Kjemiske arbeidsmiljøfaktorer

Transkript

1 1 Kjemiske arbeidsmiljøfaktorer Toksikokinetikk Bent Hellum, Ph.D. Institutt for klinisk og molekylær medisin, NTNU Avdeling for klinisk farmakologi, St. Olavs Hospital Toxicokinetics

2 2 Hva skal vi snakke om Liten introduksjon Enkel risikovurdering Toksikokinetikk, parametere og likninger Eksempler på plottemetoder Kinetikkoppgave til bearbeidelse

3 3 Helserisiko ved eksponering? Når? 1. Stoffet må ha en viss egentoksisitet Dynamikk hva kjemikaliet gjør med organismen

4 4 Helserisiko ved eksponering? Når? 2. Stoffet må kunne tas opp i kroppen, transporteres frem til et sensitivt organ og akkumulere her i en tilstrekkelig lang tid og i en tilstrekkelig høy konsentrasjon slik at en toksisk effekt kan komme til uttrykk. Kinetikk hva organismen gjør med kjemikaliet

5 5 Exposure to Exogenous Substances Food Drugs Toxicants SECRETION OF ENDOGENOUS SUBSTANCES ABSORPTION THROUGH THE GI TRACT, LUNGS, SKIN AND VENOUS CIRCULATION DISTRIBUTION WITHIN THE BODY Pharmaco- and Toxicokinetics PHYSIOLOGIC EFFECT AT A TARGET SITE Pharmaco- and Toxicodynamics METABOLISM ELIMINATION STORAGE

6 6 Faktorer som regulerer respons på toksiske stoffer Stoffet selv Dose (dose-respons) Opptak i organismen (absorpsjon) Transport inne i organismen (distribusjon) [Akkumulering] Kjemisk omdanning til toksisk eller ikke-toksisk produkt (metabolisme) Fjerning av «modersubstans» (eliminasjon) ADME = Toksikokinetikk

7 7

8 8 Risikoevaluering, 5 trinns prosess Fareidentifisering: Kan mennesker bli eksponert? Er det giftig (for mennesker)..? Eksponeringsvurdering: Hvem blir eksponert, hvor mye, hvor ofte, og for hvor lenge hver gang? Effektvurdering: Hvor giftig er det? Riskokarakterisering: Hva så? Riskohåndtering: Hva blir gjort med det?

9 9 Problem En mannlig industriarbeider har på seg en arbeidshanske i 30 minutter. Hansken er tungt kontaminert med 2-metoxyetanol. Vil dette kunne representere en helserisiko for arbeideren..? Eksponering, TDE: ADE: OK!

10 10 Facts / info Egentoksisitet..? Eksponering: luft + hud Hudopptak..? Areal..? Hastighet..?

11 11 Toksikokinetiske begreper Eliminasjonsrate-konstant, k e Eliminasjonsrate (hastighet) 1.ordens eliminasjon t 1/2 C t = C 0 e ke t 0.ordens eliminasjon Distribusjonsvolum, V d Clearance

12 12 Total eliminasjons-rate konstant, k e [h -1 ] Brøkdelen kjemikalie som blir eliminert fra systemet pr tid Eliminasjon fra: metabolisme, k m nyrer, k r lunger, hår, melk etc, k x (I): k e = k m + k r + k x

13 13 Eliminasjonsrate, -dx/dt [mg h -1 ] Hastigheten som kjemikalier blir fjernet fra systemet med. - dx/dt = k e X k e = total eliminasjonsrate-konstant X = mengde xenobiotikum

14 14 1.-ordens eliminasjon Mengde xenobiotikum eliminert er proposjonal med konsentrasjonen av stoffet i plasma. - dc/dt = k e c ke = total elimination rate constant c = concentration of xenobiotic

15 15 1.-ordens eliminasjon For 1.-ordens eliminering er eliminasjonshastigheten ved en gitt tid direkte proposjonal med mengden kjemikalium i kroppen på samme tid. Et semilog plott av plasmakons. vs tid blir en rett linje. Elimineringsrate-konstanten k e, V(d), CL, T 1/2 er uavhengige av dose Konsentrasjonen av kjemikalie i plasma og andre vev minsker på samme måte med en konstant fraksjon pr tid, nemlig eliminerings-konstanten k e Akkumulering c ss (steady state konsentrasjon)

16 16 Plasma konsentrasjon ved tid 0, c 0 = 1000, k e = 0.15 h -1 Tid (hrs) Kons igjen i plasma eliminert Fraksjon eliminert

17 17 Plotting av data Aritmetisk plott

18 18 Semi-logaritmisk plott Slope is k e ln C t = - k e t + ln C 0 k e = ln C 0 - ln C t / t t 0

19 19 Kompartment modeller Input k a Central Compartment Blood or plasma k 10 Elimination

20 20 Kompartment modeller

21 21 En kompartment modell førsteordens kinetikk. En-kompartment modell: xenobiotika fordeler seg i en homogen beholder (eksempel: metanol). Input Central Compartment (blood or plasma) Co ln Conc i.v. dose slope = -k Non-i.v. dose k10 Elimination Time C C 0 e kt

22 23 0.-ordens eliminering - dc/dt = konstant Rate eller mengde eliminert kjemikalium er uavhengig av mengde kjemikalium I kroppen. For 0.-ordens prosesser er det aritmetiske plottet av plasmakons vs tid en rett linje. En fast halveringstid t 1/2 eller elimineringskonstant k e eksisterer ikke, men varierer avhengig av dose Akkumulering

23 24 Biologisk halveringstid, t 1/2 den tiden organismen trenger for å halvere konsentrasjonen av substans (kjemikalium) i blod. t 1/2 = ln2 / k e = / k e [h]

24 25 Distribusjonsvolum [L] Forholdet mellom mengde stoff i kroppen og konsentrasjon i blod (V D = X / c)

25 26 Drug VD kommentar Warfarin 8L Bundet til plasmaproteiner Theophylline, Ethanol 30L Representerer fordeling i vannet i kroppen Chloroquine 15000L Lipofile molekyler som i stor grad blir tatt opp og lagret i kroppsfett.

26 27 Total Clearance [L/h] Det volum blod eller plasma (eller masse organ ) som klareres for en gitt substans via elliminering (metabolisme og ekskresjon) pr tidsenhet. Clearance = eliminasjonsrate/ plasma kons, CL t = k e X/c t = k e V d CL = F*Dose / AUC AUC = F * Dose/CL

27 28 Den biologiske halveringstiden til et xenobiotikum (og dets oppholdstid i kroppen) er avhengig av stoffets clearance og distribusjonsvolum. t 1/2 er proposjonal med V d t 1/2 er invers proposjonal med CL t 1/2 = x V d /CL

28 29 Eksempel c t = c 0 e k e t Anta at Ole har en plasmakonsentrasjon på 1.25µg/l av det toksiske stoffet T. Vi vet at den toksiske effekten av T vil forsvinne når plasmakonsentrasjonen av stoffet har kommet under 0.028µg/l. Den biologiske halveringstiden til T, t 1/2 er 13 timer. Hvor lang tid vil det ta før Ola kommer ned til ikke-toksiske konsentrasjoner av T..? Hvilke antakelser må vi gjøre før kalkuleringen?

29 30 Steady state En tilstand der kroppen eliminerer like mye av en substans som den absorberer over et eksponeringsintervall c ss F D CL t k e F D V d F D t ln2 V d 1/ 2 CL k e ln2/ t 1/ 2 k e V d

30 31 Steady state Drug: 5mg hver 12. time, t 1/2 = 12h. Plasmakonsentrasjon øker med 4µg/l etter hver eksponering Når nås steady state..? Hvor lang tid tar det med repeterte doser? Tid [h] C pl før [µg/l] C pl etter [µg/l] Reduksjon [µg/l] t 1/2 (h) N 8 4 N

31 32 Steady state

32 33 Oppgave a) Hva forstår vi med begrepene absorbsjon og eliminasjon i toksikokinetikk? b) Etter første gangs eksponering for det organiske løsemiddelet HUFF på arbeidsplassen, blir følgende blodkonsentrasjoner målt hos den unge friske arbeidstakeren Alf: Tid etter eksponering (timer) Konsentrasjon av HUFF i blod (μg/l) Lag et aritmetisk og et semi-logaritmisk blod-konsentrasjon-tids plott av forløpet. c) Beregn biologisk halveringstid, t 1/2, og eliminasjonshastighetskonstanten, k e, for HUFF. d) Hvor lang tid vil det ta (fra t = 0) før blodkonsentrasjonen av HUFF hos Alf har sunket til et nivå på µg/l? (dette er deteksjonsgrensen for analysemetoden av HUFF i blod).

33 34 e) Hvilke forutsetninger bygget du på for å løse spørsmål d)? f) Alf blir den påfølgende uka eksponert for 100mg HUFF hver 12. time gjennom sitt arbeid. Den biologiske tilgjengeligheten (F) for HUFF er 0.6 (60%) og distribusjonsvolumet er 200 liter. En vet fra nylige rapporter at en gjennomsnittskonsentrasjon av HUFF i blodet (steady state) på mer enn 2mg/l over tid vil føre til leverskade. Er Alf i risikosonen for å utvikle leverskade i sin arbeidssituasjon? g) En vet at kjemikaliet HUFF til stor del elimineres uforandret ved glomerulær filtrasjon i nyre og at eliminasjonshastigheten av HUFF derfor er avhengig av nyrefunksjonen. Det er vist å eksistere en lineær sammenheng mellom en persons nyrefunksjon (målt ved creatinine clearance) i området 80 20ml/min og halveringstiden for HUFF, hhv 6 til 90 timer innenfor det nevnte området. Vil det være forsvarlig og la en eldre person med redusert og ustabil nyrefunksjon (creatinine clearance 50ml/min) vikariere for Alf..? Begrunn svaret! Distribusjonsvolum og biologisk tilgjengelighet av HUFF endres ikke med alder.