LUNGECYTOLOGI. Lars Helgeland Avdeling for patologi, Gades laboratorium for patologi Haukeland Universitetssykehus. Årsmøte NFKC januar 2016

Transkript

1 LUNGECYTOLOGI Lars Helgeland Avdeling for patologi, Gades laboratorium for patologi Haukeland Universitetssykehus Årsmøte NFKC januar 2016

2 Reaktivt eller malignt Differensialdiagnoser ved småcellet karsinom Subtyping av ikke-småcellet karsinom Spesialanalyser/molekylære analyser Spesielle kasus

3 Reaktiv eller malign? Lungekarsinomer viser oftest tydelig atypi Radiologiske undersøkelser har høy sensitivitet og spesifisitet ved lungecancer Målrettet prøvetaking, med flere typer prøvemateriale Tverrfaglig tilnærming/mdt møter kan lede til en konklusjon Usikker radiologi og patologi samtidig forholdsvis sjelden Operasjon kan være aktuelt ved uavklart lesjon

4 Tumor i venstre overlapp

5 Tumor i venstre underlapp CT PET-CT suspekt opptak i mediastinal lymfeknute

6 Multifokal manifestasjon av primært adenokarsinom

7 Bronkoskopisk prøvetaking CT veiledet perkutan biopsi Biopsi Finnålscytologi

8 rikelig materiale (plateepitelkarsinom)

9 fokalt rikelig materiale (ikke-småcellet karsinom)

10 kompleks arkitektur (ikke-småcellet karsinom)

11 grov atypi (ikke-småcellet karsinom, bronkialaspirat)

12 tredimensjonal anordning (ikke-småcellet karsinom)

13 dissosiasjonstendens (adenokarsinom)

14 Reaktive forandringer Tilstander som kan føre til celleforandringer (med eller uten kjerneatypi) som kan feiltolkes som maligne forandringer. Mange forskjellige årsaker kan gi likeartete celleforandringer Differensialdiagnostikk ikke viktig, men å skille fra malignitet - røyking - KOLS - astma - interstitiell lungesykdom og lungefibrose - pneumoni - abscess - granulomatøs betennelse - lungeinfarkt - stråleskade - kjemoterapi - toksiske kjemikalier og mineraler Randsoneforandringer i maligne svulster

15 Reaktivt flimmerepitel ( reaktivt bronkialepitel ) * forstørrede kjerner med pleomorfi * cilier ofte tilstede * fremtredende nukleolus

16

17 * kjerneoverlapping * begerceller * fremtredende nukleolus DD: Adenokarsinom

18 * dannelse av kjertelliknende strukturer * lett-moderat kjernepleomorfi * fremtredende nukleolus DD: Adenokarsinom

19 Hyperplasi av bronkialepitel * cellegruppene kan bli store og forgrenete ( papillære ) * kjernene normalt store uten atypi * rester av flimmerhår på overflaten Hyperplasi av type 2 pneumocytter * papillære cellegrupper med småmellomstore celler * høy N/C ratio * fokal atypi kan forekomme DD: Adenokarsinom (papillært / bronkioloalveolært)

20 Reservecellehyperplasi større og mindre cellegrupper bestående av små uniformeceller med høy N/C ratio DD: småcellet karsinom og carcinoid tumor * cellene er små * ingen atypi

21 Degenerert bronkialepitel DD: småcellet karsinom * cellene er små * ingen atypi

22 Plateepitelmetaplasi reaktive kjerneforandringer

23 DD: plateepitelkarsinom Nekrose

24 * cellegruppene relativt små og velavgrenset * kjernene har typisk sentral nukleol og finkornet karyoplasma * kontinuum av kjerneforandringer * evt. atypi er fokal og relativt lett

25 Fellestrekk ved reaktive epitelforandringer * cellegruppene relativt sparsomme, bakgrunnscellene dominerer * atypien fokal og lett moderat malign diagnose krever en viss mengde atypiske celler og cellegrupper

26 Problemområder Usikker radiologi Visse typer adenokarsinom Små perifere noduli Karsinom med nekrose (abscess) Karsinom assosiert med pneumoni

27 Multiple diffuse infiltrat i begge lunger DD vaskulitt, LCH, infeksjon, malignitet.

28

29 Usikker cytologi Høyt differensiert adenokarsinom Bronkioloalveolært karsinom Adenoid cystisk karsinom Plateepitelkarsinom med nekrose Småcellet karsinom med nekrose

30 lite atypi (adenoid cyctisk karsinom) lite atypi (bronkioloalveolært karsinom)

31

32

33 Kasus 1 75 år gammel mann. Et år tidligere lobektomi høyre overlapp, histologi adenokarsinom. Nå inflammasjon ved inngang midtlapp. Børstecytologi. Diagnoseforslag 1. Normal 2. Reaktive forandringer 3. Suspekt malign 4. Adenokarsinom

34

35

36

37

38

39 Diagnose: Reaktive forandringer DD: Adenokarsinom Ikke-småcellet karsinom Normal/benign

40 Kasus 2 63 år gammel mann. Tumorsuspekt forandring venstre lunge. FNAC inngang overlappsbronkus. Diagnoseforslag 1. Normal 2. Reaktive forandringer 3. Suspekt malign 4. Karsinom/adenokarsinom

41

42

43

44

45

46

47

48 Diagnose: Reaktive forandringer og spredte atypiske grupper forenlig ikke-småcellet karsinom DD: Adenokarsinom Ikke-småcellet karsinom Usikre forandringer

49 Kasus 3 51 år gammel kvinne. Mammacancer adenokarsinommetastase i columna, TTF-1 positiv. Høyresidig pleuravæske. Bronkoskopi intet sikkert patologisk. Børstecytologi fra høyre underlapp. Diagnoseforslag 1. Reaktive forandringer 2. Usikre forandringer 3. Adenokarsinom 4. Metastase fra mammakarsinom

50

51

52

53

54

55

56

57

58 Diagnose: Usikre forandringer DD: Adenokarsinom Ikke-småcellet karsinom Tumorfortetninger pleuranært høyre lunge, pleuravæske med adenokarsinomceller

59 Differensialdiagnoser ved småcellet karsinom DD inkluderer prinsipielt alle «small round blue cell tumours» Småcellet karsinom Andre nevroendokrine karsinom Småcellete varianter av ikke-småcellet karsinom Lymfom/leukemi Ewing sarkom Synovialt sarkom

60 Diagnosen oftest sikker Typisk klinikk, radiologi og cytologi Viktigste DD Storcellet nevroendokrint karsinom Atypisk karsinoid (karsinoid) Basaloid karsinom Lymfom (småcellet NHL, B-celletype) Follikulært lymfom Marginalsonelymfom Mantelcellelymfom Kronisk lymfatisk leukemi Lymfoblastlymfom

61

62 dissosiasjonstendens

63 runde eller irregulære hyperkromatiske kjerner som tar form ette hverandre (moulding)

64 grovstiplet kromatin, indistinkte nukleoler ( salt og pepper ) * mitoser * kjerner med knusningartefakter

65 dårlig bevart materiale (småcellet karsinom)

66 lite differensiert karsinom usikker småcellet / ikke-småcellet

67 Karsinoid tumor cytologiske kriterier * små cellegrupper, flak, trabekler, rosetter, og enkeltceller * små ensartede celler, runde (kan være spolformete)

68 Variant: Atypisk karsinoid * en viss kjerneatypi, enkelte mitoser * nekrose kan forekomme

69 Småcellet non-hodgkin lymfom, B-celletype

70 Kasus 4 58 år gammel mann. Stor sentral tumor venstre lunge overlapp. FNAC. Diagnoseforslag 1. Småcellet karsinom 2. Atypisk karsinoid 3. Lymfom 4. Basalcellehyperplasi/reaktive forandringer

71

72

73

74

75

76

77 Diagnose: Småcellet karsinom DD: Varianter av småcellet karsinom Atypisk karsinoid Annen type småcellet tumor Bronkial biopsi: Småcellet karsinom

78 Kasus 5 76 år gammel mann. Stor tumor i fremre mediastinum og høyre hilus. Mistanke om sentral lungecancer med innvekst i mediastinum. EBUS veiledet FNAC fra lymfeknute 2R. Diagnoseforslag 1. Småcellet karsinom 2. Ikke-småcellet karsinom 3. Karsinoid 4. Karsinom, usikker småcellet/ikke-småcellet

79

80

81

82

83

84

85 Diagnose: Karsinom, sannsynlig ikke-småcellet DD: Småcellet karsinom Storcellet nevroendokrint karsinom Basaloid karsinom

86 Pistolbiopsi fra mediastinum: Thymuskarsinom.

87 Kasus 6 70 år gammel mann. Tumor i høyre lunges overlapp. Børstecytologi. Diagnoseforslag 1. Usikre forandringer 2. Karsinom, usikker småcellet/ikke-småcellet 3. Ikke-småcellet karsinom 4. Småcellet karsinom

88

89

90

91

92

93

94 Diagnose: Lite differensiert karsinom, usikker småcellet/ikke-småcellet DD: Adenokarsinom Småcellet karsinom (intermediær/blandet type)

95 Bronkialbiopsi: Ikke-småcellet karsinom

96 Kasus 7 56 år gammel kvinne. Tidligere lavgradig B-cellelymfom. Også storrøyker, nå tumor i høyre underlapp + store lymfeknuter i stasjon 4R og 7. FNAC fra høyre underlapp. 1. Småcellet karsinom 2. Benigne lymfocytter 3. Lymfom 4. Karsinoid Diagnoseforslag

97

98

99

100

101

102

103 Diagnose: Småcellet tumor best forenlig med residiv av kjent lavgradig B-cellelymfom DD: Småcellet karsinom Benignt lymfoid materiale

104 Flowcytometri Diagnose: Lavgradig B-cellelymfom av follikulær type

105 Pleuravæske benigne lymfocytter Pleuravæske kronisk lymfatisk leukemi

106 Pleuravæske T-lymfoblastisk lymfom Pleuravæske akutt myelogen leukemi

107 Pleuravæske med plasmacellemyelom/myelomatose

108 Pleuravæske med plasmablastisk lymfom

109 Kasus 8 62 år gammel mann. Stor pretrakeal tumor. EBUS-veiledet FNAC. Diagnoseforslag 1. Lymfom 2. Metastase fra småcellet karsinom 3. Lymfoid materiale UNS 4. Metastase fra karsinom UNS

110

111

112

113

114

115 Diagnose: Småcellet malign tumor, sannsynlig metastase fra småcellet karsinom DD: Lymfom Annen småcellet tumor

116 immuncytokjemi cytokeratin (AE1/AE3) Diagnose: Metastase fra småcellet karsinom

117 Flowcytometri kan også benyttes i diagnostikk av andre typer (småcellete) maligne svulster

118 Subtyping av karsinom Lite differensiert karsinom Vs Adenokarsinom Plateepitekarsinom Metastatisk karsinom

119 Plate vs. adenokarsinom Morfologiske tegn på adeno- eller plateepitelkarsinom bør være tydelige Ikke-småcellet karsinom UNS er en samlesekk for storcellet karsinom, lite differensiert plateepitelkarsinom og lite differensiert adenokarsinom Biopsi har høyere presisjon Kan suppleres med markører for adeno- eller plateepiteldifferensiering

120 Korrelasjon med biopsidiagnose anbefales Ikke ønskelig å utelate molekylære analyser basert på usikre morfologiske kriterier

121 Tydelig plateepiteldifferensiering

122 Tydelig adenodifferensiering

123 Usikker adeno/plateepitel differensiering plateepitelkarsinom adenokarsinom adenokarsinom plateepitelkarsinom

124 Diagnostikk av metastaser - metastastisk sykdom oftest avklart klinisk/radiologisk - metastatisk adenokarsinom vanskeligst å skille fra primært - fordel med kjennskap til primærtumors histologi - spesialanalyser (immuncytokjemi) kan være nyttig ved avgrensete problemstillinger

125 Cytologiske kriterier i DD primærtumor vs metastase Morfologi Meget tydelig forskjell kan tillegges vekt Markører Immuncytokjemi Celleblokk Problemstilling mellom to definerte alternativ er mest avklarende - Origo incerta utredning ofte uten entydig resultat

126 Metastase fra kjent mammakarsinom østrogenreseptor positiv TTF-1 negativ

127 71 år gammel med suspekt lungecancer og stor lymfeknute i stasjon 7

128 Celleblokk (Cellient)

129 TTF-1 + NapsinA P40 + CK 5/6 PSA Diagnose: Metastase til lymfeknute fra plateepitelkarsinom, sannsynlig fra lunge

130 76 år gammel mann med liten perifer lungetumor og stort lymfeknutekonglomerat i høyre hilus og mediastinum

131

132 Celleblokk (Cellient)

133 CD56 chromogranin A synaptophysin Diagnose: Metastase fra malign nevroendokrin tumor, sannsynlig småcellet karsinom TTF-1 Ki-67

134 Molekylære analyser

135 Ved NSCLC er det funnet forandringer i en rekke nøkkelgener involvert i regulering av celledeling og cellevekst ( driver mutations ). Flere medikamenter er utviklet som direkte påvirker funksjonen til disse genene/proteinene (målstyrt kreftbehandling, targeted therapy ). NLCG anbefaler rutinemessig testing av alle non-plate ikke-småcellet karsinom mhp. EGFR mutasjoner og ALK translokasjon. 20% av alle lungekreftdiagnoser i Norge stilles kun på cytologisk materiale. EGFR ALK BRAF ROS1 RET MET HER2

136 EGF normal EGFR mutert EGFR cellemembran P P P TKI Celledeling Kjerne Transkripsjon

137 Adenokarsinom i lunge, EGFR mutasjon positiv, TKI behandling Start Etter 4 uker Etter 8 uker

138 Cytologisk materiale ved molekylære analyser *flere måter å benytte cytologisk materiale 1. ferske celler i suspensjon 2. (rest)materialet (formalinfikseres) og støpes inn i celleblokk 3. materialet skrapes direkte av fra utstryk på glass brukt til diagnostikk (PAP eller Giemsa) PCR-baserte teknikker kan benyttes på alle materialtyper -mutasjoner i EGFR, BRAF FISH kan benyttes på lufttørkete ufargete utstryksglass og celleblokk - translokasjon i ALK

139 58 år gammel kvinne. Adenokarsinom i lunge. Karsinomceller i pleuravæske, utstrøket på glass.

140 EGFR ekson 21 Mutasjon påvist i ekson 21 (L858R).

141 56 år gammel kvinne. Adenokarsinom i lunge. Karsinomceller i pleuravæske, laget celleblokk.

142 EGFR ekson 19

143 Resultater av EGFR mutasjonstesting på cytologisk materiale 2011: Haukeland: Nasjonalt (RH): 21% mutasjonspositive 11% mutasjonspositive 2013 Haukeland: Biopsitestet Cytologitestet 9,0% positive 5,6% positive 2015 Haukeland Biopsitestet Cytologitestet 7,7% positive 9,3% positive

144 ALK gen rearrangering ved NSCLC - ALK (anaplastic lymphoma kinase) genet translokert til (vanligvis) EML4 (echinoderm microtubule-associated protein-like 4) - 1-2% av non-plate ikke-småcellet karsinom - sterkt assosiert med ikke-røykere

145 ALK gen rearrangering ved NSCLC - sterkt assosiert med adenokarsinom-histologi - solid type - høy andel signetringceller Immunhistokjemi ALK+ FISH translokasjon av ALK

146 ALK testing i cytologi FISH kan gjøres på lufttørkete ufargete glass Immuncytokjemi kan gjøres på lufttørkete glass (?) Celleblokk, formalinfiksert?

147 Immunterapi i behandling av lungekreft Monoklonale antistoff som blokkerer inhibering av T-celler som er aktive mot tumorceller Bedre effekt jo mer mutert tumorcellene er Aktuell særlig ved plateepitelkarsinom

148 Programmed death receptor 1 (PD1) PD1 ligand - inhibitorisk molekyl uttrykt på en subpopulasjon av T hjelper celler - blokkade kan overkjøre hemming av T-cellerespons mot tumorceller

149 Uttrykk av PD-L1 korrelerer med effekt av behandling Aktuell biomarkør Immunhistokjemisk farging Foreløpig kun medikamentspesifikke tester for biopsimateriale Forskjellige scoringsalgoritmer Flere celletyper kan være aktuelle å undersøke

150 Spesielle kasus

151 Kasus 9 54 år gammel mann. 40 pakkeår. Tumor høyre hilus, lymfeknutesvulst i mediastinum, aksiller og abdomen. EBUS-veiledet FNAC fra mediastinal lymfeknute. Diagnoseforslag 1. Metastase fra karsinom UNS 2. Metastase fra pleomorft lungekarsinom 3. Metastase fra germinalcelletumor 4. Metastase fra malignt melanom

152

153

154

155

156

157 Diagnose: Ikke-småcellet karsinom, sannsynlig storcellet (pleomorft) karsinom (metastase til lymfeknute). DD: Metastase fra melanom, germinalcelletumor, lymfom, andre udifferensierte maligne svulster Biopsi ikke tatt.

158 Immuncytokjemi Diagnose: Metastase fra storcellet, pleomorft karsinom cytokeratin AE1/AE3 Melan A CD30

159 Sarkomatoid karsinom egen kategori av storcellet karsinom Vanligste subtype pleomorft karsinom: Ikke småcellet karsinom (evt. adeno- eller plate-) med minst 10% kjempeceller og/eller spolceller

160 Kasus år gammel mann. Påvist spolcellet sarkom i bekken. Videre utredning viser tumor baktil bak høyre hovedbronkus. Mistanke om metastase eller lungecancer. FNAC. 1. Normalt bronkialvev 2. Hamartom 3. Papillært adenom 4. Adenokarsinom Diagnoseforslag

161

162

163

164

165

166

167

168

169

170 Diagnose: Hamartom DD: Benignt normalvev Annen type benign tumor (papillom, adenom)

171 Kasus år gammel mann. Fem år tidligere diffust storcellet B-cellelymfom i lymfeknute på hals. Tre år senere residiv høyre lunge. Nå ny tumor i høyre lunge. FNAC med spørsmål om residiv. Diagnoseforslag 1. Lymfom, storcellet 2. Ikke-småcellet karsinom 3. Malignt melanom 4. Malign tumor UNS

172

173

174

175

176

177

178

179 Diagnose: Lite differensiert malign tumor, lymfom mest sannsynlig DD: Ikke-småcellet karsinom Melanom

180 CD45 CK AE1/AE3 Diagnose: Lymfom, storcellet B-type, residiv

181 Kasus år gammel mann. Tumor i venstre overlapp som totalokkluderer ostiet. Røntgenologisk rikelig kalk i tumor. Ingen patologiske glandler. FNAC. Diagnoseforslag 1. Plateepitelkarsinom 2. Småcellet karsinom 3. Karsinoid 4. Basalcellehyperplasi/reaktive forandringer

182

183

184

185

186

187 Diagnose: Karsinoid tumor DD: Atypisk karsinoid Småcellet karsinom Bronkialbiopsi: Karsinoid tumor