Nevroendokrine neoplasmer

Transkript

1 Nevroendokrine neoplasmer Av Espen Thiis-Evensen, overlege, dr.med., Senter for nevroendokrine svulster, Avdeling for transplantasjonsmedisin, Kreft, kirurgi og transplantasjonsklinikken,ous, Rikshospitalet Nevroendokrine neoplasmer (NEN) er samlebetegnelsen på en gruppe neoplasmer som oppstår fra forstadier til hormonproduserende celler. De kan oppstå i alle kroppens organer, men utgår oftest fra lunger eller gastrointestinaltraktus. Malignitetspotensialet varier fra tilnærmet benigne svulster med så vidt målbar vekst over tiår, til hurtigvoksende karsinomer der pasienten har en svært dårlig prognose. De høyest differensierte neoplasmene kan produsere symptomgivende hormoner. Forekomsten er økende. Behandlingen er som for annen kreft, men for de høyest differensierte neoplasmene brukes oftest molekylært rettede og nukleærmedisinske behandlinger, sjelden kjemoterapi. Klassifisering Terminologien har endret seg de siste årene. Tidligere ble neoplasmene kalt «carcinoider». Dette brukes fremdeles om de høyt differensierte svulstene utgått fra lungene og appendix, ellers helst ikke. Basert på WHOs 2010 graderingssystem finnes det tre hovedgrupper, de høyt og middels differensierte; nevroendokrine svulster (NET), Grad 1 og 2, cirka 370 nye per år, samt de lavt differensierte, nevroendokrine karsinomer (NEC), Grad 3, cirka 460 nye per år inkludert små- og storcellede lungekarsinomer. Klassifiseringen er basert på proliferasjonsindekser. For lunge og tymus neoplasmer angis antall mitosefigurer per 10 mikroskopfelt ved høy forstørrelse (400x) (mitoser per 10 high

2 power field, (HPF)). For neoplasmer utgående fra andre lokalisasjoner angis Ki67% etter immunhistokjemisk farging der den angitte prosent er prosent av tumorceller i delingsfase. Symptomer Symptomene fra NEN avhenger av hvor neoplasmen er lokalisert og hvorvidt den produserer hormoner. De vanligste symptomene er smerter fra området der neoplasmen sitter, vekttap og slapphet. Symptomer ved lungeneoplasmer er som for andre lungesvulster. De høyt og middels differensierte svulstene (Grad 1+2) kan, men pleier ikke, produsere hormoner som serotonin, insulin, gastrin, VIP, glukagon og katekolaminer. Disse kan gi diaré, periodevis rødme i ansikt/overkropp ( flushing ), høyt/lavt blodsukker, ulcus sykdom/ gastroøsofagal refluks, hudforandringer og høyt blodtrykk. Svulster i lunge, tynntarm og første del av tykktarm kan gi opphav til det carcinoid syndrom som består av diaré og/eller, periodevis flushing og/eller pustebesvær. Hormoner utskilt fra svulster i tynntarm, kan indusere fibrose på de høyresidige hjerteklaffene, og på sikt hjertesvikt ( carcinoid hjertesykdom ). Karsinomene produserer normalt ikke hormoner. Utredning Symptomene hos NET-pasienter kan utvikle seg over år og påkaller ofte lite entusiasme hos helsevesenet for grundig utredning. På den annen side får et økende antall NETpasienter påvist sin svulst tilfeldig, ofte ved lite indiserte radiologiske undersøkelser ved helseplager. Blodprøver: Tumormarkøren chromogranin A, et glykoprotein utskilt fra endokrint aktive celler og påvisbart i serum, er forhøyet hos mer enn 70% av NET-pasientene, sjelden hos NECpasienter. Chromogranin A er ekstremt lite spesifikt og er forhøyet ved en rekke tilstander, oftest bruk av protonpumpehemmer, atrofisk gastritt og redusert nyrefunksjon. Analysen bør derfor kun gjøres ved en vis grad av mistanke om NET. Spesifikke hormonanalyser (urin-5hiaa, gastrin, glukagon,

3 insulin/c-peptid, VIP m.fl.) kan gjøres ved spesifikk klinisk mistanke om hormonoverproduksjon. Bildediagnostikk: Ved mistanke om NEN bør det gjøres CTundersøkelser med arteriell og portovenøs fase. Neoplasmene er ofte kun synlige i arteriell fase. CT-undersøkelser gjort med bred snittføring, lite kontrast og kun portovenøs fase er ofte tilnærmet bortkastet og har forsinket diagnosen hos en rekke pasienter. MR gir bedre oversikt over lever, men oftest dårligere visualisering av ekstrahepatiske neoplasmer, enn ved CT. Over 80% av NET har somatostatinreseptorer og er påvisbare på octreotidscintigrafi, gitt at svulsten er større en cirka 1 cm. i diameter. NEC har sjelden disse reseptorene. 18 F-FDP- PET/CT er meget sensitiv for NEC, men lite sensitiv for NET. Nye PET-tracerer som 68 Gallium-DOTATATE og 64 Cu-DOTA-AE105 synes å ha høyere sensitivitet for NET enn CT og oktreotidscintigrafi. Disse tracerene er per i dag ikke i bruk i Norge. Endoskopier har sin plass ved mistanke om utgangspunkt i gastrointerstinaltractus eller lunge. Histopatologi: Endelig diagnose baserer seg på histopatologiske undersøkelser hvor de immunhistokjemiske markørene chromogranin A og synaptofysin påvises. Nøyaktig Ki67% skal angis, ideelt sett også ved lunge og thymus neoplasmer i tillegg til antall mitoser /10 HPF. Behandling Det er få store intervensjonsstudier på NEN. Det meste av behandlingsvalgene er basert på små, heterogene ikkerandomiserte/kontrollerte studier med uklare effektmål. Behandling av NEC: Kirurgi er den eneste behandlingen som kan helbrede. Palliativ behandling består av kjemoterapi, tradisjonelt cisplatin/carboplatin+etoposid, eventuelt temozolomid+kapecitabin. Karsinomene progredierer ofte svært raskt slik at det er viktig å komme kjapt i gang med

4 behandling. Behandling av NET: Som ved NEC er det kun kirurgi som kan kurere pasienten. Det er ofte indikasjon for reseksjon av primærtumor og enkelte metastaser selv om det står igjen svulstvev ( debulking ). Dette synes å bedre prognosen og redusere morbiditet. Kjemoterapi har liten effekt på de høyest differensierte svulstene som kan ha en Ki67 på mindre en 2%. Dersom behandling er indisert er førstevalg ved Grad 1 svulster somatostatinanaloger, med effekt (svulstvekst stoppet eller tilbakegang) hos cirka 70% med median tid til progresjon måneder. Tyrosin kinasehemmere (sunitinib) og mtor-hemmere (everolimus) har vist overbevisende effekt (svulstvekst stoppet eller tilbakegang) ved behandling av NET utgått fra pankreas hos 60-70% av pasientene med median tid til progresjon 11 måneder. Kjemoterapi i form av streptozotocin+ 5-FU eller temozolomid+kapecitabin har vist effekt på Grad 2-svulster, særlig utgått fra pankreas, med effekt (svulstvekst stoppet eller tilbakegang) hos % av pasientene og median tid til progresjon 5-11 måneder. Den mest lovende behandlingsformen er peptid reseptor radionukleid terapi (PRRT), der radiomerkede somatostatinanaloger ( 177 Lutetium-DOTATATE eller 90 Yttrium- DOTATOC) gis til pasienter med svulster med sterkt opptak på oktreotidscintigrafi. Denne behandlingen tilbys ikke i Norge, pasienter henvises til Sverige eller Danmark. Av våre pasienter har cirka 80% effekt (svulstvekst stoppet eller tilbakegang), median tid til radiologisk påvisbar vekst er 22 måneder. Lokal destruksjon i form av leverarterieembolisering eller radiofrekvensablasjon kan hos utvalgte pasienter ha effekt. Ekstern strålebehandling har ofte god symptomatisk effekt ved skjelettmetastaser. Prognose Prognosen for pasienter med NEC er dårlig, eksempelvis er

5 median overlevelse for pasienter med NEC utgått fra gastrointestinaltraktus som har fått kjemoterapi 11 måneder. Dersom de ikke har mottatt kjemoterapi er median overlevelsen én måned. 1 Grad 1+2 svulstene vokser langsommere og leveutsiktene er oftest bedre enn for de fleste andre krefttyper. Det er ikke uvanlig at pasienter med spredning til andre organer lever mer enn 10 år. Hos oss er fem års overlevelse for pasienter med NET utgått fra tynntarm og pankreas uten fjernmetastaser på diagnosetidspunktet henholdsvis 94% og 75%, ved fjernmetastaser 63% og 35%. Konklusjon Nevroendokrine neoplasmer er en heterogen gruppe der pasientens prognose varierer fra svært dårlig til meget god, avhengig av neoplasmens differensieringsgrad. Enkelte av svulstene kan produsere hormoner som kan dominere symptombildet. Mange med de høyest differensierte svulstene kan ha symptomer i årevis før diagnose. Endelig diagnose og klassifisering, som er helt avgjørende for valg av terapi, avhenger av en grundig histopatologisk vurdering med eksakt angivelse av proliferasjonsmarkøren Ki 67%. Tekst til figurene Figur 1 Figur 2 CT-bildet viser en klassisk utseende krøsmetastase fra en nevroendokrin tynntarmstumor med forkalkning og fibrose omkring (Avdeling for radiologi og nukleærmedisin, OUS, Rikshospitalet). Figur 3: Oktreotidscintigram som viser opptak i multiple

6 levermetastaser og skjelettmetastaser, blant annet i columna og høyre scapula (Avdeling for radiologi og nukleærmedisin, OUS, Rikshospitalet). Referanser 1. Sorbye H, Welin S, Langer SW, et al. Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3): the NORDIC NEC study. Ann Oncol 2013 Jan;24(1): Janson ET, Sorbye H, Welin S, et al. Nordic guidelines 2014 for diagnosis and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Acta Oncol 2014 Oct;53(10):