Grunnloven. Giftmolekyler reagerer med biomolekyler etter de vanlige fysikalsk-kjemiske lovene (massevirkningsloven)

Transkript

1 TOKSISKE MEKANISMER

2 Grunnloven Giftmolekyler reagerer med biomolekyler etter de vanlige fysikalsk-kjemiske lovene (massevirkningsloven) slik at organismens normale prosesser blir forstyrret. Symptomene øker i styrke med økende giftkonsentrasjon rundt de biomolekylene som reagerer. Denne konsentrasjonen øker med dosen som organismen utsettes for. ( Gifter nr. 6)

3 Kvantitative sammenhenger Sammenheng mellom dose og symptomer (effekt) Sammenheng mellom dose og respons

4 Sammenheng mellom dose og effekt hos forskjellige individer (Spørsm. 462) 100 Effekter på 7 dyr Effektnivå Dose

5 Dose og respons Dose 0 2,5 5,0 7,5 10? Respons

6 Diagram 6 RESPONS DOSE

7 Etylenoksid

8 Toxicity class Toxicity class Extremely toxic Very toxic Moderate toxic Weakly toxic Practically nontoxic Non-toxic LD50 (mg/kg) Less than More than Examples LD50 (mg/kg) Botulinum toxin: Aldicarb: 1.0 Parathion:10 DDT: NaCl: Glyphosate: 5600 Ethanol: Water

9 Akutt og kronisk 491. Hva mener vi med akutt, subakkutt, subkronisk og kronisk dosering? Pattedyr (rotter): Dosering i løpet av <24 timer er akutt Mellom 24 timer og 1 måned er subakkutt Mellom 1 og 3 måneder er subkronisk Lengre tid enn 3 måneder er kronisk Vi kan snakke om kronisk dosering og kroniske skader. Kroniske skader er skader som ikke forsvinner etter eksponeringen, og som kan oppstå både etter akutt og kronisk eksponering. Andre organismer: Fisk: I standardtester med fisk (OECD) er akutt 96 timer og dødelighet brukes som endepunkt. Subakutt (prolonged) er 14 dager. Atferd og dødelighet brukes som endepunkt. Kronisk er 1 3 måneder. Vekst i lengde og vekt samt atferd er endepunkt. Krepsdyr (Daphnia magna): Akutt er 48 timer og endepunktet er immobilisering ettersom det er vanskelig å fastslå om de er levende eller døde. Kronisk er 21 dager. Endepunktet er antall avkom per dyr. Dyrene holdes hver for seg. Alger (Selenastrum capricornutum nå kalt Peudokirchinella subcapitata): 72 til 96 timer. Vekstraten bestemmes ved å måle fluorescensen, forskjellen fra tiden 0 og 72 timer.

10 Ved risikovurdering husk! Massevirkningsloven C + C produkter a dc dt Ca C P P b a = k Ca a b b = K C b...

11 Massevirkningsloven Sp. 463 Kd G + R RG e = e maks [RG] [R ] t = e maks K d [G] + [G] 100 Effekt K d =0,5 K d = Konsentrasjon

12 Ekstrapolasjoner mellom arter og over doser 99 % av publikasjoner i eksperimentell farmakologi beskriver forsøk gjort på: Hund Katt Kanin Rotte Mus Dessuten noen på: Aper Frosk Due Kylling Regnbueørret Hvordan ekstrapolere til mennesker?

13

14 En vits

15 Biomolekyler

16 Hva er et toksisk stoff? Hva sa Paracelsus? Jfr. Grunnloven : 1) Enzymhemming og blokkering av transportproteiner 2) Interaksjon med reseptorer for signalstoffer 3) Friradikaldannere Svake syrer som bryter ned membranpotensialer Organiske løsemidler som går inn i cellemembraner Sterkt etsende stoffer som ødelegger vev, og stoffer som forstyrrer elektrolyt-t-balansen. Elektrofiler som reagerer med DNA og andre makromolekyler på en mer eller mindre spesifikk måte og forårsaker mutasjoner. (spørsmål )

17 Enzymhemmere 1)Enzymer hemmes av stoffer som likner på substratene, eller som reagerer med viktige grupper i det aktive setet ohg ++ reagerer med SH-grupper o Fluorositronsyre reagerer stopper o Fosforinsekticider hemmer kolinesterase o Glyfosat hemmer et enzym i synteseveien for aromatiske aminosyrer i planter o CO blokkerer hemoglobins bindingssete for O 2

18 Interaksjoner med reseptorer for signalstoffer Agonister: o Nikotin: Stimulerer nikotiniske kolinerge synapser o 2,5-D: Virker som plantehormonet auksin o Dioksin stimulerer Ah-reseptoren o Antagonister: o Succinylkolin: Blokkerer kolinerge reseptorer i de nevromuskulære synapsene

19 Friradikalgeneratorer ) Parakvat Karbontetraklorid Cu ++ -ioner

20 Kopperioner danner O 2 -

21 Svake organiske syrer Fenoler og dinitrofenoler Ammonium Eddiksyre etc.

22 Sur side Membran Alkalisk side H + A - A - H + Innsiden i mitokondriemembraner AH AH Innsiden i thylakoidmembraner AH er en svak fettløselig syre f. eks: Fenol klorfenol ammoniumionet eddiksyre

23 Løsemidler Etanol Toluen (NB!- her er det forskjell på generell og spesifikk virkning) Benzen gir leukemi Metanol ødelegger synsnerven Etylenglykoll gir acidose og ødelegger nyrene

24 Etsende stoffer og elektrolytter Lut, syrer, brom, klor, koksalt osv. Jerntabletter, osv. (269) Forgiftninger med slike stoffer er meget vanlig, og svært alvorlig! Vi bør kunne noe førstehjelp!

25 Elektrofiler Epoksider (82, 387, etc.) Radikaler (178, 179) Noen klororganiske stoffer Reagerer ofte med DNA og kan initiere kreft