Farmakologiske brytningspunkter. Bruk av PK/PD-data for å fastsette brytningspunkter. Truls Leegaard

Transkript

1 Farmakologiske brytningspunkter. Bruk av PK/PD-data for å fastsette brytningspunkter Truls Leegaard

2 Farmakokinetikk Er: Absorpsjon, distribusjon, metabolisering og eliminasjon Gir: Konsentrasjon i serum, vev og andre kompartimenter Antibiotika: tid og konsentrasjon på infeksjonsstedet

3 400 Konsentrasjon Tid (timer)

4 Graden av antibiotikapenetrasjon til infeksjonsstedet er viktig for bakteriologisk effekt Bakterier, som f.eks pneumokokker, samler seg i klynger i det interstitielle rom -laktam antibiotika befinner seg stort sett i det interstitielle rom akrolid antibiotika akkumuleres stort sett intracellurært

5 Farmakodynamikk serumkonsentrasjon vs. farmakologiske og toksikologiske effekt antibiotika: konsentrasjon vs. antimikrobiell effekt IC, BC, IC, Cmax/IC, AUC/IC, T>IC, SBT, PAE, PALE

6 IC (inimal Inhibitory Concentration) Hvilke kvaliteter innehar denne målingen? Eksakt mål for antibiotika-aktivitet ift bakterier (variasjon: + ett to-folds fortynning) IC som godt mål på antibakteriell aktivitet/resistensmekanisme: 1) lineært økende resistensnivåer f.eks. PBP endringer i pneumokokker, trinnvise gyra mutasjoner 2) resistensmekanismene uttrykt i hele bakteriepopulasjoner f.eks. TE-1 beta-lactamaser i E. coli suli og sulii i Enterobacteriaceae

7 IC: Eksempler på ufullstendige målinger av antibakteriell aktivitet; Tolkningsmetoder eller gendeteksjon nødvendig meca genet i stafylokokker (inokulum,salt,temp.) Penicillinase hos S. aureus (kløverblad, mecillinam) ESBL i Enterobacteriaceae Type-1 non-derepresserte beta-laktamaser i enkelte Enterobacteriaceae (species diagnose) Induserbare resistensgener, f.eks. vanb i E.faecium, enkelte erm gener gyra mutasjoner i Salmonella (nalidiksinsyre)

8 Typer av drapskurver in vitro Log CFU/ml Control 1 x IC 4 x IC 8x IC 16 x IC Timer Bakteriedrap minimalt konsentrasjon-avhengig f.eks. beta-laktamer

9 Typer av drapskurver in vitro Log CFU/ml Control 1 x IC 4 x IC 8 x IC 16 x IC Hours Bakteriedrap tydelig konsentrasjon-avhengig f.eks. aminoglykosider & fluorkinoloner

10 Farmakodynamikk og brytningpunkt: Tid > IC ål: Antibiotikakonsentrasjoner bør være over IC (for følsomme stammer) i mer enn > 40 % av doseringsintervallet Tilnærming: a) gitt: dosering og serumkonsentrasjonsnivå -> beregne hvilke IC som kan dekkes b) gitt: IC -> beregne mulige doseringer som dekker IC

11 Pen-R Pneumokokker i Frankrike % År 0, ,125 2 IC, mg/l Geslin P, Centre Nat. Ref. Pneumoc., 1996

12 Pen-R Pneumokokker i Frankrike % År ,125 0,25 0, IC, mg/l Geslin P, Centre Nat. Ref. Pneumoc., 1996

13 usebeskyttelses testen: Forholdet mellom IC og ED50 for pneumokokker med varierende penicillinfølsomhet Log ED50 mg/mouse Log IC mg/l Knudsen et.al. AAC 1995;39:

14 Beta-laktam antibiotika og muse-peritonitt modellen: Forholdet mellom IC og effekten for penicilliner og cefalosporiner 2 LogED50 = * IC Correlation: r = loged IC Regression 95% confid. Knudsen, Frimodt-øller

15 Endring i pneumokokkers CFU i infekterte muselår behandlet med cefprozil i 24 t. Nicolau et.al. AAC 2000, 44: Verdiene er gjennomsnittsverdier ± standard avvik for 10 til 12 lår, neutropene mus

16 In vivo brytningspunktbestemmelse for amoxicillin, og amoxicillin-klavulansyre mot S. pneumoniae (Andes & Craig, AAC 1998, 42: ) A-c 7/1.75 mg/kg/8 t 24t, multiple S. pneu. stammer, muse-lår modell

17 Pneumokokker: Behandling med beta-laktam antibiotika forholdet mellom IC og T>IC i % av doseringsintervallet Penicillin G Amoxicillin Cefuroxim Ceftriaxon 2 U x 4 1g x 3 0.5g x 3 2g x 1 (0,01) 100% (0,03) 100% (0,06) 100% (0.06) 100% (0,1) 100% (1,0) 100% (2,0) 40% (0,5) 100% (1,0) 60% (4,0) 60% (16,0) - (1,0) 100%

18 Bestemmelse av IC-brytningspunkter in vivo for penicillin mot pneumokokker IC-distribusjon av kliniske isolater: <0,125 (S); > 0,5 (R) Eksperimentell musemodell: Fast human-simulert dosering og ED50: > 1-2 (R) Eksperimentelle modeler, optimal farmakodynamikk (konstant infusjon): Grense = toksisk nivå NB: kombinasjonsbehandling

19 Ciprofloxacin vs. Pondocillin for epididymitt hos menn > 40 år (prosp,rand,d-b): N=55 E. coli Eickhoff et.al. Brit J Urol 1999, 84: Total N = 158 Pivampicillin 700 mg x 2 Ciprofloxacin 500 mg x 2 N = 25 Kurert 8 (32%) N = (90%) Ingen effekt: Persisterende feber, sepsis eller konstante lokale symptomer, behandlingsendring 17 (68%) 3 (10%) P = 0.001

20 Ampicillin/amoxicillin dosering: Oralt ampicillin kan kun oppnå effektive konsentrasjoner for behandling av ukompliserte UVI ~ 500 mg x 3 i 4 dager Systemiske infeksjoner kan kun behandles med ampicillin iv ~ 1-2 g x 4

21 Farmakodynamikk og brytningspunkt: AUC eller maks ål: oppnå maks konsentrasjoner på minst 10 x IC til følsomme bakterier Tilnærming: a) gitt: målte konsentrasjoner ved standard-dosering -> definerer følsomme bakterier b) gitt: distribusjoner av R og S bakterier -> beregning av sannsynlige doseringer

22 Forholdet mellom maks./ic og raten av klinisk respons for aminoglykosider oore et.al. J Infect Dis, 1987, 155: 93 Respons-rate, % aksimal/ic-forholdet

23 Gentamicin >64 E.coli Klebsiella spp S for Enterobact. Enterobact.spp S for Ps. aerug P.mirabilis Providencia sp Ps.aeruginosa S.maltophilia Ps.fluorescens Ps.stutzeri Acinetobacter

24 Gentamicin: Beregning av effektiv dose IC for vanlige følsomme bakterier: = < 1 mg/l Dosering i intervallet 4-7 mg/kg gir maksimalkonsentrasjoner (1 t) på 9-15 mg/l ~ 10 x IC g/l , hours

25 S for Enterobacteriacaeae S for Ps. aeruginosa Ciproflox acin >64 E.coli R Klebsiell a spp Enteroba ct.spp P.mirabil is Providen cia sp Ps.aerugi nosa

26 Ciprofloxacin: Beregning av effektiv dose IC for vanlige bakterier: < 0,06 mg/l En enkel punkt mutasjon (gyra) øker IC til > 0,125 mg/l Dosering: 400 mg iv fører til maksimale serum-konsentrasjon på ~ 2-3 mg/l => 2/0,06 = 33 x IC 2/0,125 = 16

27 Ciprofloxacin-resistens i Salmonella: Klinisk behandlingssvikt Referanse Salmonella sp. IC (mg/l) Behandling Umasankar 1992 Wain 1997 Bhutta 1997 urdoch 1998 Vasallo 1998 Workman 1996 Alnor 1997 ølbak 2000 S. typhi Cipro 20 mg/kg/d -> cefotaxim S. typhi nali-s 0.06 (n=132) 4/90 pas svikt Nali-S nali-r 0.5 (n=18) 3/5 pas svikt Nali-R S. paratyphi 1 cipro 12 mg/kg/d iv x2 -> imip. S. typhi (n=28) - S. enteritidis (2) > > mg po x mg iv x 2 S.enteritidis > 1 cipro 750 mg po S. takoradi > 2 eller S. thompson > mg iv S. typhi (3) 0.1 cipro 400 mg iv x 2 -> ceftriaxon S. typhimurium 0.1 cipro iv (3 1 died) NB: NCCLS brtningspunktet < 4 mg/l NF/2001

28 Gentamicin og ciprofloxacin dosering, som fører til optimale konsentrasjoner = 10 x IC Gentamicin: Enterobacteriaceae: 4 mg/kg x 1 Ps. aeruginosa: 7 mg/kg x 1 Ciprofloxacin: Enterobacteriaceae: mg i.v. x 2 Ps. aeruginosa: mg i.v. x 2

29 Eucast 1. Nasjonale likheter og forskjeller mht maks og min dosering, tilgjengelige formuleringer (oral, iv), kliniske indikasjoner og praksiser, og target organismer. 2. ultiple IC distribusjoner av relevante species, samlet i EUCAST oversikt over vill-typer ( 3. Forholdet mellom dosering og effekt ervervet i in vitro og dyre studier (PK/PD data) evalueres. 4. odelleringer, f.eks. onte Carlo-simuleringer, kan støtte beslutningstagningen ifm fastsettelsen av brytningpunkter. 5. Kliniske data vurderes som viser "outcome" relatert til IC-verdier 6. Eksisterende nasjonale brytningspunkter sammenlignes. 7. Konsensus brytningspunkter fastsettes. 8. De vedtatte brytningspunktene testes mot alle viktige arters IC-distribusjoner. Dette for å være sikker på at de foreslåtte brytningspunktene fra EUCAST ikke deler vill-type distribusjonen til viktige arter. Dette ville vært en trussel mot S, I & R- kategoriseringen i laboratoriet. De endelige brytningspunktene kan derfor variere mellom species. 9. Komiteen kan avstå fra å lage brytningspunkt dersom arten anses som et dårlig mål for middelet (markeres med i brytningspunkttabellen) eller det er utilstrekkelig bevis for at arten er et godt mål for middelet (markeres med IE i brytningspunkttabellen)

30 eropenem som representant for beta-laktamene

31 Farmakokinetikk Dosering 500 x 3 iv 1000 x 3 iv Cmax (mg/l) Cmin (mg/l) Total body clearance (L/h) T ½ (h) 1 1 AUC24h (mg.h/l) Ubundet fraksjon (%) Distribusjonsvolum (L/kG) 0,2-0,3 0,2-0,3 outon et al., J Antimicrob Chemother 1991; 28:911 outon et al., Clin Pharmacokinet 1995; 28:275 Drusano et al., Scand J Infect Dis Suppl 1995; 96: 11 AstraZeneca Pharm. 9 accessed

32 Farmakodynamikk Enterobacteriaceae Pseudomonas aeruginosa %ft>ic for stasis : exp %ft>ic for 2 log drop : exp %ft>ic kliniske data Dataene er fra ikke-neutropene pasienter DeRyke CA, et al. Antimicrob Agents Chemother :1481. Ambrose PG, et al. Antimicrob Agents Chemother :2793. Forrest A, et al. Antimicrob Agents Chemother : 1073 Li C, et al. Antimicrob Agents Chemother :1725

33 onte Carlo simulations and Pk/Pd breakpoints Probabilities of Target Attainment (PTA) for 1000 mg x 3 iv meropenem 1000 mg x 3 iv ft >IC % percentile 99% percentile ean IC mg/l The following pharmacokinetic parameters were used to obtain the PTA: Volume of Distribution (Vd): 20.8 L, CV 13% Elimination half-life: 1.04 h, CV 19% Fraction unbound (Fu): 91% Infusiontime: 0.5 h

34 IC (mg/l) Target attainment rate at T>IC of (%)

35 Ciprofloxacin som representant for kinolonene

36 Dosage (mg) 400 x 2 iv 500 x 2 oral 750 x 2 oral Cmax (mg/l) Cmin (mg/l) Total body clearance (L/h) T ½ (h), mean (range) 26.8 ( ) ( ) 4.0 AUC24h (mg.h/l) Fraction unbound (%) Volume of distribution (L) Farmakokinetikk Pharmacokinetic parameters from references Drusano and Dudley were obtained after a 200 mg iv dose; linearity was assumed. AUCs reported for single doses were converted to 24h AUCs assuming linearity. Two values are given where references differ. Cells are left empty when data are not readily available. Drusano et al., Antimicrob Agents Chemother 1987; 31:860 Dudley et al., Antimicrob Agents Chemother 1987; 31:1782 Crump et al., Antimicrob Agents Chemother 1983; 24:784 Bergan et al., Antimicrob Agents Chemother 1986; 29:298 Zlotos et al., J Pharm Sci 1998; 87:215 Catchpole et al., J Antimicrob Chemother 1994; 33:103 de arie et al., Int Care ed 1998; 24:343

37 Farmakodynamikk fauc/ic for bacteriostasis fauc/ic for 2 log reduction fauc/ic from clinical data Enterobacteriaceae P. aeruginosa S. pneumoniae S. aureus Dataene er fra ikke-neutropene pasienter To verdier er gitt der referansene er forskjellige. Cells are left empty when data are not readily available Ambrose PG, et al. Infect Dis Clin North Am 2003; 17:529. Ambrose PG, et al. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:2793. Forrest A, et al. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: Noel AR et al. 47th ICAAC, Chicago 2007; Abstract A23.

38 onte Carlo simulations and Pk/Pd breakpoints Probabilities of Target Attainment (PTA) for 500 mg x 2 oral fauc/ic Ciprofloxacin 500 mg x 2 oral 95% percentile 99% percentile mean IC mg/l The following pharmacokinetic parameters were used to obtain the PTA: Volume of Distribution (Vd): 180L, CV 17% Clearance (Cl): 31 L/h, CV 17% Fraction unbound (Fu): 70% Absorption rate coefficient (Ka): 2h -1 Bioavailability (F): 0.8, CV 12 % Results of simulations for the 400 mg x 2 iv dose do not markedly influence conclusions.