(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 213/36 (06.01) A61P 9/00 (06.01) C07C 21/42 (06.01) C07C 219/24 (06.01) C07D 21/12 (06.01) C07D 217/14 (06.01) C07D 233/64 (06.01) C07D 23/14 (06.01) C07D 401/12 (06.01) C07D 409/12 (06.01) C07D 413/12 (06.01) C07D 417/12 (06.01) C07D 43/06 (06.01) C07D 491/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato (30) Prioritet , WO, PCT/IB07/0181 (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR (73) Innehaver Actelion Pharmaceuticals Ltd., Gewerbestrasse 16, 4123 Allschwil, CH-Sveits (72) Oppfinner HILPERT, Kurt, Im Wygärtli 22, CH-4114 Hofstetten, CH-Sveits HUBLER, Francis, 16A, rue de Buschwiller, F-682 Hégenheim, FR-Frankrike RENNEBERG, Dorte, Sierenzerstrasse 38, CH-40 Basel, CH-Sveits (74) Fullmektig Plougmann & Vingtoft, Postboks 03 Sentrum, 04 OSLO, Norge (4) Benevnelse Broede seksleddede ringforbindelser (6) Anførte publikasjoner US-A

2 1 BROEDE SEKSLEDDEDE RINGFORBINDELSER Beskrivelse Den foreliggende oppfinnelsen vedrører nye broede seksleddede ringforbindelser og deres anvendelse som potente kalsiumkanalblokkere i behandlingen eller forebyggelsen av kronisk stabil angina, hypertensjon, iskemi (nyre og hjerte), hjertearytmier inkludert atrieflimmer, hjertehypertrofi eller kongestiv hjertesvikt, til farmasøytiske sammensetninger inneholdende disse derivatene og fremgangsmåter for deres fremstilling. Derivatene fra de broede seksleddede ringforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også bli anvendt alene eller i farmasøytiske sammensetninger, for behandlingen av nyresykdommer, diabetes og dens komplikasjoner, hyperaldosteronisme, epilepsi, neuropatisk smerte eller kreft hos mennesker og andre pattedyr. 1 Mange hjerte-kar-lidelser har blitt forbundet med et "kalsiumoverskudd" resulterende fra en unormal forhøyet kalsiumtilførsel gjennom plasmamembranen til glatte hjerte- og karmuskelceller. Det er 3 hovedveier der ekstracellulær kalsium kan komme inn i disse cellene: 1) reseptoraktiverte kalsiumkanaler, 2) ligandstyrte kalsiumkanaler og 3) spenningsstyrte kalsiumkanaler (VOC er). VOC er har blitt klassifisert i 6 hovedkategorier: L (Langvarige), T (Transiente), N (Neuronale), P (Purkinjeceller), Q (etter P) og R (Resterende eller resistente). 2 L-type kalsiumkanaler er ansvarlige for den innadgående bevegelse av kalsium som initierer kontraksjoner i hjerteceller og glatte muskelceller og tyder på en antatt anvendelse for blokkere av disse kanalene i hjerte-kar-området. I lys av dette har L-type kalsiumkanalblokkere blitt brukt klinisk siden tidlig på 60-tallet og er nå anbefalt som førstelinjebehandling for systolisk-diastolisk hypertensjon og angina pectoris. 30 T-type-kalsiumkanaler finnes i forskjellige vev slik som koronarkar og perifere kar, sinusknute og Purkinje-fibre, hjerne, binyrer og nyrer. Denne omfattende fordelingen tyder på at en T-type-kanalblokker har en antatt hjerte-kar-beskyttelse, har en effekt på søvnforstyrrelser, humørforstyrrelser, depresjon, migrene, hyperaldosteronemi, prematur fødsel, urininkontinens, hjerneeldring eller nevrodegenerative lidelser slik som Alzheimers sykdom. 3 Mibefradil (Posicor ), den første L-type og T-type kalsiumkanalblokkeren viste en bedre effekt over kalsiumkanalblokkere, som hovedsaklig rettes mot L-kanalen.

3 2 Mibefradil ble anvendt for behandlingen av hypertensjon og angina uten å vise negative bivirkninger som ofte sees ved L-kanalblokkere som inotropi, reflekstakykardi, vasokonstriktiv hormonfrigjøring eller perifert ødem. I tillegg viste mibefradil en potensiell hjertebeskyttende effekt (Villame, Cardiovascular Drugs and Therapy 1, 41-28, 01; Ramires, J Mol Cell Cardiol 1998, 30, 47-83), en nyrebeskyttende effekt (Honda, Hypertension 19, 31-37, 01) og viste en positiv effekt i behandlingen av hjertesvikt (Clozel, Proceedings Association American Physicians 1999, 111, ). 1 US 4,808,60 beskriver mibefradil. Til tross for den enorme etterspørselen etter en forbindelse med denne profilen, ble mibefradil trukket fra markedet i 1998 (et år etter dens lansering), på grunn av uakseptable CYP 3A4 legemiddelinteraksjoner. Dessuten ble også EKG-uregelmessigheter (dvs. QT-forlengelser) og interaksjon med det MDR-1-medierte digoksineffluks rapportert (du Souich, Clin Pharmacol Ther 67, 249-7, 00; Wandel, Drug Metab Dispos 00, 28, 89-8). Det er en tydelig etterspørsel etter nye forbindelser som virker som T/L-type kalsiumkanalblokkere, men har en forbedret sikkerhetsprofil sammenlignet med mibefradil. Komponentene ifølge foreliggende oppfinnelse er potente T/L-kanalblokkere og derfor nyttige ved sykdommer der både T- og L-kanaler er involvert. Ulike utførelsesformer av oppfinnelsen presenteres heretter: 2 1) En første utførelsesform av oppfinnelsen vedrører broede seksleddede ringforbindelser med formel (I) hvori

4 3 X representerer et karbonatom og R 1a og R 2a sammen danner en binding; eller X representerer et karbonatom, R 1a og R 2a sammen danner en binding og R 1 og R 2 sammen danner fragmentet hvori stjernen indikerer bindingspunktet for R 2 ; eller X representerer et karbonatom, R 1a representerer hydrogen eller (C 1-4)alkoksy og R 2a representerer hydrogen; eller X representerer et karbonatom, R 1 og R 1a sammen danner en 3Hbenzofuran-2,2-diylgruppe og R 2 og R 2a begge representerer hydrogen; eller X representerer et nitrogenatom, R 1a er fraværende og R 2 og R 2a begge representerer hydrogen eller R 2 og R 2a sammen danner en karbonylgruppe; og 1 R 1 og R 2, hvis ikke annet er angitt, representerer uavhengig hydrogen; (C 1-)alkyl; aryl, som er usubstituert eller uavhengig mono-, di- eller trisubstituert hvori substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C 1-4)alkyl, (C 1-4)alkoksy, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, cyano og (C 3-6)sykloalkyl; eller heteroaryl, som er usubstituert eller uavhengig mono-, di- eller trisubstituert hvori substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C 1-4)alkyl, (C 1-4)alkoksy, halogen, cyano, trifluormetyl og trifluormetoksy; med det forbehold at i tilfellet R 2 representerer aryl eller heteroaryl, kan ikke R 1 representere aryl eller heteroaryl, hvori arylet og heteroarylet uavhengig er usubstituert eller substituert som definert før; 2 R 3 representerer hydrogen eller -CO-R 31 ; R 31 representerer (C 1-)alkyl, (C 1-3)fluoralkyl, (C 3-6)sykloalkyl, (C 3-6)sykloalkyl-(C 1-3)alkyl, (C 1-)alkoksy, (C 1-2)alkoksy-(C 1-3)alkyl eller R 32 R 33 N-;

5 4 R 32 representerer (C 1-)alkyl; R 33 representerer hydrogen, eller (C 1-)-alkyl; n representerer heltallet 1, 2, 3 eller 4; B representerer en gruppe -(CH 2) m-, hvori m representerer heltallet 1, 2, 3, 4 eller ; eller B sammen med R 4 og nitrogenatomet til hvilke B og R 4 er bundet, danner en 4- til 6-leddet mettet ring; A representerer en lineær (C 1-3)alkan-diylkjede, hvori nevnte lineære (C 1-3)alkandiylkjede er eventuelt substituert med ett eller flere metyl; R 4 representerer hydrogen; (C 1-)alkyl; (C 1-2)alkoksy-(C 1-3)alkyl; (C 1-3)fluoralkyl; (C 3-6)sykloalkyl; (C 3-6)sykloalkyl-(C 1-3)alkyl; eller R 4 sammen med B og nitrogenatomet til hvilke R 4 og B er bundet, danner en 4- til 6-leddet mettet ring; 1 W representerer aryl, som er usubstituert, mono-, di- eller trisubstituert (særlig usubstituert eller disubstituert), hvori substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C 1-4)alkyl, (C 1-4)alkoksy, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, cyano og (C 3-6)sykloalkyl (særlig fra (C 1-4)alkoksy); eller W representerer heteroaryl, som er usubstituert, mono-, di- eller trisubstituert, hvori substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C 1-4)alkyl, (C 1-4)alkoksy, halogen, cyano, trifluormetyl og trifluormetoksy; eller W representerer en gruppe valgt fra: hvori R representerer hydrogen eller (C 1-)-alkyl;

6 R 6 og R 7 uavhengig representerer hydrogen; (C 1-)alkyl; eller fenyl, som er uavhengig usubstituert, mono- eller disubstituert, hvori hver substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C 1-4)alkyl, (C 1-4)alkoksy, halogen og trifluormetyl; R 8, R 9 og R uavhengig representerer hydrogen, halogen, (C 1-)alkyl, hydroksy, (C 1-)alkoksy, -O-CO-(C 1-)alkyl, (C 1-3)fluoralkyl, (C 1-3)fluoralkoksy, -COOH, -CO- (C 1-)alkoksy, (C 1-2)alkoksy-(C 1-4)alkoksy eller -NH-CO-(C 1-)alkyl; R 11 representerer hydrogen eller (C 1-)-alkyl; R 12 representerer (C 1-)alkyl, som er usubstituert, mono- eller disubstituert, hvori hver substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydroksy og (C 1-2)alkoksy; eller R 12 representerer en mettet fire- til åtteleddet karbonring eventuelt inneholdende to oksygenringatomer, hvorved de to oksygenringatomene ikke er tilgrensende til hverandre. 1 2) En annen utførelsesform av oppfinnelsen består av forbindelser med formel (I) ifølge utførelsesform 1), hvori minst ett, fortrinnsvis alle av de følgende kjennetegnene er til stede: X representerer et karbonatom og R 1, R 1a, R 2 og R 2a er som definert for formel (I) ifølge utførelsesform 1); eller X representerer et nitrogenatom, R 1a er fraværende, R 2 og R 2a begge representerer hydrogen og R 1 er som definert for formel (I) ifølge utførelsesform 1); R 31 representerer (C 1-)alkyl, (C 1-3)fluoralkyl, (C 3-6)sykloalkyl, (C 1- )alkoksy, (C 1-2)alkoksy-(C 1-3)alkyl eller R 32 R 33 N-; 2 B representerer en gruppe -(CH 2) m-, hvori m representerer heltallet 1, 2, 3, 4 eller ; R 4 representerer hydrogen eller (C 1-)alkyl; 3) En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I P), hvilke også er forbindelser med formel (I) ifølge utførelsesform 1);

7 6 hvori R 1 representerer (C 1-)alkyl; aryl, som er usubstituert, mono-, di- eller trisubstituert hvori substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C 1-4)alkyl, (C 1-4)alkoksy, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, cyano og (C 3-6)sykloalkyl; eller heteroaryl, som er usubstituert, mono-, di- eller trisubstituert hvori substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C 1-4)alkyl, (C 1-4)alkoksy, halogen, cyano, trifluormetyl og trifluormetoksy; R 2 representerer hydrogen; (C 1-)alkyl; aryl, som er usubstituert, mono- eller disubstituert, hvori hver substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C 1-4)alkyl, (C 1-4)alkoksy, halogen og trifluormetyl; med det forbehold at i tilfellet R 2 representerer aryl, kan ikke R 1 representere aryl eller heteroaryl, hvori aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert som definert før; 1 eller R 1 og R 2 sammen danner fragmentet hvori stjernen indikerer bindingspunktet for R 2 ; R 3 representerer hydrogen eller særlig -CO-R 31 ; R 31 representerer (C 1-)alkyl, (C 1-3)fluoralkyl, (C 3-6)sykloalkyl, (C 1-)alkoksy eller R 32 R 33 N-; R 32 representerer (C 1-)alkyl;

8 7 R 33 representerer hydrogen eller (C 1-)-alkyl; n representerer heltallet 2; m representerer heltallet 1, 2, 3, 4 eller ; p representerer heltallet 2 eller 3; R 4 representerer hydrogen eller (C 1-)-alkyl; W representerer aryl, som er usubstituert, mono-, di- eller trisubstituert (særlig usubstituert eller disubstituert), hvori substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C 1-4)alkyl, (C 1-4)alkoksy, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, cyano og (C 3-6)sykloalkyl (særlig fra (C 1-4)alkoksy); eller W representerer heteroaryl, som er usubstituert, mono-, di- eller trisubstituert, hvori substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C 1-4)alkyl, (C 1-4)alkoksy, halogen, cyano, trifluormetyl og trifluormetoksy; eller W representerer en gruppe valgt fra: 1 hvori R representerer hydrogen eller (C 1-)-alkyl; R 6 og R 7 uavhengig representerer fenyl, som er usubstituert, mono- eller disubstituert, hvori hver substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C 1-4)alkyl, (C 1-4)alkoksy, halogen og trifluormetyl; R 8, R 9 og R uavhengig representerer hydrogen, halogen, (C 1-)alkyl, hydroksy, (C 1-)alkoksy, -O-CO-(C 1-)alkyl, (C 1-3)fluoralkyl, -COOH eller -CO-(C 1-)alkoksy;

9 8 R 11 representerer hydrogen eller (C 1-)-alkyl; R 12 representerer (C 1-)alkyl, som er usubstituert, mono- eller disubstituert, hvori hver substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydroksy og (C 1-2)alkoksy; eller R 12 representerer en mettet fire- til åtteleddet karbonring eventuelt inneholdende to oksygenringatomer, hvorved de to oksygenringatomene ikke er tilgrensende til hverandre. De følgende avsnittene gir definisjoner av de forskjellige kjemiske enhetene i forbindelsene i henhold til oppfinnelsen og er ment å gjelde uniformt gjennom hele beskrivelsen og kravene med mindre en ellers uttrykkelig angitt definisjon gir en bredere eller nøyaktigere definisjon. 1 I denne patentsøknaden viser en binding avbrutt ved en bølgete linje bindingspunktet for det illustrerte radikalet. For eksempel er radikalet illustrert nedenfor en imidazol-2-ylgruppe som er ytterligere substituert med R, R 6 og R 7. Videre, hvis i en forbindelse med formel (I) "X representerer et karbonatom og R 1a og R 2a sammen danner en binding", betyr dette at karbonatomet representert ved X og karbonatomet til hvilke R 2 er bundet, er bundet med en dobbeltbinding Betegnelsen "(C 1-)alkyl" betyr en rettkjedet eller forgrenet kjede alkylgruppe med 1 til karbonatomer. Foretrukket er grupper med 1 til 4 karbonatomer. Betegnelsen (C x-y)alkyl (idet x og y er et heltall) betyr en rett eller forgrenet kjede alkylgruppe som inneholder x til y karbonatomer. Eksempler på (C 1-)alkylgrupper er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n- butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, isobutyl, n-pentyl og isopentyl. Foretrukne er metyl, etyl, n- propyl og isopropyl. Mest foretrukket er metyl. For substituenten R 4, R og R 11 er metyl et foretrukket eksempel på en (C 1-)alkylgruppe. For substituenten R 31 er isopropyl et foretrukket eksempel på en (C 1-)alkylgruppe. Foretrukne eksempler på R 12 som representerer usubstituert (C 1-)alkyl er isopropyl og tert.-butyl. I foretrukne eksempler på R 12 som representerer "(C 1-)alkyl, som er mono-

10 9 eller disubstituert, hvori hver substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydroksy og (C 1-2)alkoksy" er substituenten(e) valgt fra (C 1-2)alkoksy. Spesielle eksempler på slike grupper er 1,3-dimetoksy-2-metyl-propan-2-yl og 2-metoksy-propan-2-yl. Foretrukne eksempler på R 12 som representerer "en mettet fire- til åtteleddet karbonring eventuelt inneholdende to oksygenringatomer, hvorved de to oksygenringatomene ikke er tilgrensende til hverandre" er 1,3-dioksolan-2-yl og 1,3-dioksan-2-yl. 1 Betegnelsen "lineær (C 1-3)alkan-diylkjede, hvori nevnte lineære (C 1-3)alkan-diylkjede er eventuelt substituert med ett eller flere metyl" betyr som anvendt for substituenten A en rettkjedet alkan-diylgruppe med 1 til 3 karbonatomer som er usubstituert eller hvori 1 opptil maksimum av hydrogenatomer er erstattet av metyl. Eksempler på slike grupper er metylen, etan-1,1-diyl, propan-2,2-diyl, etan-1,2-diyl, 1,2-dimetyl-etan-1,2-diyl, 1,1- dimetyl-etan-1,2-diyl, 2,2-dimetyl-etan-1,2-diyl, 1,1,2,2-tetrametyl-etan-1,2-diyl, propan- 1,3-diyl og 2,2-dimetyl-propan-1,3-diyl. Foretrukket er metylen, propan-2,2-diyl, etan- 1,2-diyl og propan-1,3-diyl. Mest foretrukket er etan-1,2-diyl og propan-1,3-diyl. Betegnelsen "(C 1-3)fluoralkyl" betyr en rettkjedet eller forgrenet kjede (C 1-3)alkylgruppe som er substituert med 1 til 7 fluoratomer. Eksempler på (C 1-3)fluoralkylgrupper er 2- trifluormetyl, 2-fluoretyl, 2,2-difluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl og pentafluoretyl. Foretrukne er trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl og pentafluoretyl. Mest foretrukket er (særlig) trifluormetyl og 2,2,2-trifluoretyl. For substituenten R 31 er 2,2,2-trifluoretyl foretrukket. For substituenten R 4 er 2-fluoretyl, 2,2-difluoretyl og 2,2,2-trifluoretyl foretrukket. 2 Betegnelsen "(C 1-3)fluoralkoksy" betyr en rettkjedet eller forgrenet kjede (C 1-3)alkyl-O- gruppe som er substituert med 1 til 7 fluoratomer. Eksempler på (C 1-3)fluoralkoksygrupper er trifluormetoksy og 2,2,2-trifluoretoksy. Foretrukket er trifluormetoksy. 30 Betegnelsen "(C 3-6)sykloalkyl" betyr en mettet syklisk alkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer. Eksempler på (C 3-6)sykloalkylgrupper er syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl og sykloheksyl. Foretrukket er syklopropyl. 3 Betegnelsen "(C 3-6)sykloalkyl-(C 1-3)alkyl" betyr en (C 3-6)sykloalkylgruppe som definert før, som er bundet til resten av molekylet via en (C 1-3)alkylgruppe som definert før. Eksempler er syklopropyl-metyl, syklopentyl-metyl og sykloheksyl-metyl; foretrukket er syklopropylmetyl.

11 Eksempler på ringer hvori "R 4 sammen med B og nitrogenatomet til hvilke R 4 og B er bundet, danner en 4- til 6-leddet mettet ring" er azetidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl, piperidin-3- yl og piperidin-4-yl. Betegnelsen "(C 1-)alkoksy" betyr en gruppe med formelen (C 1-)alkyl-O- i hvilken betegnelsen (C 1-)alkyl har den tidligere gitte betydningen. Betegnelsen (C x-y)alkoksy (idet x og y er et heltall) betyr en rett eller forgrenet kjede alkoksygruppe som inneholder x til y karbonatomer. Eksempler på (C 1-)alkoksygrupper er metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek-butoksy og tert.-butoksy. Foretrukne er metoksy og etoksy. 1 Betegnelsen "(C 1-2)alkoksy-(C 1-3)alkyl" betyr en (C 1-2)alkoksy-gruppe som definert før, som er bundet til resten av molekylet via en (C 1-3)alkylgruppe som definert før. Eksempler er 2- metoksy-etyl, 2-metoksy-2-metyl-etyl og 3-metoksy-propyl. For substituenten R 31 er 2- metoksy-2-metyl-etyl foretrukket. Et eksempel på en "(C 1-2)alkoksy-(C 1-4)alkoksy" gruppe er 2-metoksy-etoksy. Et eksempel på en "-O-CO-(C 1-)alkyl" gruppe er -O-CO-CH(CH 3) 2. Et eksempel på en "-CO-(C 1-)alkoksy" gruppe er -CO-OCH 3. Et eksempel på en "-NH-CO-(C 1-)alkyl" gruppe er acetamido. 2 Betegnelsen "halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod, spesielt fluor eller klor. 30 Betegnelsen "aryl" betyr en fenyl- eller en naftylgruppe. Foretrukket er en fenylgruppe. Arylgruppen kan være usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert, hvori substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C 1-4)alkyl, (C 1-4)alkoksy, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, cyano og (C 3-6)sykloalkyl. 3 Eksempler på "aryl"-grupper er fenyl, naftyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 3,4- dimetylfenyl, 2,3-dimetylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2,6-dimetylfenyl, 3,4-dimetylfenyl, 3,- dimetylfenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2,3-dimetoksyfenyl, 3,4- dimetoksyfenyl, 3,4-dietoksyfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3-klorfenyl, 2,3-diklorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 2-trifluormetylfenyl, 3-trifluormetylfenyl, 4- trifluormetylfenyl, 2-trifluormetoksyfenyl, 3-trifluormetoksyfenyl, 4-trifluormetoksyfenyl, 2-cyanofenyl, 3-cyanofenyl og 4-cyanofenyl.

12 11 I tilfelle R 1 representerer "aryl", betyr betegnelsen fortrinnsvis de ovennevnte gruppene, som er usubstituert, mono-, di- eller trisubstituert (fortrinnsvis mono- eller disubstituert), hvori substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C 1-4)alkyl, (C 1-4)alkoksy, halogen og trifluormetyl. Mer foretrukket betyr betegnelsen de ovennevnte gruppene, som er usubstituert, mono- eller disubstituert, hvori substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C 1-4)alkyl, (C 1-4)alkoksy og halogen. I en delutførelsesform er arylgruppen som anvendt for substituenten R 1 fortrinnsvis usubstituert. Eksempler hvori R 1 representerer "aryl" er fenyl, naftyl, 2-metylfenyl, 3- metylfenyl, 4-metylfenyl, 2,6-dimetylfenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4- metoksyfenyl, 3-fluorfenyl og 4-fluorfenyl. Foretrukket er fenyl. 1 I tilfelle R 2 representerer "aryl", betyr betegnelsen fortrinnsvis de ovennevnte gruppene (særlig fenyl) som er usubstituert, mono- eller disubstituert, hvori substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C 1-4)alkyl, (C 1-4)alkoksy, halogen og trifluormetyl. Mer foretrukket betyr betegnelsen de ovennevnte gruppene (særlig fenyl) som er usubstituert, mono- eller disubstituert, hvori substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C 1-4)alkyl, (C 1-4)alkoksy og halogen. I en delutførelsesform er arylgruppen som anvendt for substituenten R 2 fortrinnsvis usubstituert. 2 I tilfelle W representerer "aryl", betyr betegnelsen fortrinnsvis de ovennevnte gruppene (særlig fenyl) som er usubstituert, mono-, di- eller trisubstituert (fortrinnsvis disubstituert), hvori substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C 1-4)alkyl, (C 1-4)alkoksy, halogen og trifluormetyl. Mer foretrukket betyr betegnelsen de ovennevnte gruppene (særlig fenyl) som er usubstituert eller disubstituert, hvori substituentene er uavhengig valgt fra (C 1-4)alkoksy. Eksempler hvori W representerer "aryl" er fenyl, 3,4-dimetoksyfenyl og 3,4-dietoksyfenyl Betegnelsen "heteroaryl" betyr en - til 14-leddet (fortrinnsvis en - til -leddet) mono-, bi- eller trisyklisk (fortrinnsvis mono- eller bisyklisk) ring eller ringsystem; hvori minst én (fortrinnsvis alle) ring(er) er aromatiske; hvori nevnte ring eller ringsystem inneholder 1 til 4 (fortrinnsvis 1, 2 eller 3) heteroatomer uavhengig valgt fra oksygen, nitrogen og svovel. Særlig betyr betegnelsen "heteroaryl" en - til -leddet monosyklisk eller bisyklisk aromatisk ring inneholdende 1, 2 eller 3 heteroatomer uavhengig valgt fra oksygen, nitrogen og svovel. Eksempler på slike heteroarylgrupper er pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl (særlig 1,3,4-triazinyl og 1,2,3-triazinyl), furyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oksadiazolyl (særlig 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4- oksadiazolyl, 1,2,-oksadiazolyl og 1,3,4-oksadiazolyl), tiadiazolyl (særlig 1,2,4-tiadiazolyl

13 og 1,3,4-tiadiazolyl), triazolyl (særlig 1,2,3-triazolyl og 1,2,4-triazolyl), tetrazolyl, benzofuryl, [2,3-dihydro]benzofuryl, isobenzofuryl, benzotiofenyl (særlig benzo[b]tiofenyl og benzo[c]tiofenyl), indolyl, isoindolyl, 3H-indolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tienoimidazolyl (særlig 3H-tieno[2,3-d]imidazolyl og 3H-tieno[3,4-d]imidazolyl), imidazooksazolyl (særlig 6H-imidazo[4,-d]oksazolyl), imidazotiazolyl (særlig 6H-imidazo[4,-d]tiazolyl og imidazo[2,1-b]tiazolyl), imidazoimidazolyl (særlig 1,4-dihydro-imidazo[4,-d]imidazolyl og 1,6-dihydro-imidazo[4,-d]imidazolyl), kinolyl, isokinolyl, kinolizinyl, kinazolinyl, naftyridinyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, cinnolinyl, pyridopyridyl (særlig pyrido[3,4-b]pyridyl, pyrido[3,2-b]pyridyl og pyrido[4,3-b]pyridyl), pyridopyrimidinyl (særlig pyrido[4,3- d]pyrimidinyl, pyrido[3,4-d]pyrimidinyl, pyrido [3,2-d]pyrimidinyl og pyrido[2,3- d]pyrimidinyl), pteridinyl, furo[2,3-b]pyridyl, imidazopyridyl (særlig imidazo[1,2-a]pyridyl, imidazo[4,-b]pyridyl og imidazo[4,-c]pyridyl), purinyl, karbazolyl, ksantenyl og benzokinolyl. Foretrukne eksempler er pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl (særlig 1,3,4-triazinyl og 1,2,3-triazinyl), furyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oksadiazolyl (særlig 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,-oksadiazolyl og 1,3,4-oksadiazolyl), tiadiazolyl (særlig 1,2,4-tiadiazolyl og 1,3,4-tiadiazolyl), triazolyl (særlig 1,2,3-triazolyl og 1,2,4-triazolyl), benzofuryl, isobenzofuryl, benzotiofenyl (særlig benzo[b]tiofenyl og benzo[c]tiofenyl), indolyl, isoindolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tienoimidazolyl (særlig 3H-tieno [2,3-d]imidazolyl og 3H-tieno[3,4-d]imidazolyl), imidazooksazolyl (særlig 6H-imidazo[4,-d]oksazolyl), imidazotiazolyl (særlig 6H-imidazo[4,-d]tiazolyl og imidazo[2,1-b]tiazolyl), kinolyl, isokinolyl, kinazolinyl, naftyridinyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, cinnolinyl, pyridopyridyl (særlig pyrido[3,4-b]pyridyl, pyrido[3,2-b]pyridyl og pyrido[4,3- b]pyridyl), furo[2,3-b]pyridyl, imidazopyridyl (særlig imidazo [1,2-a]pyridyl, imidazo[4,- b]pyridyl og imidazo[4,-c]pyridyl) I en annen utførelsesform er foretrukne eksempler på slike heteroarylgrupper pyridyl, pyrrolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, 1,3,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, benzofuryl, [2,3-dihydro]benzofuryl, isobenzofuryl, benzotienyl, benzotriazolyl, isobenzotienyl, indolyl, isoindolyl, 3H-indolyl, benzimidazolyl, imidazo[1,2-a]pyridyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, kinolizinyl, kinazolinyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, cinnolinyl, naftyridinyl, pyrido[3,4-b]pyridyl, pyrido[3,2-b]pyridyl, pyrido[4,3-b]pyridyl, kinolyl, isokinolyl, furo[2,3-b]pyridyl, tetrazolyl, purinyl, pteridinyl, karbazolyl, ksantenyl og benzokinolyl. Mest foretrukne eksempler på slike heteroarylgrupper er pyridyl (særlig 3-pyridyl), tienyl (særlig 2-tienyl), oksazolyl (særlig 2-

14 13 oksazolyl), tiazolyl (særlig 2-tiazolyl), kinolyl (særlig 3- eller 4-kinolyl), isokinolyl (særlig 4-isokinolyl) og furo[2,3-b]pyridyl (særlig -furo[2,3-b]pyridyl); og i tillegg til den ovennevnte mest foretrukne grupper imidazolyl (særlig imidazol-2-yl) og benzimidazolyl (særlig benzimidazol-2-yl). De ovennevnte heteroarylgruppene er usubstituert, mono-, dieller trisubstituert (særlig usubstituert, mono- eller disubstituert), hvori substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C 1-4)alkyl, (C 1-4)alkoksy, halogen, cyano, trifluormetyl og trifluormetoksy (fortrinnsvis fra (C 1-4)alkyl, (C 1-4)alkoksy og halogen). I en annen utførelsesform er de ovennevnte heteroarylgruppene fortrinnsvis usubstituert. 1 I tilfelle R 1 eller R 2 representerer heteroaryl, er eksempler de ovennevnte heteroarylgruppene, særlige eksempler er pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, furyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrazolyl, oksadiazolyl tiadiazolyl benzofuryl, benzotiofenyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, kinolyl og isokinolyl. I en delutførelsesform er foretrukne eksempler på R 1 eller R 2 som representerer heteroaryl pyridyl, tienyl, oksazolyl og tiazolyl. I tilfelle R 1 eller R 2 representerer heteroaryl, er nevnte heteroaryl fortrinnsvis usubstituert. 2 I tilfelle W representerer heteroaryl, er eksempler de ovennevnte heteroarylgruppene, særlige eksempler er pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, triazolyl, indolyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, tienoimidazolyl, imidazooksazolyl, imidazotiazolyl, kinolyl, isokinolyl, pyridopyridyl, furo[2,3-b]pyridyl og imidazopyridyl. Foretrukne eksempler er benzimidazolyl, pyridyl, kinolyl, isokinolyl og furo [2,3-b]pyridyl. I en delutførelsesform er benzimidazolyl et foretrukket eksempel på W som representerer heteroaryl. I en annen delutførelsesform er foretrukne eksempler på W som representerer heteroaryl pyridyl, kinolyl, isokinolyl og furo[2,3-b]pyridyl. I tilfelle W representerer heteroaryl, er nevnte heteroaryl fortrinnsvis usubstituert; med unntaket av furo [2,3- b]pyridylgrupper, som er fortrinnsvis usubstituert eller monosubstituert med metyl- og imidazolyl- og benzimidazolylgrupper som er substituert som angitt spesifikt i beskrivelsen. 30 I tilfelle W representerer en imidazolylgruppe, er nevnte imidazolyl usubstituert, mono-, di- eller trisubstituert, hvori substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C 1-4)alkyl, (C 1-4)alkoksy, halogen, cyano, trifluormetyl og trifluormetoksy; eller nevnte imidazolyl er substituert med R, R 6 og R 7 som definert for formel (I) eller for formel (I P) ifølge hhv. utførelsesform 1) eller 3). I tilfelle W representerer en imidazolylgruppe, er nevnte imidazolylgruppe fortrinnsvis

15 14 hvori R representerer hydrogen (foretrukket) eller (C 1-)alkyl; og R 6 og R 7 uavhengig representerer hydrogen; (C 1-)alkyl; eller fenyl, som er uavhengig usubstituert, monoeller disubstituert, hvori hver substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C 1-4)alkyl, (C 1-4)alkoksy, halogen og trifluormetyl. I tilfelle W representerer en benzimidazolylgruppe, er nevnte benzimidazolyl usubstituert, mono-, di- eller trisubstituert, hvori substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C 1-4)alkyl, (C 1-4)alkoksy, halogen, cyano, trifluormetyl og trifluormetoksy (fortrinnsvis fra (C 1-4)alkyl, (C 1-4)alkoksy, halogen, trifluormetyl og trifluormetoksy); eller nevnte benzimidazolyl er substituert med R, R 8, R 9 og R som definert for hhv. formel (I) eller for formel (I P) ifølge utførelsesform 1) eller 3). 1 I tilfelle W representerer en benzimidazolylgruppe, er nevnte benzimidazolylgruppe fortrinnsvis hvori R representerer hydrogen eller (C 1-)alkyl; og R 8, R 9 og R uavhengig representerer hydrogen, halogen, (C 1-)alkyl, hydroksy, (C 1-)alkoksy, -O-CO-(C 1-)alkyl, (C 1-3)fluoralkyl, (C 1-3)fluoralkoksy, -COOH, -CO-(C 1-)alkoksy, (C 1-2)alkoksy-(C 1-4)alkoksy eller -NH-CO-(C 1-)alkyl. I det følgende beskrives ytterligere utførelsesformet av oppfinnelsen: 2 4) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge utførelsesformene 1) eller 2), hvori konfigurasjonen av den broede sykloheksan-, sykloheksen- eller piperidinenheten er slik at R 3 -O-

16 1 substituenten og broen A i sykloheksan-, sykloheksen- eller piperidinenheten er i cis-forhold (dvs. den absolutte konfigurasjonen er som angitt i enten formel (I E1) eller formel (I E2) under). ) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge utførelsesformene 1), 2) eller 4), hvori den absolutte konfigurasjonen er som angitt i formel (I E1) 6) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge utførelsesformene 1), 2) eller 4), hvori den absolutte konfigurasjonen er angitt som i formel (I E2) 7) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1), 2) eller 4) til 6), hvori 1 X representerer et karbonatom og R 1a og R 2a sammen danner en binding; eller X representerer et karbonatom, R 1a og R 2a sammen danner en binding og R 1 og R 2 sammen danner fragmentet

17 16 hvori stjernen indikerer bindingspunktet R 2 ; eller X representerer et karbonatom, R 1a representerer hydrogen eller (C 1-4)alkoksy og R 2a representerer hydrogen. 8) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1), 2) eller 4) til 7), hvori X representerer et karbonatom og R 1a og R 2a sammen danner en binding; eller X representerer et karbonatom, R 1a og R 2a sammen danner en binding og R 1 og R 2 sammen danner fragmentet hvori stjernen indikerer bindingspunktet for R ) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1), 2) eller 4) til 8), hvori X representerer et karbonatom og R 1a og R 2a sammen danner en binding. ) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1), 2) eller 4) til 6), hvori X representerer et nitrogenatom, R 1a er fraværende og R 2 og R 2a begge representerer hydrogen. 11) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1), 2) eller 4) til ), hvori R 1 og R 2, hvis ikke annet er angitt, uavhengig representerer hydrogen;

18 17 (C 1-)alkyl; aryl, som er usubstituert eller uavhengig mono-, di- eller trisubstituert, hvori substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C 1-4)alkyl, (C 1-4)alkoksy, halogen og trifluormetyl; eller usubstituert heteroaryl; med det forbehold at i tilfellet R 2 representerer aryl eller heteroaryl, kan ikke R 1 representere aryl eller heteroaryl, hvori arylet uavhengig er usubstituert eller substituert som definert før. 12) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1) til 11), hvori R 1 representerer aryl (foretrukket), som er usubstituert, mono-, di- eller trisubstituert hvori substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C 1-4)alkyl, (C 1-4)alkoksy, halogen og trifluormetyl; eller R 1 representerer usubstituert heteroaryl. 13) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1) til 12), hvori R 2 representerer hydrogen (foretrukket) eller (C 1-)alkyl. 1 14) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1) til 9) eller 11), hvori R 1 representerer (C 1-)alkyl; og R 2 representerer aryl, som er usubstituert (foretrukket) eller mono- eller disubstituert, hvori substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C 1-4)alkyl, (C 1-4)alkoksy, halogen og trifluormetyl. 1) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1), 2) eller 4) til 14), hvori A representerer -(CH 2) p-, hvori p representerer heltallet 2 eller ) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge utførelsesformene 3) eller 1), hvori p representerer heltallet 2. 17) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge utførelsesformene 3) eller 1), hvori p representerer heltallet ) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1) til 17), hvori R 3 representerer -CO-R 31 ; og R 31 representerer (C 1-)alkyl, (C 1-3)fluoralkyl eller (C 3-6)sykloalkyl.

19 18 19) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1) til 18), hvori R 31 representerer (C 1-)alkyl (foretrukket) eller (C 3-6)sykloalkyl. ) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1) til 17), hvori R 3 representerer hydrogen. 21) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1) eller 4) til ), hvori B representerer en gruppe -(CH 2) m-. 22) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1) til 21), hvori m representerer heltallet 1 til 3 (fortrinnsvis 2 eller 3). 1 23) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1) til 21), hvori m representerer heltallet 3. 24) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1) til 23), hvori n representerer heltallet 2. 2) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1) til 24), hvori R 4 representerer (C 1-)alkyl. 26) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1) til 2), hvori 2 W representerer heteroaryl, som er usubstituert, mono-, di- eller trisubstituert, hvori substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C 1-4)alkyl, (C 1-4)alkoksy, halogen, cyano, trifluormetyl og trifluormetoksy; eller W representerer en gruppe valgt fra:

20 19 27) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1), 2) eller 4) til 26), hvori W representerer en benzimidazolylgruppe som er usubstituert, mono-, di- eller trisubstituert, hvori substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C 1-4)alkyl, (C 1-4)alkoksy, halogen, cyano, trifluormetyl og trifluormetoksy; eller nevnte benzimidazolyl er substituert med R, R 8, R 9 og R, hvori R, R 8, R 9 og R er som definert for formel (I). 28) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1) til 27), hvori W representerer 1 29) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1), 2) eller 4) til 28), hvori R representerer hydrogen eller (C 1-)alkyl; og R 8, R 9 og R uavhengig representerer hydrogen, halogen, (C 1-)alkyl, (C 1- )alkoksy, (C 1-3)fluoralkyl eller (C 1-3)fluoralkoksy. 30) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1) til 29), hvori W representerer

21 hvori en av R 8, R 9 eller R er (C 1-)alkoksy i posisjon 4 i benzimidazolringen. 31) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge utførelsesform 30), hvori W representerer hvori en av R 8, R 9 eller R er (C 1-)alkoksy (særlig metoksy) i posisjon 4 i benzimidazolringen, en av R 8, R 9 eller R er hydrogen og den gjenværende er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, (C 1-)alkyl og (C 1-)alkoksy (særlig fra hydrogen og (C 1-)alkyl). 32) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge utførelsesform 30), hvori W representerer 1 hvori en av R 8, R 9 eller R er (C 1-)alkoksy (særlig metoksy) i posisjon 4 i benzimidazolringen, en av R 8, R 9 eller R er hydrogen og den gjenværende er valgt fra (C 1-)alkoksy (særlig metoksy). 33) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 28) til 32), hvori W representerer

22 21 hvori to av R 8, R 9 eller R er i hhv. posisjon 4 og 7, i benzimidazolringen; hvori nevnte to av R 8, R 9 eller R er fortrinnsvis forskjellig fra hydrogen. 34) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1) til 33), hvori W representerer hvori R 8 og R er uavhengig (C 1-)alkoksy (særlig metoksy) og R 9 representerer hydrogen. 3) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1) til 26), hvori W representerer 1 hvori R representerer hydrogen (foretrukket) eller (C 1-)alkyl; og R 6 og R 7 uavhengig representerer hydrogen; (C 1-)alkyl; eller fenyl, som er uavhengig usubstituert, mono- eller disubstituert, hvori hver substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C 1-4)alkyl, (C 1-4)alkoksy, halogen og trifluormetyl (særlig R 6 og R 7 representerer begge usubstituert fenyl).

23 22 36) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1) til 3), hvori R representerer hydrogen. 37) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1) til 3), hvori R representerer (C 1-)alkyl. 38) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1) til 2), hvori W representerer -NR 11 -CO-R ) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1) til 2), hvori W representerer -NR 11 -CO-R 12 og R 12 representerer (C 1-)alkyl, som er usubstituert, mono- eller disubstituert, hvori hver substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C 1-2)alkoksy. 1 40) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) ifølge utførelsesform 1), hvori minst ett, fortrinnsvis alle av de følgende kjennetegnene er til stede: X representerer et karbonatom og R 1a og R 2a sammen danner en binding; eller X representerer et karbonatom, R 1a og R 2a sammen danner en binding, og R 1 og R 2 sammen danner fragmentet hvori stjernen indikerer bindingspunktet for R 2 ; R 1, hvis ikke annet er angitt, representerer (C 1-)alkyl; aryl, som er usubstituert, mono- 2 eller disubstituert, hvori substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C 1-4)alkyl, (C 1-4)alkoksy og halogen; eller usubstituert heteroaryl; R 2, hvis ikke annet er angitt, representerer hydrogen; (C 1-)alkyl; eller fenyl; R 3 representerer hydrogen eller -CO-R 31 ;

24 23 R 31 representerer (C 1-)alkyl, (C 1-3)fluoralkyl eller (C 3-6)sykloalkyl; n representerer heltallet 2; B representerer en gruppe -(CH 2) m-, hvori m representerer heltallet 1, 2 eller 3; A representerer -(CH 2) p-, hvori p representerer heltallet 2 eller 3; R 4 representerer (C 1-)alkyl; W representerer usubstituert fenyl, fenyl disubstituert med (C 1-4)alkoksy eller heteroaryl som er usubstituert eller monosubstituert med (C 1-4)alkyl; eller W representerer en gruppe valgt fra: 1 hvori R representerer hydrogen eller (C 1-)-alkyl; R 6 og R 7 uavhengig representerer hydrogen; (C 1-)alkyl; eller fenyl, som er uavhengig usubstituert eller monosubstituert, hvori substituenten er uavhengig valgt fra (C 1-4)alkoksy (særlig R 6 og R 7 representerer begge usubstituert fenyl); R 8, R 9 og R uavhengig representerer hydrogen, halogen, (C 1-)alkyl, hydroksy, (C 1- )alkoksy, -O-CO-(C 1-)alkyl, (C 1-3)fluoralkyl, (C 1-3)fluoralkoksy, -CO-(C 1-)alkoksy, (C 1-2)alkoksy-(C 1-4)alkoksy eller -NH-CO-(C 1-)alkyl (særlig R 8, R 9 og R uavhengig representerer hydrogen, halogen, (C 1-)alkyl, hydroksy, (C 1-)alkoksy, -O-CO-(C 1-)alkyl eller -CO-(C 1-)alkoksy); R 11 representerer hydrogen eller (C 1-)alkyl; og R 12 representerer (C 1-)alkyl, som er usubstituert, mono- eller disubstituert, hvori hver substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C 1-2)alkoksy Forbindelsene med formel (I) inneholder stereogene eller asymmetrisk sentre, slik som asymmetriske karbonatomer. Forbindelsene med formel (I) kan således være til stede som blandinger av stereoisomerer eller foretrukket som rene stereoisomerer. Blandinger av stereoisomer kan separeres på en måte som er kjent i faget. Der flertallsformen anvendes for forbindelser, salter, farmasøytiske sammensetninger, sykdommer og lignende, er denne også ment å inkludere en enkelt forbindelse, salt eller lignende.

25 24 Enhver henvisning til en forbindelse med formlene (I), (I P), (I E1), og/eller (I E2) skal forstås som også å referere til saltene (og særlig de farmasøytisk akseptable saltene) av slike forbindelser, som passende og hensiktsmessig. Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" viser til ikke-toksiske, uorganiske eller organiske syre- og/eller baseaddisjonssalter. Det kan vises til "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. 1986, 33, I en utførelsesform er eksempler på foretrukne forbindelser med formel (I) valgt fra gruppen bestående av: 1 metoksy-fenyl)-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; metoksy-fenyl)-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; dimetyl-fenyl)-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; dimetyl-fenyl)-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; 2 30 (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)--fenylbisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)--fenylbisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)--(3- (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)--(3- (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)--(2,6- (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)--(2,6- (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)--otolyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)--otolyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; (1S,2S,2S)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)--mtolyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)--m- tolyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol;

26 2 fluorfenyl)-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; fluorfenyl)-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; fluorfenyl)-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; fluorfenyl)-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; pyridin-3-yl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; 1 pyridin-3-yl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; naftalen-2-yl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; naftalen-2-yl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; 2 bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)--ptolyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)--ptolyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl--(3- (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)--(3- (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)--(4- (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)--(4- (1S,2S;4S)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)-- (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)-- (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)-- (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)-- (1S,2S,4S)-2-(2-{[2-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-etyl]-metyl-amino}-etyl)--fenylbisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-etyl]-metyl-amino}-etyl)--fenylbisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-{2-[(1H-Benzoimidazol-2-ylmetyl)-metyl-amino]-etyl}--fenyl- (1R,2R,4RY2-{2-[(1H-Benzoimidazol-2-ylmetyl)-metyl-amino]-etyl}--fenylbisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol;

27 26 en-2-ol; en-2-ol; -propyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; -propyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; 6-fenyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; metyl-6-fenyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; ylpropyl)aminoetyl}-1,4-etanofenanten; 1 ylpropyl)aminoetyl}-1,4-etanofenanten; 2 2-yl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-{2-[Metyl-(3-fenyl-propyl)-amino]-etyl}--fenyl-bisyklo[2.2.2]okt-- (1R,2R,4R)-2-{2-[Metyl-(3-fenyl-propyl)-amino]-etyl}--fenyl-bisyklo[2.2.2]okt-- (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)-6-metyl- (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)-6-metyl- (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)--metyl- (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl}-- (1S,3S,4S)-1,2,3,4,9,-Heksahydro-3-hydroksy-3-{N-metyl-N-(3-benzimidazol-2- (1R,3R,4R)-1,2,3,4,9,-Heksahydro-3-hydroksy-3-{N-metyl-N-(3-benzimidazol-2-2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-Hydroksy--fenyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-yl)-etyl]-metylamino}-propyl)-1H-benzoimidazol-4-karboksylsyremetylester; 2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-Hydroksy--fenyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-yl)-etyl]-metylamino}-propyl)-1H-benzoimidazol-4-karboksylsyremetylester; 2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-Hydroksy--fenyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-yl)-etyl]-metylamino}-propyl)-1H-benzoimidazol--karboksylsyremetylester; 2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-Hydroksy--fenyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-yl)-etyl]-metylamino}-propyl)-1H-benzoimidazol--karboksylsyremetylester; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)--tiofen- (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)-- tiofen-2-yl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol;

28 27 metoksy-fenyl)-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; metoksyfenyl)-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; metoksyfenyl)-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; metoksyfenyl)-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; 2-yl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; 2-yl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; oksazol-2-yl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; 1 oksazol-2-yl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; etyl)--fenyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; etyl)--fenyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; etyl)--fenyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; etyl}--fenyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; 2 amino}-etyl)--fenyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)--(4- (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)--(4- (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)--(2- (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)--(2- (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)--tiazol- (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)--tiazol- (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)-- (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}-etyl)-- (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4-Metoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}- (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4-Metoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}- (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(,6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}- (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(,6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}- (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(,6-Dimetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl- (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(,6-Dimetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metylamino}-etyl)--fenyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol;

29 28 etyl)--fenyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; etyl)--fenyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; amino}-etyl)--fenyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; etyl)--fenyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; etyl)--fenyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; -fenyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; 1 -fenyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; 2 etyl)-8-fenyl-bisyklo[3,2,2]non-8-en-6-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(-Metoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}- (1R,2R,4R}-2-(2-{[3-(-Metoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}- (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-Metoksy-4-metyl-1H-benzoimidazol-2-ylypropyl]-metyl- (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-Metoksy-4-metyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metylamino}-etyl)--fenyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-Etoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}- (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-Etoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}- (1S,2S,4S)-2-(2-{[2-(4-Metoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-etyl]-metyl-amino}-etyl)- (1R,2R,4R)-2-(2-{[2-(4-Metoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-etyl]-metyl-amino}-etyl)- (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(7-Isopropoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metylamino}-etyl)--fenyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(7-Isopropoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metylamino}-etyl)--fenyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-ol; 2-(3-{[2-((1S,2S,4S)-2-Hydroksy--fenyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-yl)-etyl]-metylamino}-propyl)-3H-benzoimidazol-4-ol; 2-(3-{[2-((1R,2R,4R)-2-Hydroksy--fenyl-bisyklo[2.2.2]okt--en-2-yl)-etyl]-metylamino}-propyl)-3H-benzoimidazol-4-ol; (1S,S,6S)-6-(2-{[3-(7-Metoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}- (1R,R,6R)-6-(2-{[3-(7-Metoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-propyl]-metyl-amino}- etyl)-8-fenyl-bisyklo[3,2,2]non-8-en-6-ol;