AGENDA. β-laktamer ESBL A, ESBL M-C & ESBL CARBA MEKANISMER & EPIDEMIOLOGI

Transkript

1 ESBL A, ESBL M-C & ESBL CARBA MEKANISMER & EPIDEMIOLOGI TØ TROMSØ ØRJAN SAMUELSEN, PROF. PHD NASJONAL KOMPETANSETJENESTE FOR PÅVISNING AV ANTIBIOTIKARESISTENS (K-res) UNIVERSITETSSYKEHUSET NORD-NORGE AVD. FOR MIKROBIOLOGI OG SMITTEVERN E-post: FORSKNINGSGRUPPE I MIKROBIELL FARMAKOLOGI OG POPULASJONSBIOLOGI (MICROPOP) INSTUTUTT FOR FARMASI UIT NORGES ARKTISKE UNIVERSITET AGENDA β-laktamer & β-laktamaser klassifisering ESBL A ESBL M-C ESBL CARBA Epidemiologi β-laktamer R O N R COOH Eksempler Smalspektrede Penicillin G Pencillin V Cloxacillin Penicilliner Bredspektrede Ampicillin Amoxicillin Mecillinam Utvidet spektrum Piperacillin Temocillin Ticarcillin 1. gen. Cefalexin Cefalotin 2. gen. Cefuroxim Cefalosporiner 2. gen. cefamyciner Cefoxitin Cefotetan 3. gen. Cefotaxime Ceftazidim Ceftriaxson Cefpodoxime 4. gen. Cefepime 5. gen. Ceftaroline Ceftolozane Monobaktam Aztreonam Karbapenemer Meropenem Imipenem Ertapenem Doripenem β-laktamase inhibitorer* Klavulansyre Tazobaktam Sulbaktam * Avibaktam: ikke-β-laktam β-laktamase inhibitor 1

2 VIRKNINGSMÅTE β-laktamer β-laktamer VÅR VIKTIGSTE ANTIBIOTIKAGRUPPE NORM-NORM-VET 2015 β-laktam RESISTENS Mekanisme Determinant Lokalisering Enzymatisk inaktivering β-laktamase Kromosomal / Plasmid Modifikasjon PBP Kromosomal Aktiv efflux (overuttrykk) Efflux pumper Kromosomal Bypass L,D - Transpeptidase Kromosomal Impermeabilitet (Porin tap) Poriner Kromosomal PORIN PBP Effluks system β-laktamase 2

3 Ambler: Sekvenslikhet Struktur β-laktamaser R R O N COOH R R O N COOH Kromosomale bla påvist før den antibiotiske æra ikke definert funksjon i celleveggsmetabolismen? beskyttelse mot β-laktamer produsert i miljøet? Mobilisering av kromosomale bla gener transposoner/integroner/bakteriofager/plasmider Abraham and Chain 1940 β-laktamaser Bush K. et al. Annu. Rev KLASSIFISERING AV β-laktamaser - Molekylær klassifisering Serin-enzymer Metall-enzymer A C D B B1a B1b B2 B3 Ambler RP. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 1980; Bush K. et al. Antimicrob. Agents Chemother

4 KLASSIFISERING AV β-laktamaser - Funksjonell klassifisering Bush K and Jacoby GA. Antimicrob. Agents Chemother β-laktamaser - Utvidet ESBL definisjon β-laktamaser med aktivitet mot ekstendert-spektrum cefalosporiner og/eller karbapenemer Omfatter kun mobile/ervervet β-laktamaser Benyttes av NordicAST/AFA ESBL (ekstendert spektrum β-laktamase) ESBL A ESBL M ESBL CARBA ESBL M-C (pampc) ESBL M-D (OXA-ESBL) ESBL CARBA-A ESBL CARBA-B ESBL CARBA-D Penicilliner Cefalosporiner Karbapenemer ESBL A - ESBL M-C - ESBL CARBA ( ) Giske CG. et al. J. Antimicrob. Chemother. 2009; Haldorsen BC og Samuelsen Ø. Bioingeniøren 2012 ESBL A ESBL (ekstendert spektrum β-laktamase) ESBL A ESBL A : den klassiske ESBL Vanligste: CTX-M, TEM-ESBL, SHV-ESBL, VEB, PER Sjeldne: GES-1, -3, -7, -9, SFO-1, BES-1, BEL-1, TLA, IBC, CMT β-laktamgruppe ESBL A Penicilliner (Ampicillin, Piperacillin) 3. gen. cefalosporiner (Cefotaxime, Ceftazidim) 4. gen. cefalosporiner (Cefepime) * Cephamyciner (Cefoxitin, Cefotetan) - Monobaktamer (Aztreonam) Karbapenemer (Meropenem, Imipenem, Ertapenem) - β-laktamase inhibitorer ESBL A Klavulansyre, Tazobaktam * variabel Giske CG. et al. J. Antimicrob. Chemother. 2009; Haldorsen BC og Samuelsen Ø. Bioingeniøren

5 ESBL A (CTX-M) CTX-M: cefotaximase-münich Først beskrevet i 1990 ~180 varianter Mobilisert fra Kluyvera spp. CTX-M gr. 1 (CTX-M-15) CTX-M gr. 9 (CTX-M-14) Zhao W-H. et al. Crit. Rev. Microbiol ESBL A E. coli 2005 K. pneumoniae % E. coli NORM/NORM-VET % CTX-M gr. 1 CTX-M gr. 9 66% Andre ESBL-A K. pneumoniae 13% 5% CTX-M gr. 1 CTX-M gr. 9 Andre ESBL-A 82% NORM-NORM-VET 2014 ECDC. Annual Reports of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) CTX-M SPREDNING ASSOSIERT MED HØY-RISIKO KLONER Nicolas-Chanoine M-H. et al. Clin. Microbiol. Rev

6 RESISTENS MOT ANDRE VIKTIGE ANTIBIOTIKA E. coli ESBL (NORM 2015) Fluorokinoloner Aminoglykosider Trim-sulfa Karbapenemer 69% 39% 65% 0% NORM/NORM-VET 2015 Sundsfjord A. et al. Tidskr. Nor. Legefor Spredning av multiresistens i en hendelse ESBL M-C & kromosomal AmpC ESBL (ekstendert spektrum β-laktamase) β-laktamgruppe ESBL M ESBL M-C (pampc) Penicilliner (Ampicillin, Piperacillin) Kromosomal AmpC E. coli & Shigella Enterobacter spp. M. morganii C. freundii S. marcescens P. aeruginosa A. baumannii ESBL M-C /kromosomal AmpC 3. gen. cefalosporiner (Cefotaxime, Ceftazidim) 4. gen. cefalosporiner (Cefepime) - Cephamyciner (Cefoxitin, Cefotetan) Monobaktamer (Aztreonam) Karbapenemer (Meropenem, Imipenem, Ertapenem) - β-laktamase inhibitorer Borsyre, Kloxacillin Giske CG. et al. J. Antimicrob. Chemother. 2009; Haldorsen BC og Samuelsen Ø. Bioingeniøren 2012; Jacoby G. Clin. Microbiol. Rev ESBL M-C ESBL (ekstendert spektrum β-laktamase) ESBL M ESBL M-C (pampc) ESBL M-C : plasmid-mediert AmpC CMY, FOX, MIR, MOX, DHA, LAT, BIL, ACT, ACC, CFE Omfatter ikke kromosomal AmpC (E. coli, Enterobacter, C. freundii, M. morgannii, P. stuartii, Serratia spp., Hafnia alvei) Giske CG. et al. J. Antimicrob. Chemother. 2009; Haldorsen BC og Samuelsen Ø. Bioingeniøren 2012; Jacoby G. Clin. Microbiol. Rev

7 EPIDEMIOLOGI ESBL M-C /Kromosomal AmpC Isolater analysert K-res E. coli K. pneumoniae Samuelsen Ø. AmpC rapport K-res 2013 ( EPIDEMIOLOGI ESBL M-C /Kromosomal AmpC E. coli NORM Prøvemateriale År ESBL M-C campc ,4% 0,3% Urin ,1% 0,0% ,0% 0,2% ,1% 0,4% Blodkultur ,1% 0,6% ,2% 0,4% E. coli ESBL -M-C (bla CMY-2 ) 35.7% av kylling kjøtt prøver: 28.9% av caecum prøver Samuelsen Ø. AmpC rapport K-res 2013; NORM-NORM-VET 2014; Berg ES et al. ECCMID 2015 ESBL-CARBA-PRODUSERENDE GRAM-NEGATIVE Fluorokinoloner Aminoglykosider Trim-sulfa Karbapenemer E. coli ESBL 69% 39% 65% 0% Penicilliner Cefalosporiner Karbapenemer 7

8 % I+R Antibiotic E. coli P. aeruginosa A. baumannii Ampicilin Resistent - - Amoxicillin-clavulanic acid Resistent - - Piperacillin-tazobactam Resistent Resistent - Ceftazidime Resistent Resistent - Cefotaxime Resistent - - Cefuroxime Resistent - - Cefepime Resistent Resistent - Imipenem Resistent Resistent Resistent Meropenem Resistent Resistent Resistent Ertapenem Resistent - - Gentamicin Resistent Resistent Resistent Tobramycin Resistent Resistent Resistent Amikacin Resistent Resistent Resistent Ciprofloxacin Resistent Resistent Resistent Trimethoprim-sulfa Resistent - Resistent Colistin Resistent Resistent Resistent Tigecycline Resistent - - Resistensprofil karbapenemase-produserende Enterobacteriaceae Norge Samuelsen Ø et al. Unpublished. Liu YY et al. Lancet Infect.Dis Solheim M et al. Int J Antimicrob Agents Baron S et al. Int J Antimicrob Agents IKKE BARE ESBL-CARBA CTX-M-14 CTX-M-15 CTX-M-24 SHV-12 CMY-2 CMY-4 CMY-6 CMY-16 DHA-1 aac(6')-ib aac(6')-ib-cr aada1 aada2 aada5 aada24 aac(3)-iia aac(3)-iid aac(3)-im aph(3')-ia aph(3')-ic aph(3')-vi aph(2'')-ib strastrb arma rmtc qnrs1 qnrb1 qnrb4 qnrb19 qnrb66 qnrd sul1 sul2 sul3 dfra1 dfra5 dfra12 dfra14 dfra17 dfrb1 E. coli : bla NDM-1, bla CMY-16-like, bla CTX-M-15, bla OXA-10, bla TEM-1B aac(3)-iid-like, aada1-like, aada5, arma, stra-like, strb-like sul1, sul2, dfra17, tet(a)-like, tet(b), cmla1-like, flor-like, mph(a), mph(e), ARR-3-like, msr(e)-like 8

9 ESBL-CARBA New-Delhi-Metallo-β-lactamase (NDM) OXA-48-like carbapenemase HongMin Zhang et al, FASEB J 2011 Verona Integron encoded Metallo-β-lactamase (VIM) Docquier JD et al, Cell 2009 Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) Garcia-Saez I et al, J Mol Biol 2008 Ke W et al, Biochem 2007 ESBL CARBA ESBL CARBA ESBL CARBA-A ESBL CARBA-B ESBL CARBA-D KPC (IMI, NMC, GES, SME) (KPC, GES) (KPC, GES) VIM, NDM IMP, (GIM) VIM NDM, IMP, SPM NDM, (SIM) OXA-48-like OXA-23-like OXA-24/-40, OXA-58 ESBL CARBA ENTEROBACTERIACEAE: GLOBALE HOT-SPOTS ESBL-CARBA-A (KPC): USA, Hellas, Italia, Israel, Colombia ESBL-CARBA-B (NDM): India, Pakistan ESBL-CARBA-D (OXA-48/-181): India, Tyrkia, Nord-Afrika Nordmann P. et al. Clin. Microbiol. Infect. 2014;20:

10 ESBL-CARBA EUROPA KPC OXA-48 NDM VIM Albiger B. et al. Eurosurveill. 2015;20(45):pii=30062; ECDC. Annual Reports of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) 2014 NDM: ET EKSEMPEL PÅ RASK GLOBAL SPREDNING Sverige (India) 2008: K. pneumoniae Retrospektiv analyse: 2006 India Yong D. et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2009:53: ; Walsh TR. et al. Lancet Infect. Dis. 2011:11: ; (2012) ITALIA K. pneumoniae i blodkultur med nedsatt følsomhet for meropenem 2009: 1,3% I+R 2010: 15,9% I+R 2011: 29,6% I+R 2012: 31,3% I+R 2013: 35% I+R 2014: 36% I+R Klonal spredning av høy-risiko klon (K. pneumoniae CG258 med KPC-2/KPC-3) EARS-Net database; Sisto A. et al. Eurosurv. 2012;17:pII=20247; Monaco M. et al. Eurosurv. 2014;19:pII=20939; Gaiarsa S. et al. Antimicrob. Agents Chemother

11 ESBL-CARBA NORGE (14/10/16) 2013: : : Status 14/10/2016 ESBL-CARBA VARIANTER - ENTEROBACTERIACEAE New-Delhi-Metallo-β-lactamase (NDM) OXA-48-like carbapenemase KLONAL DIVERSITET ( ) K. pneumoniae E. coli ST410 ST131! ST38 NDM KPC VIM OXA-48-like IMP 11

12 ESBL-CARBA NORGE (14/10/16) P. aeruginosa NORM/NORM-VET 2015 Li X-Z et al. Clin. Microbiol. Rev Serbia Forente Arabiske Emirater Sri Lanka Peru Bosnia Cuba Irak USA Italia Ghana Filippinene Marokko Kina Thailand India Pakistan Tyrkia Romania Spania Hellas Kypros Danmark 12

13 FERIE SUVENIRER Pasient innlagt sykehus 26 dager i Pakistan Overført til brannskadeavdeling i Norge Lokalisasjon Mikrobe Resistensmekanisme Blodkultur K. pneumoniae ESBL CARBA-D Fjernet SVK K. pneumoniae ESBL CARBA-D + ESBL A P. mirabilis ESBL CARBA-B M. morganii ESBL CARBA-B + ESBL CARBA-D A. baumannii ESBL CARBA-D Bronkial skyllevæske K. pneumoniae ESBL CARBA-D Sårsekret K. pneumoniae ESBL CARBA-D P. mirabilis ESBL CARBA-B E. cloacae ESBL A P. stuartii ESBL CARBA-B P. aeruginosa ESBL CARBA-B Screening avføring E. coli ESBL CARBA-D MRSA, VRE, S. maltophilia Onarheim H. et al. Tidskriftet ER VI GODE NOK PÅ SCREENING? Prøvemateriale ( ): Import: ~60% Sverige : 74,5% (Löfmark S. et al. Drug Resist. Updates 2015 ) Frankrike 2012: 59,8% (Dortet L. et al. J. Antimicrob. Chemother. 2014) Norge 2015: 30% Norge 2016 (29/09/16): 58% BÆRERSKAP ESBL-bærerskapsrate i samfunnet Antall ESBL-bærere i samfunnet Norge: Gasteroenteritt pasienter Ahus: 15,8% 1 Gravide: ~3% 2 Woerther PL. Clin. Microbiol. Rev. 2013; 1 Jørgensen SB. et al. Scand. J.Infect. Dis. 2014; 2 Rettedal S. et al. J. Perinatal

14 RISIKOFAKTORER ESBL A Risikofaktorer - samfunnservervet UVI ESBL A : Utenlandsreise Asia, Midt-Østen eller Afrika (opp til 24mnd) Antibiotikabruk: Fluorokinoloner β-laktamer (unntatt mecillinam) Diabetes mellitus Rekreasjonssvømming i ferskvann Søraas A. et al. Plos One. 2013; Jørgensen SB. et al. Scand. J. Infect. Dis. 2014; Östholm-Balkhed Å et al. J. Antimicrob. Chemother. 2013; OPPSUMMERING 14