Brytningspunkter for bakteriers følsomhet for antibiotika. Arnfinn Sundsfjord Tromsø 18. oktober 2016

Transkript

1 Brytningspunkter for bakteriers følsomhet for antibiotika Arnfinn Sundsfjord Tromsø 18. oktober 2016

2 Agenda Hva er brytningspunkter? Historikk, mer om MIC Kliniske, epidemiologiske, artsuavhengige Hvilke parametre påvirker brytningspunkter? MIC, vill-type, Pk/Pd, kliniske studier Hvordan etableres/endres brytningspunkter? EUCAST prosedyrer Hva er trendene i endringene?

3 Historikk Historisk utvikling fra en deterministisk versus sannsynlighetsdrevet tilnærming Bildekilde: Ron Jones + Gunnar Kahlmeter Dalhoff, Ambrose, Mouton. Infection 2009;37: 296-

4 MIC MIC the minimum inhibitory concentration (mg/l eller µg/ml) Den laveste konsentrasjon i en serie med 2-folds konsentrasjoner som vil hemme veksten av en microbe malt med øyet Konvensjon: serien skal inneholde konsentrasjonen 1 mg/l 0.002, 0.004, 0.008, 0.015, 0.03, 0.06, 0.12, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 16, 32, 64, 128, 256, 512 MICer er de primære brytningpunktene Brytningspunkter med andre metoder skal alltid kalibreres med MIC-brytningspunkter

5 MIC minimal inhibitory concentration = 8 mg/l

6 Påvisning av MIC Gradienttest Makro- og mikro buljongfortynning Agarfortynningsmetode

7 MIC - reproduserbarhet Hovedregel: En godt standardisert MIC metode kan angi MIC med: ± 1 fortynningssteg i 95% av tilfellene ± 2 fortynningssteg i 99% av tilfellene Men det er unntak med ulike kombinasjoner av bakterie - antibiotika

8 MICs: for og imot For Mot Basis for all phenotypic susceptibility testing of bacteria and fungi Quantifiable Predicts susceptibility and resistance By breakpoints By resistance mechanisms Can be highly standardized for most antibiotics and many species In vitro Relative Discontinuous variable Requires high degree of standardisation Methods for fastidious organisms still poorly standardized lots of individual fixes to make it work Kilde: Gunnar Kahlmeter

9 Brytningspunkter Kliniske brytningspunkter (BP) S-I-R Species-uavhengige BP For species hvor det ikke er etablert kliniske BP Basert på farmakokinetikk/-dynamikk (Pk/Pd) Epidemiologiske BP (ECOFFs) Øvre verdi for vill-type MIC

10 S - sensitiv Høy sannsynlighet for terapeutisk effekt I - intermediær følsom Terapeutisk effekt usikker, men kan forventes ved høy dosering eller økt konsentrasjon i infeksjonsfokus R - resistent Kliniske brytningspunkter Høy sannsynlighet for terapisvikt Tolkningen forutsetter riktig dosering

11 Følsomhetskategorisering EUCAST A microorganism is defined as susceptible by a level of antimicrobial activity associated with a high likelihood of therapeutic success A microorganism is defined as resistant by a level of antimicrobial activity associated with a high likelihood of therapeutic failure

12 Følsomhetskategorisering EUCAST A microorganism is defined as intermediate by a level of antimicrobial activity associated with uncertain therapeutic success Det betyr: kan behandles hvis det aktuelle antibiotikum kan konsentreres på infeksjonsstedet eller en høyere dosering kan benyttes I-sonen kan være en buffer for å unngå at små, tekniske variasjoner medfører større feil (very major errors = R kategoriseres som S

13 «Intermediær» I equals R (if the patient is ill) I equals S (if the patient is not ill) I equals indeterminate (general uncertainty) I don t know I will not use ID consultants only Kilde: Gunnar Kahlmeter

14 Vill-type (Wild-type: WT) MIC En mikroorganisme er definert som en villtype (WT) stamme ved fravær av ervervet resistens mot det aktuelle antibiotikum Liten biologisk variasjon Uavhengig av sted og vert

15 Vill-type definisjon

16 Epidemiologiske brytningspunkter epidemiological cut-off values (ECOFFs) Den MIC-verdien som definerer øvre grense for en vill-typepopulasjon Settes visuelt eller matematisk Turnidge et al. CMI 2006 Brukes i fastsetting av kliniske BP Klinisk BPer: S er alltid ECOFF Brukes i overvåkning for å se på trender i utvikling av resistens

17 Hva er bredden på WT-populasjonen? WT = 4 MIC fortynninger, Noe som tilsvarer 4 x 3-4 mm i sonediameter

18 Biologisk variasjon, eller?

19 WT-MIC: i arbeidet med BP

20 Kilde: Derek Brown

21 Parametre i S-I-R kategorisering Mikrobiologiske Villtype-populasjoner, resistensmekanismer Pk/Pd: farmakokinetikk/-dynamikk Konsentrasjonen og konsentrasjonen over tid Kliniske studier S. aureus og kloxacillin (Arch Intern Med 2002)

22 Resistensmekanismer: MRSA Fenotypisk vill-type fordeling som basis for screening Cefoxitin som substrat God prediktiv verdi

23 Pk/Pd i etablering av BP En dominerende plass i etablering av BP Har sikret en sannsynlighetsdrevet tilnærming/medført en BP-senkning (i MIC) Farmakokinetikk: antibiotika + verten Vevskonsentrasjoner, proteinbinding, eliminasjon Farmakodynamikk: antibiotika + vert + mikroben T > MIC, Cmax, AUC

24 Farmakodynamiske mål og Monte- Carlo simuleringer

25 Dicloxacillin dose versus tid > MIC over fri (ikke-proteinbundet) konsentration Kilde: Martin Steinbakk

26 Treatment and outcome of S. aureus bacteremia: A prospective study of 278 cases. Jensen AG et al. Arch Intern Med, 2002, 162: Kilde: Martin Steinbakk

27 Hvordan etableres-endres BP? Et ledd i prosessen med registrering av nye preparater Europa: firma, EMA, EUCAST m/nacs Ny kunnskap økende kompleksitet Vitenskapelige brytningspunktkomiteer Større prosesser med høringer åpent og i NAC

28 Trender i BP-etablering: flere parametre Dose and mode of administration Clinical targets (indications) Microbiological targets (indications) MIC distributions and ECOFFs of target organisms Resistance mechanisms of clinical relevance Pharmacokinetics of agent in target patients Pharmacodynamics of agent in relation to dose, infection and target organism Clinical outcome data for target infections Kilde: Gunnar Kahlmeter

29 Hva er trendene i BP-endringene? Global harmonisering!? CLSI/FDA, EUCAST Ulikheter i organisering, forankring og prosess Trend mot lavere MICer Kliniske studier øker, vært for optimistisk

30 Trends in antimicrobial susceptibility testing guidelines in EARS-Net ESCMID & ASM Vienna Sept 2016

31 Antibiotika er ikke som andre medisiner