Makrolid-/MLS-resistens hos streptokokker og stafylokokker. Arnfinn Sundsfjord Tromsø 20. oktober 2016

Transkript

1 Makrolid-/MLS-resistens hos streptokokker og stafylokokker Arnfinn Sundsfjord Tromsø 20. oktober 2016

2 Agenda MLS-antibiotika Struktur Virkningsmekanisme Resistensmekanismer Påvisning Forekomst NRM

3 MLS-antibiotika Makrolider Linkosamider Streptogramin B Strukturelt ulike antibiotika, med samme virkningsmekanisme og mange felles resistensmekanismer Klassifiseres derfor ofte i samme gruppe

4 Makrolider Introdusert: 1952 Alternativ til betalaktam-antibiotika ved øvre luftveisinfeksjoner forårsaket av gram positive bakterier Andre indikasjoner: Kikhoste, Legionella, Chlamydia, Mykoplasma, H. pylori

5 Makrolider Naturlig forekommende i Streptomyces erythreus Består av makrosyklisk laktonringer (12-16) med tilhørende aminosukkere 14-ring: Erythromycin, klaritromycin 15-ring: Azithromycin (azalide) 16-ring: Spiramycin

6

7 Streptograminer og linkosamider Linkosamider: Klindamycin Stafylokokker, streptokokker, anaerober Toxoplasma, malaria Streptograminer: Quinupristin-dalfopristin Stafylokokker, streptokokker, E. faecium

8 Streptogramins and Lincosamides N N N N R 1 R 2 N N N N N N R 2 R 1 R 2 Streptogramin A H H Dalfopristin S 2 (CH 2 ) 2 N(CH 3 ) 2 H R 1 R 1 R 2 Streptogramin B H H Quinupristin N(CH 3 ) 2 CH 2 S N N R N S Lincomycin Clindamycin R H Cl

9 Virkningsmekanisme MLS Blokkerer proteinsyntesen Binder reversibelt til 23S rrna i den 50S ribosomale subenheten Hindrer translokasjon reaksjonen av elongeringstrinnet og forårsaker svært korte peptider (6-8 aminosyrer)

10 Virkningsmekanisme (2) Makrolider Bakteriostatisk mot stafylokokker Baktericid mot streptokokker, inkl. pneumokokker Streptograminer: Konsentrasjonsavhengig baktericide Linkosamider Bakteriostatisk Baktericid v/høy konsentrasjoner mot isolater med lave MIC-verdier?!

11 Resistensmekanismer - MLS Endring i målsetet Metylering (rrna metylaser) Mutasjoner (i gener som koder for ribosomale proteiner) Antibiotikaeffluks Enzymatisk modifikasjon av antibiotika

12 Vanligste resistensmekanismer rrna metylase kodet av et erytromycin ribosom metylase (erm) gen metylerer en spesifikk adenin base (A2058) i 23S rrna som gir konformasjonsendringer i ribosomet og nedsatt affenitet for MLS Makrolid-effluks pumpe (mef-gener) Mutasjoner i ribosomale proteiner (Sjeldnere) Enzymatisk modifikasjon av antibiotika (oftere hos stafylokokker)

13 Resistenstyper og MIC Følsomme stammer Stafylokokker: Erytro (1 mg/l), Klinda (0.25 mg/l) S. pneumoniae: Erytro (0.25 mg/l), Klinda (0.5 mg/l) MLS B -type Makrolider: Erytromycin MIC >= 64 mg/l Lincosamider: Klindamycin MIC>= 128 mg/l M-type Makrolider: Erytro MIC 4-16 mg/l

14 erm metylaser Metylering av 23S rrna (A2058) som hemmer antibiotikas binding til ribosomet verførbar MLS B resistens Påvist på plasmider og transposon >40 erm gener gruppert erma/c i stafylokokker ermb i pneumokokker erma ( subklassetr) streptokokker Utbredt i Streptomyces-arter som beskyttelse mot egenproduserte makrolider

15 erma/b/c/tr etc Bakterier med erm-gener har en MLS B fenotype, Resistens mot Makrolider, Linkosamider og StreptograminB, fordi disse har samme bindingssted i 23S rrna Metyleringen kan være konstitutiv (CR) eller induserbar (IR) Konstitutiv: Uttrykkes kontinuerlig Induserbar: Slås på kun i nærvær av inducer (makrolid) Kan ha kliniske konsekvenser Forårsaker høygradig resistens

16 Erytromycin Klindamycin cmls B Konstituitiv

17 D form imls B Induserbar Klindamycin

18 mefa Makrolid effluks (mef) genet koder for en effluks-pumpe resistens mot 14- & 15-ring-membered følsom for 16-ring-membered Følsom mot klindamycin og streptogramin B M-type resistens Lavgradig resistens

19 Klindamycin Erytromycin M-type Effluks

20 Flere effluksmekanismer Tilhører en stor familie av transport (effluks) proteiner MFS (Major Facilitator Superfamily) mef oftest i streptokokker (M-type) mefe mefi mef ++ msr oftest i stafylokker (MS B -type) Lavgradig makrolidresistens

21 Andre resistensformer økende?! L-type resistens Isolert linkosamidresistens, enzymatisk inaktivering Påvist hos stafylokokker og streptokokker Plasmidmediert Lnu og vga (LS B -type) Medierer følsomhetskategorisering I/R Økende forekomst? Endring i testing? Cfr (chloramphenicol florfenicol resistance) Plasmidmediert (stafylokokker og enterokokker) Resistens mot kloramfenikol, linkosamider, oxazolidinoner, streptogramin A

22 Invasive pneumokokker: NRM 2015

23 EryR S. pneumoniae: NRM

24 S. aureus i sår og blod: NRM 2015

25 MLS-resistens i MRSA

26 Makrolid resistens MLS B erm gener M-type Mutasjoner mef gener cmls B imls B ERY og KLI resistent D ERY R KLI induserbar R ERY R KLI S Alle former Leclerque Clin Inf Dis 2002:34;482-92