Teknisk område. Bakgrunnen for oppfinnelsen

Transkript

1 1 Teknisk område Denne oppfinnelse vedrører nye hemmere av formel VI som angitt i krav 1 av S3- serinproteasen av flaviviruset CV. Det er også beskrevet sammensetninger omfattende slike forbindelser. Bakgrunnen for oppfinnelsen S3-serinproteasen av CV (epatitt C virus) er et multifunksjonelt protein som inneholder et serinproteasedomene og et RA-helicasedomene. Proteasekofaktoren S4A, som er et relativt lite protein, er absolutt nødvendig for forsterket serinproteaseaktivitet. S3-serinproteasen er vesentlig i viruslivssyklusen. Fra analyse av substratets bindingssete, vist ved røntgenkrystallstruktur, er det fremkommet at bindingssetet for S3-proteasen er bemerkelsesverdig overflatisk og utsatt for løsningsmiddel, hvilket gjør utforming av småmolekylære inhibitorer en utfordring. Det antas at to CV-proteasehemmere er kommet inn i kliniske forsøk, nemlig Boehringer Ingelheims BIL-61 beskrevet i W og Vertex VX-90 beskrevet i W Et antall lignende peptidomimetiske CV-proteasehemmere er også blitt foreslått i den akademiske litteratur og i patentlitteraturen. Felles for den store majoritet av slike tidligere kjente peptidomimetika er nærværet av et L- prolinderivat i P2-stillingen av inhibitoren og samhandlende med S2-undersetet av CV-proteaseenzymeet. Vedrørende BIL-61 er L-prolinet 4-substituert med en kinolineter, mens VX-90 har en karbocyklisk ring kondensert til L-prolinringen. De fleste peptidomimetika omfatter i tillegg ytterligere L-aminosyrederivater peptidbundet i P3-stillingen, med mange foreslåtte hemmere som også omfatter ytterligere L-aminosyrederivater som strekker seg inn i P4, P og P Det er allerede blitt åpenbart at den vedvarende administrasjon av BIL-61 eller VX-90 velger CV-mutanter som er resistente mot det respektive medikament, såkalte medikamentunnslipningsmutanter. Disse medikamentunnslipningsmutanter har karakteristiske mutasjoner i CV-proteasegenomet, spesielt D168V, D168Y og/eller A16S. Behandlingsparadigmaer for CV vil således måtte ligne IVbehandling, hvor medikament-unnslipningsmutasjoner også med letthet oppstår. Følgelig vil ytterligere medisiner med forskjellige motstandsmønstre konsekvent være nødvendige for å gi pasienter med sviktende helbredelse behandlings-

2 2 muligheter, og kombinasjonsterapi med multiple medisiner vil sannsynligvis være regelen i fremtiden, til og med for førstegangsbehandling. Erfaring med IV-medisiner, og IV-proteasehemmere spesielt, har videre lagt vekt på at sub-optimal farmakokinetikk og komplekse doseringskurer raskt resulterer i utilsiktet overenstemmelsessvikt. Dette i sin tur betyr at den 24 timer lange kar-konsentrasjon (minimum plasma-konsentrasjon) for de respektive medisiner i en IV-forordning ofte faller under IC 90 - eller ED 90 -terskelen for store deler av dagen. Det anses at en 24 timers kar-forekomst på minst IC 0 -verdien og mer realistisk IC 90 - eller ED 90 -verdien er vesentlig for å saktne ned utviklingen av medikamentunnslipningsmutanter og oppnå den nødvendige farmakokinetikk og medisinmetabolisme for å muliggjøre slike kar-forekomster, utgjør en stor utfordring for medisinutviklingen. Den sterkt peptidomimetiske natur hos tidligere kjente CVproteasehemmere, med multiple peptidbindinger i naturlig forekommende konfigurasjoner representerer farmakokinetiske hindringer for effektive doseringssystemer. Kort beskrivelse av oppfinnelsen I samsvar med et første aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes forbindelser med formel VI: R8 R16 G R n Ru U T Rx VI Rq Rz m * (C 2 )q' W (C 2 )k M A hvori A er C(=)R 1, eller C(=)S 2 R 2, hvori; R 1 er hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl, C 0 -C 3 alkylheterocyklyl; R 2 er C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl, C 0 -C 3 alkylheterocyklyl;

3 3 hvori R 2 er eventuelt substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, okso, nitritt, azido, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 alkyl karbocyklyl, C 0 -C 3 alkylheterocyklyl, 2 C(=)-, Y-RaRb, Y-R b, Y-C(=)Rb, Y- C(=)RaRb, Y-RaC(=)Rb, Y-S p Rb, Y-S(=) p Rb, Y-S(=) p RaRb, Y- C(=)Rb og -RaC(=)Rb; Y er uavhengig en binding eller C 1 -C 3 alkylen; Ra er uavhengig eller C 1 -C 3 alkyl; Rb er uavhengig, C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl eller C 0 -C 3 alkylheterocyklyl; p er uavhengig 1 eller 2; M er CR 7 R 7 ; Ru er eller C 1 -C 3 alkyl; R 7 er C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 alkylc 3 -C 7 cykloalkyl eller C 2 -C 6 alkenyl, som hver er valgfritt substituert med 1-3 halogenatomer eller en amino-, S eller C 0 -C 3 alkylcykloalkylgruppe; eller R 7 er J; R 7 er eller tatt sammen med R 7 danner en C 3 -C 6 cykloalkylring valgfritt substituert med R 7 a hvori; R 7 a er C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C cykloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, som hver kan være valgfritt substituert med halo; eller R 7 a er J; q er 0 eller 1, og k er 0 til 3; Rz er eller danner sammen med stjernemerkede karboner en olefinisk binding; Rq er eller C 1 -C 6 alkyl; W er -C 2 -, --, -C(=)-, -C(=)-, -S-, -, -Ra, -S 2 -, -C(=)eller -C(=)-, -C(=S)- eller en binding;

4 4 R 8 er et ringsystem inneholdende 1 eller 2 mettede, delvis mettede eller umettede ringer som hver har 4-7 ringatomer, og som hver har 0 til 4 heteroatomer valgt fra S, og, hvor ringsystemet eventuelt ligger i en avstand fra W med en C 1 -C 3 alkylgruppe; hvor enhver av R 8 gruppene kan være valgfritt mono-, di- eller tri-substituert med R 9, hvori R 9 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, okso, nitril, azido, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl, C 0 -C 3 alkylheterocyklyl, 2 C(=)-, Y-Ra Rb, Y- -Rb, Y-C(=)Rb, Y-(C=)Ra Rb, Y-RaC(=)Rb, Y-S p Rb, Y-S(=) p Rb, Y- S(=) p RaRb, Y-C(=)Rb og Y-RaC(=)Rb; hvori Ra er Ra med det forbehold at når W er S- eller - er R 8 C 0 -C 3 alkylaryl eller C 0 -C 3 alkylheteroaryl, Y er en binding og Rb er eller C 1 -C 6 alkyl, da er Ra lik Ra eller C 1 -C 6 alkyl; og hvori nevnte karbocyklyl- eller heterocyklyl-enhet er eventuelt substituert med R, hvor R er C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cykloalkyl, C 1 -C 6 alkoksy, amino, sulfonyl, (C 1 -C 3 alkyl)sulfonyl, 2,, S, halogen, haloalkyl, karboksyl, amido; Rx er eller C 1 -C alkyl; eller Rx er J; T er -CR 11 - eller -Rd-, hvor Rd er, C 1 -C 3 alkyl eller Rd er J; R 11 er, eller R 11 er C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl, C 0 -C 3 alkylheterocyklyl, som hver kan være substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, okso, nitril, azido, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl, C 0 -C 3 alkylheterocyklyl, 2 C-, Y-RaRb, Y--Rb, Y-C(=)Rb, Y-(C=)RaRb, Y- RaC(=)Rb, Y-S p Rb, Y-S(=) p Rb, Y-S(=) p RaRb, Y-C(=)Rb, Y- RaC(=)Rb; eller R 11 er J; 2 J, hvis nærværende, er en enkelt 3- til -leddet mettet eller delvis umettet alkylenkjede som strekker seg fra R 7 /R 7 -cykloalkyl eller fra karbonatomet, til hvilket R 7 er bundet, til en av Rd, Rj; Rx, Ry eller R 11 for å danne en makrocyklus, hvilken kjede er valgfritt avbrutt av et til tre heteroatomer uavhengig valgt fra: --, -Seller -R 12 -, og hvori 0 til 3 karbonatomer i kjeden er valgfritt substituert med R 14 ; hvori; R 12 er, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cykloalkyl eller CR 13 ; 30 R 13 er C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl, C 0 -C 3 alkylheterocyklyl;

5 R 14 er uavhengig valgt fra, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoksy, hydroksy, halo, amino, okso, tio eller C 1 -C 6 tioalkyl; m er 0 eller 1; n er 0 eller 1; U er eller er fraværende; R er, C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl, C 0 -C 3 alkylheterocyklyl, som hver kan være substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halo, okso, nitril, azido, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 alkylheterocyklyl, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl, 2 C(=)-, Y-RaRb, Y--Rb, Y-C(=)Rb, Y-(C=)RaRb, Y- RaC(=)Rb, Y-S p Rb, Y-S(=) p Rb, Y-S(=) p RaRb, Y-C(=)Rb og Y- RaC(=)Rb; G er --, -Ry-, -RjRj-; Ry er, C 1 -C 3 alkyl; eller Ry er J; den ene Rj er, og den andre Rj er eller J; R 16 er ; eller R 16 er C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl, C 0 -C 3 alkylheterocyklyl, som hver kan være substituert med halo, okso, nitril, azido, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl, C 0 -C 3 alkylheterocyklyl, 2 C-, Y-RaRb, Y--Rb, Y-C(=)Rb, Y- (C=)RaRb, Y-RaC(=)Rb, Y-S p Rb, Y-S(=) p Rb, Y-S(=) p RaRb, Y- C(=)Rb, Y-RaC(=)Rb; 2 hvor ethvert C-atom i C 1 -C 6 alkyl og C 1 -C 3 alkyl, med mindre angitt annerledes, eventuelt kan være substituert med en, to eller hvor valensen tillater tre halogener, hver aryl- eller cykloalkyl-enhet i C 0 -C 3 alkylaryl og C 0 -C 3 alkylc 3 -C 7 cykloalkyl, med mindre angitt annerledes, er eventuelt substituert med 1-3 substituenter valgt fra halogen, hydroksy, nitro, cyano, karboksy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoksy, C 1 -C 6 alkoksy C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkanoyl, amino, azido, okso, merkapto og C 0 -C 3 alkylheterocyklyl; hver karbocyklyl- og heterocyklyl-enhet i C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl og C 0 -C 3 alkylhetero cyklyl er, med mindre annet er angitt, eventuelt substituert med 1-3 substituenter valgt fra halogen, hydroksy, nitro, cyano, karboksy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoksy, C 1 - C 6 alkoksyc 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkanoyl, amino, azido, okso, merkapto, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl og C 0 -C 3 alkylheterocyklyl;

6 6 hver aminogruppe er valgt fra 2, C 1 -C 6 alkyl og (C 1 -C 6 alkyl) 2 ; og hver amidogruppe er valgt fra C(=) 2, C(=)C 1 -C 6 alkyl, C(=)(C 1 -C 6 alkyl) 2 og (C=)C 1 -C 6 alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Uten på noen måte å ønske å være bundet av teori eller å tilskrive tentative bindingsmoduser for spesifikke variabler, tilveiebringes de imaginære konsepter P1, P2, P3 og P4 anvendt heri bare for bekvemmelighetens skyld, og de har hovedsakelig sine konvensjonelle betydninger, som illustrert av Schechter & Berger, (1976) Biochem Biophys Res Comm og betegner de deler av inhibitoren som antas å fylle S1-, S2-, S3- henholdsvis S4-sub-setene i enzymene, hvor S1 er tilstøtende spaltningssetet, og S4 er fjernt fra spaltningssetet. Uten hensyn til bindingsmodus er komponentene definert ved formel VI som angitt i krav 1 ment å utgjøre oppfinnelsen. For eksempel er det forventet at kappegruppe R 16 -G kan samhandle med S3- og S4-sub-setene spesielt når m og/eller n er 0. De forskjellige utforminger av foreliggende oppfinnelse kan teoretisk representeres som R 16 -G-P4-P3- P2-P1, hvori P3 og/eller P4 kan være fraværende. P1, P3 og P4 representerer hver en byggestein bestående av et derivat av en naturlig eller unaturlig aminosyre, P2 er en substituert karbocyklisk rest, og G-R 16 er en kappegruppe. Byggesteinene er normalt bundet sammen ved amidbindinger som er omvendt i forhold til hverandre på hver side av P2-byggestenen i forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Ytterligere aspekter av oppfinnelsen omfatter en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen som definert ovenfor og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel Forbindelsene og sammensetningene ifølge oppfinnelsen har egnethet i metoder for medisinsk behandling eller forebyggelsen av CV-infeksjoner i mennesker. Følgelig er et ytterligere aspekt av oppfinnelsen anvendelsen av en forbindelse som definert ovenfor for fremstillingen av et medikament for forebyggelse eller behandling av flavivirusinfeksjoner i mennesker eller dyr. Eksempler på flavivirus omfatter BVDV, dengue og spesielt CV. I forbindelsene ifølge oppfinnelsen er amidbindingen som binder P2 og P3 sammen, motsatt i forhold til amidbindingen som forener P1 og P2, dvs. aminosyrederivatene

7 7 P1 og P3 på hver side av P2-strukturen er begge koblet ved sine aminofunksjoner til syregruppene på hver side av P2-strukturen. Dette betyr at sidekjedene i P3 og P4 (inklusive R 16 kappen i den grad denne samhandler med S3 eller S4) peker i motsatt retning sammenlignet med i et naturlig peptidsubstrat. En annen følge av de reverserte P3- og P4-aminosyrer er at sidekjedene i disse aminosyrer er forskjøvet ett atom utad i forhold til et naturlig peptidsubstrat. Forandring i retningen av P3-og P4-sidekjedene på denne måte vil være forventet å begunstige ikke-naturlige D-stereokjemier for de lommefyllende grupper (f.eks. sidekjedene) i P3 og/eller P4 og/eller R 16. Faktisk er det så at slike forbindelser er normalt sterkt aktive og innenfor omfanget av oppfinnelsen. Imidlertid er det blitt overraskende funnet at til og med forbindelser ifølge oppfinnelsen som bærer L- aminosyreridekjedene ved P3 og/eller P4, utøver god aktivitet, til tross for at den respektive enhet må nærme seg S3- eller S4-lommen fra en forskjellig vinkel i forhold til et naturlig peptidsubstrat. Følgelig representerer L-stereokjemi ved R 11 og/eller R og/eller den tilsvarende konfigurasjon ved R 16, for å imitere L- stereokjemi, et foretrukket aspekt av oppfinnelsen Den forskjellige vinkel å nærme seg S3- og/eller S4-lommene har også implikasjoner når det gjelder evnen hos forbindelsene ifølge oppfinnelsen å unngå motstandsmønstre utvist av tidligere kjente CV-proteasehemmere som inntil nå alle har hatt en konvensjonell peptidryggrad av naturlige og ikke-naturlige L- aminosyrerester. Som med reverstranskriptasen av IV, som er notorisk for rask til å generere medikamentunnslipningsmutanter under det selektive trykk av antiviral terapi, har den RA-avhengige RA-polymerasen SA av CV en meget dårlig korrekturlesningsevne. Dette i sin tur betyr at CV-polymerasen er sterkt utsatt for feil, og det er sannsynlig at karakteristiske motstandsmønstre vil oppstå når CVantivirale stoffer administreres over lange perioder. Til og med før lanseringen er det åpenbart at BIL 61 med en hovedsakelig peptidisk ryggrad (riktignok makrocyklisert) og Vertex S3-proteaseinhibitor VX-90 med en linærpeptidryggrad ved P3 og P4 raskt forårsaker karakteristiske resistensmutasjoner ved stillingene, 6 eller 168 i S3-proteasen (Lin et al J Biol Chem (17): ). En foretrukken gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter de forbindelser hvori P1 representerer et hydrazinderivat, det vil si M er Ru hvor Ru normalt er eller C 1 -C 3 alkyl. Forbindelser hvori M er CR 7 R 7 utgjør et ytterligere foretrukket aspekt av oppfinnelsen.

8 8 Foretrukne utforminger hvori M er CR 7 R 7 i formlene VI, omfatter formlene VIA nedenfor: R8 (C 2 )q' W R Rq * (C 2 )k R16 G n Ru U T Rx VIA m Rz R7 A R 7 ' Foretrukne verdier for q og k i formel VI omfatter 1:1, 1:2, 1:3, 2:2, 2:3, mer foretrukket 0:2 og 0:0; og mest foretrukket 0:1, i hvilket tilfelle foretrukne forbindel- ser har én av de partielle strukturer: Rz W R8 W R8 Rq W R8 VIa VIb VIc spesielt hvor Rz er, eller Rq er eller metyl. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan omfatte både en P3- og en P4-funksjon, dvs. m og n er hver 1. Foretrukne utforminger innenfor formel VI omfattende både en P3- og P4-funksjon omfatter formel VIda-VIdb nedenfor:

9 9 R8 W (C 2 )q' R16 G R Ru Rq Rz * (C 2 )k A Ru Rd VIda R7 R 7 ' R8 W (C 2 )q' R16 G R Rx Rq Rz * (C 2 )k A Ru R11 VIdb R7 R 7 ' Alternative utforminger omfatter strukturene tilsvarende VIda og VIdb hvori M er Ru. Alternative konfigurasjoner av forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter en P3-, men ingen P4-funksjon, dvs. m er 1, og n er null. Foretrukne utforminger innenfor formel VI omfattende en P3, men ingen P4, omfatter formel VIea-VIeb nedenfor:

10 R8 R16 G U Ru Rq Rz * (C 2 )q' W (C 2 )k A Rd VIea R7 R 7 ' R8 W R16 G U Rx Rq Rz * (C 2 )q' (C 2 )k A R11 VIeb R7 R 7 ' Alternative utforminger omfatter strukturene tilsvarende VIea og Vieb, hvori M er Ru. Enda ytterligere alternative konfigurasjoner av forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter de forbindelser hvor m og n er null, og således grenser gruppene R 16 -G til P2, men som nevnt ovenfor, kan kappegruppene R16-G samhandle på gunstig måte med S3 og/eller S4. Foretrukne utforminger innenfor formel VI, hvori m og n er null, omfatter formene med formel VIfa nedenfor: R8 (C 2 )q' W Rq * (C 2 )k R16 G Rz A VIfa R7 R 7 ' Alternativ utforminger omfatter strukturene tilsvarende VIfa, hvori M er Ru.

11 11 Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan omfatte linære molekyler, som avbildet ovenfor. Alternativt kan, i utforminger hvori R 7 og R 7 sammen utgjør en spiro-cykloalkyl-gruppe, så som spiro-cyklopropyl, forbindelsene ifølge oppfinnelsen være konfigurert som makrocykluser, hvori en link-gruppe J strekker seg mellom én av Rj, Rx, Ry, Rd eller R 11 med Formel VI. Alternativt kan makrocyklusen J strekke seg fra karbonatomet tilstøtende R 7 til én av Rj, Rx, Ry, Rd eller Ru. Foretrukne utforminger av slike makrocykliske strukturer innenfor formel VI hvori m er 0, og n er 1, omfatter formene med formelen VIga- VIgc nedenfor: (C 2 )q' W R8 R16 G U Rq Rz * (C 2 )k A VIga Rd J R8 W (C 2 )q' R16 G VIgb U R11 Rq Rz * J (C 2 )k A R8 (C 2 )q' W R16 G VIgc U Rx Rq Rz * (C 2 )k A J

12 12 De tilsvarende strukturer, hvori J-kjeden er bundet til karbonatomet tilstøtende R 7, er også foretrukket. Foretrukne utforminger av makrocykliske strukturer innenfor formel VI omfattende både en P3- og P4-funksjon, dvs. hvori både m og n er 1, omfatter forbindelser med formelen VIha- VIhc nedenfor: R8 W (C 2 )q' R16 G R Rq Rz * (C 2 )k A Ru Rd VIha J R8 W (C 2 )q' R16 G R Ru R11 Rq Rz * (C 2 )k A VIhb J R8 W (C 2 )q' R16 G R Ru Rx Rq Rz * (C 2 )k A VIhc J De tilsvarende strukturer hvori J-kjeden er bundet til karbonatomet tilstøtende R 7, er også foretrukket. Foretrukne makrocykliske strukturer innenfor formel VI, hvori både P3- og P4- funksjonen er fraværende, dvs. hvori m og n er hver 0, omfatter strukturene med formlene VIhe-VIhf nedenfor.

13 13 (C 2 )q' R8 W (C 2 )q' R8 W Rq (C 2 )k Rq (C 2 )k R16 Rz A R16 Rz A VIhe J VIhf J De tilsvarende strukturer hvori J-kjeden er bundet til karbonatomet tilstøtende R 7, er også foretrukket. Generelt er, i de valgfrie makrocykliske strukturer så som de som er illustrert ovenfor, bindeledd J en 3 til atomers kjedet alkylenkjede, fortrinnsvis 4 to 7 atomers kjedet, så som eller 6 atomers kjedet, mettet eller delvis umettet alkylenkjede, dvs. en alkylenkjede som bærer 1 til 3 umettede bindinger mellom tilstøtende karbonatomer, normalt én umettethet. Lengden av kjeden vil naturligvis avhenge av hvorvidt J strekker seg fra Rd, Rj, Rx, Ry, R 11 eller karbonatomet tilstøtende R 7. Passende kjeder er beskrevet detaljert i W 00/9929. ormalt vil J være dimensjonert for å tilveiebringe en makrocyklus med 13 til 16 ringatomer (inklusive atomene i P1-, P2- og, hvis nærværende, P3-gruppene som bidrar til ringen). På beleilig måte er J dimensjonert for å tilveiebringe en makrocyklus med 14 eller ringatomer. På beleilig måte inneholder J-kjeden et eller to heteroatomer valgt fra:, S,, C 1 -C 6 alkyl eller -C(=)C 1 -C 6 alkyl. Mer foretrukket inneholder J-kjeden valgfritt ett heteroatom valgt fra: eller -C(=)C 1 -C 6 alkyl, mest foretrukket (Ac). Mest foretrukket er kjeden inneholdende et nitrogenatom mettet. I en alternativ utforming inneholder J ett heteroatom valgt fra eller S. Kjeden kan være substituert med R 14, så som eller metyl. ormalt er J-linkerstrukturen mettet. Alternativt inneholder J 1 til 3, fortrinnsvis 1 dobbeltbinding, normalt avstandssatt ett karbonatom fra cykloalkyl R 7 -funksjonen, hvis nærværende. Dobbeltbindingen kan være cis eller trans.

14 14 Representative eksempler på J omfatter således pentylen, heksylen, heptylen, som hver kan være substituert med C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoksy, hydroksyl, halo, amino, okso, tio eller C 1 -C 6 tioalkyl; penten-3-yl, heksen-4-yl, hepten--yl, hvor 3, 4 eller refererer til en dobbeltbinding mellom karbonatomer 3 og 4, 4 og etc. Passende R 7 - og R 7 -grupper omfatter de forbindelser hvori R 7 er, og R 7 er n-etyl, n-propyl, cyklopropyl, cyklopropylmetyl, cyklobutyl, cyklobutylmetyl, 2,2-difluoretyl eller merkaptometyl. Foretrukne utforminger omfatter de forbindelser hvori R 7 er n- propyl eller 2,2-difluoretyl. Alternative foretrukne konfigurasjoner for R 7 og R 7 omfatter de forbindelser hvori R 7 er, og R 7 er C 3 -C 7 -cykloalkyl eller C 1 -C 3 alkylc 3 -C 7 cykloalkyl. Enda ytterligere foretrukne konfigurasjoner for R 7 og R 7 omfatter de forbindelser, hvori R 7 er, og R 7 er J. Alternativt utgjør R 7 og R 7 sammen en spiro-cykloalkyl-funksjon, så som en spirocyklobutylring og mer foretrukket en spiro-cyklopropylring. Spiro i denne forbindelse betyr helt enkelt at cykloalkylringen deler en enkelt karbonatom med den peptidiske ryggrad av forbindelsen. Ringen er substituert eller usubstituert. Foretrukne substituenter omfatter mono- eller di-substitusjoner med R 7 a, hvori R a er C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C cykloalkyl eller C 2 -C 6 alkenyl, som hver er valgfritt substituert med halo. Alternativt kan substituenten være et J-bindeledd som beskrevet ovenfor. For øyeblikket foretrukne stereokjemier for en spiro-cyklopropylring er definert nedenfor. 2 Spesielt foretrukne substituenter omfatter R 7 a som etyl, vinyl, cyklopropyl (dvs en spiro-cyklopropyl-substituent til spiro -cykloalkylringen av R 7 /R 7 ), 1- eller 2-brometyl, 1-eller 2-fluoretyl, 2-bromvinyl eller 2-fluoretyl. I en utforming av oppfinnelsen er A lik -CR 4 R 4 som illustrert detaljert i PCT/EP03/9, hvis innhold er innlemmet ved referanse. 30 Passende R 4 - grupper omfatter således C 1 -C 6 alkyl, så som metyl, etyl, propyl, etenyl og CCC 3. Alternativ omfatter foretrukne R 4 -grupper aryl eller heteroaryl så som valgfritt substituert fenyl, pyridyl, tiazolyl eller benzimidazolyl eller C 1 -

15 C 3 alkylaryl eller C 1 -C 3 alkylheteroaryl, hvor alkylandelen er metyl, etyl, propyl, etenyl og -CCC 3. Foretrukne arylgrupper omfatter valgfritt substituert fenyl, benzotiazol og benzimidazol. Foretrukne R 4 -grupper omfatter - 2, fluor eller klor. Alternativ foretrukne R 4 - grupper omfatter og spesielt =. En alternativ utforming for A er C(=)R 3, hvor R 3 er valgfritt substituert C 0 - C 3 alkylaryl, C 0 -C 3 alkylheteroaryl, C 0 -C 3 alkylaryl eller C 0 -C 3 alkylheteroaryl. Passende substituenter fins i definisjonsavsnittene nedenfor. En alternativ foretrukken konfigurasjon for A er C(=)R 1, spesielt hvor R 1 er C 1 - C 6 alkyl, så som metyl, etyl eller tert-butyl og mest foretrukket hydrogen. En spesielt foretrukken konfigurasjon for A er C(=)S 2 R 2, spesielt hvor R 2 er valgfritt substituert C 1 -C 6 alkyl, fortrinnsvis metyl eller valgfritt substituert C 3 - C 7 cykloalkyl, fortrinnsvis cyklopropyl eller valgfritt substituert C 0 -C 6 alkylaryl, fortrinnsvis valgfritt substituert fenyl. Passende substituenter fins i definisjonsavsnittene nedenfor. Substituent -W-R8 på den cykliske P2-gruppe kan anvende enhver av prolinsubstituentene som er utførlig beskrevet i W 00/9929, W 00/0943, W 00/098, W 99/07734, W 99/07733, W 02/60926, W03/3060, W 03/3349, W03/064416, W=03/663, W03/0644, W03/06446, W03/6226, W03/062228, W03/87092, W 03/99274, W03/99316, W03/99274, W04/03670, W04/032827, W04/0378, W04/43339, W04/92161, W04/72243, W04/ W04/939, W04/9442, W04/0, W04/1602, W04/3996, W og lignende Foretrukne W-funksjoner omfatter W som -C(=)-, -C(=)-, --, -R 8 -, -S() 2 -eller -C(=)-, spesielt C(=)- eller -. Foretrukne R 8 -grupper for slike W-funksjoner omfatter valgfritt substituert C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl eller C 0 - C 3 alkylheterocyklyl, inklusive de som er beskrevet i W000943, W00098 og W 00/ For eksempel estersubstituenter, -W-R 8, på den cykliske P2- gruppe, omfatter de som er beskrevet i W 01/74768 så som C 1 -C 6 alkanoyloksy, C 0 -C 3 alkylaryloyloksy, spesielt (valgfritt substituert) benzoyloksy eller C 0 - C 3 alkylheterocykloyloksy, spesielt

16 16 Denne publikasjon beskriver også alternative W-R 8 -muligheter f.eks. C 1 -C 6 alkyl, så som etyl, isopropyl, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl så som cykloheksyl, 2,2-difluoretyl, -C(=)Rc, hvor Rc er C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 alkylcyklopropyl, C 0 -C 3 alkylaryl eller C 0 - C 3 alkylheterocyklyl. For øyeblikket omfatter foretrukne W-funksjoner -S- og spesielt --. Passende verdier for R 8 i slike utforminger omfatter C 0 -C 3 alkylaryl eller C0-C 3 alkylheteroaryl, som hver er valgfritt mono-, di- eller tri-substituert med R 9, hvori; R 9 er C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoksy, 2,, halo, trifluormetyl, amino eller amido (så som amino eller amido, valgfritt mono- eller di-substituert med C 1 -C 6 alkyl), C 0 -C 3 alkylaryl, C 0 -C 3 alkylheteroaryl, karboksyl, aryl eller heteroaryl som er valgfritt substituert med R ; hvori R er C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cykloalkyl, C 1 -C 6 alkoksy, amino (så som amino mono- eller di-substituert med C 1 -C 6 alkyl), amido (så som C 1 -C 3 alkylamid), sulfonylc 1 -C 3 alkyl, 2,, halo, trifluormetyl, karboksyl eller heteroaryl. ormalt er C 0 -C 3 alkyl-komponenten i R 8, så som C 0 -C 3 alkylaryl eller C 0 - C 3 alkylheteroaryl, metyl, og spesielt er den fraværende, dvs. C o. Arylet eller heteroaryl-komponenten er som utførlig illustrert i definisjonsavsnittet nedenfor. Fortrinnsvis omfatter R 9 C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoksy, amino (så som di-(c 1 - C 3 alkyl)amino), amid (så som C()C 1 -C 6 alkyl eller C(=)C 1 -C 3 alkyl), aryl eller heteroaryl, hvor arylgruppen eller heteroarylgruppen er valgfritt substituert med R ; hvori 2 R er C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cykloalkyl, C 1 -C 6 alkoksy, amino (så som mono- eller di-c 1 -C 3 alkylamino), amido (så som -C()C 1 -C 3 alkyl eller C(=)C 1 -C 6 alkyl), halo, trifluormetyl eller heteroaryl.

17 17 Fortrinnsvis omfatter R C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoksy, amino, amido (så som C()C 1 -C 6 alkyl eller C(=)C 1 -C 6 alkyl) halo eller heteroaryl. Spesielt foretrukne R omfatter metyl, etyl, isopropyl, tert-butyl, metoksy, klor, amino, amido (så som -C()C 1 -C 3 alkyl eller C(=)C 1 -C 6 alkyl) eller C 1 -C 3 alkyltiazol. Foretrukne utforminger av R 8 omfatter 1-naftylmetyl, 2-naftylmetyl, benzyl, 1- naftyl, 2-naftyl eller kinolinyl, som hver er usubstituert eller mono- eller disubstituert med R 9 som definert, spesielt 1-naftylmetyl eller kinolinyl, usubstituert, monoeller disubstituert med R 9 som definert. En for øyeblikket foretrukken R 8 er: R9a R9b hvori R 9a er C 1 -C 6 alkyl; C 1 -C 6 alkoksy; tioc 1 -C 3 alkyl; amino valgfritt substituert med C 1 -C 6 alkyl; C 0 -C 3 alkylaryl; eller C 0 -C 3 alkylheteroaryl, C 0 -C 3 alkylheterocyklyl, hvor nevnte aryl, heteroaryl eller heterocyklus er valgfritt substituert med R hvori R er C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cykloalkyl, C 1 -C 6 alkoksy, amino, amido, heteroaryl eller he- terocyklyl; og R 9b er C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoksy, amino, amido, 2,, halo, trifluormetyl, karboksyl. Passende R 9a omfatter aryl eller heteroaryl, alle valgfritt substituert med R som definert, spesielt hvor R 9a er valgt fra gruppen bestående av: R S R S R

18 18 hvori R er, C 1 -C 6 alkyl eller C 0 -C 3 alkyl-c 3 -C 6 cykloalkyl, amino (så som amino mono- eller di-substituert med C 1 -C 6 alkyl), amido (så som C()C 1 -C 6 alkyl eller C(=)C 1 -C 6 alkyl) heteroaryl eller heterocyklyl. R 9a er på beleilig måte fenyl, og således er R 8 : Ra R 9b hvori R a er, C 1 -C 6 alkyl; C 1 -C 6 alkoksy; eller halo; og R 9b er C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 - alkoksy, amino (så som C 1 -C 3 alkylamino), amido (så som C()C 1 -C 6 alkyl eller C(=)C 1 -C 3 alkyl), 2,, halo, trifluormetyl eller karboksyl. En alternativ foretrukken R 8 er: Ra S R9b hvori R a er, C 1 -C 6 alkyl eller C 0 -C 3 alkyl-c 3 -C 6 cykloalkyl, amino (så som amino valgfritt mono- eller di-substituert med C 1 -C 6 alkyl), amido (så som C()C 1 - C 6 alkyl eller C(=)C 1 -C 3 alkyl eller C(=)(C 1 -C 3 alkyl) 2 ), heteroaryl eller heterocyklyl; og R 9b er C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 -alkoksy, amino valgfritt mono- eller di-substituert med C 1 -C 6 alkyl, amido (så som C()C 1 -C 6 alkyl eller C(=)C 1 -C 3 alkyl eller C(=)(C 1 -C 3 alkyl) 2 ), 2,, halo, trifluormetyl eller karboksyl. I de umiddelbart ovenfor beskrevne utforminger er R 9b på beleilig måte C 1 -C 6 - alkoksy, fortrinnsvis metoksy. En ytterligere R 8 -gruppe, f.eks. når W er en eter, har formelen

19 19 Ra W' Rb (C2)r hvor W er eller C, r er 0 eller 1, Ra er, C1-C6alkyl, C0-C3alkylcykloalkyl, C1C6alkyloksy, hydroksy eller amin, og Rb er, halo, C1-C6alkyl, C0-C3alkylcykloalkyl, C1-C6alkyloksy, C1-C6tioalkyl, cykloalkylc0-c3alkyloksy, C1-C3alkyloksyC1-C3alkyl, C0-C3alkylaryl eller C0-C3alkylheterocyklyl. En spesielt foretrukken etersubstituent er 7-metoksy-2-fenyl-kinolin-4-yl-oksy. år W er en binding, da er R8 fortrinnsvis et substituert eller usubstituert heterocyklisk ringsystem som beskrevet i W04/ eller W04/ Representative eksempler på R8, når W er en binding, omfatter følgende aromatiske forbindelser som valgfritt kan være substituert: 1-pyrrol, 1-imidazol, 1-pyrazol, furan, tiofen, oksazol, tiazol, isoksazol, isotiazol, pyridin, pyndazin, pyrimidin, pyrazin, ftalazin, kinoksalin, kinazolin, kinolin, cinnolin, 1-pyrrolo[2,3]-b]pyridin, 1indol, 1-benzoimidazol, 1-indazol, 7-purin, benzotiazol, benzooksazol, 1imidazo[4,-c]pyridin, 1-imidazo[4,-b]pyridin, 1, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on, 1, 3-dihydro-benzoimidazol-2-tion, 2, 3-dihydro-1-indol, 1,3-dihydro-indol-2-on, 1-indol-2,3-dion, 1, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on, 1, 1-pyrrolo [2, 3-c]pyridin, benzofuran, benzo[b]tiofen, benzo[d]isoksazol, benzo[d]isotiazol, 1-kinotin-2-on, 1-kinolin-4-on, 1-kinazolin-4-on, 9-karbazol, 1-kinazolin-2-on. Ytterligere representative eksempler på R8 når W er en binding, omfatter følgende ikke-aromatiske forbindelser, som kan være valgfritt substituert: aziridin, azetidin, pyrrolidin, 4,-dihydro-1-pyrazol, pyrazolidin, imidazolidin-2-on, imidazolidin-2tion, pyrrolidin-2-on, pyrolidin-2,-dion, piperidin-2,6-dion, piperidin-2-on, piperazin-2,6-dion, piperazin-2-on, piperazin, morfolin, tiomorfolin-1,1-dioksid, pyrazolidin-3-on, imidazolidin-2,4-dion, piperidin, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 2 [1,4]dioksan, 1,2,3,6-tetrahydropyridin. Foretrukne verdier for R8 når W er en binding, omfatter tetrazol og derivater derav. Tetrazolgruppen er bundet til den cykliske P2-struktur og valgfritt substituert som vist nedenfor:

20 Q Y Q Y Q' Y Q' Y hvori Q* er valgt fra gruppen bestående av fraværende, -C 2 -, --, --, -(R 1* )-, -S-, -S(=) 2 - og (C=)-; Q* er valgt fra gruppen bestående av: fraværende, -C 2 - og -; Y* er valgt fra gruppen bestående av:, C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 aryl, C 0 - C 3 heterocyklyl, og R 1* er valgt fra gruppen bestående av:, C 1 -C 6 alkyl, karbocyklyl, C 0 -C 3 aryl, C 0 -C 3 heterocyklyl. Representative eksempler på substituerte tetrazoler er som beskrevet i tabell 1 i W04/072243, og strukturene som følger umiddelbart etter, eller i W04/ Videre foretrukne verdier for R 8 når W er en binding, omfatter triazol og derivater derav. Triazolgruppen er bundet til den cykliske P2-struktur og valgfritt substituert som vist nedenfor: X Y X Y hvori X* og Y* er uavhengig valgt fra gruppen bestående av:, halogen, C 1 - C 6 alkyl, C 0 -C 3 karbocyklyl, -C 2 -amino, -C 2 -arylamino, -C 2 -diarylamino, -(C=)- amino, -(C=)-arylamino, -(C=)-diarylamino, C 0 -C 3 aryl, C 0 -C 3 heterocyklyl eller alternativt, X* og Y* tatt sammen med karbonatomene som de er bundet til, danner en cyklisk gruppe valgt fra gruppen bestående av aryl og heteroaryl. Representative eksempler på substituerte triazoler er som beskrevet i tabell 2 av W04/072243, og strukturene som følger umiddelbart etter eller W04/ Videre foretrukne verdier for R 8 når W er en binding, omfatter pyridazinon og derivater derav. Pyridazinongruppen er bundet til den cykliske P2-struktur og valgfritt substituert som vist nedenfor:

21 21 X* Z* Y* hvori X*, Y* og Z* er uavhengig valgt fra gruppen bestående av:, 3, halogen, C1-C6alkyl, karbocyklyl, amino, C0-C3aryl, -S-aryl, --aryl, --aryl, diarylamino, diheteroarylamino, C0-C3heterocyklyl, -S-heteroaryl, --heteroaryl, -heteroaryl eller alternativt danner X og Y eller Y og Z tatt sammen med karbonatomene som de er bundet til, en aryl- eller heteroaryl-cyklisk gruppe. Representative eksempler på substituert pyridazinoner er som beskrevet i tabell 3 i W04/ og strukturene som følger umiddelbart etter, eller i W04/ Foretrukne P3-grupper, dvs når m er 1, ligner naturlige og unaturlige aminosyrer, spesielt alifatiske aminosyrer, så som L-valyl, L-leucyl, L-isoleucyl eller L-t-leucyl. Videre foretrukne P3-gruppene, som vist i W 02/01898 omfatter C0-C3alkylcykloalkylalanin, spesielt cykloheksylalanin, valgfritt substituert med C2Rg, hvor Rg er, er C1-C6alkyl, C0-C3alkylaryl, C0-C3alkylheterocyklyl, C0-C3alkylcykloalkyl eller amin; eller -acetylpiperidin eller tetrahydropyran. Foretrukne R11-grupper omfatter således C1-C6alkyl, C0-C3alkylkarbocyklyl f.eks. C0-C3alkylC3-C7cykloalkylyl, C0-C3alkylaryl eller C0-C3alkylheteroaryl, som hver er valgfritt substituert med hydroksy, halo, amino, C1-C6alkoksy, C1-C6tioalkyl, C(=)R14, karboksyl, (C1-C6alkoksy)karbonyl, aryl, heteroaryl eller heterocyklyl, spesielt hvor substituenten er hydroksy eller C(=)R14. Spesielt foretrukne R11 omfatter tert-butyl, iso-butyl, cykloheksyl, fenyletyl, 2,2dimetyl-propyl, cykloheksylmetyl, fenylmetyl, 2-pyridylmetyl, 4-hydroksyfenylmetyl eller karboksylpropyl. De mest foretrukne R11 verdier er for øyeblikket tert-butyl, isobutyl eller cykloheksyl. 2 En utforming av oppfinnelsen omfatter forbindelser hvori P4 er fraværende (dvs n er 0), og hvori P3-funksjonen mangler et karbonyl, dvs. U er fraværende. Representative understrukturer omfatter strukturene med formel Ii nedenfor:

22 22 R 16 a Ry Ii R 11 ' Rx hvori Rx og Ry er som definert ovenfor, fortrinnsvis, R 11 er C 1 -C 6 alkyl, fortrinnsvis C 3 -C forgrenet alkyl så som sidekjedene i L-valyl, L- leucyl, L-isoleucyl, L-t-leucyl; eller C 0 -C 2 alkylc 3 -C 7 cykloalkyl så som cykloheksyl eller cykloheksylmetyl; R 16a er Rba, -S(=)pRba, -C(=)Rba; Rba er C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 alkylheterocyklyl, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl. Alternativt kan forbindelser med den partielle struktur Ii være makrocyklisert mellom en passende verdi av R 7 og én av Rx, Ry eller R 11. Representative utforminger av P3-gruppene som mangler en karboksyfunksjon (dvs variable U er fraværende), omfatter utforminger med formel VIia-VIid nedenfor: Ar Rq Rz * Ar Rq Rz * VIia VIib Ar S Rq Rz * Ar S Rq Rz * VIic VIid

23 23 hvor Ar er karbocyklyl eller heterocyklyl, spesielt aryl eller heteroaryl, som hver er valgfritt substituert med R 9. Selv om de partielle strukturer med Formlene VIia - VIid er blitt illustrert i sammenheng med en forbindelse hvor k er 1 og q er 0, det vil være åpenbart at slike konfigurasjoner av Formel VIi gjelder også andre verdier av q og k. På samme måte gjelder at selv om de partielle strukturer med formlene VIic og VIid viser en R 11 gruppe tilsvarende leucin, det vil være åpenbart at disse konfigurasjoner vil være anvendelige på andre R 11 -grupper, spesielt de som ligner sidekjedene i naturlige og unaturlige L-aminosyrer, f.eks. t-butylalanin/t-leucin. R i de forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori n er 1, er fortrinnsvis valgfritt substituert C 1 -C 6 alkyl eller C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl f.eks. C 0 -C 3 alkylc 3 -C 7 cykloalkyl, som hver kan være valgfritt substituert. Foretrukne P4-grupper er normalt analoger av naturlige og unaturlige aminosyrer, spesielt alifatiske aminosyrer så som L-valyl, L- leucyl, L-isoleucyl, L-t-leucyl eller L-cykloheksylalanin, og således omfatter foretrukne R -grupper cykloheksyl, cykloheksylmetyl, tert-butyl, iso-propyl eller isobutyl. Foretrukne G-verdier omfatter Ry-, spesielt hvori Ry er metyl eller fortrinnsvis eller hydrazin. 2 En ytterligere foretrukken G-verdi er som derved utgjør en ester med karbonylet i P4 (hvis nærværende) eller karbonylet i P3 (hvis nærværende) eller en eter når det gjelder varianter hvori gruppe U er fraværende. Konvensjonelle farmasøytisk akseptable etere eller estere som gjelder grupper for R 16 omfatter C 1 -C 6 alkyl (spesielt metyl eller t-butyl), C 0 -C 3 alkylheterocyklyl (spesielt pyridyl, benzimidazolyl, piperidyl, morfolinyl, piperazinyl) eller C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl (spesielt fenyl, benzyl, indanyl) som hver er valgfritt substituert med hydroksy, halo, amino eller C 1 - C 6 alkoksy. 30 Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen kan omfatte en hydrazinfunksjonalitet, f.eks. hvor T er -Rd- og m er 1; hvor n er null eller 1. Alternativt kan, spesielt hvor m er null, G være -RjRj- så som --. Forbindelsene vil generelt ikke omfatte et hydrazin ved både G og T. Foretrukne hydraziner innenfor formel VI, hvori m og n er null, omfatter forbindelser med de partielle strukturer VIja- VIjb nedenfor:

24 24 R16' Rj Rq Rj * Rz R16" Rj Rq Rj * Rz VIja VIjb R 16 i formlene VIja og VIjb kan betraktes som et alkyl (eller C 1 -C 3 alkylheterocyklyl eller C 1 -C 3 alkylkarbocyklyl), hvori det første alkylkarbon er substituert med en oksogruppe og utgjør ketofunksjonen, og R 16 er resten av alkylet, alkylheterocyklylet eller alkylkarbocyklylgruppen. Formel VIjb avbilder en variant hvor R 16 er en metylengruppe hvis karbon er substituert med en oksosubstituent og også med -Rb, hvor Rb er som definert ovenfor, vanligvis C 1 -C 6 alkyl, så som t-butyl, C 0 - C 3 alkylheterocyklyl så som pyridyl eller C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl, så som benzyl eller fenyl, som hver er valgfritt substituert som definert ovenfor. Forbindelser med de partielle strukturer VIja og VIjb kan være linære molekyler som vist (begge Rj er ), eller fortrinnsvis kan én av de avbildede Rj-grupper være makrocyklisert via J til en passende R 7 -gruppe. Alternative hydraziner med Formel VI, hvor m er 1, omfatter hydrazinene med de partielle strukturer VIjc og VIjd nedenfor: R16 G U Rd Rq Rx Rq * R U Rx * G R16 Rz Rz Ru Rd VIjc VIjd hvor G, R, R 16, Rx, Rd, Rq, Rz og Ru er som definert for formel VI ovenfor. Forbindelser med de partielle strukturer VIjc og VIjd kan være linære molekyler som vist (både Rx og Rd er ) eller fortrinnsvis én av de avbildede Rx- eller Rd-gruppene kan være makrocyklisert via J til en passende R 7 gruppe.

25 2 Selv om formlene VIja-VIjd er avbildet med en fem-leddet karbocyklisk ring som P2-struktur, vil det være åpenbart at dette aspekt av oppfinnelsen på samme måte kan tilpasses andre konfigurasjoner av q og k. Foretrukne utforminger innenfor formel VIja-VIjd omfatter de forbindelser hvori Rq og Rz er, eller de hvori Rz er en olefinisk binding, og Rq er C 1 -C 3 alkyl. Alternativ hydrazin-lignende konfigurasjon forekommer når G er amino, og m og n er 0, og R 16 er en -bundet umettet heterocyklus som definert nedenfor, f.eks. pyridyl eller pyrimidyl eller en mettet heterocyklus som definert nedenfor, så som piperazinyl, piperidinyl og spesielt morfolinyl. Eksempler på slike utforminger omfatter strukturene med formlene VIjc og VIjd: R8 R8 Rq Rx W Rq Rx W VIjc VIjd Forbindelser med de partielle strukturer VIjc og VIjd kan være linære molekyler som vist, eller fortrinnsvis kan Rx være makrocyklisert via J til en passende R 7 - gruppe. Selv om disse partielle strukturer er avbildet med en fem-leddet ring som P2-struktur, vil det lett være åpenbart at denne konfigurasjon strekker seg til andre verdier for q og k. På lignende måte vil disse konfigurasjoner være anvendelige på andre -bundne heterocykluser som R 16. Tilbake til Formlene VI generelt omfatter foretrukne R 16 -grupper for forbindelsene ifølge oppfinnelsen 2-indanol, indanyl, 2-hydroksy-1-fenyl-etyl, 2-tiofenmetyl, cykloheksylmetyl, 2,3-metylendioksybenzyl, cykloheksyl, fenyl, benzyl, 2-pyridylmetyl, cyklobutyl, iso-butyl, n-propyl, metyl eller 4-metoksyfenyletyl. For øyeblikket foretrukne R 16 -grupper omfatter 2-indanol, indan, 2-hydroksy-1- fenyl-etyl, 2-tiofenmetyl, 2,3-metylendioksybenzyl eller cykloheksylmetyl. 2 Unaturlige aminosyrer omfatter L-aminosyrer hvori sidekjeden ikke er én av de naturlig forekommende aminosyrer. Eksempler på ikke-naturlige aminosyrer omfat-

26 26 ter L-beta-metylsulfonylmetylalanin, L-cykloheksylalanin, L-tertiær-leucin, L- norleucin, L-norvalin, L-ornitin, L-sarkosin, L-citurlin, L-homofenylalanin, L- homoserin, L-beta-(1-naftyl)alanin, L-beta-(2-naftyl)alanin etc. Ikke-naturlige aminosyrer omfatter også D-aminosyrene som tilsvarer de naturlige aminosyrer og D-aminosyrer som bærer andre sidekjeder, så som de som er angitt ovenfor. 'C 1 -C 6 alkyl' (også forkortet som C 1 -C 6 alk eller anvendt i forbindelsesuttrykk så som C 1 -C 6 alkyloksy etc.) som anvendes heri, er ment å skulle omfatte rette og forgrenede alifatiske karbonkjeder så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, heksyl, heptyl og enhver enkel isomer derav. Alkylgruppen kan ha en umettet binding. I tillegg kan ethvert C-atom i C 1 -C 6 alkyl valgfritt være substituert med ett, to eller, hvor valensen tillater det, tre halogenatomer og/eller substituent, eller alkylenkjeden kan være avbrutt av et heteroatom S,,. vis heteroatomet er lokalisert ved en kjedeterminus, da er det passende substituert med et eller 2 hydrogenatomer. C 1 -C 4 alkyl og C 1 -C alkyl har den tilsvarende betydning som C 1 -C 6 alkyl tilpasset etter behov for antallet av karbonatomer. C 1 -C 3 alkyl som anvendes heri, omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, som hver kan være valgfritt substituert eller heteroatomavbrutt som beskrevet i avsnittet ovenfor, eller når det gjelder C 2 eller C 3, kan bære en umettet binding så som C 2 =C. C 1 -C 3 alkylen som anvendes heri, beskriver en toverdig C 1 -C 3 alkyldiylgruppe, inklusive propylen, etylen og spesielt metylen. De normalt lengre alkylenkjeder for J kan omfatte 1 til 3 umettetheter og/eller avbrudd med heteroatomer som definert ovenfor. 2 Amino omfatter 2, C 1- C 6 alkyl eller (C 1 -C 6 -alkyl) 2, spesielt C 1 -C 3 alkyl- varianter Amido omfatter C(=) 2 og alkylamido så som C(=)C 1 -C 6 alkyl, C(=)(C 1 - C 6 alkyl) 2 spesielt C(=)C 1 -C 3 alkyl, C(=)(C 1 -C 3 alkyl) 2 eller -(C=)C 1 - C 6 alkyl, f.eks. -C(=)CC(C 3 ) 3, inklusive -(C=)C 1 -C 3 alkyl. 30 alo' eller halogen som anvendes heri, er ment å skulle omfatte F, Cl, Br, I, spesi- elt klor og fortrinnsvis fluor.

27 27 'C 0 -C 3 alkylaryl' som anvendes heri, er ment å skulle omfatte en arylgruppe så som et fenyl, naftyl eller fenyl kondensert til et C 3 -C 7 cykloalkyl f.eks. indanyl, hvilket aryl er direkte bundet (dvs. C 0 ) eller via en intermediær metyl-, etyl-, propyl- eller isopropyl-gruppe som definert for C 1 -C 3 alkylen ovenfor. vis intet annet er sagt, er arylet og/eller dens kondenserte cykloalkylgruppe valgfritt substituert med 1-3 substituenter valgt fra halo, hydroksy, nitro, cyano, karboksy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 - C 6 alkoksy, C 1 -C 6 alkoksyc 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkanoyl, amino, azido, okso, merkapto, nitroc 0 -C 3 alkylkarbocyklyl, C 0 -C 3 alkylheterocyklyl. Aryl har den tilsvarende betydning, dvs. hvor C 0 -C 3 alkylbindingen er fraværende. C 0 -C 3 alkylc 3 C 7 cykloalkyl som anvendes heri, er ment å skulle omfatte en C 3 - C 7 cykloalkyl-gruppe så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, hvilket cykloalkyl er direkte bundet (dvs. C 0 alkyl) eller via en intermediær metyl-, etyl- eller propyl-gruppe som definert for C 1 -C 3 alkylen ovenfor. Cykloalkylgruppen kan inneholde en umettet binding. vis intet annet er sagt, er cykloalkylgruppen valgfritt substituert med 1-3 substituenter valgt fra halo, hydroksy, nitro, cyano, karboksy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoksy, C 1 -C 6 alkoksyc 1 -C 6 alkyl, C 1 - C 6 alkanoyl, amino, azido, okso, merkapto, nitro-c 0 -C 3 alkylkarbocyklyl, C 0 - C 3 alkylheterocyklyl. 2 C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl som anvendes heri, er ment å skulle omfatte C 0 -C 3 alkylaryl og C 0 -C 3 alkylc 3 -C 7 cykloalkyl. vis intet annet er sagt, er aryl- eller cykloalkylgruppen valgfritt substituert med 1-3 substituenter valgt fra halo, hydroksy, nitro, cyano, karboksy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoksy, C 1 -C 6 alkoksyc 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkanoyl, amino, azido, okso, merkapto, nitro, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl og/eller C 0 -C 3 alkylheterocyklyl. Karbocyklyl har den tilsvarende betydning, dvs. hvor C 0 - C 3 alkylbindingen er fraværende 30 3 'C 0 -C 3 alkylheterocycylyl' som anvendes heri, er ment å skulle omfatte en monocyklisk, mettet eller umettet, heteroatomholdig ring så som piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazinolyl, isotiazinolyl, tiazolyl, oksadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tienyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazolyl eller en hvilken som helst av slike grupper kondensert til en fenylring, så som kinolinyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazinolyl, benzisotiazinolyl, benzotiazolyl, benzoksadiazolyl, benzo-1,2,3-triazolyl, benzo-1,2,4-triazolyl, benzotetrazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzopyridyl, benzopyrimidyl, benzopyridazinyl, benzopyrazolyl etc, hvilken ring er bundet direkte dvs. (C 0 ) eller via en intermediær metyl-, etyl-, propyl- eller

28 28 isopropyl-gruppe som definert for C 1 -C 3 alkylen ovenfor. Enhver slik ikke-mettet ring som har aromatisk karakter, kan være omtalt som heteroaryl heri. vis intet annet er sagt, er heteroringen og/eller dens kondenserte fenylgruppe valgfritt substituert med 1-3 substituenter valgt fra halo, hydroksy, nitro, cyano, karboksy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoksy, C 1 -C 6 alkoksyc 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkanoyl, amino, azido, okso, merkapto, nitro, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl, C 0 -C 3 alkylheterocyklyl. eterocyklyl og eteroaryl har den tilsvarende betydning, dvs. hvor C 0 -C 3 alkylbindingen er fraværende. ormalt er heterocyklyl- og karbocyklylgrupper innenfor omfanget av ovennevnte definisjoner således en monocyklisk ring med eller spesielt 6 ringatomer eller en bicyklisk ringstruktur omfattende en 6-leddet ring kondensert til en 4-, - eller 6- leddet ring. Typiske slike grupper omfatter C 3 -C 8 cykloalkyl, fenyl, benzyl, tetrahydronaftyl, indenyl, indanyl, heterocyklyl så som fra azepanyl, azocanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, tiopyranyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, tetrazolyl, pyrazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, kinolinyl, tetrahydrokinolinyl, isokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, kinazolinyl, tetrahydrokinazolinyl og kinoksalinyl, som hver kan være valgfritt substituert som definert heri Den mettede heterocyklusgruppe omfatter således radikaler så som pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pyranyl, tiopyranyl, piperazinyl, indolinyl, azetidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, tetrahydrofuranyl, heksahydropyrimidinyl, heksahydropyridazinyl, 1,4,,6- tetrahydropyrimidinylamin, dihydro-oksazolyl, 1,2-tiazinanyl-1,1-dioksid, 1,2,6- tiadiazinanyl-1,1-dioksid, isotiazolidinyl-1,1-dioksid og imidazolidinyl-2,4-dion, mens den umettede heterocyklus omfatter radikaler med aromatisk karakter så som furanyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, oksadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolizinyl, indolyl, isoindolyl. I hvert tilfelle kan heterocyklusen være kondensert med en fenylring og danner et bicyklisk ringsystem.

29 29 Syntese Syntesen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan utføres ved hjelp av forskjellige kjemiske strategier i løsning eller fast fase eller en kombinasjon av begge. De passende beskyttede individuelle byggesteiner kan først fremstilles og deretter kobles sammen, dvs. P2+P1 P2-P1. Alternativt kan forløpere av byggesteinene kobles sammen og modifiseres ved et senere stadium av syntesen av inhibitorsekvensen. Ytterligere byggesteiner, forløpere av byggesteiner eller prefabrikerte større fragmenter av den ønskede struktur kan da kobles til den voksende kjede, f.eks. R 16 -G-P3+C(=)-P2-P1 R 16 -G-P3-C(=)-P2-P1 eller R 16 -G-P4-P3+C(=)- P2-P1 R 16 -G-P4-P3-C(=)-P2-P1. Kobling mellom to aminosyrer, en aminosyre og et peptid eller to peptidfragmenter kan utføres ved å anvende standardiserte koblingsprosedyrer så som azidmetoden, den blandede karbon-karboksylsyreanhydridmetode (isobutylklorformiat), karbodiimidmetoden (dicykloheksylkarbodiimid, diisopropylkarbodiimid eller vannløselig karbodiimid), metoden med aktiv ester (pnitrofenylester, -hydroksysuksinimidoester), metoden med Woodwards reagens K, karbonyldiimidazolmetoden, metodene med fosforreagens eller oksidasjon-reduksjon. oen av disse metoder (spesielt karbodiimidmetoden) kan forsterkes ved å tilsette 1-hydroksybenzotriazol eller 4-DMAP. Disse koblingsreaksjoner kan utføres i enten løsning (flytende fase) eller fast fase ærmere bestemt involverer, koblingstrinnet dehydrativ kobling av et fritt karboksyl i én reaktant med den frie aminogruppe i den andre reaktant i nærvær av et koblingsmiddel og danner en forbindende amidbinding. Beskrivelser av slike koblingsmidler forekommer generelt i lærebøker i peptidkjemi, f.eks., M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", 2nd rev ed., Springer-Verlag, Berlin, Tyskland, (1993) i det følgende helt enkelt omtalt som Bodanszky, hvis innhold herved er innlemmet ved referanse. Eksempler på passende koblingsmidler er,'-dicykloheksylkarbodiimid, 1-hydroksybenzotriazol i nærvær av,'- dicykloheksylkarbodiimid eller -etyl-'- [(3dimetylamino)propyl]-karbodiimid. Et praktisk og nyttig koblingsmiddel er det kommersielt tilgjengelige (benzotriazol-1-yloksy)tris- (dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat, enten alene eller i nærvær av 1-hydroksybenzotriazol eller 4-DMAP. Et annet praktisk og nyttig koblingsmiddel er kommersielt tilgjengelig 2-(l-benzotriazol-1-yl)-,, ','-tetrametyluronium-tetrafluorborat. Enda et annet praktisk og nyttig koblingsmiddel er kommersielt tilgjengelig 0-(7- azabenzotrizol-1-yl)-,,', '-tetrametyluroniumheksafluorfosfat.

30 30 Koblingsreaksjonen utføres i et inert løsningsmiddel, f.eks. diklormetan, acetonitril eller dimetylformamid. Et overskudd av et tertiært amin, f.eks. diisopropyletylamin, -metylmorfolin, -metylpyrrolidin eller 4-DMAP tilsettes for å holde reaksjonsblandingen ved en p på omkring 8. Reaksjonstemperaturen varierer vanligvis mellom 0 C og 0 C, og reaksjonstiden varierer vanligvis mellom min og 24 h. De funksjonelle grupper i de bestående aminosyrer må generelt beskyttes under koblingsreaksjonene for å unngå dannelse av uønskede bindinger. De beskyttende grupper som kan anvendes, er opplistet i Greene, "Protective Groups in rganic Chemistry", John Wiley & Sons, ew York (1981) og "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, ew York (1981), i det følgende omtalt helt enkelt som Greene. α-karboksylgruppen i den C-terminale rest beskyttes vanligvis som en ester som kan spaltes for å gi karboksylsyren. Beskyttende grupper som kan anvendes, omfatter 1) alkylestere så som metyl, trimetylsilyl og t.butyl, 2) aralkylestere så som benzyl og substituert benzyl eller 3) estere som kan spaltes av en mild base eller et mildt reduksjonsmiddel så som trikloretyl og fenacylestere. 2 α-aminogruppen i hver aminosyre som skal kobles, beskyttes vanligvis. Enhver beskyttende gruppe som er kjent i faget, kan anvendes. Eksempler på slike grupper omfatter: 1) acyl-grupper så som formyl, trifluoracetyl, ftalyl og p-toluensulfonyl; 2) aromatiske karbamatgrupper så som benzyloksykarbonyl (Cbz eller Z) og substituerte bensyloksykarbonyler og 9-fluorenylmetyloksykarbonyl (Fmoc); 3) alifatiske karbamatgrupper så som tertbutyloksykarbonyl (Boc), etoksykarbonyl, diisopropylmetoksykarbonyl og allyloksykarbonyl; 4) cykliske alkylkarbamatgrupper så som cyklopentyloksykarbonyl og adamantyloksykarbonyl; ) alkyl-grupper så som trifenylmetyl og benzyl; 6) trialkylsilyl så som trimetylsilyl; og 7) tiolholdige grupper så som fenyltiokarbonyl og ditiasuksinoyl. Den foretrukne α-aminobeskyttende gruppe er enten Boc eller Fmoc. Mange aminosyrederivater passende beskyttet for peptidsyntese er kommersielt tilgjengelig. 30 Den α-aminobeskyttende gruppe spaltes før det neste koblingstrinn. år Bocgruppen anvendes, er valgmetodene trifluoreddiksyre, ufortynnet eller i diklormetan eller Cl i dioksan eller i etylacetat. Det resulterende ammoniumsalt nøytraliseres da enten før koblingen eller in situ med basiske løsninger så som vandige buffere eller tertiære aminer i diklormetan eller acetonitril eller dimetylformamid. år Fmoc-gruppen anvendes, er reagensene som velges, piperidin eller substituert