Nevroendokrine svulster

Transkript

1 Nevroendokrine svulster Av Espen Thiis-Evensen, lege, dr. med. Daglig leder for Nasjonalt kompetansesenter for nevroendokrine svulster Medisinsk avdeling Rikshospitalet-Radiumhospitalet HF Spredt i hele kroppen ligger det celler som har til oppgave å skille ut stoffer (hormoner) som påvirker andre celler. Hormonene virker enten på celler i nærheten eller på celler lenger unna. For å nå celler i andre deler av kroppen følger hormonene blodbstrømmen. Tabell 1: Eksempel på hormoner som produseres av nevroendokrine celler Serotonin- viktig i reguleringen av tarmenes aktivitet Gastrin- viktig i reguleringern av magesyren Insulin - viktig i blodsukkereguleringen Disse hormonproduserende cellene kan som andre celler begynne å dele seg ukontrollert og gi opphav til en svulst. Det er stor forskjell på svulster, selv de som har oppstått i samme organ. Noen kan være godatrede (benigne) andre ondartede (maligne). En godartet svulst kan over tid utvikle seg til en ondartet svulst. For å understreke at en svulst er ondartet kaller man den gjerne carcinom. Tabell 2: Forskjeller mellom godartede og ondartede svulster: Ondartede: Kan vokse inn i og ødelegge nærliggende organer Kan spre seg med lymfe eller blod og gi opphav til dattersvulster (metastaser) Godartede: Vokser ikke inn i naboorganer, sprer seg ikke med lymfe og blod Terminologi Fra gammelt ble svulsttypen kalt carcinoider som betyr kreftliknende. Dette uttrykket brukes nå lite, og da helst om nevroendokrine svulster i tynntarm og første del av tykktarm som produserer hormoner som gir diaré og periodevis rødming i ansikt og på overkropp. Man tilstreber nå å benytte uttrykket endokrine eller nevroendokrine som samlebetegnelse for svulster som har utgått fra hormonproduserende celler. Det vanligste er å bruke uttrykket nevroendokrine. Nevro henspeiler på hjernen hvor det er celler som produserer de samme hormonene og endokrine betyr hormonproduserende. Svulstene inndeles etter hvilket organ de har oppstår i. De fleste nevroendokrine svulster utgår fra magesekk, tynntarm, appendix ( blindtarm ) tykktarm, endetarm og bukspyttkjertel. Denne gruppen kalles gastrointestinale (mage-tarm) nevroendokrine svulster. Det oppstår også nevroendokrine svulster i lunge, thymus, binyrer, skjoldbruskkjertel (thyreoidea) og en sjelden gang i enkelte andre organer. 1

2 Tabell 3. Vanligste lokalisasjoner for nevroendokrine svulster Organ: Benevnelse: Godartet (tumor) Ondartet (carcinom) Magesekk (ventrikkel) Nevroendokrin ventrikkel tumor Nevroendokrint ventrikkel carcinom Tynntarm Nevroendokrin tynntarms tumor Nevroendokrint tynntarmscarcinom Appendix ( blindtarm ) Nevroendokrin appendix tumor Nevroendokrint appendix carcinom Tykktarm (colon) Nevroendokrin colon tumor Nevroendokrint colon carcinom Endetarm (rektum) Nevroendokrin rektum tumor Nevroendokrint rektum carcinom Bukspyttkjertel (pankreas) Nevroendokrin pankreas tumor Nevroendokrint pancreas carcinom Lunge Nevroendokrin lunge tumor Nevroendokrint lunge carcinom 2

3 Årsak Foruten i få, meget sjeldne arvelige tilfeller vet vi ikke hva som gjør at det utvikles en nevroendokrin svulst. Sannsynligvis er det for nevroendokrine svulster som for andre svulsttyper en kombinasjon av genetisk disposisjon (arv) og ytre påvirkninger (miljø). Symptomer Symptomene fra nevroendokrine svulster er avhengig av hvor svulsten sitter i kroppen og hvilken celletype den har gått ut fra. Når det danner seg en svulst fra nevroendokrine celle kan svulsten, både godartede og ondartede, produsere økede mengder av det hormonet cellen opprinnelig produserte. Denne økte mengden av cellens hormon kan, men behøver ikke, gi symptomer. Ved nevroendokrine svulster i mage-tarmkanal gir hormonene symptomer først når svulsten har spredt seg til leveren eller andre steder utenfor tarmsystemet. Dette fordi leveren normalt bryter hormonene ned når de kommer via blodet fra mage-tarmsystemet og hindrer dermed at hormonene slipper ut i kroppen og gir symptomer. De vanligste symptomene ved nevroendokrine svulster: Smerter Vekttap Slapphet Hormonsymptomer 3

4 Tabell 4. Eksempler på hormon-symptomer fra nevroendokrine svulster Organ svulsten har Hormon: Symptom: startet i: Bukspyttkjertel Insulin Lavt blodsukker Gastrin Magesår Glukagon Lavt bblodsukker Tynntarm Somatostatin Diaré, ansiktsrødme Svulster i tynntarm og første del av tykktarm kan gi opphav til det carcinoide syndrom som består av diaré, periodevis flushing (rødme, vanligst i ansikt/ overkropp) og pustebesvær. Et særtrekk ved nevroendokrine svulster er at visse av dem, særlig de i tynntarm, kan skille ut stoffer som kan svekke hjerteklaffene og hos noen gi alvorlig hjerteklaffefeil. Nevroendokrine svulster kan utvikle seg i alle aldersgrupper men er vanligst blant middelaldrende og eldre. Arvelighet Utenom i svært sjeldne tilfeller er ikke nevroendokrine svulster arvelige. Ved de arvelige tilstandene som multippel endokrin neoplasi (MEN), og von Hippel-Lindau sykdom, kan det være en opphopning av svulster i mange forskjellige organer på en gang. Utredning Første del av utredningen hos pasienter som viser seg å ha en nevroendokrin svulst foregår vanligvis hos fastleger og lokalsykehus. Når en nevroendokrin svulst er påvist kan lokalsykehusene fortsette utredning og behandling. Ofte henviser imidlertid lokalsykehusene pasienten videre til regionsykehusene som har det endelige ansvar for utredning og behandling av pasienter med nevroendokrine svulster fra sin region. Helse Nord: Universitetssykehuset i Nord-Norge HF, Tromsø Helse Midt-Norge: St Olavs Hospital HF, Trondheim Helse Vest: Haukeland universitetssykehus HF, Bergen Helse Øst. Ullevål universitetssykehus, Oslo Helse Sør: Rikshospitalet-Radiumhospitalet HF, Oslo Medisinsk avdeling Rikshospitalet-Radiumhospitalet HF, er Nasjonalt kompetansesenter for nevroendokrine svulster. 4

5 De nevroendokrine svulstene vokser ofte svært langsomt. Dette kan gjøre at symptomene, for eksempel smerte, kan komme snikende og forverre seg svært langsomt. Har man hatt litt vondt i magen, kanskje i flere år før det blir plagsomt, er det ikke alltid at dette blir tatt som tegn på en alvorlig sykdom av pasient eller lege. Vi ser ofte at pasientene har langtkommen sykdom når de får diagnosen nevroendokrin kreft. Symptomer fra hormoner svulsten måtte produsere kommer som nevnt nesten alltid etter at svulsten har spredt seg. Ikke helt sjelden påvises den nevroendokrine svulsten tilfeldig i forbindelse med utredning av en annen tilstand. På samme måte finner man av og til ved obduksjoner en nevroendokrin svulst som ikke kan ha gitt symptomer og som ikke har noe med dødsårsaken til personen å gjøre. Således er det en del personer som har en nevroendokrin svulst uten at den noen gang gir opphav til plager. Utredningsmetoder Sykehistorie Laboratorieprøver Røntgenundersøkelser - Computertomograft (CT) - Ultralyd - Vanlig røntgen Nukleærmedisinske undersøkelser - Oktreotidscintegrafi - PET Vevsprøver Sykehistorie Kan gi mistanke om en nevroendokrin svulst, særlig ved symptomer fra hormoner. Blodprøver: Vanlige blodprøver er oftest normale. De fleste nevroendokrine svulster skiller ut proteinet chromogranin A. Nivået av dette proteinet i blodet stiger nesten alltid når det er nevroendokrine svulster til stede. Nivået øker også ved økende svulstmengde. Chromogranin A kan også imidlertid være forhøyet ved en rekke andre tilstander og tolkning av forhøyede prøveverdier kan være vanskelig. Tilstander som kan gi forhøyet chromogranin A: Nevroendokrine svulster Bruk av medisin mot magesår/sure oppstøt (Nexium, Lanzo, Somac, omeprazol, lansoprazol, pantoprazol. Kronisk magekatarr (gastritt) Nyresvikt Leversvikt Forstyrrelser i andre hormonproduserende organer Enkelte andre krefttyper 5

6 Røntgenundersøkelser: Ved hjelp av disse undersøkelsene kan en svulst påvises. Noen ganger kan imidlertid svulstene være såpass små, eller ligge slik til, at de ikke identifiseres på røntgenundersøkelsene. 6

7 Nukleærmedisinske undersøkelse: Den vanligste undersøkelsen av denne kategori er Octreotiscintegrafi. Ved denne undersøkelsen sprøytes et svakt radioaktivt stoff inn i blodet. På cellene i mange nevroendokrine svulster er det reseptorer ( antenner ) som dette radioaktive stoffet kan feste seg til. Når man neste dag tar bilder av kroppen med et kamera følsomt for radioaktiv stråling kan svulsten(e) synes som svarte flekker på bildet. PET (Positron emission tomografi) kan i spesielle tilfeller påvise en nevroendokrin svulst som ikke synes ved andre undersøkelser. 7

8 Vevsprøver: Den endelige diagnosen baserer seg på undersøkelse av vevsprøve under mikroskop. Disse vevsprøvene er hentet ut under en operasjon eller ved hjelp av en tynn nål stukket inn i svulsten (biopsi) under synsveiledning av et ultralydapparat eller en CT-maskin. Nevroendokrine svulster har et spesielt utseende som gjenkjennes av enn patolog, gjerne etter at vevsprøven er behandlet med forskjellige fargestoffer (chromogranin A, synaptofysin). Patologen vurderer også hvor stor andel av cellene i svulsten som er i ferd med å dele seg, jo flere jo mer ondartet er svulsten. Andelen celler i deling angis som Ki- 67%. Er Ki-67 5% er 5% av cellene i svulsten i ferd med å dele seg. Svulstens Ki- 67% har betydning for valg av behandlingsmetode. Behandling Hvilken behandlingsform som velges avhenger av helsetilstanden til pasienten, hvilket organ svulsten har oppstått i, hvor den eventuelt har spredt seg og hvor stor andel av cellene i svulsen som er i deling (Ki-67 %). Som for de fleste andre kreftformer er den eneste muligheten for å kurere sykdommen å operer bort alt svulstvev. Alle de andre behandlingsformene kan kun få mengde svulstvev til å bli mindre eller å stoppe svulsten i å vokse. 8

9 Behandlingsformer Kirurgi (operasjon) Biologiske medikamenter (interferon og somatostatin-liknende medikamenter) Cytostatika (cellegift) Destruksjon av spredningssvulster til lever Stråling Kirurgi Det er to formål med operasjoner, enten å prøve å fjerne alt svulstvev for å helbrede pasienten, eller å fjerne mest mulig svulstvev ( debulking ) for å lindre symptomer hos pasienter hvor det ikke er umulig å fjerne alt svulstvevet. Enkelt pasienter opereres flere ganger etter hvert som svulsten vokser. Som for all annen kirurgi er kirurgenes erfaring med sykdomstypen viktig. De fleste av våre pasienter opereres ved Kirurgisk avdeling på Rikshospitalet. Man har her lang erfaring med operasjoner på pasienter med nevroendokrine svulster. Biologiske medikamenter Dette er medisiner som består av stoffer som finnes naturlig i kroppen eller stoffer som gjør det samme som stoffer som finnes i kroppen. I dag er det to hovedtyper av 9

10 medikamenter som brukes, interferon og medikamenter som har samme virkning som somatostatin. Begge medikamentene settes som sprøyter, enten som hurtigvikende som må settes fra flere ganger per dag til langtidsvirkende som kan settes med ukers mellomrom. Begge medikamentene kan stoppe svulstens vekst, og av og til få svulsten til å skrumpe. Interferon kan virke noe bedre enn somatostatinliknende medikamenter på å hindre svulstens vekst, men har mye mer bivrkninger. Begge medikamentene, særlig de somatostatinliknende, kan virke godt mot diaré og flushing Interferon Naturlig forkommende i kroppen, har en rekke oppgaver i kroppen, blant annet i immunforsvaret. Gitt i medikamentform, i doser langt over det som forekommer i kroppen, kan stoffet hemme vekst av enkelte svulsttyper, blant annet nevroendokrine svulster. Bivirkninger Feber, frysninger, hodepine, leddsmerter, muskelsmerter og slapphet er vanlig. Kvalme, brekninger, utslett, kløe, hårtap. Tretthet, svakhet, i alvorlige tilfelle forvirringstilstander, kramper, depresjon. Betennelse i skjoldbruskjertelen (thyreoidea) som kan gi høyt eller lavt stoffskifte. Lave verdier for røde og hvite blodlegemer og blodplater er vanlig. Affeksjon av hjerte (infarkt er beskrevet), lever og nyrer forekommer også. Astmatiske reaksjoner. Netthinneforandringer inklusive blødninger (sjelden). De fleste bivirkningene synes å gå tilbake ved stopp av bruk av medikamentet. Preparater IntronA : Gies som sprøyte inn under huden (subcutant) enten daglig eller med 1-3 dagers mellomrom. PegIntron : Gies som sprøyte inn under huden (subcutant) en gang per uke. 10

11 Somatostatinvirkende medikamenter Somatostatin er et hormon som hemmer frigjøringen av veksthormon og sekresjonen av en rekke hormoner i mage-tarm området. Hemmer også kontraksjoner i galleblæren og utsondringen av bukspyttkjertelsaft. De fleste celler i nevroendokrine svulster har reseptorer ( antenner ) som medikamentet kan binde seg til. Denne bindingen kan gjøre at svulsten stopper å vokse, i beste fall skrumper. Har ikke svulsten reseptorer kan man ikke regne med at denne medikamenttypen har noen virkning. Har svulsten reseptorer vil dette synes på en Oktreotidscintegrafi-undersøkelse (se Utredningsmetoder ). Bivirkninger Vanlige: Lokal reaksjon på injeksjonsstedet (forbigående smerte og lokal rødme), diaré, bløt avføring, magelsmerte, tarmluft, kvalme, oppkast. Disse bivirkningene er milde til moderate og opptrer vanligvis i begynnelsen av behandlingen, for så å avta i hyppighet og intensitet ved fortsatt behandling. Gallesteinsdannelse, oftest uten symptomer, er rapportert. Endret regulering av blodsukkeret hos diabetikere kan forventes, men er sjelden noe problem. Preparater Sandostatin : Gies som sprøyte innunder huden (subcutant) flere ganger per dag, Sandostatin LAR Gies som sprøyte i setemuskulaturen hver fjerde uke., Ipstyl Autogel : Gies som sprøyte under huden over setepartien hver fjerde uke. 11

12 Cellegift (Cytostatika) Cellegift kan ha god effekt på svulstene. De cellegifttypene som brukes ved nevroendokrine svulster har gjerne relativt lite bivirkninger. Vanligvis starter behandlingen med en 5-dagers kur gitt mens man er innlagt. Deretter er det en-dags kurer gitt som dagbehandling med 3-4 ukers mellomrom, gjerne ved pasientens lokalsykehus. Effekten av behandlingen vurderes vanligvis hver 3 måned med en CTundersøkelse. Er effekten god kan man behandles i flere år med cellegift. Vanligste cellegiftkurer 5-Flurouracil (5-FU) i kombinasjon med Streptozin Cisplatin i kombinasjon med Vepesid Destruksjon av spredningssvulster til lever Når de nevroendokrine svulstenen sprer seg er det oftest til leveren. Disse metastasene (dattersvulster) kan bli mye større enn utgangssvulsten og gi opphav til smerter og hormonsymptomer. Plagene fra disse metastasene kan bli verre en plagenen utgangssvulsten gir. Av og til opereres levermetaster, men ofte er de for mange og ligger slik til at operasjon er umulig. Man har da mulighet til å utføre arteriell leverembolisering eller radiofrekvensablasjon. Dette kan redusere mengden 12

13 svulstvev i leveren betydelig. Disse behandlingene kan gjentas dersom det vokser ut nye svulster i leveren. Arteriell leverembolisering De normale levercellene får blod dels fra pulsåren (arteria hepatica) inn til leveren dels fra portåren (vena porta) som bringer blod fra organene i magen til leveren. Kreftcellene får blod kun fra pulsåren. Ved å stoppe til pulsårene til svulstene med små partikler kan man hindre blodtilførselen til svulstvevet og hele eller deler av svulsten vil dø. De normale cellene i området overlever fordi de også får blod fra portåren. Vanligvis stopper man til pulsårene til halve leveren av gangen. Behandlingen utføres ved at en røntgenlege fører inn et kateter til pulsåren til leveren via et innstikk i pulsåren i lysken. Gjennom dette kateteret sprøytes partiklene inn. Pasienter som får denne behandlingen blir ofte ganske syke (feber, kvalme, smerter) på grunn av alle stoffene som slippes ut av det døende svulstvevet og trenger sykehusinnleggelse 1-2 uker etter emboliseringen. Denne behandlingen egner seg spesielt dersom man har mange og store metastaser i leveren. 13

14 Radiofrekvensablasjon Har man få (1-10) levermetastaser og disse ikke er større enn 4-7 cm kan denne behandlingen egne seg. Behandlingen utføres ved at en sonde føres inn gjennom huden og inn i metastasen under synsveiledning ved hjelp av et ultralydapparat. Sondetuppen varmes opp og dreper svulstvev i nærheten. Stråling Ordinær røntgenstråling har liten effekt på nevroendokrine svulster. Stråling kan imidlertid ha effekt dersom svulsten har spredt seg til skjelettet og gir smerter eller klemmer på nerver. Radioaktiv isotopbehandling er en type stråling hvor radioaktive molekyler sprøytes inn i blodet og fester seg til reseptorer på celler i svulsten. Molekylene blir sittende på svulsten å stråle og kan få denne til å skrumpe eller stoppe å vokse for en periode. Dette behandlingstilbudet finnes ikke i Norge. Våre pasienter som skal ha denne behandlingen blir henvist til Avdeling for onkologisk endokrinologi, Akademiska sjukhuset i Uppsala, Sverige. Det er forskjellige typer isotoper som brukes ved denne behandlingen, den vanligste er Lutetium. Behandling går over flere opphold av 5-7 dagers varighet med noen ukers mellomrom. 14

15 LINK til Uppsala: aspx Nye behandlinger Det forskes i nye behandlinger for nevroendokrine svulster. I tiden fremover vil det trolig komme en rekke biologiske medikamenter som vil kunne hemme svulstene på forskjellige måter. Et eksempel er angiogenesehemmere, stoffer som hindrer svulsten i å danne blodårer. Dannes ikke blodårer vil svulsten ikke kunne vokse da den ikke får næring. Flere typer cellegift taes også i bruk på svulsttypen. Innen feltet radioaktiv isotopbehandling kommer det også stadig nye og mer effektive isotoper. Livsutsikter Livsutsiktene for pasienter med nevroendokrine svulster er generelt betydelig bedre enn for de fleste andre kreftsykdommere. Det er imidlertid stor forskjell i aggressiviteten på svulster i samme organ fra pasient til pasient. Noen er så godartede at det knapt er målbar vekst fra år til år. En sjelden gang kan svulster utvikler seg så kjapt og svare så dårlig på behandling at de kan være dødelige i løpet av måneder etter at den oppdages. Ofte er svulstene så langtkommet og har spredt seg når diagnosen stilles at det ikke er mulig å operere bort alt. En svulst som vokser langsomt gir generelt mindre symptomer enn en hurtigvoksende svulster på samme størrelse. Som et eksempel på livsutsiktene kan det nevnes at 90% våre pasienter som har nevroendokrine svulster med utgangspunkt i tynntarmen er i live 5 år etter at de har fått diagnosen dersom de ikke har spredning til leveren på diagnosetidspunktet. Har de spredning til leveren på diagnosetidspunktet er 71% i live 5 år etter diagnose. 15