(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 491/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , IN, MU , IN, MU , IN, MU , US, 1713 P 09..1, US, P.01.12, US, P (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK SM TR (73) Innehaver Glenmark Pharmaceuticals S.A., Chemin de la Combeta,, 20 La Chaux-de- Fonds, Sveits (72) Oppfinner CHAUDHARI, Sachin, Sundarlal, 1/4 Fam C.h.s.Sector 11KoparkhairaneNavi Mumbai, Maharashtra , India THOMAS, Abraham, Flat No., 11th Floor.Building No. A-6Millenium Towers Sector 9SanpadaNavi Mumbai, Maharashtra , India PATIL, Nisha, Parag, B-703 Gautam Co-operative SocietyKajupada Tekadi RoadBorivali EastMumbai, Maharashtra , India KHAIRATKAR-JOSHI, Neelima, 1 Devprayag ChsBhakti Mandir RdHari NiwasPachpakhadiThane, Maharashtra (W) , India MUKHOPADHYAY, Indranil, Flat No. F-1Millennium ParkPlot 17, 22, 23Sector - 2NerulNavi Mumbai, Maharashtra , India (74) Fullmektig Tandbergs Patentkontor AS, Postboks 170 Vika, 0118 OSLO, Norge (4) Benevnelse Furopyrimidindionderivater i form av TRPA1-modulatorer (6) Anførte publikasjoner WO-A1-04/ WO-A1-09/ WO-A2-07/07 PRESS J B ET AL: "Furo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione derivatives with antihypertensive activity. Analogues of thienopyrimidine-2,4-diones" 1 November 1989 ( ), EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER, PARIS, FR LNKD- DOI:.16/ (89) , PAGE(S) 627-6, XP ISSN: [retrieved on ] the whole document

2 1 Beskrivelse Teknisk område [0001] Den foreliggende patentsøknaden gjelder furopyrimidindionderivater i form av TRPA1-modulatorer med forbigående reseptorpotensiell ankyrin I (TRPA1)-aktivitet Oppfinnelsens bakgrunn [0002] De forbigående reseptorpotensielle (TRP)-kanalene eller reseptorene er smertereseptorer. De har blitt klassifisert i sju underfamilier: TRPC (kanonisk)-, TRPV (vanilloid)-, TRPM (melastatin)-, TRPP (polycystin)-, TRPML (mucolipin)-, TRPA (ankyrin, ANKTM1)- og TRPN (NOMPC)-familiene. TRPC-familien kan deles inn i fire underfamilier (i) TRPC1 (ii) TRPC2 (iii) TRPC3, TRPC6, TRPC7 og (iv) TRPC4, TRPC basert på sekvensfunksjonelle likheter. For tiden har TRPV-familien seks medlemmer. TRPV og TRPV6 er nærmere beslektet med hverandre enn TRPV1, TRPV2, TRPV3 eller TRPV4. TRPA 1 er nærmest knyttet til TRPV3 og er nærmere knyttet til TRPV 1 og TRPV2 enn til TRPV og TRPV6. TRPM-familien har 8 medlemmer. Bestanddeler omfatter følgende: grunnleggeren TRPM1 (melastatin eller LTRPC1), TRPM3 (KIAA1616 eller LTRPC3), TRPM7 (TRP-PLIK, Chak(1), LTRPC7), TRPM6 (ChaK2), TRPM2 (TRPC7 eller LTRPC2), TRPM8 (TRP-p8 eller CMR1), TRPM (MTR1 eller LTRPC) og TRPM4 (FLJ041 eller LTRPC4). TRPML-familien består av mucolipiner, som inkluderer TRPML1 (mucolipin 1), TRPML2 (mucolipin 2) og TRPML3 (mucolipin 3). TRPP-familien består av to kanalgrupper: de som er predikert å ha seks transmembrane domener og de som har elleve. TRPP2 (PKD2), TRPP3 (PKD2L1), TRPP (PKD2L2) er alle predikert å ha seks transmembrane domener. TRPP1 (PKD1, PC1), PKD-REJ og PKD-1L1 er alle antatt å ha elleve transmembrane domener. Det eneste pattedyrmedlemmet i TRPAfamilien er ANKTM1. [0003] Det antas TRPA1 uttrykkes i nociceptive nevroner. Nociceptive nevroner i nervesystemet kjenner de perifere skade- og overførende smertesignalene. TRPA1 er membranbundet, og virker mest sannsynlig som en heterodimer spenningsportkanal. Den antas å ha en bestemt sekundær struktur, dens N-terminale ende er kantet med et stort antall ankyrinrepetisjoner som antas å danne en fjærlignende oppbygning. TRPA1 aktiveres av en rekke skadelige stimuli, inkludert kalde temperaturer (aktivert ved 17 C), stikkende naturlige forbindelser (for eksempel sennep, kanel og hvitløk) og miljømessige irritanter (MacPherson, L.J. et al., Nature, 07, 44; 41-4). Helseskadelige forbindelser aktiverer TRPA1-ionekanaler gjennom kovalent modifisering av cysteinene for å danne kovalent knyttede addukter. Mange endogene molekyler som produseres under vevsbetennelse/skade har blitt identifisert som patologiske aktivatorer av TRPA1-reseptoren. Disse inkluderer hydrogenperoksid som produseres på grunn av oksidativt stress som oppstår under inflammasjon, alkenyl-

3 2 1 aldehyd 4-HNE - et intracellulært lipidperoksideringsprodukt og syklopentenonprostaglandin 1dPGJ2 som fremstilles fra PGD2 under betennelse/allergisk respons. TRPA1 aktiveres på en reseptoravhengig måte ved hjelp av bradykinin (BK) som frigjøres under vevsskade i perifere ender. [0004] Forskjellen mellom TRPA1 og andre TRP-reseptorer er at TRPA1-ligandbinding vedvarer i flere timer på grunn av at den fysiologiske responsen (f.eks. smerte) er sterkt forlenget. For således å dissosiere elektrofilen er således en effektiv antagonist nødvendig. [000] WO 09/18719, WO 09/ , WO 08/ , WO 07/07, 04 WO/004 og WO 0/0896 beskriver TRP-kanalene som målretter behandlingen av smerte og relaterte tilstander. [0006] I forsøk på å oppdage bedre analgetika for behandling av både akutt og kronisk smerte, og for å utvikle behandlinger for ulike nevropatiske og nociceptive smertetilstander, er det et behov for en mer effektiv og sikker terapeutisk behandling av sykdommer, tilstander og/eller forstyrrelser modulert av TRPA1. Oppsummering av oppfinnelsen [0007] Den foreliggende oppfinnelsen beskriver forbindelser med formel (I): 2 3 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori, R 1 og R 2, som kan være like eller forskjellige, er uavhengig valgt blant hydrogen, substituert eller usubstituert alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, arylalkyl, (CR x R y ) n OR x, COR x, COOR x, CONR x R y, (CH 2 ) n NR x R y, (CH 2 ) n CHR x R y, (CH 2 ) n NR x R y og (CH 2 ) n NHCOR x ; R 3 er valgt blant hydrogen, substituert eller usubstituert alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl og sykloalkenyl; Z 1 og Z 2 er uavhengig av hverandre oksygen eller CR a ; med en forutsetning at én av Z 1 eller Z 2 alltid er oksygen og den andre er CR a ; L er en linker valgt blant -(CR x R y ) n -, -O-(CR x R y ) n -, -C(O)-, -NR x -, -S(O) m NR x -, -NR x (CR x R y ) n - og -S(O) m NR x (CR x R y ) n ; R a er valgt blant hydrogen, cyano, substituert eller usubstituert alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, biaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl,

4 3 1 hetero-syklisk ring, heterosyklylalkyl, OR x, (CR x R y ) n OR x, COR x, COOR x, CONR x R y, S(O) m NR x R y, NR x R y, NR x (CR x R y ) n OR x, (CH 2 ) n NR x R y, (CH 2 ) n CHR x R y, NR x (CR x R y ) n CONR x R y, (CH 2 ) n NHCOR x, (CH 2 ) n NH(CH 2 ) n SO 2 R x, (CH 2 ) n NHSO 2 R x, SR x og OR x ; U er valgt blant -(CR x R y ) n -, substituert eller usubstituert aryl, substituert eller usubstituert fem-leddede heterosykluser valgt blant gruppen bestående av tiazol, isotiazol, oksazol, isoksazol, tiadiazol, oksadiazol, pyrazol, imidazol, furan, tiofen, pyrroler, 1,2,3-triazoler og 1, 2,4-triazol eller substituert eller usubstituert seks-leddet heterosyklus valgt blant gruppen bestående av pyrimidin, pyridin og pyridazin; V er valgt blant hydrogen, cyano, nitro, -NR x R y, halogen, hydroksyl, substituert eller usubstituert alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, sykloalkenyl, haloalkyl, haloalkoksy, sykloalkylalkoksy, aryl, arylalkyl, biaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, hetero-syklisk ring og heterosyklylalkyl, -C(O)OR x, -OR x, -C(O)NR x R y, -C(O)R x og -SO 2 NR x R Y ; eller alternativt kan U og V sammen danne en eventuelt substituert 3 til 7-leddet mettet eller umettet syklisk ring som eventuelt kan inneholde ett eller flere heteroatomer valgt blant O, S og N; ved hver forekomst, er R x og R y uavhengig valgt blant hydrogen, hydroksyl, halogen, substituert eller usubstituert alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, sykloalkenyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterosyklisk ring og heterosyklylalkyl, og ved hver forekomst er 'm' og 'n' uavhengig valgt blant 0 til 2, begge inklusive. [0008] I henhold til oppfinnelsen er det tilveiebrakt en forbindelse med formelen (Ia): 2 3 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori, R 1 og R 2, som kan være like eller forskjellige, er uavhengig valgt blant hydrogen, substituert eller usubstituert alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, arylalkyl, (CR x R y ) n OR x, COR x, COOR x, CONR x R y, (CH 2 ) n NR x R y, (CH 2 ) n CHR x R y, (CH 2 ) n NR x R y og (CH 2 ) n NHCOR x ; R a er valgt blant hydrogen, cyano, substituert eller usubstituert alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, biaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterosyklisk ring, heterosyklylalkyl, OR x, (CR x R y ) n OR x, COR x, COOR x, CONR x R y, S(O) m NR x R y, NR x R y, NR x (CR x R y ) n OR x, (CH 2 ) n NR x R y, (CH 2 ) n CHR x R y,

5 NR x (CR x R y ) n CONR x R y, (CH 2 ) n NHCOR x, (CH 2 ) n NH(CH 2 ) n SO 2 R x, (CH 2 ) n NHSO 2 R x, SR x og OR x ; U er valgt blant -(CR x R y ) n -, substituert eller usubstituert aryl, substituerte eller usubstituerte fem-leddede heterosykluser valgt blant gruppen bestående av tiazol, isotiazol, oksazol, isoksazol, tiadiazol, oksadiazol, pyrazol, imidazol, furan, tiofen, pyrroler, 1,2,3-triazoler og 1, 2,4-triazol eller substituert eller usubstituert seks-leddet heterosyklus valgt blant gruppen bestående av pyrimidin, pyridin og pyridazin; V er valgt blant hydrogen, cyano, nitro, -NR x R y, halogen, hydroksyl, substituert eller usubstituert alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, sykloalkenyl, haloalkyl, haloalkoksy, sykloalkylalkoksy, aryl, arylalkyl, biaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, hetero-syklisk ring og heterosyklylalkyl, -C(O)OR x, -OR x, -C(O)NR x R y, -C(O)R x og -SO 2 NR x R y ; eller alternativt kan U og V sammen eventuelt danne en substituert 3- til 7-leddet mettet eller umettet syklisk ring som eventuelt kan inneholde ett eller flere heteroatomer valgt blant O, S og N; ved hver forekomst er R x og R y uavhengig valgt blant hydrogen, hydroksyl, halogen, substituert eller usubstituert alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, sykloalkenyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterosyklisk ring og heterosyklylalkyl, og ved hver forekomst er 'm' og 'n' uavhengig valgt blant 0 til 2, begge inklusive. [0009] Utførelsesformene nedenfor er illustrerende for den foreliggende oppfinnelsen og er ikke ment å begrense kravene til de spesifikke utførelsesformene som er eksemplifisert. [00] Ifølge én utførelsesform er det spesifikt tilveiebrakt forbindelser med formel (Ia) hvori R a er hydrogen eller (C 1 -C 4 )-alkyl. [0011] Ifølge nok en annen utførelsesform er det spesifikt tilveiebrakt forbindelser med formel (Ia) hvori R 1 og R 2 er metyl. [0012] Ifølge nok en annen utførelsesform er det spesifikt tilveiebrakt forbindelser med formel (Ia) hvor 'U' er substituert eller usubstituert fem-leddet heterosyklus, fortrinnsvis tiazol, imidazol, isoksazol, pyrazol eller tiadiazol, og substituenten er alkyl, halogen, haloalkyl, hydroksyalkyl eller substituert eller usubstituert fenyl. [0013] Ifølge nok en annen utførelsesform, er det spesifikt tilveiebrakt forbindelser med formel (Ia) hvor 'U' er substituert eller usubstituert seks-leddet heterosyklus, fortrinnsvis pyridin. [0014] Ifølge nok en annen utførelsesform er det spesifikt tilveiebrakt forbindelser med formel (Ia) hvor 'U' er substituert eller usubstituert aryl, fortrinnsvis fenyl. [001] Ifølge nok en annen utførelsesform er det spesifikt tilveiebrakt forbindelser med formel (IA) hvor 'U' er-ch 2 -CH 2 -linker.

6 [0016] Ifølge nok en annen utførelsesform er det spesifikt tilveiebrakt forbindelser med formel (Ia) hvori 'U' og 'V' er sammenslått for å danne benzotiazolring som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer. [0017] Ifølge nok en annen utførelsesform er det spesifikt forbindelser med formel (Ia) hvori 'V' er substituert eller usubstituert aryl, fortrinnsvis fenyl. I denne utførelsesformen kan substituentene på fenyl, være én eller flere, og er uavhengig valgt blant halogen (for eksempel F, Cl eller Br), cyano, alkyl (for eksempel iso-butyl eller tert-butyl), haloalkyl (for eksempel CF 3 ), alkoksy (for eksempel OCH 3, OCH 2 CH(CH 3 ) 2, OCH 2 C(CH 3 ) 3 eller OCH 2 )CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), haloalkoksy (for eksempel OCHF 2, OCF 3, OCH 2 CF 3 eller OCH 2 CH 2 CF 3 ) og sykloalkylalkoksy (for eksempel syklopropylmetoksy). [0018] Det er beskrevet en forbindelse med formel (Ib): 1 2 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori, U, V, R 1, R 2 og R a er som definert ovenfor. [0019] Det er beskrevet forbindelser med formel (Ib), hvor R a er hydrogen eller (C 1 -C 4 )-alkyl. [00] Det er beskrevet forbindelser med formel (Ib) hvor R 1 og R 2 er metyl. [0021] Det er beskrevet forbindelser med formel (Ib), hvor 'U' er substituert eller usubstituert heterosyklus med fem medlemmer, fortrinnsvis tiazol. [0022] Det er beskrevet forbindelser med formel (Ib), hvor 'V' er substituert eller usubstituert aryl, fortrinnsvis fenyl. I denne utførelsesformen kan substituentene på fenyl være én eller flere, og er uavhengig valgt blant halogen (for eksempel F, Cl eller Br), alkyl CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), haloalkyl (for eksempel CF 3 ) og haloalkoksy (for eksempel OCHF 2, OCF 3 eller OCH 2 CF 3 ). [0023] Ifølge en utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel (Ic): eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori,

7 R 1, R 2 og R a, som kan være like eller forskjellige, er hver uavhengig av hverandre hydrogen eller (C 1 -C 4 )alkyl; og R 4, R, R 6, R 7, R 8 og R 9, som kan være like eller forskjellige, er hver uavhengig valgt blant gruppen bestående av hydrogen, halogen, cyano, hydroksyl, nitro, amino, substituert eller usubstituert alkyl, alkoksy, haloalkyl, haloalkoksy, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, sykloalkenyl, sykloalkylalkoksy, aryl, arylalkyl, biaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterosyklisk ring og heterosyklylalkyl. [0024] Utførelsesformene nedenfor er illustrerende for oppfinnelsen og er ikke ment å begrense kravene til de spesifikke utførelsesformene som er eksemplifisert. [002] Ifølge én utførelsesform er det spesifikt tilveiebrakt forbindelser med formel (Ic), hvor R a er hydrogen eller (C 1 -C 4 ) alkyl, for eksempel metyl. [0026] Ifølge en annen utførelsesform, er det spesifikt tilveiebrakt forbindelser med formel (Ic) hvori R 1 og R 2 er metyl. [0027] Ifølge en annen utførelsesform er det spesifikt tilveiebrakt forbindelser med formel (Ic) hvori R 4, R, R 6 og R 7 er uavhengig valgt blant hydrogen, fluor, klor, brom, iso-butyl-, 22-dimetylpropoksy, iso-butoksy, 3-metylbutoksy, difluormetoksy, trifluormetyl trifluormetoksy, trifluoretoksy, trifluorpropoksy og syklopropylmetoksy. [0028] Ifølge nok en annen utførelsesform er det spesifikt tilveiebrakt forbindelser med formel (Ic) hvori R 8 er hydrogen. [0029] Ifølge én utførelsesform er det spesifikt tilveiebrakt forbindelser med formel (Ic) hvori R 9 er hydrogen eller (C 1 -C 4 )-alkyl. [00] Særlig omfattet er forbindelser med formlene (Ia) og (Ic), som innehar IC 0 på mindre enn nm, fortrinnsvis mindre enn 0 nm, mer foretrukket mindre enn 0 nm med hensyn til TRPAI-aktivitet som målt ved fremgangsmåten som er beskrevet i den foreliggende patentsøknaden. [0031] Det skal forstås at formlene (I), (Ia), (Ib) og (Ic) strukturelt omfatter alle stereoisomerer, enantiomerer og diastereomerer og farmasøytisk akseptable salter som kan tenkes fra den kjemiske strukturen av slektene beskrives heri. [0032] Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelsen i form av TRPA1- modulator anvendes her fordi den er mer selektiv for en TRP-isoform enn andre, f.eks. 2 ganger, ganger, ganger, og mer foretrukket minst, 40, 0, 60, 70, 80, eller i det minste 0- eller selv også 00-ganger mer selektiv for TRPA1 sammenlignet med én eller flere av TRPC6, TRPV, TRPV6, TRPM8, TRPV1, TRPV2, TRPV4 og/eller TRPV3. [0033] Ifølge et annet aspekt, tilveiebringer den foreliggende patentsøknaden en farmasøytisk sammensetning som omfatter minst én forbindelse som beskrevet heri og minst én farmasøytisk akseptabel eksipient (for eksempel en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel). Fortrinnsvis omfatter den farmasøytiske sammensetningen en terapeutisk effektiv mengde av minst én forbindelse beskrevet

8 heri. Forbindelsene beskrevet i den foreliggende patentsøknaden kan være forbundet med en farmasøytisk akseptabel eksipient (for eksempel en bærer eller et fortynningsmiddel) eller kan fortynnes med en bærer, eller innelukket i en bærer som kan være i form av en kapsel, pose, papir eller annen beholder. [0034] Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan administreres som en farmasøytisk sammensetning som inneholder for eksempel 0,1 til 99, % (mer foretrukket 0, til 90 %) aktiv bestanddel i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer. Den optimale dosen vil avhenge av tilstanden som behandles, administreringsveien og alder, vekt og tilstanden til pasienten og vil være legens skjønn. [003] Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan anvendes ved fremstilling av medikamenter for behandling av enhver sykdom beskrevet her. Forbindelsene og farmasøytiske sammensetninger beskrevet heri er nyttige for å modulere TRPA1-reseptorer, hvori modulering antas å være knyttet til en rekke sykdomstilstander. [0036] Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan administreres alene eller i kombinasjon med andre terapeutiske midler. For eksempel administreres TRPA1-modulatoren sammen med ett eller flere anti-inflammatoriske midler, anti-akne midler, anti-rynkemidler, anti-arrdannelsesmidler, anti-psoriatisk middel, antiproliferativt middel, antifungalt middel, anti-viralt middel, anti-septisk agent, antimigrenemiddel, keratolytisk middel eller en hårvekstinhibitor. [0037] I overensstemmelse med et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende patentsøknaden ytterligere en forbindelse med formel (la) for anvendelse i en fremgangsmåte for å hindre TRPA I-reseptorene hos et individ som trenger det ved å administrere til individet én eller flere forbindelser som beskrevet heri i den mengden som er effektiv til å forårsake inhibering av en slik reseptor. Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Definisjoner [0038] Begrepene "halogen" eller "halo" innbefatter fluor, klor, brom eller jod. [0039] Begrepet "alkyl" refererer til en rett eller forgrenet hydrokarbonkjederadikal bestående utelukkende av karbon- og hydrogenatomer, som ikke inneholder noen umettethet, som har fra ett til åtte karbonatomer, og som er festet til resten av molekylet ved en enkelt binding, f. eks. metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl (isopropyl), n-butyl, n-pentyl og 1,1-dimetyletyl (tert-butyl). Begrepet "C 1 -C 6 -alkyl" refererer til en alkylkjede med 1 til 6 karbonatomer. Med mindre angitt eller beskrevet motsatt kan alle alkylgrupper beskrevet heri være rettkjedede eller forgrenede, substituerte eller usubstituerte.

9 [0040] Begrepet "alkenyl" angir en alifatisk hydrokarbongruppe inneholdende en karbon-karbon dobbeltbinding og som kan være en rettkjedet eller forgrenet kjede som har 2 til ca. karbonatomer, f.eks. etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl (allyl), isopropenyl, 2-metyl-1-propenyl, 1-butenyl og 2-butenyl. Med mindre angitt eller beskrevet motsatt kan alle alkenylgrupper beskrevet heri være rettkjedede eller forgrenede, substituerte eller usubstituerte. [0041] Begrepet "alkynyl" refererer til en rettkjedet eller forgrenet kjede hydrokarbylradikal som har minst én karbon-karbon trippelbinding og som har 2 til ca. 12 karbonatomer (med radikaler som har 2 til ca. karbonatomer som er foretrukket) for eksempel etynyl, propynyl og butynyl. Med mindre angitt eller beskrevet motsatt kan alle alkynylgrupper beskrevet heri være rettkjedede eller forgrenede, substituerte eller usubstituerte. [0042] Begrepet "alkoksy" betyr en lineær eller forgrenet, mettet alifatisk hydrokarbonradikal bundet til et oksygenatom som er festet til en kjernestruktur. Eksempler på alkoksygrupper omfatter, men er ikke begrenset til metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert-butoksy, pentoksy, 3-metylbutoksy og lignende. Med mindre angitt eller beskrevet motsatt kan alle alkoksygrupper beskrevet heri være rettkjedede eller forgrenede, substituerte eller usubstituerte. [0043] Begrepet "haloalkyl" og "haloalkoksy" betyr alkyl eller alkoksy, som tilfellet kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, hvor alkyl- og alkoksygrupper er som definert ovenfor. Begrepet "halo" anvendes heri om hverandre med begrepet "halogen" som betyr F, Cl, Br eller I. Eksempler på "haloalkyl" inkluderer, men er ikke begrenset til, trifluormetyl, difluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl, pentafluoretyl, pentakloretyl 4,4,4-trifluorbutyl, 4,4-difluorsykloheksyl, klormetyl, diklormetyl, triklormetyl, 1-brometyl og lignende. Eksempler på "haloalkoksy" inkluderer, men er ikke begrenset til, fluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, pentafluoretoksy, pentakloretoksy, klormetoksy, diklormetoksy, triklormetoksy, 1-brometoksy og lignende. Med mindre angitt eller beskrevet motsatt kan alle "halogenalkyl" og "haloalkoksy"-grupper som er beskrevet heri være rettkjedede eller forgrenede, substituerte eller usubstituerte. [0044] Begrepet "sykloalkyl" betegner et ikke-aromatisk mono- eller multisyklisk ringsystem med 3 til ca. 12 karbonatomer, slik som syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl og sykloheksyl. Eksempler på multisykliske sykloalkylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til perhydronaftyl-, adamantyl- og nurburnylgrupper, brodannede sykliske grupper eller sprirobisykliske grupper, f.eks. spiro-(4,4) non-2-yl. Med mindre angitt eller beskrevet motsatt kan alle sykloalkylgrupper som er beskrevet heri være substituerte eller usubstituerte. [004] Begrepet "sykloalkylalkyl" refererer til en syklisk ringholdig radikal som har 3 til ca. 8 karbonatomer direkte bundet til en alkylgruppe. Sykloalkylalkylgruppen kan

10 være festet til hovedstrukturen i ethvert karbonatom i alkylgruppen som resulterer i dannelsen av en stabil struktur. Ikke-begrensende eksempler på slike grupper inkluderer syklopropylmetyl, syklobutyletyl og syklopentyletyl. Med mindre angitt eller beskrevet motsatt kan alle sykloalkylalkylgrupper beskrevet heri være substituert eller usubstituert. [0046] Begrepet "sykloalkylalkoksy" benyttes for å betegne alkoksy substituert med sykloalkyl, hvori 'alkoksy' og 'sykloalkyl' er som definert ovenfor (enten i videste aspekt eller et foretrukket aspekt). Eksempler på sykloalkylalkoksygrupper inkluderer syklopropylmetoksy, 1- eller 2-syklopropyletoksy, 1-, 2- eller 3-syklopropylpropoksy, 1-, 2-, 3- eller 4-syklopropylbutoksy, syklobutylmetoksy, 1- eller 2-syklobutyletoksy, 1-, 2- eller 3-syklobutylpropoksy, 1-, 2-, 3- eller 4-syklobutylbutoksy, syklopentylmetoksy-, 1- eller 2-syklopentyletoksy, 1-, 2- eller 3-syklopentylpropoksy, 1-, 2-, 3- eller 4-syklopentylbutoksy, sykloheksylmetoksy-, 1- eller 2- sykloheksyletoksy og 1-, 2- eller 3- sykloheksylpropoksy. Fortrinnsvis er 'sykloalkylalkoksy' (C 3-6 )sykloalkyl-(c 1-6 )alkoksy. Med mindre angitt eller beskrevet motsatt kan alle sykloalkylalkoksygrupper beskrevet heri være substituert eller usubstituert. [0047] Begrepet "sykloalkenyl" refererer til en syklisk ringholdig radikal som har 3 til ca. 8 karbonatomer, med minst én karbon-karbon-dobbeltbinding, slik som syklopropenyl, syklobutenyl og syklopentenyl. Med mindre angitt eller beskrevet motsatt kan alle sykloalkenylgrupper beskrevet heri være substituert eller usubstituert. [0048] Begrepet "aryl" betyr et aromatisk karbosyklisk system som inneholder ett, to eller tre ringer der slike ringer kan være sammenslått. Hvis ringene er sammenslått, må en av ringene være fullstendig umettet og den(de) sammenslåtte ringen(e) kan være fullstendig mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet. Begrepet "sammenslått" betyr at en andre ring er til stede (dvs. festet eller dannet) ved å ha to tilstøtende atomer felles (dvs. delt) med den første ringen. Begrepet "sammenslått" tilsvarer betegnelsen "kondensert". Begrepet "aryl" omfatter aromatiske radikaler, slik som fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indan og bifenyl. Med mindre angitt eller beskrevet motsatt kan alle arylgrupper som er beskrevet heri være substituert eller usubstituert. [0049] Begrepet "arylalkyl" refererer til en arylgruppe som definert ovenfor, direkte bundet til en alkylgruppe som definert ovenfor, f.eks. -CH 2 C 6 H eller -C 2 H 4 C 6 H. Med mindre angitt eller beskrevet motsatt kan alle arylalkylgrupper beskrevet heri være substituert eller usubstituert. [000] Begrepet "heterosyklisk ring" refererer til en stabil 3- til 1-leddet ring-radikal som består av karbonatomer og fra en til fem heteroatomer valgt blant nitrogen, fosfor, oksygen og svovel. For den foreliggende oppfinnelses formål, kan det heterosykliske ringradikalet være et monosyklisk, bisyklisk eller trisyklisk ringsystem, som kan omfatte sammenslåtte, brodannede eller spiroringsystemer og nitrogen-, fosfor-,

11 1 2 3 karbon-, oksygen- eller svovelatomer i det heterosykliske ringradikalet kan eventuelt være oksidert til ulike oksideringstilstander. I tillegg kan nitrogenatomet eventuelt være kvaternisert, og ringradikalet kan være delvist eller fullstendig mettet (dvs. heterosyklisk eller heteroaryl). Eksempler på slike heterosykliske ringradikaler omfatter, men er ikke begrenset til, azetidinyl, akridinyl, benzodioksolyl, benzodioksanyl, benzofuranyl, karbazolyl, cinnolinyl, dioksolanyl, indolizinyl, naftyridinyl, perhydroazepinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoksazinyl, ftalazinyl, pyridyl, pteridinyl, purinyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, kinolinyl, isokinolinyl, tetrazolyl, imidazolyl, tetrahydroisokinolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oksopiperazinyl, 2- oksopiperidinyl, 2-oksopyrrolidinyl, 2-oksoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oksazolyl, oksazolinyl, oksazolidinyl, triazolyl, indanyl, isoksazolyl, isoksazolidinyl, morfolinyl, tiazolyl, tiazolinyl, tiazolidinyl, isotiazolyl, kinuklidinyl, isotiazolidinyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, oktahydroindolyl, oktahydroisoindolyl, kinolyl, isokinolyl, dekahydroisokinolyl, benzimidazolyl, tiadiazolyl, benzopyranyl, benzotiazolyl, benzooksazolyl, furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tienyl, benzotienyl, tiamorfolinyl, tiamorfolinylsulfoksid, tiamorfolinylsulfon, dioksafosfolanyl, oksadiazolyl, kromanyl og isokromanyl. Det heterosykliske ringradikalet kan være festet til hovedstrukturen i ethvert heteroatom eller karbonatom som resulterer i dannelsen av en stabil struktur. Med mindre angitt eller beskrevet motsatt kan alle heterosykliske ringer beskrevet heri være substituert eller usubstituert. [001] Begrepet "heterosyklyl" angir en heterosyklisk ringradikal som definert ovenfor. Heterosyklylringradikalet kan være knyttet til hovedstrukturen i ethvert heteroatom eller karbonatom som resulterer i etableringen av en stabil struktur. Med mindre angitt eller beskrevet motsatt kan alle heterosyklylgrupper som er beskrevet heri være substituert eller usubstituert. [002] Begrepet "heterosyklylalkyl" refererer til et heterosyklisk ringradikal direkte bundet til en alkylgruppe. Heterosyklylalkylradikalet kan være festet til hovedstrukturen i ethvert karbonatom i alkylgruppen, som resulterer i dannelsen av en stabil struktur. Med mindre angitt eller beskrevet motsatt kan alle heterosyklylalkylgrupper beskrevet heri være substituert eller usubstituert. [003] Begrepet "heteroaryl" angir et aromatisk heterosyklisk ringradikal. Heteroarylringradikalet kan være festet til hovedstrukturen i ethvert heteroatom eller karbonatom som resulterer i dannelsen av en stabil struktur. Med mindre angitt eller beskrevet motsatt kan alle heteroarylgrupper som er beskrevet heri være substituert eller usubstituert. [004] Begrepet "heteroarylalkyl" refererer til et heteroarylringradikal direkte bundet til en alkylgruppe. Heteroarylalkylradikalet kan være festet til hovedstrukturen i ethvert karbonatom i alkylgruppen, som resulterer i dannelsen av en stabil struktur. Med

12 mindre angitt eller beskrevet motsatt kan alle heteroarylalkylgrupper beskrevet heri være substituert eller usubstituert. [00] Med mindre angitt på annen måte refererer begrepet "substituert" som anvendt heri til substitusjon med en hvilken som helst én eller flere eller enhver kombinasjon av de følgende substituentene: hydroksy, halogen, karboksyl, cyano, nitro, okso (= O), tio (= S), substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert haloalkyl, substituert eller usubstituert alkoksy, substituert eller usubstituert haloalkoksy, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, substituert eller usubstituert aryl, substituert eller usubstituert arylalkyl, substituert eller usubstituert sykloalkyl, substituert eller usubstituert sykloalkenylalkyl, substituert eller usubstituert sykloalkenyl, substituert eller usubstituert amino, substituert eller usubstituert aryl, substituert eller usubstituert heteroaryl, substituert eller usubstituert heterosyklylalkylring, substituert eller usubstituert heteroarylalkyl, substituert eller usubstituert heterosyklisk ring, substituert eller usubstituert guanidin, COOR x', -C(O)R x', -C(S)R x', -C(O)NR x' R y', -C(O)ONR x' R y', -NR x' CONR y' R z', -N(R x' )SOR y', -N(R x' )SO 2 R y', -(=N-N(R x' )R y' ), -NR x' C(O)OR y', -NR x' R y', -NR x' C(O)R y', -NR x' C(S)R y', -NR x' C(S)NR y' R z', -SONR x' R y', -SO 2 NR x' R y', -OR x', -OR x' C(O)NR y' R z', -OR x' C(O)OR y', -OC(O)R x', -OC(O)NR x' R y', -R x' NR y' C(O)R z', -R x' OR y', -R x' C(O)OR y', -R x' C(O)NR y' R z', -R x' C(O)R y', -R x' OC(O)R y', -SR x', -SOR x', -SO 2 R x' og -ONO 2, hvori R x', R y' og R z' er uavhengig valgt blant hydrogen, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkoksy, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, substituert eller usubstituert aryl, substituert eller usubstituert arylalkyl, substituert eller usubstituert sykloalkyl, substituert eller usubstituert sykloalkenyl, substituert eller usubstituert amino, substituert eller usubstituert aryl, substituert eller usubstituert heteroaryl, substituert heterosyklylalkylring, substituert eller usubstituert heteroarylalkyl eller substituert eller usubstituert heterosyklisk ring. [006] Begrepet "behandling" eller "behandle" av en tilstand, forstyrrelse eller tilstand inkluderer: (a) hindre eller forsinke forekomsten av kliniske symptomer på tilstanden, forstyrrelsen eller tilstanden som utvikler seg i et individ som kan være plaget av eller predisponert til tilstanden, forstyrrelsen eller forfatningen, men ikke ennå opplever eller viser kliniske eller subkliniske symptomer på tilstanden, forstyrrelsen eller forfatningen, (b) inhibering av tilstanden, forstyrrelsen eller forfatningen, dvs. å stoppe eller redusere utviklingen av sykdommen eller minst ett klinisk eller subklinisk symptom derav, eller (c) å lindre sykdommen, dvs. å forårsake regresjon av tilstanden, forstyrrelsen eller forfatningen eller minst én av dens kliniske eller subkliniske symptomer. [007] Betegnelsen "individ" inkluderer pattedyr (spesielt mennesker) og andre dyr, for eksempel husdyr (f.eks. husdyr inkludert katter og hunder) og ikke-husdyr (for eksempel ville dyr).

13 [008] En "terapeutisk effektiv mengde" betyr den mengden av en forbindelse som, når administrert til et individ for behandling av en tilstand, forstyrrelse eller forfatning, er tilstrekkelig til å bevirke slik behandling. Den "terapeutisk effektive mengden" vil variere avhengig av forbindelsen, sykdommen og dens alvorlighetsgrad, og alder, vekt, fysisk tilstand og respons hos individet som behandles. [009] Forbindelsene beskrevet i den foreliggende patentsøknaden kan danne salter. Ikke-begrensende eksempler på farmasøytisk akseptable salter som utgjør en del av denne patentsøknaden omfatter salter avledet fra uorganiske basesalte, fra organiske baser, salter fra kirale baser, salter fra naturlige aminosyrer og salter fra ikke-naturlige aminosyrer. [0060] Visse forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen, som innbefatter forbindelser med formel, (Ia) og (Ic) er i stand til å eksistere i stereoisomere former (for eksempel diastereomerer og enantiomerer). Den foreliggende oppfinnelsen innbefatter disse stereoisomere formene (inklusive diastereomerer og enantiomerer) og blandinger av dem. De forskjellige stereoisomere formene av forbindelsene ifølge de foreliggende oppfinnelsen kan separeres fra hverandre ved metoder som er kjent innen teknikken eller en gitt isomer kan oppnås ved stereospesifikk eller asymmetrisk syntese. Tautomere former og blandinger av forbindelser som beskrevet heri er også påtenkt. Farmasøytiske sammensetninger [0061] Den farmasøytiske sammensetningen ifølge den foreliggende patentsøknaden innbefatter minst én forbindelse som beskrevet heri og minst én farmasøytisk akseptabel eksipient (for eksempel en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel). Fortrinnsvis omfatter den farmasøytiske sammensetningen forbindelsen(e) som er beskrevet heri i en mengde tilstrekkelig til å inhibere TRPA1 hos et individ (for eksempel et menneske). Den inhiberende virkningen av forbindelsene som faller innunder formel (I), (Ia), (Ib) og (Ic) kan måles ved en analyse angitt nedenfor. [0062] Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan være forbundet med en farmasøytisk akseptabel eksipient (for eksempel en bærer eller et fortynningsmiddel) eller kan fortynnes med en bærer, eller innelukkes i en bærer som kan være i form av en kapsel, pose, papir eller annen beholder. [0063] De farmasøytiske sammensetningene kan bli fremstilt ved teknikker som er kjent i teknikken. For eksempel kan den aktive forbindelsen bli blandet med en bærer, eller fortynnes med en bærer, eller innelukkes i en bærer, som kan være i form av en ampulle, kapsel, pose, papir eller annen beholder. Når bæreren tjener som et fortynningsmiddel kan den være et fast, halvfast eller flytende materiale som virker

14 13 som en bærer, eksipient eller et medium for den aktive forbindelsen. Den aktive forbindelsen kan adsorberes på en granulær fast beholder, for eksempel i en pose. [0064] De farmasøytiske sammensetningene kan være i konvensjonelle former, for eksempel kapsler, tabletter, aerosoler, oppløsninger, suspensjoner eller produkter for topisk påføring Fremgangsmåter for behandling [006] Forbindelsene og farmasøytiske sammensetninger ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan administreres for å behandle en hvilken som helst forstyrrelse, tilstand eller sykdom som kan behandles ved inhibering av TRP1. For eksempel er forbindelsene og de farmasøytiske sammensetningene ifølge den foreliggende oppfinnelsen egnet for behandling eller profylakse av følgende sykdommer, tilstander og forstyrrelser mediert eller assosiert med aktiviteten til TRPA1-reseptorer: smerte, kronisk smerte, komplekst regionalt smertesyndrom, nevropatisk smerte, postoperativ smerte, revmatoid leddgiktsmerte, osteoartrittsmerte, ryggsmerter, visceral smerte, kreftsmerter, algesi, nervesmerter, migrene, nevropatier, kjemoterapi-indusert nevropati, øye-irritasjon, bronkial-irritasjon, hud-irritasjon (atopisk dermatitt), forfrysningsskader (frostskade), spastisitet, katatoni, katalepsi, Parkinsons, diabetes nevropati, isjias, HIV-relatert nevropati, pust-postherpetisk nevralgi, fibromyalgi, nerveskade, iskemi, nevrodegenerering, slag, posthjerneslagsmerter, multippel sklerose, luftveissykdommer, astma, hoste, KOLS, inflammasjoner, øsofagitt, gastroøsofag reflukslidelse (GERD), irritabelt tarmsyndrom, inflammatorisk tarmsykdom, bekkenoverfølsomhet, urininkontinens, blærekatarr, brannskader, psoriasis, eksem, oppkast, mageduodenalt sår og kløe. Forbindelsen mellom terapeutisk effekt og inhibering av TRPA1 er illustrert, for eksempel i Story, G. M. et al. Cell. 03, 112, ; McMahon, S.B. and Wood, J. N., Cell. 06, 124, ; Voorhoeve, P. M. et al. Cell. 06, 124, ; Wissenbach, U, Niemeyer, B. A. and Flockerzi, V. Biology of the Cell. 04, 96, 47-4; og referansene angitt deri. [0066] Smerte kan være akutt eller kronisk. Mens akutte smerter vanligvis er selvbegrensende, kan kroniske smerter vedvare i 3 måneder eller lenger, og kan føre til betydelige endringer i pasientens personlighet, livsstil, funksjonsevne og generell livskvalitet (K. M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine; J. C. Bennett & F. Plum (utg.),.utg., 1996, 0-7). Følelsen av smerte kan utløses av en rekke fysiske eller kjemiske stimuli og de sensoriske nevronene som medierer responsen på denne skadelige stimulansen betegnes som "nociceptorer". Nociceptorer er primære sensoriske afferente (C- og Aδ-fibere) nevroner som aktiveres av en rekke skadelige stimuli, inkludert kjemisk, mekanisk, termal og proton (ph <6) modaliteter. Nociceptorer er nervene som føler og responderer på deler av kroppen som lider av skade. De signaliserer vevsirritasjon, forestående skade eller faktisk skade. Når de

15 aktiveres, overfører de smertesignaler (via de perifere nervene, så vel som ryggraden) til hjernen. [0067] Kronisk smerte kan klassifiseres som enten nociceptiv eller nevropatisk. Nociceptiv smerte omfatter vevskade-indusert smerte og inflammatorisk smerte, slik som den forbundet med artritt. Nevropatisk smerte forårsakes av skade på de sensoriske nervene i det perifere eller sentrale nervesystemet og blir vedlikeholdt ved avvikende somatosensorisk behandling. Smerten er vanligvis godt lokalisert, konstant og ofte med en verkende eller bankende kvalitet. Visceral smerte er undertypen av nociseptiv smerte som involverer de indre organene. De har en tendens til å være episodiske og dårlig lokalisert. Nociceptiv smerte er vanligvis tidsbegrenset, noe som betyr at når vevsskaden helbredes, løsner smerten vanligvis (artritt er et unntak som må nevnes ved at det ikke er tidsbegrenset). Generelle fremgangsmåter for fremstilling [0068] Forbindelsene ifølge den generelle formelen (I), (Ia), (Ib) og (Ic) og spesifikke eksempler kan fremstilles ved fremgangsmåter. Videre i de følgende syntetiske skjemaene der spesifikke syrer, baser, reagenser, koblingsmidler, løsningsmidler, osv. er nevnt, må det forstås at andre egnede syrer, baser, reagenser, koblingsmidler osv. kan anvendes, og er inkludert innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen. Forbindelsene som oppnås ved hjelp av de generelle reaksjonssekvensene kan være av utilstrekkelig renhet. Disse forbindelsene kan renses ved hjelp av enhver av fremgangsmåtene for rensing av organiske forbindelser som er kjent for fagfolk i teknikken, for eksempel krystallisering eller silikagel eller aluminakolonnekromatografi under anvendelse av forskjellige oppløsningsmidler i egnede forhold. Alle mulige stereoisomerer er forutsett innenfor omfanget av denne oppfinnelsen. [0069] En generell tilnærming for syntesen av furopyrimidinylacetamider med den generelle formelen (I), hvori Z 1, Z 2, R 1, R 2, R 3, U, V og L er som definert ovenfor i beskrivelsen er fremstilt som beskrevet i skjema 1. Koblingsreaksjon av forbindelsene med formel (1) (hvori R er hydrogen eller alkyl) med aminer med formel (2) i nærværet av et egnet koblingsmiddel, slik som 1-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)- karbodiimidhydroklorid (EDCI) og base i egnet oppløsningsmiddel gir forbindelser med formel (3). Den selektive N-alkyleringen av forbindelsene med formel (3) der X er halogen, med et egnet alkyleringsmiddel med formel (4) i nærværet av base i et egnet oppløsningsmiddel gir forbindelser med den generelle formelen (I).

16 1 Skjema [0070] En generell tilnærming for syntesen av furo [2,3-d]pyrimidinylacetamider med formel (la) hvori R a er hydrogen og U, V, R 1 og R 2 er som definert ovenfor, blir fremstilt som vist i reaksjonsskjema 2. Koblingsreaksjon av 1,3-dialkylbarbitursyrederivat med formelen () med kloracetylkloridderivat (6) i nærværet av en egnet base, slik som natriumhydrid og i et egnet oppløsningsmiddel, slik som THF gir - (kloracetyl)-6-hydroksy-1,3-dialkylpyrimidin-2,4 (1H, 3H)-dion som et mellomprodukt som ved syklisering i nærværet av trietylamin gir furo [2,3-d] pyrimidintrion med formel (7). En lignende tilnærming er beskrevet i Strekowski, L. et al. i J. Heterocyclic Chem. 01, 38, Furo[2,3-d] pyrimidintrionforbindelser med formel (7) ble omdannet til furo[2,3-d]pyrimidindionester fra forbindelser med den generelle formelen (8) ved omsetning med litiumsaltet av etylacetat (generert fra tørr etylacetat og litium bis (trimetylsilyl)amid [LHMDS]) etterfulgt av dehydrering og isomerisering under sure betingelser. Direkte kobling av forbindelser med den generelle formelen (8) med egnede aminer med formel (2) ved hjelp av egnet base (for eksempel natriumhydrid) og i egnet oppløsningsmiddel (f.eks. toluen, tetrahydrofuran) gir forbindelser med den generelle formelen (Ia). Alternativt kan forbindelser med den generelle formelen (la) fremstilles i to trinn ved hydrolyse av (8) under basiske betingelser for å gi karboksylsyren (9) etterfulgt av kobling med amin med den generelle formelen (2) med et egnet koblingsmiddel (f.eks. N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl) karbodiimidhydroklorid (EDCI), benzotriazol-i-yloksytris (dimetylamino) fosfoniumheksafluorfosfat [BOP] i egnet oppløsningsmiddel eller blanding av oppløsningsmidler (f.eks. N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, diklormetan osv. for å gi forbindelser med den generelle formelen (Ia).

17 16 Skjema 2 [0071] Alternativt kan karboksylsyremellomproduktet med den generelle formelen (9) fremstilles som beskrevet i skjema 3. Således gir omsetningen av cyanometyllitium med furo[2,3-d]pyrimidintrion med formel (7) (hvor R a er hydrogen eller alkyl) i et egnet oppløsningsmiddel furo [2,3-d]pyrimidinylacetonitril med formelen (). Mellomproduktet gir, ved hydrolyse under sure betingelser, mellomprodukter med formel (9) som er nødvendig for syntesen av forbindelsene med den generelle formelen (Ia). Skjema 3 1 [0072] Furo[2,3-d]pyrimidindionesteren med formelen (8a) hvor R a er hydrogen eller alkyl kan også fremstilles ved en Wittig-reaksjon av mellomprodukt (7) som vist i skjema 4. Således gir omsetningen av mellomprodukt (7) med trimetylfosfonoacetat i nærværet av en egnet base, slik som natriumhydrid, kalium-tert-butoksid eller n-butyllitium i egnet oppløsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran, dimetylsulfoksid esteren med formel (11). Esteren (11) isomeriseres deretter under sure betingelser for å gi mellomprodukter med formelen (8a) som er nyttige ved fremstilling av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen representert ved formelen (la).

18 17 Skjema 4 [0073] En annen tilnærming for fremstilling av mellomprodukter med den generelle formelen (8b) er gitt i skjema. Således gir reformatsky-reaksjonen av mellomprodukt (7) (hvor R a er hydrogen eller alkyl) ved hjelp av BrZnCH 2 CO 2 R hvor R er alkyl (fremstilt fra Zn og BrCH 2 CO 2 R), etterfulgt av in-situ dehydratisering av karbinolmellomproduktet som gir mellomproduktet (12). Dobbeltbindingsisomerisering av mellomprodukt (12) under sure betingelser gir estermellomproduktet (8b). Skjema 1 2 [0074] Generell tilnærming for syntesen av forbindelsen med formel (Ic) (hvori R a er hydrogen eller metyl og R 1, R 2, R 4, R, R 6, R 7, R 8 og R 9 er som definert ovenfor) er angitt i skjema 6. Direkte kobling av forbindelser med den generelle formelen (8) med egnede aminer med formel (23) ved hjelp av egnet base (f.eks. natriumhydrid) og i egnet oppløsningsmiddel (f.eks. toluen, tetrahydrofuran) gir forbindelser med den generelle formelen (Ic). Alternativt kan forbindelser med den generelle formelen (Ic) fremstilles i to trinn ved hydrolyse av (8) under basiske betingelser for å gi karboksylsyren (9) etterfulgt av dets kobling med aminet med den generelle formelen (23) ved hjelp av et egnet koblingsmiddel [f.eks. N-etyl-N'-3-dimetylaminopropyl) karbodiimidhydroklorid (EDCI), benzotriazol-1-yloksytris (dimetylamino) fosfoniumheksafluorfosfat [BOP]) i egnet oppløsningsmiddel eller blanding av oppløsningsmidler (f.eks. N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, diklormetan, osv. for å gi forbindelser med den generelle formelen (Ic).

19 18 Skjema 6 1 [007] En generell tilnærming for syntesen av furo[3,4-d]pyrimidinylacetamider med formel (Ib) hvor R a, U, V, R 1 og R 2 er som definert ovenfor, blir fremstilt som vist i skjema 7. -metyl-4h-furo[3,4-d][1,3]oksazin-2, 4(1H)-dion med formelen (13) kan fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet av Press, J. B., et al. Eur. J. Med. Chem. 1989, 24, med utgangspunkt i dialkyl 2-metylfuran-3,4-dikarboksylat. Mellomproduktet med formelen (1) behandles med alkylamin med formelen R 1 -NH 2 for å gi ureaderivat (14) gjennom en ringåpningsreaksjon. Syklisering av mellomprodukt (14) med 1,1 '-karbonyldiimidazol (CDI) i egnet oppløsningsmiddel, etterfulgt av alkylering med R 2 X i nærværet av et egnet oppløsningsmiddel gir 3,-dialkylfuro- [3,4-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion med formelen (16) via mellomprodukt (1). Mellomprodukt (16) deprotoneres med en sterk base, slik som natriumhydrid eller n- butyllitium og omsettes med dialkylkarbonat for å gi esteren (17). Koblingsreaksjon av ester med formel (17) med egnede aminer med formel (2) i nærværet av en egnet base, slik som natriumhydrid i nærværet av et egnet oppløsningsmiddel, slik som tørr toluen eller xylen gir forbindelser med den generelle formelen (Ib).

20 19 Skjema 7 1 [0076] En generell tilnærming for syntesen av substituerte 2-amino-4-aryl-tiazoler med formel (23) (hvori R 4, R, R 6, R 7, R 8 og R 9 er som definert ovenfor) fra benzosyrederivater er gitt i skjema 8. Således ble benzosyre med formel (18) omdannet til det tilsvarende syrekloridet med formel (19) under anvendelse av oksalylklorid i nærværet av katalytiske mengder av DMF i tørr diklormetan. Syrekloridet med formel (19) ble omdannet til tilsvarende Weinerb-amid med formel (21) ved behandling med N,O-dimetylhydroksylaminhydroklorid med formel () i nærværet av en egnet base, slik som trietylamin. Tilsetningen av metylmagnesiumjodid til Weinreb-amid med formel (21) ga acetofenon-derivat med formel (22). [0077] Omdanning av acetofenonderivat med formel (22) til 2-amino-4-aryltiazol med formelen (23) kan utføres ved to tilnærminger (skjema 8). I det første tilfellet ble acetofenon omdannet til det tilsvarende fenacylbromidet, som i sin tur ble omsatt med tiourea i et egnet oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran ved tilbakeløpsbehandlingstilstand. Alternativt kan acetofenonderivatet med formel (22) omdannes til 2-amino-4-aryltiazol (23) i ett trinn ved dens reaksjon med tiourea og jod i tilbakeløpbehandlet etanol (Carroll, K. et al. J. Am. Chem. Soc. 190, 3722 and Naik, S. J.; Halkar, U. P., ARKIVOC 0, xiii, ).

21 Skjema 8 1 EKSPERIMENTELT [0078] Med annet er angitt inkluderer opparbeidelse fordeling av reaksjonsblandingen mellom den organiske og vandige fasen angitt i parenteser, separering av lagene og tørking av det organiske laget over natriumsulfat, filtrering og fordampning av løsningsmidlet. Rensing, med mindre annet er nevnt, omfatter rensing ved silikagelkromatografiske teknikker, generelt ved anvendelse av etylacetat/petroleterblanding av en passende polaritet som den mobile fasen. Bruk av et annet elueringsmiddelsystem er indikert i parenteser. De følgende forkortelsene er brukt i teksten: DMSO-d 6 : heksadeuterodimetylsulfoksid, DMF: N, N-dimetylformamid; J: koblingskonstanten i enheter av Hz; RT eller rt: romtemperatur (22-26 C), vandig:vandig, AcOEt: etylacetat; ekv. eller eq:. ekvivalenter. MELLOMPRODUKTER Mellomprodukt I Etyl-(1,3-dimetyl-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrofuro-[2,3-d]pyrimidin--yl) acetat [0079] 2 Trinn 1: Etyl-(2Z)-(1,3-dimetyl-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrofuro-[2,3-d] pyrimidin-(6h)-yliden)-acetat eller etyl (-hydroksy-1,3-dimetyl-2,4-diokso- 1,2,3,4,,6-heksahydrofuro[2,3-d] pyrimidin--yl)acetat: vannfri THF (0,0 ml) ble avkjølt til -78 C. En oppløsning av litiumbis(trimetylsilyl)amid (LiHMDS) (1,0 M i THF, 4,692 g, 28,038 mmol) ble tilsatt under en nitrogenatmosfære. Deretter ble tørr etylacetat (2,38 g, 26,763 mmol) tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt ved

22 den samme temperaturen i 1 time. En oppløsning av 1,3-dimetylfuro[2,3-d]pyrimidin- 2,4, (1H, 3H, 6H)-trion (,0 g, 2,489 mmol) i en blanding av THF og diklormetan (1:03, 80,0 ml) ble tilsatt dråpevis til den ovennevnte løsningen og den resulterende blandingen ble omrørt ved -78 C i 2, timer. Reaksjonsblandingen ble deretter surgjort med IN HCl (7,0 ml). Temperaturen ble tillatt å stige gradvis til å nå romtemperatur og ble ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble vasket med saltløsning (0,0 ml), tørket over vannfri Na 2 SO 4 og filtrert. Filtratet ble inndampet under redusert trykk, og den oppnådde resten ble renset med kolonnekromatografi ved anvendelse av 2 % metanol i kloroform for å gi 2,1 g av etyl-(2z)-(1,3-dimetyl-2,4-diokso-1,2, 3,4- tetrahydrofuro[2,3-d] pyrimidin-(6h)-yliden)-acetat som et hvitt faststoff: 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ) 8 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 4,17 (q, J = 7, Hz, 2H), 6,37 (s, 1H). Ytterligere eluering med økende mengder metanol i kloroform ga 70 mg etyl (-hydroksy-1,3-dimetyl-2,4-diokso-1,2,3,4,3,6- heksahydrofuro[2,3-d]pyrimidin--yl) acetat som et lysebrunt faststoff; 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ) δ 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 4,27 (q, J= 7, Hz, 2H), 4,77 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 267,09 (M+H) +. Trinn 2: Etyl-(1,3-dimetyl-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrofuro-[2,3-d]pyrimidin- -yl)acetat: En blanding av trinn I-mellomprodukt (1,1 g, 4,131 mmol) og iseddiksyre (,0 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 4 timer. Overskudd av syre ble fordampet under vakuum og den oppnådde resten etter fordampning av løsningsmidlet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av 2 % metanol i kloroform for å gi 9 mg av produktet som et hvitt faststoff: 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ) δ 1,19 (t, J = 7, Hz, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,8 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 267,13 (M+H) +. Mellomprodukt 2 (1,3-dimetyl-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrofuro-[2,3-d]pyrimidin--yl) eddiksyre [0080] 3 [0081] Til en omrørt oppløsning av mellomprodukt 1 ( mg, 0,63 mmol) i en blanding av THF (2,0 ml) og vann (1,0 ml) ble det tilsatt LiOH.H 2 O (36 mg, 0,84 mmol). Blandingen ble omrørt i min ved romtemperatur. Den oppnådde resten etter fordampning av oppløsningsmidlet ble surgjort med 1 N HCl (ph 4) og ekstrahert med etylacetat (2 x 0 ml). De kombinerte etylacetatekstraktene ble vasket