Optimalisert dosering/farmakokinetikk. Truls Leegaard Avdeling for mikrobiologi og smittevern, AHUS

Transkript

1 Optimalisert dosering/farmakokinetikk Truls Leegaard Avdeling for mikrobiologi og smittevern, AHUS

2 Hva skal til for en vellykket antibiotikabehandling? vertens tilstand/immunstatus alder hvor langt fremtreden infeksjonen er kommet er viktig hvilke bakterie som har forårsaket infeksjonen, og dennes følsomhet for det aktuelle antibiotikum.

3 Pk-pd Samlet forteller pk/pd oss noe om hvor mye og hvor ofte vi må dosere antibiotika for å helbrede pasienten effektivt. Studier har i tillegg vist at en optimalisering av doseringsregimer basert på pk/pd faktorer også reduserer risikoen for utvikling av antibiotikaresistente bakterier.

4 Vert FARAKOKINETIKK Opptak Fordeling Utskillelse IUNFORSVAR Antibiotika ikroorganisme FARAKODYNAIKK Antibiotikaeffekt på infeksjonsstedet

5 Hva finnes på norsk? Arne Høiby, Rolf Walstad: Kommentar i Tidskriftet nr 23, Vi bør bli bedre til å dosere antibiotika Dag Berild, Jon Birger Haug. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128 Fornuftig bruk av antibiotika i sykehus Veilederen for bruk av antibiotika i spesialisthelsetjenesten: Dosering av antibiotika. Hdir eller På nordisk: Eget metodedokument på svensk som omhandler praktisk bruk av antibiotika og begrunnelser for hvorfor tilpasning av dosering er viktig 5

6

7 Referensgruppen för Antibiotikafrågor (RAF) I Sverige har betydelsen av PK/PD vid behandling av mindre allvarliga infektioner ibland varit ifrågasatt. Trots kännedom om att penicilliner bör doseras åtminstone tre gånger per dygn till följd av kort halveringstid har en praxis med dosering två gånger per dygn varit rådande. Detta baserar sig på kliniska studier som inte har visat signifikanta skillnader mellan dosering två och tre gånger per dygn. Rundcrantz 1974, Fyllingen Dessa studier har dock varit fokuserade på klinisk utläkning istället för mikrobiologisk utläkning. För att utvärdera skillnaden mellan olika behandlingsregimer måste man därför ha mycket stora kliniska studier, vilket inte är fallet för de två studier som inte har visat skillnad mellan dosering två och tre gånger per dygn. Persistens av bakterier i luftvägarna trots klinisk utläkning har också visats vara förknippad med spridning av resistenta luftvägs-bakterier 7

8

9 Graden av antibiotikapenetrasjon til infeksjonsstedet er viktig for bakteriologisk effekt b b b b b b Bakterier, som f.eks pneumokokker, samler seg i klynger i det interstitielle rom b-laktam antibiotika befinner seg stort sett i det interstitielle rom akrolid antibiotika akkumuleres stort sett intracellurært

10 Typer av drapskurver in vitro Log CFU/ml Control 1 x IC 4 x IC 8 x IC 16 x IC Timer Drap minimalt konsentrasjonavhengig f.eks. beta-laktamer (dvs. Penicilliner, cefalosporiner og karbapenemer)

11 Antibiotika konsentrasjon Tid over IC IC Tid over IC = Tid over IC Tid tiden serumkonsentrasjonen av fritt antibiotikum er over IC, uttrykt som en prosentandel av doseringsintervallet Predicting Efficacy: Slide 8

12 Dødelighet etter 4 dagers terapi (%) Antibakteriell effekt av ß-laktamer (in vivo) Tid over IC (%)

13 b-laktam antibiotika Tid over IC (~ 50%) Karbapenemer > penicilliner > cefalosporiner Typen infeksjon viktig, ved mer alvorlige infeksjoner påkrevet med lengre tid > IC Konsekvens: doseres ofte og i moderate doser

14 Typer av drapskurver in vitro Log CFU/ml Control 1 x IC 4 x IC 8 x IC 16 x IC Hours Drap tydelig konsentrasjonavhengig f.eks. aminoglykosider & fluorkinoloner

15 Antibiotika konsentrasjon AUC/IC AUC AUC AUC / IC = Tid 24 timers arealet av fritt serumkonsentrasjon delt på IC. Predicting Efficacy: Slide 8

16 Kinoloner Effekt korrelerer best med AUC/IC ål for verdien: AUC (0-24)/IC > 100 Viser best klinisk effekt Konsekvens: doseres hyppig nok til å komme > 100

17 Antibiotika konsentrasjon Cmax/IC Cmax Cmax / IC = Tid den maksimale frie serumkonsentrasjonen delt på IC Predicting Efficacy: Slide 8

18 Aminoglykosider Konsentrasjons-avhengig drap Konsekvens: doseres sjeldent og i høye doser Tidligere ofte døgndosen fordelt x 3, nå ofte samme døgndosen x 1

19 Resistensbestemmelsen i laboratoriet ift i virkeligheten In vitro In vivo Statiske konsentrasjoner Variable konsentrasjoner optimale vekstvilkår Variable vilkår Fysiologisk ph Variabel ph Protein-fritt medium Albumin, glykoproteiner Avleses etter 24 timer Kan ikke bestemmes Intet immunsystem Leukocytter, makrofager Konstant inokulum (ofte lavt) Variabelt inokulum

20

21

22

23

24

25

26

27 Kasuistikk 1 Pasienten er en 17 år gammel pike, tidligere frisk, som plutselig blir syk med: Høy feber, sår hals, svelgproblem, hodepine og en lett redusert allmentilstand. Ved undersøkelse har hun status som ved bakteriell tonsillitt og CRP 140.

28 Du velger å behandle henne med fenoxymetylpenicilllin, som har følgende farmakokinetiske parametere: C max etter 1 g på 10 mg/l (lineær kinetikk) Proteinbinding 80 % Halveringstid 30 min IC 0,03 mg/l for S. pyogenes (Str. gruppe A)

29 Basert på opplysningene ovenfor, beregn hvor lang konsentrasjonen av den frie fraksjonen (ikke proteinbundet) er over IC (T > IC) for følgende doseringer: 1 g x 2 2 g x 2 2 g x 3 1 g x 4

30 Diskuter de forskjellige doseringsintervallene på bakgrunn av hva du anser som optimal farmakokinetikk/-dynamikk

31 Kasuistikk 1: Beregninger 10 mg/l x 0,2= 2 mg/l Beregning: Halv kons. ~ en halveringstid 2 mg/l 1 mg/l = 30 min 1 mg/l 0.5 mg/l = 30 min 0.5 mg/l 0.25 mg/l = 30 min 0.25 mg/l mg/l = 30 min mg/l 0,06 mg/l = 30 min Fortsetter neste slid

32 2,5 timer > IC for S. pyogenes med IC 0,03 mg/l; ønsker ~50% av tid>ic: betyr ~5 t intervall mellom doser; dosering 1g x 4 (= 6 t intervall) 0,6 mg/l 0,3 mg/l = 30 min 0,3 mg/l 0,15 mg/l = 30 min 0,15 mg/l 0,075 mg/l = 30 min 0,075 mg/l 0,038 mg/l = 30 min; 4,5 timer > IC for S. pyogenes med IC 0,03 mg/l; Dosering 1g x 3 (= 8 t intervall)