preg med lyst eosinofilt cytoplasma og vesikulært kromatin i en oval eller rund kjerne. Imidlertid finnes det en rekke «varianter» fra denne generelle beskrivelsen som gir GIST en stor morfologisk spennvidde. Immunhistokjemi vil derfor spille en viktig rolle. Et «GIST-panel» kan derfor være nyttig både for å spikre GIST-diagnosen, men også for samtidig å vurdere de vanligste differensialdiagnosene. Relevante immunhistokjemisk undersøkelser ved GIST og innledende differensialdiagnostiske overveielser kan gjerne være som følger: Actin 1A4, Actin HHF35, CD34, CD117, Cytokeratin (AE1/AE3-MNF116), Desmin, DOG-1, Ki-67, S100, Videre vil det i mange tilfeller være nødvendig å få undersøkt mutasjonsstatus for c- kit og PDGFRA som er drivermutasjoner i de aller fleste GISTer og som avgjør om medikamentell behandling vil føre frem i både neoadjuvant og adjuvant setting. Oftest vil det ikke være mulig å gi en fullverdig risikovurdering av tumor før operasjonspreparatet foreligger. Som regel er kirurgi førstevalget for mesenkymale svulster ved kurativt siktemål. Størrelse, reseksjonsrender, tumorheterogenitet inkludert nekroser, tumorgrad, risikovurdering (GIST) samt evt preoperativ behandlingsrespons er de viktigste parametere å ta hensyn til. Dette krever et gjennomtenkt snittuttak som inkluderer representative snitt fra tumors relasjon til nærmeste reseksjonsrand, beskrivelse av reseksjonsrendenes kvalitet, tilstrekkelig med snitt for å vurdere tumorheterogenitet (1 snitt per cm inntil 10 snitt vil som oftest være greit), samt snitt for å vurdere overgangen til naboorganer. Bruk av storsnitt gir i mange tilfeller en bedre oversikt over reseksjonsrendene, infiltrasjonsmønster og relasjon til nabostrukturer. Referanser og anbefalt litteratur: Enzinger & Weiss s Soft Tissue Tumors, 6. utgave 2014 WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 4. utgave, 2010 WHO Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone, 4. utgave, 2013 Joensuu H et al Gastrointestinal stromal tumour. Lancet, 382, , 2013 Veileder i biopsibesvarelse av maligne svulster, 3. utgave, 2016 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av sarkom,

12 Differensialdiagnoser til GIST basert på morfologi Spolcellet GIST (benign/lavgradig) Spolcellet GIST (malign/høygradig) Mesenteriell fibromatose Leiomyom Solitær fibrøs tumor Inflammatorisk fibroid polypp Benign nerveskjedetumor Skleroserende peritonitt Pleksiformt fibromyksom Kalsifiserende fibrøs tumor Leiomyosarkom Liposarkom Angiosarkom Inflammatorisk myofibroblastisk tumor Malign perifer nerveskjedetumor Endometrielt stromal sarkom Lavgradig fibromyksoid sarkom Lavgradig myofibroblastisk sarkom Spolcellet (sarkomatoid) karsinom Epiteloid GIST (benign/lavgradig) Epiteloid GIST (malign/høygradig) Glomus tumor PECom Carcinom Epiteloid angiosarkom Paragangliom Granulosacelle Melanom Lymfom tumor Neuroendokrin tumor Epiteloid leiomyosarkom Småcellet sarkom Granulærcelle tumor Solid pseudopapillær tumor 12

13 Nevroendokrine tumorer i gastrointestinaltrakten Hilde Gjelberg, Avdeling for patologi, Haukeland universitetssykehus Nevroendokrine neoplasmer (NEN) = epiteliale neoplasmer med predominant nevroendokrin differensiering. Utvikles fra nevroendokrine celler eller forstadier til disse. Felles markørproteiner er synaptofysin, kromogranin A (kromogranin mest spesifikk, synaptofysin mest sensitiv), NSE og CD56 (samt cytokeratin). Insidensen for NEN er stigende, både i Norge og internasjonalt, trolig grunnet kombinasjon av forbedret diagnostikk samt en reell økning; insidensen angitt til 5/ NEN deles i to hovedgrupper: -Høyt differensierte nevroendokrine tumorer (NET). Vanligst i tynntarm, etterfulgt av lunge. Indolente tumorer. -Lavt differensierte nevroendokrine karsinomer (NEC). Hyppigst i lunge (småcellet lungekarsinom, SCLC, utgjør ca. 90 %). Meget aggressive svulster med dårlig prognose. Deles inn i småcellet og storcellet type. For NEN i GI-trakten gjelder WHOs klassifikasjonsskjema fra 2010: WHO klassifisering (2010) Antall mitoser (per 10 hpf) <2, eller Ki-67 % 2 %* Antall mitoser (per 10 hpf) = 2 til 20, eller Ki- 67 % 3 20 % Antall mitoser (per 10 hpf) >20, eller Ki-67 % > 20 % Lavgradig nevroendokrin svulst, NET, G1 Intermediær grad nevroendokrin svulst, NET, G2 Høygradig nevroendokrint karsinom, NEC, G3 *Oppdaterte retningslinjer (ENETS) angir 3 % som cut-off for G2. En teller celler i hot spot. Eksakt Ki-67 indeks må angis. Både grad og differensiering må angis. Ki-67 indeks er mer nøyaktig og bedre reproduserbar enn mitosetall. Noen høyt differensierte NET kan ha mitosetall eller Ki-67 indeks >20, og således være høygradige NET (høyt differensiert høygradig NET-G3). -Høyt differensierte NET i GI-trakten: Hyppigst i ileum og appendix. Saktevoksende, sjelden lokalsymptomer. Makroskopisk velavgrensete, runde lesjoner, episenter i submucosa. Kan fremstå som små slimhinnekledde polypper. Ofte gulig snittflate. Snittuttak som for epiteliale svulster ellers i GI-trakten (tumorstørrelse, infiltrasjonsdybde, relasjon serosa og render, lymfeknuter). Kan være multiple ved lokalisasjon i tynntarm. Mikroskopisk typisk cellulær monotoni, organoid vekstmønster (reder, trabekler, rosetter, acini) og rundovale kjerner med salt-og-pepper-kromatin. Oftest lav proliferasjonsaktivitet (Ki-67 indeks <20 %; G1 og G2). Immunhistokjemi: Diffus og kraftig positivitet for synaptofysin og kromogranin A. NET i appendix og rectum utgående fra L-celler kan være kromogranin A negative. CDX2 ofte positiv. Kan være PAP positive (DD cancer prostatae ved lokalisasjon i rectum). 13

14 Stadium viktig for prognose, i tillegg til grad og differensiering; egen TNMklassifikasjon for NET i de ulike lokalisasjoner. Indolente tumorer, men opp til % har metastasert på diagnosetidspunktet. Kan være funksjonelle (hormonsyndromer). Predileksjonssted for fjernmetastaser lever, lunge, peritoneum og skjelett. Behandling er først og fremst kirurgisk. -Lavt differensiert NEC i GI-trakten: Sjeldne, utgjør kun 10 % av NEN i GI-trakten. Hyppigst i øsofagus, magesekk og tykktarm, inkl. analkanalen. Deles inn i småcellet og storcellet type. Storcellet type mulig noe bedre prognose, men begge subtyper meget aggressive svulster, majoriteten har metastasert på diagnosetidspunktet. Symptomer kan være systemiske (B-symptomer) eller lokale. Nesten alle er non-sekretoriske. Makroskopisk ofte store ulcererte tumorer, med nekroseområder. Mikroskopisk karakteriseres de av mer diffust vekstmønster, rikelig mitoser (per definisjon > 20 mitoser per 10 hpf, ofte > 50) og nekroseområder. -Småcellete NEC viser liknende morfologi som SLCL; små til mellomstore celler med lite cytoplasma og hyperkromatiske kjerner med indistinkte nucleoli, molding og knusningsartefakter. -Storcellete NEC viser store celler med rikelig eosinofilt cytoplasma og store, vesikulære kjerner med prominent nukleol. - Immunhistokjemisk bevis for nevroendokrin differensiering nødvendig for diagnosen NEC. Positivitet for synaptofysin og kromogranin A typisk, men kan være svakere og av mer variabel utstrekning enn i NET. Synaptofysin nesten alltid positiv. Noen få småcellete NEC kan vise kun fokal eller fraværende synaptofysin-positivitet. I så tilfelle eksklusjonsdiagnose. - TNM stadieinndeling som for adenokarsinomer i de ulike lokalisasjoner. -Underdiagnostisert, viktig å oppdage NEC, da det får behandlingskonsekvens (platinumbasert kjemoterapi). Det anbefales derfor å farge alle lavt differensierte karsinomer i GI-trakten for nevroendokrine markører. Dårlig prognose: Median overlevelse for lokalisert sykdom 38 måneder, for metastasert sykdom 5 måneder. -Blandete tumorer, MiNEN: Ca. 40 % av NEC inneholder non-nevroendokrin komponent: Tidligere kalt MANEC (Mixed adeno-neuroendocrine carcinoma), nå MiNEN (Mixed Neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm, kommer i ny WHO): Kombinasjon av minst to morfologisk ulike neoplastiske komponenter, inkl. en nevroendokrin. Vanligvis NEC + adenokarsinom, begge komponenter minst 30 %. NEC andelen skal utgjøre morfologisk distinkt komponent. Ofte er det NECkomponenten som metastaserer, selv om den utgjør en liten andel. Derfor anbefalt å rapportere NEC-komponent, også om den utgjør <30 % (angi i %). Spredte kromogranin eller synaptofysin positive celler (individuelle kraftig positive celler) sees ofte i konvensjonelle (adeno)karsinomer, og teller ikke. NEC viser mer diffus og gjerne svakere positivitet for synaptofysin (og kromogranin). 14

15 Minimumskriterier til patologisvar ved NEN: -Differensieringsgrad må angis (høyt eller lavt differensiert) -Immunhistokjemisk undersøkelse av kromogranin A, synaptofysin -Immunhistokjemisk undersøkelse av Ki-67 i hotspot med nøyaktig tallangivelse -G1-G3 -Ved NEC skal småcellet eller storcellet morfologi angis Nomenklatur: NEN = Nevroendokrine neoplasmer, NET + NEC NET = Nevroendokrine tumorer. Høyt differensierte, kan være G1-G3 (lav-, intermediær- eller høygradig) NEC = Nevroendokrine karsinomer. Lavt differensierte, alltid G3 (høygradig) NEN G3 = NET G3 + NEC G3 Referanser og anbefalt litteratur: -Bosman FT et al. WHO Classification of Tumours of the Digestive System, ed ; 13-14, 32-34, 64-68, 92-94, DNPs Veileder i biopsibesvarelse av maligne svulster, 3. utgave Janson et al. Nordic guidelines 2014 for diagnosis and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Acta Oncologica, 2014; 53: Klimstra D et al. Pathology, classification, and grading of neuroendocrine tumors arising in the digestive system. UpToDate (oppdatert ). -Perren et al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Pathology Diagnosis and Prognostic Stratification. Neuroendocrinology 2017; 105: Sørbye H et al. High-grade gastroeteropancreatic neuroendocrine carcinoma. UpToDate (oppdatert ). -TNM Classification of Malignant Tumours, 7. og 8. utgave (UICC). Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av nevroendokrine svulster p.t. til høring. Forventet publisert primo mars 2018 (helsedirektoratet.no) 15

16 Bildediagnostikk ved GI-cancer Stein Harald Holmedal, Overlege, Bildediagnostisk avdeling, AHUS Computer tomografi (CT) er førstevalg ved diagnostikk av cancer i mesteparten av GI-tractus. Både ved undersøkelse av ventrikkel, tynntarm og colon brukes CT. Metoden er rask og tilgjengelig med god rom- og tidsoppløselighet. Dette gjør den mindre sårbar for bevegelse forårsaket av peristaltikk Ved lokalstaging av rectumcancer benyttes imidlertid magnetisk resonans (MR) som er klart best på fremstilling og skille mellom ulikt bløtvev. MR brukes også som problemløser ved uavklarte leverlesjoner samt for kartlegging av metastaseutbredelse i lever før eventuell metastasekirurgi. Ultralyd brukes ikke ved staging av cancer, men som supplement og guide ved percutan biopsitakning. Nukleærmedisinske undersøkelser som skjelettscintigrafi og (postitron emisjon tomografi CT (PET-CT) brukes i utvalgte tilfeller til metastaseutredning og ved spørsmål om residiv. Ved de fleste undersøkelser ønsker man å oppnå distensjon av hulorganet for best mulig fremstilling av slimhinnen. For distensjon av ventrikkel insuffleres CO2 i sonde, eller pasienten svelger brusepulver eller kullsyreholdig væske (Farris). Tynntarmen distenderes ved hjelp av hyperosmolar væske som enten drikkes eller settes i sonde. Tykktarmen distenderes ved hjelp av CO2 i rektalsonde. Med mindre det er kontraindikasjon mot intravenøst kontrastmiddel (allergi, svært dårlig nyrefunksjon) brukes dette alltid. Med kontrastmiddel får man bedre fremstilling av tumor og dens avgrensning samt de parenchymtøse organer med tanke på metastaser. Karanatomien fremstilles også klart bedre og gir et kar-kart for kirurgene til hjelp ved operasjon. Ved ventrikkelcancer har CT en nøyaktighet på % når det gjelder T-stadium. Hvor understaging er vanligst. Små (<5mm) peritoneale knuter og metastaser blir ofte oversett. Sensitivitet for N- stadium varierer fra 65-97%. Ved tynntarmstumor er deteksjonsraten ved CT omkring 80%. Ved colorektal cancer er nøyaktighet for korrekt T-stadium ca 50%. For deteksjon av lymfeknutemetastaser %, og da høyest ved rektumcancer. Fjernmetastaser detekteres oftere 75-87%. MR er førstevalg ved lokalstaging av rektumcancer, med en sensitivitet og spesifisitet på henholdsvis 87% og 75% når det gjelder T-stadium. Affeksjon av lymfeknuter og eventuell involvering av den mesorektale fascie har en sensitivitet på 77%. Spesifisiteten er henholdsvis 71% og 94%. Diagnostic imaging, Abdomen: Publisert av Amirsys. Federle et al 16

17 Polypper i GI traktus Dagmar Klotz, OUS Innledning: Kolorektal kreft (CRC) er en av de vanligste kreftformene i verden. I 2015 ble det i Norge registrert nye tilfeller og forekomsten har mer enn fordoblet seg etter krigen både hos kvinner og menn. De fleste tilfeller av CRC oppstår via flere genetiske og epigenetiske forandringer og over et estimert tidsrom fra ca 5 15 år fra såkalte precursor lesjoner (Adenomer, SSA/P, etc.), men langt fra alle adenomer utvikler seg til kreft. Flere studier har visst, at fjerning av precursor lesjoner kan senke insidensen for CRC. Siden 2012 har i Norge tarmscreening foregått som et pilotprosjekt og fra 2019 vil alle 55-åringene få tilbud om screeningundersøkelsen. Polyppens histopatologiske klassifisering og dermed risikovurdering er en av faktorene som bestemmer endoskopiske oppfølgingsintervallene for pasienter som fikk fjernet én eller flere polypper. Diagnostikk: Første skrittet for en god diagnose er makroskopisk undersøkelsen. Før makro undersøkelse bør remissen leses. Her får man bl.a. informasjoner om antall polypper per glass hvis materialet består av mange fragmenter. Videre bør størrelse og utseende beskrives. Preparatet forsøkes å orientere og reseksjonsflater tusjmerkes hvor det lar seg gjøre. Dette er spesiell viktig for slimhinneresektater (EMR). Hvis det er nødvendig, deles «runde» polypper loddrett til sine reseksjonsrender. «Flate» polypper, EMR etc. deles loddredd til «nedre» reseksjonsflate og alt materiale, eller nødvendig mengde for å representere preparatet tilstrekkelig, fremføres. Ved mikroskopisk undersøkelsen vurderes arkitektoniske og cytologiske aspekter for å klassifisere polypptypen og eventuell dysplasi. Hvis materialet tillater det, tas stilling til reseksjonsrender. Konvesjonelle adenomer Adenomer har per definisjon epithelial dysplasi. Epitelial dysplasi klassifiseres, avhengig av graden av arkitektoniske og cytologiske forandringer i lavgradig og høygradig dysplasi. Adenomer subklassifiseres etter forekomst av villøse strukturer Sagtaggete polypper Dette er en polyppgruppe i stor vandel. I vår tid finnes det 3 subtyper: % av representerer hyperplastiske polypper, bredbasete sagtaggete polypper og tradisjonell sagtaggete polypper. Det finnes både adenomatøs og sagtagget dysplasi i de to sistnevnte lesjoner. Hvis det ikke er mulig å subklassifisere en sagtagget lesjon med sikkerhet kan lesjonen diagnostiseres som «sagtagget polypp NOS» Dysplasi Lavgradig dysplasi (LGD) er karakterisert med tett kryptbilde, dels rygg til rygg, men ingen kribriforme formasjoner. Knoppskyting kan forekomme. Cellene viser overveiende bevart polaritet 17

18 med avlangte, pseudostratifiserte kjerner. Det sees synlige begerceller og apikal mucin. Enkelte mitoser, men sjelden atypiske. Høygradig dysplasi (HGD) er karakterisert med tydelig kribriformt vekstmønster, prominent knoppskyting, intraluminal papillær tufting og/eller irregulære forgreininger. Cellene viser tap av polaritet, uttalt stratifisering, gjerne tydelige nukleoler samt reduserte og dystrofe begerceller. Det sees prominente, atypiske mitoser, men også apoptoser og nekroser Hamartomatøse polypper Juvenile polypper er mest vanlige kolorektale polypper i barn. De kan være sporatiske eller del av polypose syndrom hvor det kan påvises epitelial dysplasi. Sporatiske juvenile polyper viser ingen dysplasi. Pasienter med juvenile polyposis syndromer har økt kreftrisiko Pasienter med Cowden syndrom viser betydelig hamartomatøs polyposis hvor polyppene ligner både juvenilen og Peutz Jegher polyppen. Økt kreftrisiko Peutz Jegher polypper Hyppigst finnes disse i tynntarmen. Karakteristisk er markante drag av glatt muskulatur gjennom polyppen. Bildet kan ligne mukosal prolaps som er vanlig i kolon. Dette gjør det vanskelig å diagnostisere en PJ syndrom på basis av en polypp med»pj polypp utseende». Det anbefales deskriptive diagnose og henvisning til andre funn ved PJ syndrom viktig pga økt kreftrisiko. Obs epitelial dysplasi Oversikt polypper i GI tractus Mesemkymale polypper Andre polypper/lesjoner Hamartomer GIST Lymfom Peutz Jegher polypp Inflammatoriske/ reaktive polypper Mukosal prolaps Fibrom Neuroendokrine tumores Juvenil polypp Solitær rektal ulcer Hemangiom Endometriose Cowden polypose syndrom Schwannom, Etc. perineurom, ganglioneurom Etc Inflammatorisk polypp granulasjonspolypper etc 18

19 Konvesjonelle adenomer per definisjon med epitelial dysplasi Tubulære adenomer *Vanligst polypptype (ca. 65 %) *tubulært, cerebriformt mønster med moderat mengde lamina propria * enkelte villøse strukturer kan forekommer, maksimal 25 %. Tubulovilløse adenomer * ca. 5 % aller polypper * både tubulære og villøse komponenter (villøs andel mellom %) Sagtaggete polypper Villøse adenomer Hyperplastiske polypper Bredbased sagtaggete polypper (SSA/P) Overveiende uten dysplasi * sjelden (ca 1 %) * små og bredbased, gjerne mindre enn 10 mm i * lesjoner er flate og bare minimal høyere * domineres av diameter enn normal mukosa lange, tynne, * overveiende lokalisert i colon rektosigmoideum * ofte meget mucinrik fingeraktige villi * paralelle, i nedre del smale krypter med * kryptene er flaskeaktig med smalere helt ned til proliferasjonssonen midtporsjon og dilatasjon i bunnen, dels med muskularis * Mitoser sees sjelden og bare basalt forgreininger. * stedvis longitudinal mukosa og uten * mot overflaten blir kryptene mer dilaterte med vekstorientering L og omvendt T formet særlige sagtagging av varierende grad utseende forgreininger * epitelet modner mot overflaten og viser i øvre del * Sagtagging sees i hele kryptlengden og er (andel villøse av kryptene mer kompleks enn ved HP, dels med villøs strukturer > 75 * varierende mengde mucin og antall begerceller. preg på overflaten. * modne epitel og %). * av og til finnes det subepitelialt et kollagent bånd. begerceller samt celler med gastrisk foveolær fenotype både mot overflaten og i bunnen * kjernene er små, runde til ovale og hyperkromatiske uten nukleoli. * N/C - ratio er lav. * Mitoser sees i hele krypten. * Dysplasi forekommer, men er ikke nødvendig. Ansees som histologisk biomarkør for neoplastisk progresjon. Mikrovesikulære HP (MVHP) * «basofil» cytoplasma grunnet mikrovesikulær mucin * minimal kjerneatypi og stratifisering kan forekomme * mest i høyre kolon Begercellerike HP (GCHP) * «saftige» krypter med nærmest utelukkende begerceller * minimal sagtagging * mest i venstre kolon Mucinfattige HP (MPHP) * smale EC med mindre cytoplasma * relativ tap av begerceller * prominent sagtagging og mikropapiller kan sees * meget sjelden type Med dysplasi Adenomatøs dysplasi * hyppigst * abrupt overgang * ligner konvenjonelle adenomer * antydning av rester etter sagtagging Sagtagget dysplasi * sjelden * kuboidale celler med eosinofil cytoplasma, forstørrete runde kjerner med lett vesikulær kromatin og prominente nukleoler * rikelige mitoseer * knyttet til BRAF mutasjon Tradisjonell sagtagget adenom (TSA) * Sjelden polypptype * eksofytisk, tubulovilløs eller villøs polypoid vekstmønster. * Epitelet viser prominent, eosinofil, granulocytær cyotplasma med med sentrale, langstrakte, pseudostratifiserte, hyperkromatiske kjerner * påfallend dyp, spaltlignende sagtagging. * klassisk funn er ektopiske kryptfoci (ECF), proliferative kryptformasjoner pendikulær til aksen med høy proliferasjonsrate * Morfologiske varianter er flat (oftere BRAF enn KRAS mutasjon, ingen ECF), filiform (større enn vanlig TSA, ECF finnes) eller mucin-rik (mindre eosinofil, prominente begerceller, ECF) * det finnes både adenomatøs og sagtagget dysplasi i disse lesjoner. 19

20 Kolorektal canser behandling Erik Kjæstad, Gastrokirurgisk avdeling, Akershus Universitetssykehus Innledning: Norge ligger i verdenstoppen i forekomst av tarmkreft fikk diagnosen i Overlevelse for tykk- og endetarmskreft lå på 1970 tallet på rundt 30% er det tilsvarende tallet nå over 60%. Forekomsten av tykk- og endetarmskreft har mer enn fordoblet seg etter krigen både hos kvinner og menn. I 2015 var det flere kvinner som fikk tykktarmskreft, mens det var en overvekt av menn som fikk endetarmskreft. Pathologens rolle blir viktigere og viktigere i diagnostikken av tykk- og endetarmskreft da de stadig blir bedre i å påvise flere lymfeknuter i preparatene. Diagnostikk: Diagnostikk av tykk- og endetarmskreft følger nå pakkeforløp. D.v.s et forløp som er definert når ting gjøres. Det starter med coloskopi med biopsi. Staging CT toraks og abdomen. Ved endtarmskreft taes MR rectum. Pasienten blir så tatt opp på MDT (Multidisiplinært møte), hvor radiolog, patolog, kirurg og onkolog sitter og tar beslutningene og videre behandling. Kirurgi utføres etter standard behandling og det vil vises de forskjellige metodene man bruker med kikkhulsoperasjoner. Videoer vises. 20

21 KOLOREKTAL CANCER (CRC) Lars Gustav Lyckander, Overlege, Akershus Universitetssykehus Innledning: Kolorektalkreft (CRC) er en av de vanligste kreftformer på verdensbasis. I Norge er CRC nest hyppigste kreftdiagnose blant menn (etter prostatakreft) og kvinner (etter brystkreft) Det er tydelig økt hyppighet av CRC i den vestlige verden og sykdommen er assosiert med vestlig levesett (høyt inntak av rødt kjøtt, lite fiber i kosten, inaktivitet, høyt alkoholinntak og andre ukjente faktorer). Utviklingsland viser økende hyppighet av kolorektal kreft med økende velstand, for eksempel i Kina. Koloncancer viser økende insidens i Norge med 3000 nye tilfeller i For Rectumcancer har insidensen stabilisert seg med 1300 nye tilfeller i års overlevelse har økt fra 43 % ( ) til 62% ( ). Utredning og behandling av kolorekalkreft bør foregå tverrfaglig, i MDT-møter. Diagnostikk: Som patologer involveres vi i diagnostikk på biopsimateriale, håndtering av operasjonspreparat og molekylærpatologiske undersøkelser. Etter WHO er CRC definert som invasjon i submucosa da intramucosale carcinom antas å ikke ha spredningspotensiale. I overfladiske biopsier kan definitiv infiltrasjon være vanskelig å påvise og beste kriterium for vurdering av infiltrasjon er desmoplastisk reaksjon og endret cytologi (i forhold til event medfølgende adenom). De fleste CRC-biopsier viser adenocarcinom av «vanlig» / intestinal type men andre typer, som mucinøst adenocarcinom eller signetringcellecarcinom, angis. Husk at metastaser også opptrer i colorectum så klinisk korrelasjon er nødvendig (husk å se i eget arkiv - kanskje ligger svaret der). Ved håndtering av operasjonspreparat er det nyttig å benytte en «mal» / sjekkliste for å sikre at man registrerer de nødvendige parametre og sikrer et godt snittuttak. Bruk av mal inngår i kreftregisteret kvalitetsmål, og på landsbasis benyttes i mal i 82% av besvarelsene (kvalitetsmål er >90 %). Makroskopisk er det spesielt forhold rundt tumors dybdevekst, relasjon til serosa og circumferent reseksjonskant som er viktige for pt-vurdering og videre behandling av pasienten. Circumferent reseksjonskant varierer i colons forløp og i rectum omgir den hele fettputen nedenfor peritoneums omslagsfold. Her er relasjonen spesielt viktig pga vurdering for strålebehandling etter kirurgi. Alle lymfeknuter i resektatet undersøkes og event tumoravsetninger som kan representere veneinnvekst, perinevral vekst, gjennomsatt lymfeknute eller entiteten «Tumor deposit» undersøkes mikroskopisk. Sistnevnte kodes pn1c dersom men ikke finner positive lymfeknuter. Preoperativ neoadjuvant behandling kan gi mer eller mindre tumorregresjon, TRG, som klassifiseres etter angitt score (eks TRG1-3). Immunhistokjemiske undersøkelser vil ved CRC typisk vise CK20 pos tumor. CK7 er typisk negativ, noe oftere positiv i høyre colon. Neuroendokrine markører (Chr A, Synaptofysin) vil ofte vise spredte positive celler. Ved spørsmål om dysplasi ved IBD kan p53 og KI-67 benyttes som støtte til morfologisk vurdering. MMR-proteiner (MLH- 1, PMS-2, MSH-2 og MSH-6) undersøkes ved spørsmål om Lynch syndrom (og 21

22 event mikrosatelittinstabilitet) og tapt uttrykk (dmmr) kan være av hereditær årsak (som ved Lynch syndrom) eller sporadisk årsak (vanligst pga metylering av MLH-1). BRAF-mutasjonsanalyse vil i sistnevnte tilfeller kunne gi ytterligere informasjon (BRAF mutasjon støtter sporadisk årsak). Andre aktuelle molekylærpatologiske undersøkelser i rutinen er KRAS/NRAS/BRAF mutasjonsanalyse og Mikrsatelittundersøkelse (MSI). Referanser og anbefalt litteratur: «Veileder i biopsibesvarelser» fra patologforeningen ( «Handlingsprogram for kreft i tykk-og endetarm» utgitt av Helsedirektoratet. ( Kreftregisterets kvalitetsregister ( Royal College of Pathologists sitt dataset på colorectal cancer (des 2017). ( WHO Classification of Tumours of the Digestive System. Fourth Edition, 2010 (5.utgave er anslått å komme i 2019) 22

23 NEOPLASMER I APPENDIX KATRINE HØEG LILAND LIS AHUS. Adenokarsinomer i appendix er sjeldne og forekommer årlig hos ca 1 per 1 million i Norge. Forekommer oftere hos eldre, så vær ekstra obs på appendektomier hos de over 60. Klinikken er lik akutt appendisitt, ev. en abdominal masse, tilfeldig funn eller symptomer på Pseudomyxoma peritonei eller annen spredning. ETIOLOGI: Det antas at de mucinøse lesjonene oppstår fra sagtakkede polypper, men det er usikkert. Adenokarsinomer oppstår fra tradisjonelle adenomer slik som i tykktarmen for øvrig. Adenokarsinomer i appendix er også assosiert med synkron kreft i tykktarmen og ulcerøs kolitt. MAKROSKOPISK UNDERSØKELSE: Makroskopisk kan utseendet variere fra en helt normal til en totalt destruert appendix. Diameter >1.5 cm er suspekt på neoplasi. Ved akkumulasjon av slim kan appendix bli cystisk dilatert, ofte betegnet en mucocele. Mucocele er en deskriptiv betegnelse, ikke en diagnose. Meget viktig å registrere ruptur med slim på overflaten av appendix og alt slimet må støpes inn for å påvise/avkrefte neoplastisk epitel. Ved mistanke eller ved verifisert neoplasi skal hele appendix innstøpes. MIKROSKOPISK UNDERSØKELSE: TERMINOLOGI Low-grade appendiceal neoplasm (LAMN) ved lavgradig dysplasi. High-grade appendiceal neoplasm (HAMN) ved høygradig dysplasi. HISTOLOGI Mucinøs neoplasi uten infiltrasjon men med en av følgende Tap av muscularis mucosae Fibrose av submucosa `pushing invasion` acellulært slim i veggen undulerende eller flat epitelvekst perforasjon slim eller celler utenpå appendix tap av lymfoid vev Sagtakket polypp med eller uten dysplasi Tubulært, tubulovilløst eller villøst adenom med laveller høygradig dysplasi. Adenokarsinom høyt, middels eller lavt differensiert. Lavt differensiert (mucinøst) adenokarsinom med signetringceller Sagtakket tumor begrenset til mucosa, muscularis mucosae intakt. Adenom lik vanlig kolorektalt type, begrenset til mucosa, muscularis mucosae intakt. Ikke-mucinøst adenokarsinom lik vanlig kolorektal type. Signetringceller tilstede i et adenokarsinom. DIFFERENSIALDIAGNOSE: Divertikulitt Endometriose med intestinal metaplasi Xanthogranulomatøs inflammasjon 23

24 BEHANDLING: Adenomer og sagtakkede polypper er kurert ved komplett eksisjon. LAMN bør følges opp i minimum ti år. Adenokarsinomer og HAMN opereres med høyresidig hemikolektomi. PSEUDOMYXOMA PERITONEI Klinisk tilstand hvor det vokser slimproduserende celler i bukhulen som resulterer i en saktevoksende men nådeløs akkumulasjon av slim. Forekommer årlig hos 3-4 per 1 million i Norge. Selve definisjonen av PMP er basert på et redistribueringsfenomen hvor slim samler seg i områder der den peritoneale væsken absorberes. Man finner slim i pelvis, parakoliske lommer, rundt leveren og oment (omental cake). Ovariene er ofte omformet til store multiloculære masser. PMP er absolutt oftest forårsaket av mucinøse neoplasmer i appendix, men kan også stamme fra mucinøse adenokarsinomer i kolon, galleblære, magesekk, pankreas, tube, lunge og mamma. PMP med utgangspunkt i ovariene er sjelden, som regel på bakgrunn av et høyt differensiert mucinøst adenokarsinom i et teratom. PMP behandles med maksimal cytoreduktiv kirurgi og direkte etterfølgende hyperterm intraabdominal kjemoterapi (HIPEC). Fem-a rs overlevelse er 80 % ved lavgradig lesjon (DPAM) og 28 % ved høygradig lesjon(pmca). LESJON KRITERIER Acellulært slim Slim i bukhulen uten neoplastiske celler Lavgradig musinøst carcinoma peritonei/dpam Sparsom epitel komponent Strimler, kjertler eller små flak av celler Minimal cytologisk atypi Få mitoser Ingen infiltrasjon av underliggende organer, eventuelt med pushing border. Høygradig musinøs carcinoma peritonei/pmca Cellerik Kribriform vekst Høygradig cytologisk atypi Rikelig mitoser Destruktiv infiltrasjon av underliggende organer. Høygradig musinøs carcinoma peritonei med signetringceller/pmca-s Lesjon med signetringceller DPAM: Disseminated peritoneal adenomucinosis, PMCA: Peritoneal mucinous carcinomatosis, PMCA- S: Peritoneal mucinous carcinomatosis signet ring cells. LITTERATUR: Nasjonalt handlingsprogram med rettningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm, side Carr et al. The histopathological classification, diagnosis and differential diagnosis of mucinous appendiceal neoplasia, appendiceal adenocarcinomas and pseudomyxoma peritonei. Histopathology(2017)DOI: /his

25 Lymfom i GI- traktus Ulla Randen, Ahus Innledning: Primære lymfomer utgjør kun ca. 3% av alle krefttilfeller i GI-trakten, men insidensen er økende. Etiologien er oftest uklar, men risikofaktorer er cøliaki, H.pylori- infeksjon, immunosuppressiv behandling og virusinfeksjon (HIV, EBV). B-cellelymfomer dominerer i vestlige land, mens insidensen av T-cellelymfomer er større i Asia. De ulike lymfomtypene har ulike predileksjonssteder, og de fleste (ca. 70%) oppstår i ventrikkelen. De hyppigst forekommende lymfomtypene her er diffust storcellet B- cellelymfom og marginalsonelymfom. Follikulært lymfom affiserer oftest tynntarm, mens Burkitt lymfom hyppigst sees i ileum. Mantelcellelymfom kan manifestere seg i form av multiple intestinale polypper; såkalt lymfomatoid polypose. Det hyppigst forekommende T-cellelymfomet er enteropati-assisiert T-cellelymfom. Patologen har en avgjørende rolle i diagnostikken, da de forskjellige lymfomtypene har ulik prognose og behandling. Diagnostikk: De lymfoide infiltratene kan være av høyst varierende størrelse, fra kun små, mucosale lesjoner til store, transmurale tumores med ulcerasjon og perforasjon. Tumorstørrelse eller avstand til reseksjonsrender er ikke avgjørende ved lymfomer, mens affeksjon av lymfeknuter eller benmarg har prognostisk betydning. WHOs lymfomklassifikasjon er omfattende, og for å stille endelig diagnose kreves erfaring innen hematopatologi. Den viktigste er initialt å skille lymfomer fra reaktive lymfoide infiltrater, og her er størrelsen på de lymfoide cellene, monotoni, evt. lymfoepiteliale lesjoner, ratio mellom B- og T-celler, proliferasjonsindex og immunfenotype avgjørende. Immunhistologisk farging med CD20 for B-celler, CD3 for T-celler og Ki67 er til stor hjelp ved usikkerhet. Den hyppigste feildiagnosen er at diffust storcellet B-cellelymfom i ventrikkel oversees. Referanser og anbefalt litteratur: Retningslinjer for lymfomdiagnostikk, Den norske patologforening Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne lymfomer, Helsedirektoratet WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, IARC 2017 Primary lymphomas in the gastrointestinal tract. Peng JC, Zhong L, Ran ZH. J Dig Dis Apr;16(4):

26 Molekylære analyser Marius Lund-Iversen, OUS Molekylære analyser i kolorektale karsinomer er aktuelt ved spørsmål om arvelig kreft eller i forbindelse med valg av behandling. Arvelig kreft: Ved arvelig kreft undersøkes enten MSI (mikrosatelitt instabilitet)primært eller immunhistokjemi mot proteinuttrykket av DNA reparasjonsgener. Ved unormalt immunhistokjemisk uttrykk testes tumorvevet videre for BRAF eller hypermetylering av MLH1. Dersom man primært tester tumorvevet for MSI vil man ved svulster som er MSI positive teste videre for BRAF eller hypermetylering av MLH1. Avhengig av funn vil pasienten så henvises videre til medisinsk genetisk utredning. Ikke arvelig kreft: Analysene som per i dag utføres ved flere patologiavdelinger, og som har klinisk relevans er BRAF, NRAS, KRAS og MSI. I BRAF genet undersøkes stort sett kun punktmutasjonen V600E/K, mens ved analyser av NRAS og KRAS undersøkes flere forskjellige mutasjoner i mange kodon. Ved påvist mutasjon i KRAS eller NRAS er det ikke (per i dag) indikasjon for anti- EGFR antistoffer (eg. Cetuximab, Panitumumab). Påvist mutasjon i BRAF (V600E/K) er forbundet med dårligere prognose. Testen brukes stort sett som en prognostisk markør ikke som en prediktiv markør. MSI positive svulster har bedre prognose og har bedre effekt av immunterapi enn svulster uten påvist mikrosatelittinstabilitet. Gastrointestinal stromal tumor (GIST) GIST undersøkes for mutasjoner i c-kit og i PDGFRA genene. Enkelte mutasjoner er koblet mot resistens mot imatinib. C-kit og PDGFRA er svært sjeldent forekommende samtidig. Liposarkomer: Ved spørsmål om høyt differensierte liposarkomer i bukhulen er undersøkelse for økt kopitall av MDM2 aktuelt. Økt kopitall av MDM2 i tumorvevet indikerer neoplasi. 26

27 Anbefalte referanser Cortes-Ciriano, Lee, Park, Kim, Park. A molecular portrait of microsatellite instability across multiple cancers. Nat Commun Jun 6;8: doi: /ncomms Adar et al. Screening for Lynch syndrome. Modern pathology 2017 (30), Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm. Utgitt: 06/2017. ISBN-nr Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av sarkom. Utgitt: 3/2015. ISBN nr

28 Metastaser til og fra GI-traktus Rolf Bruun Bie, SSHF Kristiansand 28

29 29

30 30

31 31

32 32

33 33

34 34

35 35

36 36

37 37

38 38

39 39

40 40