Kolorektalcancer. GI-kurs 19.jan 2018 Lars Gustav Lyckander, Overlege, AHUS

Transkript

1 Kolorektalcancer GI-kurs 19.jan 2018 Lars Gustav Lyckander, Overlege, AHUS

2 Oversikt Epidemiologi, diagnose og carcinogenese Makroskopisk undersøkelse Mikroskopisk undersøkelse Diagnoseformulering, TNM 8th ed Maligne polypper IBD, dysplasi og cancer Oppsummering

3 International Agency for Research on Cancer: the first 50 years, Rodolfo Saracci and Christopher P. Wild

4 Rødt kjøtt Fiber Fysisk aktivitet Alkohol Vit D World Cancer Report 2014, edited by Bernard W. Stewart and Christopher Wild Since the middle of the last century, enormous progress has been made in identifying the causes of cancer, so that more than 50% of cases could be prevented based on current knowledge.

5

6 Kreftregisterets 2016-tall, insidens Colon: Økt 3% hos menn og 7% hos kvinner (over 5-års intervaller) Rectum: Insidens stabilisert hos begge kjønn Colon: 3003 (kvinner = menn) Rectum: 1340 (517 kvinner, 823 menn) Lunge: Prostata: Bryst: 3402

7

8 CRC - Diagnostikk Klinikk Laboratorieprøver (CEA) Koloskopi / rectoskopi Diagnosen stilles ved biopsi Bildediagnostikk CT staging MR ved rectumcancer MR og UL ved utredning av levermetastaser

9 Carcinoma of the colon and rectum (WHO def): A malignant epithelial tumour of the colon or rectum. Only tumours that have penetrated through muscularis mucosae into submucosa are considered malignant at this site. The presence of scattered Paneth cells, neuroendocrine cells or small foci of squamous cell differentiation is compatible with the diagnosis of adenocarcinoma.

10

11 Tidsskr Nor Lægeforen nr. 21, 2007; 127: Genetikk og molekylær klassifisering ved kolorektal kreft. Kjetil Søreide

12 Oversikt Epidemiologi, diagnose og carcinogenese Makroskopisk undersøkelse Mikroskopisk undersøkelse Diagnoseformulering, TNM 8th ed Maligne polypper IBD, dysplasi og cancer Oppsummering

13 Colon og rectum - peritoneum /Contribution%20Folders/WebContent/pdf/cp-colon-

14 Peritoneums forløp i colon og rectum Reseksjonsrand Krøs colon sigmoideum Rectum nedenfor omslagsfold Circumferent reseksjonskant

15 Peritoneums forløp i colon og rectum Reseksjonsrand pt3 O mm til CRM pt4a pt3 0 mm til CRM pt3 2 mm til CRM

16

17 N1 Lkn N2 Lkn L3 Lkn on%20folders/webcontent/pdf/cp-colon-16protocol-3400.pdf

18

19 Sentrale lymfeknuter (D2-nivå)

20

21 Rectumcancer nedenfor omslagsfold TME Total Mesorektal Eksisjon

22

23 Total mesorektal eksisjon (TME)

24

25 Mesorektum / CRM Defekter Koning distalt Komplett Intakt, glatt og jevn, rikelig fettvev Ikke dypere enn 5 mm Ingen Nesten komplett Lett irregulær fascie, moderat mengde fettvev Noen defekter, men < 5 mm, ingen synlig muscularis propria Moderat Inkomplett Irregulær fascie, lite perirectalt fettvev Store, inn i muscularis propria Inn i bindevevet ved distale rand

26 Sentrale lymfekn.

27

28

29 pt Avstand CRM N+? Avstand CRM pt V1? N+? Avstand CRM

30 GEWF-løsning Absolutt alkohol (C2H5OH) 625 ml 3125 ml ml Konsentrert fomaldehyd 100 ml 500 ml 3400 ml Destillert vann 212 ml 1062 ml 1600 ml Konsentrert eddiksyre (CH3COOH) 63 ml 313 ml 1000 ml Total mengde 1000 ml 5000 ml ml

31

32 Tumor ovenfor omslagsfolden

33

34

35

36 Postoperativ strålebehandling ved rectumcancer (Handlingsprogrammet): - Mikroskopisk (CRM 1mm) eller makroskopisk ikke-radikal reseksjon (R1 eller R2). - Per-eller preoperativ tumorperforasjon eller tumor-nær perforasjon. - Patologisk oppdaget T4b-tumor som ikke er strålebehandlet preoperativt.

37 Oversikt Epidemiologi, diagnose og carcinogenese Makroskopisk undersøkelse Mikroskopisk undersøkelse Diagnoseformulering, TNM 8th ed Maligne polypper IBD, dysplasi og cancer Oppsummering

38 ADENOCARCINOM («USUAL TYPE» / VANLIG / INTESTINAL TYPE, ca 80 %): 1 = høyt differensiert (> 95 % kjertelstrukturer) 2 = middels / moderat differensiert (50-95 % kjertelstrukturer) 3 = lite differensiert (5-50 % kjertelstrukturer) 4 = udifferensiert (< 5 % kjertelstrukturer) Evt lavgradig (G1-2), høygradig (G3-4) Klassifikasjon

39 In conclusion, this large nationwide cohort demonstrates considerable interlaboratory and intralaboratory variation in differentiation grading of CRC. Better standardization of grading criteria is needed for optimal determination of prognosis and treatment selection. Am J Surg Pathol Aug;40(8):1100-8

40 Andre carcinomer klassifikasjon Mucinøst adenocarcinom (ca 10%) > 50% av tumor består av sjøer av ekstracellulært mucin med varierende mengde malignt epitel Carcinomer med < 50% mucinøse områder betegnes som adenocarcinom med mucinøs komponent Signetringcelle-carcinom (2-5%) > 50% av tumorvevet består av tumorceller med tydelig intracytoplasmatisk mucin og perifert forskjøvet kjerne. Carcinomer med < 50% signetringceller betegnes som adenocarcinom med signetringcelle-komponent Andre (sagtakket, medullært, udifferensiert, MANEC, plateepitelcarcinom)

41 CRC metastase

42 Kasus 9

43 Tumour deposits that are separate from the primary tumour and are regarded as distant metastatic disease (pm1c), TNM 8

44 Kasus 9

45 Kasus 9

46 Diagnose og diagnoseforslag: Colon sigmoideum med mucinøst adenocarcinom med signetringceller. Innvekst i tynntarm, adneks og mulitple implantater på serosa (pt4bm1c). Diagnoseforslag: Signetringcelle adenocarcinom Mucinøst adenokarsinom med signetringcelle differensiering Adenokarsinom Signetringcellekarsinom

47 Prognosis of Signet Ring Cell Carcinoma of the Colon and Rectum and their Distinction of Mucinous Adenocarcinoma with Signet Ring Cells. A Comparative Study Luis I. Pozos-Ochoa1 & Leonardo S. Lino-Silva1 & Alberto M. León-Takahashi 2 & Rosa A. Salcedo-Hernández2 Pathol Oncol Res Aug 7.

48

49 TNM 8 - pt TX Tumor kan ikke vurderes T0 Primærtumor ikke påvist Tis Carcinoma in situ, invasion i lamina propria T1 Tumor infiltrerer submucosa T2 Tumor infiltrerer muscularis propria T3 Tumor infiltrerer perikolisk / perirectalt fettvev T4a Tumor perforerer viscerale peritoneum T4b - Tumorvokser inn i andre organer / strukturer (obs: M.levator ani)

50

51 pt3 og pt4a

52 Elastin

53 TNM 8 - pn NX Regionale lymfeknuter kan ikke vurderes N0 Regionale lymfeknuter uten påvist metastase N1a Metastase i 1 regional lymfeknute N1b - Metastase i 2-3 regionale lymfeknuter N1c Tumour deposit perikolisk / perirektalt fettvev uten samtidig lymfeknutemetastase N2a Metastase i 4-6 regionale lymfeknuter N2b Metastase i 7 eller flere regionale lymfeknuter

54 Positiv lymfeknute

55 Avstand til CRM - Tumorvev UNS

56 Tumor deposits (satellites), TNM 8 «Discrete macroscopic or microscopic nodules of cancer in the pericolorectal adipose tissue`s lymph drainage area of a primary carcinoma that are discontinous from the primary and without histological evidence of residual lymph node or identificable vascular or neural structures. If a wessel wall is identifiable on H&E, elastic or other stains, it should be classified as venous invasion (V1/V2) or lymphatic invasion (L1). Similarly, if neural structures are indentifiable, the lesion should be classified as perineural invasion (Pn1). The presence of tumour deposits does not change the T category, but changes the node status (N) to N1c if all regional lymph nodes are negative on pathological examination.»

57 Tumor deposits (satellites), TNM 8 «Discrete macroscopic or microscopic nodules of cancer in the pericolorectal adipose tissue`s lymph drainage area of a primary carcinoma that are discontinous from the primary and without histological evidence of residual lymph node or identificable vascular or neural structures. If a wessel wall is identifiable on H&E, elastic or other stains, it should be classified as venous invasion (V1/V2) or lymphatic invasion (L1). Similarly, if neural structures are indentifiable, the lesion should be classified as perineural invasion (Pn1). The presence of tumour deposits does not change the T category, but changes the node status (N) to N1c if all regional lymph nodes are negative on pathological examination.»

58

59 Perinevral vekst (Pn1)

60 Tumor deposit (satellite), pn1c dersom ikke påvist lymfeknutemetastase

61

62

63 Elastin «Orphan A»

64 Elastin, V1

65 Veneinnvekst (V1) Venous invasion can be diagnosed if there is tumour invasion in the vessel wall. V1 does not necessarily require demonstration of tumour cells in the lumen of the vessels. TNM Suppl, 4th ed, explanatory notes - general, side 21

66 Neoadjuvant behandling - yptnm TRG TRG 0 (Komplett respons) 1 (Moderat respons) Ingen vitale cancerceller tilbake Enkeltceller eller små grupper cancerceller TRG 1 Ikke påviste carcinomceller, eller mindre foci av carcinomceller i < 5 % av tumorområdet. Mucin-sjøer kan sees, men mangler carcinomceller. 2 (Minimal respons) Moderat reduksjon av vitalt cancervev, overvekt av fibrose TRG 2 Kombinasjon av carcinomceller og fibrose der carcinomcellene utgjør 5-50 % av tumorområdet. 3 (Dårlig /ingen respons) Rikelig gjenværende cancervev med minimal eller ingen tumorrespons TRG 3 Carcinomcellene utgjør > 50 % av tumorområdet. Noe fibrose kan ses, men kan være vanskelig å skjelne fra desmoplastisk respons AJCC, 8th ed (Ryan R et al., Histopathology 2005;47 (2): ) Revidert graderingssystem: Bateman AC et al, Histopathology 2009; 54,

67 TRG

68 TRG 0/1 TRG 1 TRG 2 Dersom en ikke påviser resttumor etter vanlig snittuttak, skal hele det makroskopisk antatte tumorområdet støpes inn. Dersom resttumor fortsatt ikke påvises, skjæres 3 dypere nivå av tumorblokkene for å utelukke resttumor. Histopathology 2005, 47, TRG 3 TRG 3

69 Kun vurdere rest av vitalt tumorvev i pt og pn kategorier (ypt0n0 ved ingen påvist resttumor)

70 TNM 8 - pm M0 Metastaser ikke påvist M1 Metastaser påvist M1a Metastaser påvist i et organ (eks lever, lunge, ikke-regionale lymfeknuter++) uten peritoneale metastaser M1b Metastaser til flere organer M1c Metastaser til peritoneum med / uten metastaser til andre organer

71 Coloncancer, eksempel: Høyresidig tykktarmsresektat med ulcererende tumor i colon ascendens. Middels høyt differensiert adenokarsinom, ptnm, V1, Pn1 Funn Tumors største diameter: Angi i mm Tumors lokalisasjon: Sigmoideum,venstre fleksur etc Histologisk grad (I IV): Angi grad Dypeste infiltrasjon: I submucosa, muscularis propria, perikolisk fett, til serosaoverflaten, i tilstøtende strukturer Minste avstand fra tumor til reseksjonsflate: Angi i mm Endereseksjonsrender: Frie/ikke frie Antall lymfeknuter undersøkt: Antall Antall lymfeknuter med tumorvev: Antall Tumorinfiltrasjon i ekstramurale vener: Påvist/ikke påvist Perineural vekst Lymfovaskulær invasjon ptnm-klassifikasjon Annen patologi: Adenomer, divertikler etc. Rectumcancer eksempel: Rektosigmoideum resektat med ulcererende tumor i rectum. Middels høyt differensiert adenokarsinom, ptnm, V1, Pn1 Funn Tumors største diameter: mm Tumors lokalisasjon: Distalt for/proksimalt for/på begge sider av peritoneums omslagsfold Histologisk grad (I IV): Angi grad Dypeste infiltrasjon: I submucosa, muscularis propria, perirektalt fett, til serosaoverflaten, i tilstøtende strukturer. Minste avstand fra tumor til sirkumferent reseksjonsflate: mm Mesorektum: Dette gjøres makroskopisk (komplett, nesten komplett og inkomplett). Endereseksjonsrender: Frie/ikke frie Antall lymfeknuter undersøkt: Antall Antall lymfeknuter med tumorvev: Antall Tumorinfiltrasjon i ekstramurale vener: Påvist/ikke påvist Perineural vekst Lymfovaskulær invasjon ptnm-klassifikasjon Annen patologi: Adenomer, divertikler etc.

72 Kvalitetsindikatorer ved CRC (RCPATH) 1. the median number of lymph nodes examined should be greater than the frequency of peritoneal involvement should be at least 20% for colonic cancers. 3. the frequency of venous invasion, including intramural (submucosal and intramuscular) and extramural, should be at least 30%. These should be evaluated on a series of at least 50 resection specimens from symptomatic (i.e. non-screening) patients, who have not undergone preoperative therapy. These are minimum standards with many centres in the UK finding a median of lymph nodes per case, a frequency of peritoneal involvement of 30 40% and venous invasion in over 40%.

73 Oversikt Epidemiologi, diagnose og carcinogenese Makroskopisk undersøkelse Mikroskopisk undersøkelse Diagnoseformulering, TNM 8th ed Maligne polypper IBD, dysplasi og cancer Oppsummering

74 Maligne polypper DIFFERENSIERING OG LYMFOVASKULÆR INFILTRASJON: Ved lavt differensiert tumor eller sikker infiltrasjon i lymfebaner/kar bør det gjøres formell reseksjon. AVSTAND TIL RESEKSJONSKANT: Er det tvil om reseksjonsranden (ofte ved Haggitt s nivå 3) eller det er sikker infiltrasjon i reseksjonsranden, må mer radikal prosedyre velges. Det samme gjelder ved Haggitt s nivå 4. HAGGITT OG SM1-3: Flate bredbasede polypper med tidlig cancer (T1), samt stilkede polypper Haggitt s nivå 4, skal klassifiseres etter sm klassifikasjonen.

75

76 Kasus 8

77 Kasus 8

78 Kasus 8

79 Kasus 8

80 Diagnose og diagnoseforslag Polypp i colon med tubulært adenom med lavgradig dysplasi. (Adenom og slim i submucosa som ved såkalt «pseudoinfiltrasjon») Diagnoseforslag: Tubulært adenom med lavgradig dysplasi (pseudoinfiltrasjon) Mistanke om infiltrasjon eller pseudoinfiltrasjon Tubulært adenom med intramucosal invasjon/høyt differensiert adenokarsinom

81

82

83

84

85 Pseudoinfiltrasjon vs adenocarcinom Dysplasi Pseudoinfiltrasjon Som i overliggende adenom Adenocarcinom Vanligvis høyere grad Kjertelutseende Avrundede Irregulære / infiltrerende Cystiske kjertler Vanlig Sjelden Lamina propria tilstede Ofte Nei Stroma Løsmasket, muskeldrag, sklerose Desmoplastisk Hemosiderin Vanlig Uvanlig Slimsjøer Noen ganger Noen ganger Epitelet i slimsjøene Ligger typisk perifert Flytende i slim

86 CRC supplerende undersøkelser Immunhistokjemi: CK20+- / CK7-+ / CDX2+- NE-markører flekkvise positive celler Mesotelmarkører (Calretinin, D2-40) ved spørsmål om T4a Endotelmarkører (CD31, D2-40) ved spørsmål om lymfovaskulær invasjon MMR status (dmmr) hos pas < 60 år og på bestilling Molpat us: KRAS / NRAS / BRAF status MSI - status

87 mmr MMR immunhistokjemi MLH-1, PMS-2 MSH-2, MSH-6 MSH-6 MLH-1

88 Tumorfront Tumorbudding Immunoscore CRC hva fremover? MSI / PD-L1 Immunterapi Molekylær signatur (NGS) CD3

89 Oversikt Epidemiologi, diagnose og carcinogenese Makroskopisk undersøkelse Mikroskopisk undersøkelse Diagnoseformulering, TNM 8th ed Maligne polypper IBD, dysplasi og cancer Oppsummering

90 IBD og CRC Kronisk inflammasjon gir økt risiko for kolorektalkreft Risikoen øker etter 8-10 års varighet og i tillegg: Samtidig primær skleroserende kolangitt Utbredt / aktiv sykdom Andre risikofaktorer (eks familiær opphopning)

91 CRC i den kliniske kontekst Sporadiske (75-80%) Hereditære (20%) Polypose syndromer: Familiær adenomatosis coli (FAP), Attenuert familiær adenomatøs polypose (AFAP), MutYH-assosiert polypose (MAP) Non-polypose syndromer: Hereditær nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC / Lynch Syndrom) Familiær tykk- og endetarmskreft (FCRC) IBD-relatert (5-10%)

92 Chronic inflammation is assumed to underlie the cause of colitis-associated cancer, with oxidative stress induced DNA damage resulting in the activation of procarcinogenic genes and silencing of tumorsuppressor pathways. Moreover, mucosalmapping studies indicate that the chronically inflamed colonic mucosa of patients with inflammatory bowel disease undergoes a field change of cancer-associated molecular alterations before there is any histologic evidence of dysplasia Cancers Complicating Inflammatory Bowel Disease Laurent Beaugerie, M.D., Ph.D., and Steven H. Itzkowitz, M.D. N Engl J Med 2015; 372:

93 Cancers Complicating Inflammatory Bowel Disease Laurent Beaugerie, M.D., Ph.D., and Steven H. Itzkowitz, M.D. N Engl J Med 2015; 372:

94 Dysplasi ved IBD Usikker Lavgradig - Høygradig dysplasi Flat slimhinne eller synlig forandring ( dysplasia associated lesion or mass,dalm) Vanskelig å skille DALM fra et ordinært adenom biopsiere tilstøtende flat slimhinne

95

96

97 DYSPLASI VED IBD NOEN TIPS: 1. Kontekst. Dysplasi kommer etter noen år ved IBD. 2. Kontekst. Eldre får hyppigere samtidige adenom. 3. Kontekst. Aktiv inflammasjon reaktiv? 4. Modning mot overflaten taler for reaktive forandringer. 5. Konsulter en venn en patolog med mer erfaring. Bekreft funn av dysplasi. 6. Bruk «usikker for dysplasi» der du ønsker nye biopsier i roligere sykdomsfase. 7. IHC kan hjelpe (KI-67, p53).

98 Feature Regenerative Changes Dysplasia Nuclear enlargement Usually minimal Always present Nuclear hyperchromasia May be present Always present Nuclear stratification May be present near healing ulcers Present in adenomatous (intestinal)-type dysplasia Nuclear pleomorphism Usually minimal Always present Irregular nuclear contour Usually minimal Always present Loss of nuclear polarity Absent Present (in high-grade dysplasia) Prominent nucleoli May be present Present in high-grade dysplasia Vesicular chromatin Usually absent Present (especially in high-grade dysplasia) Loss of surface maturation Absent Present (except in crypt dysplasia) Increased mitoses May be present Usually present Atypical miotic figures Usually absent Present Increased nucleus-to-cytoplasm ratio May be present Always present Syncytial appearance of cells with abundant eosinophilic cytoplasm Present Usually absent Villous configuration May be present Present Mucin loss Present Present Epithelial atypia overlying inflamed stroma that lacks glands Present Usually absent Intraepithelial neutrophils Usually present May be present Odze and Goldblum Surgical Pathology of the GI Tract, Liver, Biliary Tract and Pancreas Complex glandular architecture Absent Present in high-grade dysplasia

99 M Mann 50 år gammel, UC fra 25-års alder, tidl kolektomert med ileokolisk anastomose. Oppfølgingsbiopsier fra colon/rectum med endoskopisk inflammasjon, ingen lesjoner.

100

101

102

103

104 p53 KI-67

105 Oppsummering Kolorektalkreft er en hyppig kreftform der patologi, ptnm, er den viktigste faktor for prognose og behandling. God makroskopisk undersøkelse, riktig snittuttak og diagnosemal sikrer viktige data for behandling. Molekylærpatologi er en integrert del av CRCdiagnostikk. Tverrfaglig samarbeid (MDT) er grunnlag for riktig håndtering av den enkelte pasient.

106