Penicilliner. Cefalosporiner. β-laktamase inhibitorer* Klavulansyre Tazobaktam Sulbaktam

Transkript

1 AGENDA & KUS I ESISTENSBESTEMMELSE AV MIKOBE AFA KUSET OSLO UNIVESITETSSYKEHUS IKSHOSPITALET, 15. NOVEMBE 2017 β-laktamer & β-laktamaser & : Egenskaper og epidemiologi Påvisning av og Ørjan Samuelsen, Prof., PhD Nasjonal kompetansetjeneste for påvisning av antibiotikaresistens (K-res) Universitetssykehuset Nord-Norge Avd. mikrobiologi og smittevern 9038 Tromsø E-post: orjan.samuelsen@unn.no β-laktame O N COOH Eksempler Smalspektrede Penicillin G Pencillin V Cloxacillin Penicilliner Bredspektrede Ampicillin Amoxicillin Mecillinam Cefalosporiner Utvidet spektrum Piperacillin Temocillin Ticarcillin 1. gen. Cefalexin Cefalotin 2. gen. Cefuroxim 2. gen. cefamyciner Cefoxitin Cefotetan 3. gen. Cefotaxime Ceftazidim Ceftriaxson Cefpodoxime 4. gen. Cefepime 5. gen. Ceftaroline Ceftolozane Monobaktam Aztreonam Karbapenemer Meropenem Imipenem Ertapenem Doripenem β-laktamase inhibitorer Klavulansyre Tazobaktam Sulbaktam Avibaktam: ikke-β-laktamβ-laktamase inhibitor NOM-NOM-VET 2016 β-laktam ESISTENS β-laktamase Nedsatt permeabilitet OprD P. aeruginosa CarO A. baumannii OmpK36 K. pneumoniae OmpC/F E. coli OmpC/F Enterobacter Effluks MexAB-OprM P. aeruginosa AdeABC A. baumannii AcrAB-TolC - Enterobacteriaceae O N COOH Mutasjoner PBP O N COOH β-laktamaser, & ESBL CABA Kromosomale bla påvist før den antibiotiske æra udefinert funksjon i celleveggsmetabolismen? beskyttelse mot β-laktamer produsert i miljøet? Abraham and Chain 1940

2 Ambler: Sekvenslikhet Struktur «NOMENKLATU» KLASSIFISEING AV β-laktamase - Molekylær klassifisering Serin-enzymer Metall-enzymer A C D B B1a B1b B2 B3 Ambler P. Philos. Trans.. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 1980; Bush K. et al. Antimicrob. Agents Chemother KLASSIFISEING AV β-laktamase - Funksjonell klassifisering β-laktamase - Utvidet ESBL definisjon β-laktamaser med aktivitet mot ekstendert-spektrum cefalosporiner og/eller karbapenemer Omfatter kun mobile/ervervet β-laktamaser Benyttes av NordicAST/AFA ESBL CABA -D (OXA-ESBL) ESBL CABA-A ESBL CABA-B ESBL CABA-D Penicilliner Cefalosporiner Karbapenemer - - ESBL CABA () Bush K and Jacoby GA. Antimicrob. Agents Chemother Giske CG. et al. J. Antimicrob. Chemother. 2009; Haldorsen BC og Samuelsen Ø. Bioingeniøren 2012 : den klassiske ESBL ü Vanligste: -M, TEM-ESBL, SHV-ESBL, VEB, PE ü Sjeldne: GES-1, -3, -7, -9, SFO-1, BES-1, BEL-1, TLA, IBC, CMT Inkluderer ikke kromosomale ESBL enzymer hos K. oxytoca, P. vulgaris, C. koseri, C. sedlakii, C. farmeri, S. fonticola β-laktamgruppe Penicilliner (Ampicillin, Piperacillin) Giske CG. et al. J. Antimicrob. Chemother. 2009; Haldorsen BC og Samuelsen Ø. Bioingeniøren gen. cefalosporiner (Cefotaxime, Ceftazidim) 4. gen. cefalosporiner (Cefepime) Cefamyciner (Cefoxitin, Cefotetan) - Monobaktamer (Aztreonam) Karbapenemer (Meropenem, Imipenem, Ertapenem) - β-laktamase inhibitorer Klavulansyre, Tazobaktam, Sulbaktam, Avibactam variabel (-M) -M: cefotaximase-münich Først beskrevet i 1990 ~180 varianter Mobilisert fra Kluyvera spp. -M gr. 1 (-M-15) -M gr. 9 (-M-14) Zhao W-H. et al. Crit. ev. Microbiol. 2012

3 E. coli ST131 & bla -M E. coli 2005 K. pneumoniae % 3% E. coli NOM/NOM-VET M gr Nicolas-Chanoine M-H. et al. Clin. Microbiol. ev M gr. 9 66% Andre ESBL-A K. pneumoniae 13% 5% -M gr. 1 -M gr. 9 Andre ESBL-A 82% NOM-NOM-VET 2014 ECDC. Annual eports of the European Antimicrobial esistance Surveillance Network (EAS-Net) 2001; 2006; 2013 Nicolas-Chanoine M-H. et al. Clin. Microbiol. ev E. coli ESBL-A (NOM 2016) ESISTENS MOT ANDE VIKTIGE ANTIBIOTIKA % Fluorokinoloner Sundsfjord A. et al. Tidskr. Nor. Legefor % Aminoglykosider % Trim-sulfa % Karbapenemer 77% 49% 75% 0% Spredning av multiresistens i en hendelse NOM/NOM-VET 2016 & kromosomal β-laktamgruppe Penicilliner (Ampicillin, Piperacillin) Kromosomal q E. coli & Shigella q Enterobacter spp. q M. morganii q C. freundii q S. marcescens q P. aeruginosa q A. baumannii /kromosomal 3. gen. cefalosporiner (Cefotaxime, Ceftazidim) 4. gen. cefalosporiner (Cefepime) - Cefamyciner (Cefoxitin, Cefotetan) Monobaktamer (Aztreonam) Karbapenemer (Meropenem, Imipenem, Ertapenem) - β-laktamase inhibitorer Borsyre, Kloxacillin Giske CG. et al. J. Antimicrob. Chemother. 2009; Haldorsen BC og Samuelsen Ø. Bioingeniøren 2012; Jacoby G. Clin. Microbiol. ev EPIDEMIOLOGI /Kromosomal Isolater analysert K-res E. coli K. pneumoniae : plasmid-mediert ü CMY, FOX, MI, MOX, DHA, LAT, BIL, ACT, ACC, CFE ü Omfatter ikke kromosomal (E. coli, Enterobacter, C. freundii, M. morgannii, P. stuartii, Serratia spp., Hafnia alvei) Giske CG. et al. J. Antimicrob. Chemother. 2009; Haldorsen BC og Samuelsen Ø. Bioingeniøren 2012; Jacoby G. Clin. Microbiol. ev Samuelsen Ø. rapport K-res 2013 (

4 EPIDEMIOLOGI /Kromosomal HVOFO PÅVISE β-laktamase? E. coli NOM Prøvemateriale År c ,4% 0,3% Urin Blodkultur ,1% 0,0% ,0% 0,2% ,1% 0,4% ,1% 0,6% ,2% 0,4% E. coli ESBL -M-C (bla CMY-2 ) 35.7% av kylling kjøtt prøver: 28.9% av caecum prøver Samuelsen Ø. rapport K-res 2013; NOM-NOM-VET 2014; Berg ES et al. Clin. Microbiol. Infect EUCAST guidelines for detection of resistance mechanisms and specific resistances of clinical and/or epidemiological value. v. 2.0 July 2017 ALGOITME FO TESTING FENOTYPISKE METODE FO PÅVISNING AV Basert på synergi mellom cephalosporiner og klavulansyre Kombinasjons gradient-tester: Kombinasjons lapper/tabletter: Ceftazidim/ceftazidim+klavulansyre Cefotaxime/cefotaxime+klavulansyre Cefepime/cefepime+klavulansyre Ceftazidim/ceftazidim+klavulansyrezidim+klavulansyre Cefotaxime/cefotaxime+klavulansyreotaxime+klavulansyre Cefepime/cefepime+klavulansyreime+klavulansyre NordicAST brytningspunkttabell v. 7.1 ü atio 8 ü Fantomsone ü atio 5 NB: Synergi med en av kombinasjonene nok! EKSEMPEL E. coli EKSEMPEL K. oxytoca - K. oxytoca, P. vulgaris, C. koseri, C. sedlakii, C. farmeri, S. fonticola..: ü Kromosomale β-laktamaser noen har lignende substratprofil som ü Gir vanligvis resistens mot cefotaxime ü Oftest lavgradig uttrykt - PC: -M gr test kun hvis ceftazidim

5 EKSEMPEL K. oxytoca EKSEMPEL Enterobacter - 2/0,19 5mm Arter med kromosomal klasse C-β-laktamase : (Enterobacter spp., C. freundii, Morganella spp., Serratia spp. (untatt fonticola), Providencia spp., Hafnia spp..): ü Induserbar kromosomal ü Klavulansyre-synergi med ceftazidim/cefotaxime kan bli maskert - PC: negativ for Falsk e tester (cefotaxime/cefepime) «Test kun for ESBL-A test med ceftazidim/ceftazidim-klavulansyre» Hyperproduksjon høygradig pip-tazo EKSEMPEL GUPPE 3 (Enterobacter) ALGOITME FO TESTING -inkonklusiva - - «ESBL-A test med cefepime/cefepime-klavulansyre nødvendig» NordicAST brytningspunkttabell v. 7.1 FENOTYPISKE METODE FO PÅVISNING AV Basert på synergi mellom cephamyciner/3. gen. cephalosporiner og kloxacillin/borsyre Kombinasjons gradient-test: Kombinasjons tabletter: EKSEMPEL (E. coli) iv FOX Cefotetan/cefotetan+kloxacillin Cefoxitin/cefoxitin+kloxacillin ü atio 8 ü Fantomsone Ceftazidim/ceftazidim+borsyre Ceftazidim/ceftazidim+kloxacillin Cefotaxime/cefotaxime+borsyre Cefotaxime/cefotaxime+kloxacillin ü atio 5 (1 kombinasjon nok!) PC: negativ kromosomal

6 KAN MAN FENOTYPISK SKILLE MELLOM OG KOMOSOMAL? EKSEMPEL & (E. coli) FOX ~70% av isolatene med ikke MD Samuelsen Ø. rapport K-res 2013 ( Edquist P. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis inkonklusiv EKSEMPEL & (E. coli) inkonklusiv LITEN NB! OSCO kit ESBL-A testing av isolater som er cefoxitin må inkludere cefepime/cefepimeklavulansyre 6/10 -negative K. pneumoniae falsk med -BO 2/9 -e (DHA) K. pneumoniae kun med -BO OPPSUMMEING / β-laktamgruppe Penicilliner (Ampicillin, Piperacillin) 3. gen. cefalosporiner (Cefotaxime, Ceftazidim) 4. gen. cefalosporiner (Cefepime) - Cephamyciner (Cefoxitin, Cefotetan) - Monobaktamer (Aztreonam) Karbapenemer (Meropenem, Imipenem, Ertapenem) - - β-laktamase inhibitorer Klavulansyre, Tazobaktam, Sulbactam, Avibactam - Borsyre - Kloxacillin - Metall-kelatorer (EDTA/DPA) - - variabel : hemmes av klavulansyre + (): Cefepime/cefepime+klavulansyre : hemmes av borsyre/kloxacillin Fenotypiske metoder skiller ikke mellom og kromosomal Alltid unntak!! Eks: ACC ( ): Begrenset/ingen aktivitet mot cephamyciner (cefoxitin)

7 OPPSUMMEING / K. oxytoca, P. vulgaris, C. koseri, C. sedlakii, C. farmeri, S. fonticola..: ü Kromosomaleβ-laktamaser noen er - oftest lavgradig uttrykt ü Test kun for hvis ceftazidime ü Hyperproduksjon falsk e tester: Cefotaxime/cefotaxime-klavulansyre Cefepime/cefepime-klavulansyre Arter med kromosomal klasse C β-laktamase : (Enterobacter spp., C. freundii, Morganella spp., Serratia spp. (untatt fonticola), Providencia spp., Hafnia spp..): ü Induserbar kromosomal ü Klavulansyre-synergi med ceftazidim/cefotaxime kan bli maskert ü Inkluder cefepime/cefepime-klavulansyre Falsk e resultat cefepime/cefepime-klavulansyre: ü OXA-1 produserende E. coli Falsk e resultat: ü SHV-1, TEM-1, OXA-1 hyperprodusenter Fenotypiske tester utviklet og evaluert i hovedsak på E. coli/k. pneumoniae Inkonklusive tester er ikke negative!