(11) NO/EP B1. (12) Oversettelse av europeisk patentskrift. (19) NO NORGE (51) Int Cl. Patentstyret

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 498/ (06.01) A61K 31/37 (06.01) A61P 11/06 (06.01) A61P 11/08 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato..27 () Prioritet , GB, , GB, (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR Utpekte samarbeidende stater AL BA RS (73) Innehaver AstraZeneca AB,, 11 8 Södertälje, SE-Sverige Pulmagen Therapeutics (Synergy) Limited, The Coach House Greenville Court Britwell Road Burnham, Slough SL1 8DF, Storbritannia (72) Oppfinner ALCARAZ, Lilian, AstraZeneca R&D CharnwoodBakewell Road, LoughboroughLeicestershire E11 RH, Storbritannia BAILEY, Andrew, AstraZeneca R&D CharnwoodBakewell Road, LoughboroughLeicestershire E11 RH, Storbritannia BULL, Richard, James, Argenta Discovery Limited8/9 Spire Green CentreFlex Meadow, Harlow, Essex CM19 TR, Storbritannia JOHNSON, Timothy, AstraZeneca R&D CharnwoodBakewell Road, LoughboroughLeicestershire E11 RH, Storbritannia KINDON, Nicholas, David, AstraZeneca R&D CharnwoodBakewell Road, LoughboroughLeicestershire LE11 RH, Storbritannia LISTER, Andrew, Stuart, AstraZeneca R&D CharnwoodBakewell Road, LoughboroughLeicestershire E11 RH, Storbritannia ROBBINS, Andrew, James, AstraZeneca R&D CharnwoodBakewell Road, LoughboroughLeicestershire E11 RH, Storbritannia STOCKS, Michael, John, AstraZeneca R&D CharnwoodBakewell Road, LoughboroughLeicestershire E11 RH, Storbritannia TEOBALD, Barry, John, AstraZeneca R&D CharnwoodBakewell Road, LoughboroughLeicestershire E11 RH, Storbritannia (74) Fullmektig Tandbergs Patentkontor AS, Postboks 170 Vika, 0118 OSLO, Norge (4) Benevnelse Forbindelser (6) Anførte publikasjoner WO-A-07/2771

2 2 Beskrivelse 1 2 [0001] Den foreliggende oppfinnelse angår spirosykliske amid derivater, en fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytiske preparater inneholdende dem, en fremgangsmåte for fremstilling av slike farmasøytiske preparater, deres anvendelse i terapi og mellomprodukter for anvendelse i deres fremstilling. [0002] Førstelinje behandling av en rekke pulmonale lidelser, inkludert kronisk obstruktiv lungesykdom(kols) og astma er ved bruk av bronkodilatatorer. Muskarinreseptorantagonister (antikolinergika) er bronkodilatatorer som utøver sin virkning ved å redusere vagal kolinerg tone, den viktigste reversible komponenten i luftveissammensnøring ved KOLS. β-adreno-septoragonister er også bronkodilatatorer å grunn av deres evne til å funksjonelt motvirke bronkokonstriksjonsreaksjoner på en rekke mediatorer, inkludert acetylkolin. [0003] I tillegg til forbedring av lungefunksjon, forbedrer disse midlene dyspné (andpustenhet), livskvalitet, treningstoleranse og de reduserer eksaserbasjoner. En rekke kliniske studier har vist at kombinert administrasjon av et antikolinergikum og en β 2 -reseptoragonist er mer virkningsfullt enn hver av de individuelle komponentene (van Noord, J.A., Aumann, J-L., Janssens. E., Smeets, J.J., Verhaert, J., Disse, B., Mueller. A. & Cornelissen, P.J.G., 0. "Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with KOLS", Eur. Respir. J., vol 26, ss ). Et enkelt molekyl som innehar aktivitet på muskarin og β 2 -reseptorer (MABAs) kan gi ytterligere fordeler til KOLS pasienter i form av virkning og bivirkningsprofil i forhold til hvert enkelt middel. Videre kan et molekyl som innehar dobbelt virkning også tilby fordeler når det gjelder tilfeller-av-bruk (case-of-use) og pasientens etterlevelse ved ko-administrering av monoterapier. Et enkelt middel kan også være fordelaktig ut ifra et formuleringsperspektiv sammenlignet med to separate forbindelser, også gir muligheten, hvis kombinert med et annet terapeutikum, for trippelvirkningsterapi. [0004] I følge et første aspekt av oppfinnelsen tilveiebringer vi nå en forbindelse ifølge formel I 3 40 [000] WO07/2771(AstrAZeneca) beskriver fenetanolaminderivater egnet som beta2- adrenoceptoragonister hvor Ar representerer n-β-adrenoseptorbindende gruppe; L representerer en linker omfattende en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbylkjede av opp til 1 karbonatomer; hvor opp til tre av karbonatomene i kjeden eventuelt er substituert med opp til fire substituenter uavhengig valgt blant halogen, S(O) 0-2 R 6, NR 7 R 8, S(O) 2 NR 9 R 60, C(O)NR 61 R 62, C(O)OR 63, NR 64 S(O) 2 R 6, NR 66 C(O)R 67, NR 68 C(O)OR 69, NR 70 C(O)NR 71 R 72,

3 OR 73, C 1-6 alkyl og C 3-6 sykloalkyl, og hvor C 1-6 alkyl og C 3-6 sykloalkyl eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig valgt blant halogen, hydroksyl og C 1-6 alkoksy; hvor opp til fem karbonatomer i kjeden kan være erstattet med grupper uavhengig valgt blant O, NR 4, S, S(O), S(O) 2, C(O)O, OC(O), NR 46 C(O), C(O)NR 47, NR 48 S(O) 2, S(O) 2 NR 49, NR 0 C(O)NR 1, NR 2 S(O) 2 NR 3, OC(O)NR 4, NR C(O)O, forutsatt at alle slike grupper i kjeden er adskilt med i det minste 2 karbonatomer; og hvor opp til seks karbonatomer av kjeden kan danne en del av en mono- eller bisyklisk alifatisk, heteroalifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk ring med opp til fire heteroatomer uavhengig valgt blant N, O eller S, hvor ringen omfatter opp til ringatomer, og hvor ringen eventuelt er substituert med opp til tre substituenter uavhengig valgt blant halogen, S(O)O 0-2 R 6, NR 7 R 8, S(O) 2 NR 9 R 60, C(O)NR 61 R 62, C(O)OR 63, NR 64 S(O) 2 R 6, NR 66 C(O)R 67, NR 68 C(O)OR 69, NR 70 C(O)NR 71 R 72, OR 73, C 1-6 alkyl og C 3-6 sykloalkyl, og hvor C 1-6 alkyl og C 3-6 sykloalkyl eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig valgt blant halogen, hydroksyl og C 1-6 alkoksy; og kjeden kan omfatte opp til tre av slike ringer som hver er valgt uavhengig av de andre; hvor R 6, R 6 og R 69 hver uavhengig representerer C 1-6 alkyl eller C 3-6 sykloalkyl hvor C 1-6 alkylet og C 3-6 sykloalkylet eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig valgt blant halogen, hydroksyl, C 1-6 alkoksy; og R 4, R 46, R 47, R 48, R 49, R 0, R 1, R 2, R 3, R 4, R, R 7, R 8, R 9, R 60, R 61, R 62, R 63, R 64, R 66, R 67, R 68, R 70, R 71, R 72 og R 73 hver uavhengig representerer hydrogen, C 1-6 alkyl eller C 3-6 sykloalkyl, hvor C 1-6 alkylet og C 3-6 sykloalkylet eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig valgt blant halogen, hydroksyl, C 1-6 alkoksy; eller enhver av R 7 og R 8, R 9 og R 60, R 61 og R 62 eller R 71 og R 72, sammen med nitrogenatomet til hvilke de er begge bundet, kan danne en 4- til 8-leddet alifatisk heterosyklisk ring, hvor den heterosykliske ringen kan omfatte opp til tre heteroatomer uavhengig valgt blant N, O og S, hvor ringen eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig valgt blant halogen, hydroksyl, C 1-6 alkyl eller C 3-6 sykloalkyl, hvor C 1-6 alkylet og C 3-6 sykloalkylet eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig valgt blant halogen, hydroksyl og C 1-6 alkoksy; og hvor kjeden ytterligere kan omfatte opp til tre karbon-karbon dobeltbindinger; hvor kjeden ytterligere kan omfatte opp til tre karbon-karbon trippelbindinger; L 1 og L 2 uavhengig representerer hydrogen, C 1-6 aklkyl eller C 3-6 sykloalkyl; L 3 og L 4 uavhengig representerer hydrogen, C 1-6 alkyl eller C 3-6 sykloalkyl, hvor C 1-6 alkylet og C 3-6 sykloalkylet eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig valgt blant halogen, hydroksyl og C 1-6 alkoksy; i tillegg kan L 1 og/eller L 3 være bundet til karbonatomer av hydrokarbylkjeden i linker L for å danne alifatiske ringer av opp til 6 ringatomer, hvor hver ring kan omfatte opp til tre heteroatomer uavhengig valgt blant N, O og S; R 1 representerer en fenyl ring, en 4- til 8-leddet heteroalifatisk ring, en 3- til 8-leddet alifatisk ring eller en - til 6-leddet heteroarylring, hver med opp til fire heteroatomer uavhengig valgt blant N, O eller S, hver av hvor ringen eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig valgt blant halogen, cyano, nitro, SH, S(O) 0-2 R, NR 6 R 7, S(O) 2 NR 8 R 9, C(O)NR R 11, C(O)OR 12, NR 13 S(O) 2 R 14, NR 1 C(O)R 16, NR 17 C(O)OR 18, NR 19 C(O)NR R 21, OR 22, C 1-7 alkyl eller C 3-8 sykloalkyl (hver av hvor C 1-7 alkylet og C 3-8 sykloalkylet eventuelt kan være substituert med opp til seks substituenter uavhengig valgt blant halogen, cyano, nitro, SH, S(O) 0-2 R, NR 6 R 7, S(O) 2 NR 8 R 9, C(O)NR R 11, C(O)OR 12, NR 13 S(O) 2 R 14, NR 1 C(O)R 16, NR 17 C(O)OR 18, NR 19 C(O)NR R 21, OR 22 ), en fenylring,

4 en 4- til 8-leddet heteroalifatisk ring, en - til 6-leddet heteroarylring, hver med opp til fire heteroatomer uavhengig valgt blant N, O eller S, hver av disse fenylringene, den 4- til 8- leddete heteroalifatiske ringen, den 3- til 8-leddete alifatiske ringen eller den - til 6-leddete heteroarylringen eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig valgt blant halogen, cyano, nitro, SH, S(O) 0-2 R, S(O) 2 NR 8 R 9, C(O)NR R 11, C(O)OR 12, OR 22, C 1-6 alkyl eller C 3-6 sykloalkyl hvor C 1-6 alkylet og C 3-6 sykloalkylet eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig valgt blant halogen, hydroksyl, C 1-6 alkoksy, cyano, nitro, NH 2, NH(C 1-6 alkyl) og N(C 1-6 alkyl) 2 ; eller R 1 representerer en kondensert alifatisk ring, kondensert heteroalifatisk ring, kondensert aromatisk ring eller kondensert heteroarylring av opp til atomer og med opp til fire heteroatomer uavhengig valgt blant N, O eller S, hver av hvor ringene eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig valgt blant halogen, cyano, nitro, SH, S(O) 0-2 R, NR 6 R 7, S(O)NR 8 R 9, C(O)NR R 11, C(O)OR 12, NR 13 S(O) 2 R 14, NR 1 C(O)R 16, NR 17 C(O)R 18, NR 19 C(O)NR R 21, OR 22, C 1-6 alkyl eller C 3-6 sykloalkyl hvor C 1-6 alkylet og C 3-6 sykloalkylet eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig valgt blant halogen, hydroksyl, C 1-6 alkoksy, NH 2, NH(C 1-6 alkyl) og N(C 1-6 alkyl) 2 ; eller R 1 ytterligere representerer en C 1-6 alkylkjede hvor én eller to av karbonatomene kan erstattes med O, S eller N og hvor R 1 kan være substituert med opp til tre C 1-3 alkylkjeder og to slike kjeder kan være forbundet for å danne en C 3-8 sykloalkylkjede hvor C 1-3 alkyl- og C 3-8 sykloalkylkjedene eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig valgt blant halogen, cyano, nitro, SH, S(O) 0-2 R, NR 6 R 7, S(O) 2 NR 8 R 9, C(O)NR R 11, C(O)OR 12, NR 13 S(O) 2 R 14, NR 1 C(O)R 16, NR 17 C(O)OR 18, NR 19 C(O)NR R 21, OR 22, og hvor C 1-6 alkylkjeden ytterligere er eventuelt substituert med opp til tre substituenter uavhengig valgt blant halogen, cyano, nitro, SH, S(O) 0-2 R, NR 6 R 7, S(O) 2 NR 8 R 9, C(O)NR R 11, C(O)OR 12, NR 13 S(O) 2 R 14, NR 1 C(O)R 16, NR 17 C(O)OR 18, NR 19 C(O)NR R 21, OR 22, en fenylring, en 4- til 8-leddet heteroalifatisk ring, en 3- til 8-leddet alifatisk ring, en - til 6-leddet heteroarylring, hver med opp til fire heteroatomer uavhengig valgt blant N, O eller S, og hvor hver ring eventuelt er substituert med opp til tre substituenter uavhengig valgt blant halogen, cyano, nitro, S(O) 0-2 R, S(O) 2 NR 8 R 9, C(O)NR R 11, C(O)OR 12, eller 22, C 1-7 alkyl eller C 3-7 sykloalkyl (hver av hvor C 1-7 alkylet og C 3-7 sykloalkylet eventuelt kan være substituert med opp til seks substituenter uavhengig valgt blant halogen, cyano, nitro, SH, S(O) 0-2 R, NR 6 R 7, S(O) 2 NR 8 R 9, C(O)NR R 11, C(O)OR 12, NR 13 S(O) 2 R 14, NR 1 C(O)R 16, NR 17 C(O)OR 18, NR 19 C(O)NR R 21, OR 22 ), en fenylring, en 4- til 8-leddet heteroalifatisk ring, en 3- til 8-leddet alifatisk ring, en - til 6-leddet heteroarylring, hver med opp til fire heteroatomer uavhengig valgt blant N, O eller S, hver av disse fenylringen, den 4- til 8- leddete heteroalifatiske ringen, den 3- til 8-leddete alifatiske ringen, eller den - til 6-leddete heteroarylringen eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig valgt blant halogen, cyano, nitro, S(O) 0-2 R, S(O) 2 NR 8 R 9, C(O)NR R 11, C(O)OR 12, OR 22, C 1-6 alkyl eller C 3-6 sykloalkyl, hvor C 1-6 alkyl og C 3-6 sykloalkyl hver eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig valgt blant halogen, hydroksyl, C 1-6 alkoksy, NH 2, NH(C 1-6 alkyl) og N(C 1-6 alkyl) 2 ; eller C 1-6 alkylkjeden kan være substituert med en kondensert alifatisk, kondensert heteroalifatisk, kondensert aromatisk eller kondensert heteroarylring av opp til atomer og med opp til fire heteroatomer uavhengig valgt blant N, O eller S, hver av hvor ringen eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig valgt blant halogen, cyano, nitro, SH, S(O) 0-2 R, NR 6 R 7, S(O) 2 NR 8 R 9, C(O)NR R 11, C(O)OR 12, NR 13 S(O) 2 R 14, NR 1 C(O)R 16, NR 17 C(O)OR 18, NR 19 C(O)NR R 21, OR 22, C 1-6 alkyl eller C 3-6 sykloalkyl, hvor C 1-6 alkylet og C 3-6 sykloalkylet eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter

5 uavhengig valgt blant halogen, hydroksyl, C 1-6 alkoksy, NH 2, NH(C 1-6 alkyl) og N(C 1-6 alkyl) 2 ; R, R 14 og R 18 uavhengig representerer C 1-6 alkyl eller C 3-6 sykloalkyl, hvor C 1-6 alkylet og C 3-6 sykloalkylet eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt blant halogen, hydroksyl, C 1-6 alkoksy, NH 2, NH(C 1-6 alkyl) og N(C 1-6 alkyl) 2 ; og R 6, R 7, R 8, R 9, R, R 11, R 12, R 13, R 1, R 16, R 17, R 19, R, R 21 og R 22 hver uavhengig representerer hydrogen, C 1-6 alkyl eller C 3-6 sykloalkyl, hvor C 1-6 alkylet eller C 3-6 sykloalkylet eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt blant halogen, hydroksyl, C 1-6 alkoksy, NH 2, NH(C 1-6 alkyl) og N(C 1-6 alkyl) 2 ; eller hvilke som helst av R 6 og R 7, R 8 og R 9, R og R 11, eller R og R 21, sammen med nitrogenatomet som de begge er bundet til, kan danne en 4 til 8-leddet alifatisk heterosyklisk ring, hvor den heterosykliske ringen eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt blant halogen, hydroksyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 sykloalkyl og C 1-6 alkoksy, hvor C 1-6 alkylet, C 1-6 sykloalkylet eller C 1-6 alkoksyen eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt blant halogen, hydroksyl og C 1-6 alkoksy, NH 2, NH(C 1-6 alkyl) og N(C 1-6 alkyl) 2 ; X representerer O, S, S(O) o eller CR 2 R 26 ; m=0, 1, 2 eller 3; n = 1, 2, 3 eller 4; forutsatt at m + n er større enn eller lik 2 o=1, 2; W representerer CR 27 R 28 CR 29 R eller CR 31 R 32 CR 33 R 34 CR 3 R36; V og Z uavhengig representerer en binding, CR 37 R 38 eller CR 39 R 40 CR 41 R 42, forutsatt at når X representerer enten O, S, eller S(O) o så er m, V og Z slik at alle heteroatomene i ringene er adskilt med i det minste to karbonatomer (f.eks. når V er en binding så er m ikke 0, Z er ikke en binding); Y representerer CO, CONR 43, SO 2 eller SO 2 NR 44 ; R 2, R 26, R 21, R 28, R 29, R, R 31, R 32, R 33, R 34, R 3, R 36, R 37, R 38 R 39, R 40, R 41, R 42, representerer uavhengig hydrogen, fluor eller C 1-6 alkyl eller C 3-6 sykloalkyl; og når de ikke representerer hydrogen eller fluor, kan R 2 og R 26, R 27 og R 28, R 29 og R, R 31 og R 32, R 33 og R 34, R 3 og R 36, R 37 og R 38, R 39 og R 40 eller R 41 og R 42 sammen med karbonatomet de begge er bundet til, ytterligere danne en 3- til 6-leddet alifatisk ring; R 43 og R 44 representerer hver uavhengig av hverandre hydrogen, C 1-6 alkyl eller C 3-6 sykloalkyl og farmasøytisk akseptable salter derav. [0006] Med "β-adrenoseptorbindende gruppe" menes en gruppe i stand til å binde en β- adrenergisk reseptor; slik som for eksempel vist i oversiktsartikkelen "β-adrenergic receptors in Comprehensive Medicinal Chemistry", 1990, B.E. Main, s.187 (Pergamon Press). Slike grupper er også kjent fra for eksempel i WO/ , US/002142, WO/ , WO/ , WO/ , WO/ , WO/ [0007] Eksempler på passende β-adrenoseptor bindingsgrupper innbefatter

6 6 M 1 er S, C(O), NA, CA 6 A 7, CH 2 CH 2, CH=CH, CH 2 O eller OCH 2 ; M 2 er S, C(O), NA, CA 6 A 7, CH 2 CH 2, CH=CH, CH 2 O eller OCH 2 ; A 1, A 2, A 3 og A 4 er uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, trifluormetyl, cyano, karboksy, hydroksy, nitro S(O) 2 A 8, NA 9 S(O) 2 A, C(O)NA 11 A 12, NA 13 C(O)A 14, C 1-6 alkyl C 1-6 alkoksy, C(O)(C 1-6 alkyl) eller C(O)OC 1-6 alkyl; A 3 kan også være CH 2 OH, NHCHO, NHS(O) 2 NA 1 A 16 eller NHSO 2 A 17 ; A, A 6, A 7, A 9, A 11, A 12, A 13, A 14, A 1, eller A 16 er uavhengig av hverandre hydrogen eller C 1-6 alkyl; A 8, A og A 7 er uavhengig av hverandre C 1-6 alkyl; [0008] Mer passende er den β-adrenergiske reseptorbindende gruppe Ar valgt blant 1 hvor M 1 er S, CH=CH, CH 2 O eller OCH 2 ; M 2 er S, CH=CH, CH 2 O eller OCH 2 ; A 1, A 2 og A 4 er uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoksy; A 3 kan også være CH 2 OH, NHCHO, NHS(O) 2 NA 1 A 16 eller NHSOA 17 ; A 1 eller A 16 er uavhengig av hverandre valgt blant hydrogen, C 1-6 alkyl eller C 3-6 sykloalkyl; A 17 er C 1-6 alkyl eller C 3-6 sykloalkyl; Eksempler av C 1-6 alkyl innbefatter C 1-4 alkyl og C 1-2 alkyl. Eksempler av C 3-6 syklolalkyl innbefatter C 3- syklolalkyl og C 3-4 syklolalkyl. Eksempler av C 1-6 alkoksy innbefatter C 1-4 alkoksy og C 1-2 alkoksy. [0009] Mer passende er den β-adrenergiske reseptorbindende gruppe Ar valgt blant: 2 hvor A 1, A 2 og A 4 alle er hydrogen, A 3 er CH 2 OH, NHCHO, M 1 er S, CH=CH, eller OCH 2 ; M 2 er S, CH=H, eller OCH 2.

7 7 [00] Mer passende er den β-adrenergiske reseptorbindende gruppe Ar valgt blant: [0011] Passende representerer L en linker omfattende en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbylkjede av opp til 12 karbonatomer eller av opp til karbonatomer eller av opp til 8 karbonatomer; hvor opp til to av karbonatomene i kjeden eventuelt er substituert med opp til fire substituenter uavhengig av hverandre valgt blant halogen, S(O) 0-2 R 6, NR 7 R 8, S(O) 2 NR 9 R 60, C(O)NR 61 R 62, C(O)OR 63, NR 64 S(O) 2 R 6, NR 66 C(O)R 67, NR 68 C(O)OR 69, NR 70 C(O)NR 71 R 72, OR 73, C 1-6 alkyl og C 3-6 sykloalkyl, og hvor C 1-6 alkyl og C 3-6 sykloalkyl eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt blant halogen, hydroksyl og C 1-6 alkoksy; Passende kan opp til to karbonatomer av kjeden være erstattet med grupper uavhengig av hverandre valgt blant O, NR 4, S, S(O), S(O) 2, C(O)O, OC(O), NR 46 C(O), C(O)NR 47, NR 48 S(O) 2, S(O) 2 NR 49, NR 0 C(O)NR 1, NR 2 S(O) 2 NR 3 ; eller uavhengig av hverandre valgt blant O, S, S(O), S(O) 2, NR 46 C(O), C(O)NR 47 ; forutsatt at i hvert tilfelle er alle slik grupper i kjeden adskilt med i det minste 2 karbonatomer; [0012] Passende kan opp til fire karbonatomer av kjeden danne deler av en mono- eller bisyklisk alifatisk, heteroalifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk ring med opp til tre heteroatomer uavhengig valgt blant N, O eller S; nevnte ring omfatter opp til ringatomer, og hvor ringen eventuelt er substituert med opp til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt blant halogen, S(O) 0-2 R 6, NR 7 R 8, S(O) 2 NR 9 R 60, C(O)NR 61 R 62, C(O)OR 63, NR 64 S(O) 2 R 6, NR 66 C(O)R 67, NR 68 C(O)OR 69, NR 70 C(O)NR 71 R 72, OR 73, C 1-6 alkyl og C 3-6 sykloalkyl, og hvor C 1-6 alkyl og C 3-6 sykloalkyl eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt blant halogen, hydroksyl og C 1-4 alkoksy; Passende kan kjeden omfatte opp til to, eller én av slike ringer, valgt uavhengig av hverandre; Passende representerer R 6, R 6 og R 69 hver uavhengig av hverandre C 1-4 alkyl eller C 3-6 sykloalkyl hvor C 1-4 alkylet og C 3-6 sykloalkylet eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt blant halogen, hydroksyl, C 1-4 alkoksy; og foretrukket representerer R 4, R 46, R 47, R 48, R 49, R 0, R 1, R 2, R 3, R 4, R, R 7, R 8, R 9, R 60, R 61, R 62, R 63, R 64, R 66, R 67, R 68, R 70, R 71, R 72 og R 73 hver uavhengig av hverandre hydrogen, C 1-4 alkyl eller C 3-6 sykloalkyl, hvor C 1-4 alkylet og C 3-6 sykloalkylet eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt blant halogen, hydroksyl, C 1-4 alkoksy; eller hvilken som helst av R 7 og R 8, R 9 og R 60, R 61 og R 62 eller R 71 og R 72 kan, sammen med nitrogenatomet som de begge er bundet til, danne en 4- til 8-leddet alifatisk heterosyklisk ring, hvor den heterosykliske ringen eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt blant halogen, hydroksyl og C 1-4 alkyl eller C 3-6 sykloalkyl, hvor te C 1-4 alkyl og C 3-6 sykloalkyl eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt blant halogen, hydroksyl og C 1-4 alkoksy; eksempler på passende ringsystemer som kan være til stede som en del av hydrokarbyllinkeren innbefatter

8 hvor heterosyklylringen er usubstituert eller substituert med 1 eller 2 substituenter uavhengig av hverandre valgt blant halogen, C 1-4 alkyl (eventuelt substituert med OR 121, NR 122 R 123 eller NR 124 C(O)R 12 ), OR 126, NR 127 R 128, C(O)NR 129 R 1, NR 131 C(O)R 132, CN, S(O)R 133 eller S(O) 2 NR 134 R 13 ; R 133 representerer C 1-6 alkyl eller C 3-6 sykloalkyl, hvor C 1-6 alkylet og C 3-6 sykloalkylet eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt blant halogen, hydroksyl, C 1-6 alkoksy; og R 121, R 122, R 123, R 124, R 12, R 126, R 127, R 128, R 129, R 1, R 131, R 132, R 134, R 13 og R 136 representerer hver uavhengig av hverandre hydrogen, C 1-6 alkyl eller C 3-6 sykloalkyl, hvor C 1-6 alkylet og C 3-6 sykloalkylet eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt blant halogen, hydroksyl, C 1-6 alkoksy; eller hvilke som helst av R 122 og R 123, R 127 og R 128, R 129 og R 1 eller R 134 og R 13 kan, sammen med nitrogenatomet som de begge er bundet til, danne en 4- til 8-leddet alifatisk heterosyklisk ring, hvor den heterosykliske ringen eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt blant halogen, hydroksyl, C 1-6 alkyl eller C 3-6 sykloalkyl, hvor C 1-6 alkylet og C 3-6 sykloalkylet eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig valgt blant halogen og hydroksyl; Passende kan kjeden ytterligere omfatte opp til to karbon-karbon dobbeltbindinger eller en enkelt karbon-karbon dobbeltbinding. Passende kan kjeden ytterligere omfatte opp til to karbon-karbon trippelbindinger eller en enkelt karbon-karbon trippelbinding. Passende representerer hver av L 1, 0, L 3 og L 4, uavhengig av hverandre, hydrogen, en C 1-4 alkyl- eller C 3-6 sykloalkylgruppe, hvor C 1-4 alkylet og C 3-6 sykloalkylet eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt blant halogen og hydroksyl; i tillegg kan L 1 og/eller L 3 være linket til et karbonatom i hydrokarbylkjeden i linker L for å danne en alifatisk ring av opp til 6 ringatomer, hvor ringen kan omfatte opp til to heteroatomer uavhengig av hverandre valgt blant N, O og S. Hvor fire karbonatomer av kjeden danner en del av en mono- eller bisyklisk alifatisk, heteroalifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk ring med opp til tre heteroatomer uavhengig av hverandre valgt blant N, O eller S, kan nevnte ring, hvis et alifatisk ringsystem, omfatte opp til, 9, 8, 7, 6,, 4 eller 3 ringatomer; hvis et aromatisk ringsystem så kan det omfatte, 9, 6 eller ringatomer; hver valgt uavhengig av hverandre; R 1 representerer en fenylring eller en - til 6-leddet heteroarylring hver med opp til tre heteroatomer uavhengig av hverandre valgt blant N, O eller S, eller R 1 representerer en kondensert alifatisk, kondensert heteroalifatisk, kondensert aromatisk eller kondensert heteroarylring av opp til atomer og med opp til tre heteroatomer uavhengig av hverandre valgt blant N, O eller S, hvor hver ring eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig av

9 hverandre valgt blant halogen, cyano, nitro, SH, S(O) 0-2 R, NR 6 R 7, S(O)NR 8 R 9, C(O)NR R 11, C(O)OR 12, NR 13 S(O) 2 R 14, NR 1 C(O)R 16, NR 17 C(O)OR 18, NR 19 C(O)NR R 21, OR 22, C 1-7 alkyl eller C 3-8 sykloalkyl (hver av hvor C 1-7 alkylet og C 3-8 sykloalkylet eventuelt kan være substituert med opp til seks substituenter uavhengig av hverandre valgt blant halogen, cyano, nitro, SH, S(O) 0-2 R, NR 6 R 7, S(O) 2 NR 8 R 9, C(O)NR R 11, C(O)OR 12, NR 13 S(O) 2 R 14, NR 1 C(O)R 16, NR 17 C(O)OR 18, NR 19 C(O)NR R 21, OR 22 ), en fenylring, eventuelt substituert med opp til tre substituenter uavhengig valgt blant halogen, cyano, nitro, SH, S(O) 0-2 R, S(O) 2 NR 8 R 9, C(O)NR R 11, C(O)OR 12, OR 22, C 1-6 alkyl eller C 3-6 sykloalkyl hvor C 1-6 alkylet og C 3-6 sykloalkylet eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt blant halogen, hydroksyl, C 1-6 alkoksy, cyano, nitro, NH 2, NH(C 1-6 alkyl) og N(C 1-6 alkyl) 2 ; R, R 14 og R 18 representerer C 1-6 alkyl eller C 3-6 sykloalkyl eventuelt substituert med opp til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt blant halogen, hydroksyl eller C 1-6 alkoksy; R 8, R 9, R, R 11, R 12 og R 22 hver uavhengig av hverandre representerer hydrogen eller C 1-6 alkyl eller C 3-6 sykloakyl, hvor C 1-6 alkylet og C 3-6 sykloalkylet eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt blant halogen, hydroksyl, C 1-6 alkoksy; eller hvilken som helst av R 8 og R 9, eller R og R 11 kan, sammen med nitrogenatomet som de begge er bundet til, danne en 4- til 6-leddet alifatisk heterosyklisk ring, hvor den heterosyklisk ringen eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt blant halogen, hydroksyl, C 1-6 alkoksy og C 1-6 alkyl; X representerer O, S eller S(O) 2. m = 0, 1, 2 eller 3; n = 1, 2 eller 3; W representerer CR 27 R 28 CR 29 R eller CR 31 R 32 CR 33 R 34 CR 3 R 36. V og Z representerer uavhengig av hverandre en binding, CR 37 R 38 eller CR 39 R 40 CR 41 R 2. [0013] Når X representerer enten O, S eller S(O) 2, så er m, V og Z slik at alle heteroatomene i ringens er adskilt med i det minste to karbonatomer (f.eks. når V er en binding så er m ikke 0, Z er ikke en binding). Y representerer CO, CONR 43, SO 2. R 27, R 28, R 29, R, R 31, R 32, R 33, R 34, R 3, R 36, R 31, R 32, R 32, R 33, R 34, R 3, R 36, R 37, R 38, R 39, R 40, R 41 og R 42 representerer hver uavhengig av hverandre hydrogen, fluor, C 1-6 alkyl eller C 3-6 sykloalkyl. Når de ikke representerer hydrogen eller fluor, kan R 27 og R 28, R 29 og R, R 31 og R 32, R 33 og R 34, R 3 og R 36, R 37 og R 38, R 39 og R 40 eller R 41 og R 42 sammen med karbonatomet som de begge er bundet til, danne en 3- til 6-leddet alifatisk ring; og R 43 representerer uavhengig hydrogen, C 1-6 alkyl eller C 3-6 sykloalkyl. Mer passende representerer L en linker omfattende en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbylkjede av opp til 8 karbonatomer, slik som opp til 7, 6, eller 4 karbonatomer. Eksempler på slike kjeder innbefatter de med 4-7, 4-6, 4-, -7, 6-7 og -6 karbonatomer. [0014] L representerer en C4-g alkylkjede eventuelt substituert med opp til fire (slik som opp til tre, to eller en) fluor- eller metylgruppr; Passende kan opp til to karbonatomer av kjeden være erstattet med grupper uavhengig av hverandre valgt blant O, S, S(O) 2, NR 46 C(O), C(O)NR 47, NR 48 S(O) 2, S(O) 2 NR 49 forutsatt at i hvert tilfelle er alle grupper i kjeden adskilt med i det minste 2 karbonatomer; Passende kan opp til fire karbonatomer, slik som opp til tre eller opp til to karbonatomer i kjeden danne en del av en mono- eller bisyklisk aromatisk eller heteroaromatisk ring med opp til tre heteroatomer uavhengig av hverandre valgt blant N, O eller S; nevnte ring omfatter opp

10 1 2 3 til ringatomer, og hvor ringen er eventuelt substituert med opp til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt blant halogen, S(O) 0-2 R 6, S(O) 2 NR 9 R 60, C(O)NR 61 R 62, OR 73, C 1-6 alkyl og C 3-6 sykloalkyl, og hvor C 1-6 alkyl og C 3-6 sykloalkyl eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt blant halogen, hydroksyl og C 1-6 alkoksy; Passende kan kjeden omfatte én av slike ringer; Passende representerer R 6 C 1-4 alkyl eller C 3-6 sykloalkyl, hvor C 1-4 alkylet og C 3-6 sykloalkylet eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt blant halogen, hydroksyl, C 1-4 alkoksy; og Passende representerer R 46, R 47, R 48, R 49, R 9, R 60, R 61, R 62 og R 73 hver uavhengig av hverandre hydrogen, C 1-4 alkyl eller C 3-6 sykloalkyl, hvor C 1-4 alkylet og C 3-6 sykloalkylet eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt blant halogen, hydroksyl, C 1-4 alkoksy; eller hvilke som helst av R 9 og R 60, eller R 61 og R 62 kan, sammen med nitrogenatomet som de begge er bundet til, danne en 4- til 6-leddet alifatisk heterosyklisk ring, hvor den heterosykliske ringen eventuelt kan være substituert med opp til to substituenter uavhengig av hverandre valgt blant halogen, hydroksyl og C 1-4 alkyl eller C 3-6 sykloalkyl, hvor C 1-4 alkylet og C 3-6 sykloalkylet eventuelt kan være substituert med én substituent uavhengig av hverandre valgt blant halogen, hydroksyl og C 1-4 alkoksy; L 1, L 2, L 3 og L 4 representerer uavhengig av hverandre hydrogen eller metyl; R 1 representerer fenyl eller en - til 6-leddet heteroarylring med opp til tre heteroatomer uavhengig av hverandre valgt blant N, O eller S, hver av hvor ringen eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt blant halogen, cyano, nitro, C(O)OR 12, OR 22, C 1-7 alkyl eller C 3-8 sykloalkyl, hvor C 1-7 alkylet og C 3-8 sykloalkylet eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt blant halogen, cyano, hydroksyl eller C 1-3 alkoksy; eller R 1 representerer en kondensert aromatisk eller kondensert heteroarylring av opp til atomer med opp til tre heteroatomer uavhengig av hverandre valgt blant N, O eller S, hver av hvor ringen eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt blant halogen, cyano, nitro, C(O)OR 12, OR 22, C 1-6 alkyl eller C 3-6 sykloalkyl, hvor C 1-6 alkylet og C 3-6 sykloalkylet eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt blant halogen, cyano, hydroksyl eller C 1-3 alkoksy; R 12 og R 22 representerer hver uavhengig av hverandre hydrogen, C 1-6 alkyl eller C 3-6 sykloalkyl, hvor C 1-6 alkylet eller C 3-6 sykloalkylet eventuelt kan være substituert med én substituent valgt blant halogen, hydroksyl eller C 1-3 alkoksy; Mer passende innbefatter ringsubstituenter halogen, for eksempel fluor og for eksempel klor. [001] Mer passende er arten -L- representert med 40 4 hvor ring D representerer en fenyl-, tiofen-, furan- eller tiazolring; R representerer opp til tre ringsubstituenter, hver uavhengig av hverandre valgt blant H, F, Cl, C 1-4 alkyl, og CF 3 ; t= 0 eller 1; G=O, CR 43 R 44 eller S; når G=O eller S så er v = I eller 2; når G=C så er v = 0, 1 eller 2, og hvori arten -L- er bundet til naboatomer i den ene eller den andre retningen.

11 11 [0016] Mer passende er arten -L- valgt blant -(fen-1,4-ylen)och 2 -, hvor fenyl eventuelt er substituert med 3, 2 eller 1 metylgrupper; -(fen-1,4-ylen)och 2 CH 2 -; -CH 2 (fen-1,4-ylen)och 2 - hvor fenyl eventuelt er substituert med 3, 2 eller 1 av Cl eller F (valgt uavhengig av hverandre); -CH 2 (fen-1,4-ylen)-; CH 2 (fen-1,4-ylen)ch 2 -; -(CH 2 ) 7 -; -CH 2 (fen-1,3-ylen) - hvor fenylringen eventuelt er substituert med opp til tre av C 1-3 alkyl, F, Cl, og CF 3 (valgt uavhengig av hverandre); -CH 2 (tien-2,-ylen)ch 2 -; -CH 2 (tien-2,-ylen)- ; -CH 2 (tien-3,-ylen)-; 1 -CH 2 (tien-2,4-ylen)- ; -CH 2 O(fen-1,3-ylen)-; og -CH 2 S(fen-1,3-ylen)-, ytterligere passende linkere innbefatter: -(naft-1,-ylen)- -C(CH 3 )2-(fenyl-1,3-ylen)--(fen-1,3-ylen)OCH 2 CH 2 --(fen-1,3-ylen) -C(CH 3 ) 2 -(CH 2 ) 4 --C(CH 3 ) 2 -(CH 2 )--CH 2 (fen-1,3-ylen)och 2 -; -CH 2 S(CH 2 ) -. [0017] Hver av de ovennevnte linkere alene representerer et uavhengig aspekt av oppfinnelsen. 2 [0018] Mer passende er arten -L- valgt blant: -CH 2 (tien-2,-ylen)-; -CH 2 (fen-1,3-ylen)- hvor fenyl kan være monosubstituert med F; -CH 2 (tien-2,4-ylen)-; og -CH 2 (tien-3,-ylen)-;

12 12 mer passende er L 1, L 2, L 3 og L 4 = H 1 [0019] Mer passende er R 1 valgt blant hvilke som helst av de individuelle artene som gitt i eksemplene heretter. [00] X representerer O eller S. m = I eller 2; n = 1 eller 2; W representerer CR 27 R 28 CR 29 R eller CR 31 R 32 CR 33 R 34 CR 36 R 36. V og Z representerer uavhengig av hverandre en binding eller CR 37 R 38. V og Z er slik at alle heteroatomer i ringene er adskilt med i det minste to karbonatomer (f.eks. når V er en binding så er Z lik CR 37 R 38 ). Y representerer CO, CONR 43, SO 2 ; slik som CO eller SO 2, for eksempel CO. R 27, R 28, R 29, R, R 31, R 32, R 33, R 34, R 3, R 36, R 37 og R 38 representerer hver uavhengig av hverandre hydrogen, fluor eller C 1-3 alkyl eller C 3 sykloalkyl. [0021] Når de ikke representerer hydrogen eller fluor, kan R 27 og R 28, R 29 og R, R 31 og R 32, R 33 og R 34, R 3 og R 36, eller R 37 og R 38 sammen med karbonatomet som de begge er bundet til, danne en 3- til 6-leddet alifatisk ring. R 43 representerer hver uavhengig hydrogen eller C 1-3 alkyl eller C 3 sykloalkyl. [0022] Mer passende er spirosyklen omsluttet med det bisykliske ringsystemet omfattende - N-(^)m-C-V-X-W-N(Y-R 1 )-Z-(C)-(^)n- er hvor: (i) m og n = 2, v = binding, Z = CH 2, X = O og W = CH 2 CH 2 2 (ii) m og n = 2, v = binding, Z = CH 2, X = O og W = CF 2 CH 2 (iii) m og n = 1, v = binding, Z = CH 2, X = O og W = CH 2 CH 2 (iv) m og n = 2, v = binding, Z = CH 2 CH 2, X = O og W = CH 2 CH 2 3 [0023] Mer passende er spirosyklen valgt blant (i) og (ii) ovenfor. [0024] Mer passende er R 1 valgt blant tiofen eller tiazol eller benzofuran hver eventuelt substituert med én eller to substituenter. Én av de eventuelle substituenter er passende valgt blant H, Cl, F og C 1-3 alkyl. Den andre eventuelle substituent er valgt blant metyl, etyl, propyl, butyl, CF 3, CH 2 CF 3, CH(CH 3 ) 2, CH(CH 2 CH 3 ) 2, CH(CH 3 )CH 2,CH 3, CH 2 CH(CH 3 ) 2, C(CH 3 ) 3. syklopropyl, syklobutyl og syklopentyl; [002] Hver eksemplifisert forbindelse av oppfinnelsen representerer et særskilt og uavhengig aspekt av oppfinnelsen. 40 [0026] Passende forbindelser av oppfinnelsen innbefatter forbindelsene ifølge eksempler 1, 2, 3, 4,, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 1, 19, 22, 23, 2, 26, 27, 28, 29, 36, 37, 38, 40, 42, 44, 4, 47, 48, 2, 6, 7, 8, 66, 67, 70, 71, 7, 76, 82, 83, 84, 86, 87, 88, 91, 93, 99,, 9, 111, 11, 26, 266, 278 og 280.

13 13 [0027] Passende forbindelser av oppfinnelsen innbefatter forbindelsene ifølge eksempler 22, 23, 36, 40, 42, 44, 47, 48, 7, 66, 82, 83, 84, 86, 87, 99, 26 og [0028] Passende forbindelser av oppfinnelsen innbefatter forbindelsene ifølge eksempler 40, 42, 47, 48, 82, 84, 99 og 278. [0029] Det vil forstås at visse forbindelser av den foreliggende oppfinnelse kan eksistere i solvatiserte, for eksempel hydratiserte, så vel som usolvatiserte former. Det skal forstås at den foreliggende oppfinnelse omfatter alle slike solvatiserte former. Visse forbindelser ifølge formel (I) er i stand til å eksistere i stereoisomere former. Det vil forstås at oppfinnelsen omfatter alle geometriske og optiske isomerer av forbindelsene ifølge formel (I) og blandinger derav inkludert racemater. Tautomerer og blandings derav utgjør også et aspekt av den foreliggende oppfinnelse. [00] Passende har det kirale senteret ved det hydroksysubstituerte karbonatomet ved siden av β-adrenoseptor bindingsgruppen R-stereokjemi. [0031] Det er også å forstå at den foreliggende oppfinnelse omfatter erstatningen av ethvert kvaternært karbon, more spesifikt det kvaternære karbonet tilstede i det spirosykliske systemet, med et silisiumatom for eksempel som beskrevet i "Silicon switches of Marketed Drugs: Mini-reviews i Med. Chem.", 06, 6, [0032] I sammenheng med den foreliggende beskrivelse, betyr uttrykket 'heteroaromatisk' en gruppe, eller del av en gruppe, omfattende en eventuelt substituert aromatisk monosyklisk eller multisyklisk organisk rest på fra til 14 ringatomer, fortrinnsvis fra til ringatomer, hvor opp til fire av ringatomene er andre grunnstoff(er) enn karbon, for eksempel nitrogen, oksygen eller svovel. Eksempler på slike grupper innbefatter benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, furyl, imidazolyl, indolyl, indolizinyl, isoksazolyl, isokinolinyl, isotiazolyl, oksazolyl, oksadiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, kinazolinyl, kinolinyl, tetrazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, tiazolyl, tienyl og triazolyl grupper. Heteroaryl-gruppen kan være substituert med én eller flere substituent grupper. Heteroaryl-gruppen kan være koblet til resten av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med et hvert tilgjengelig karbon- eller nitrogenatom. [0033] Uttrykket 'Alifatisk heterosyklisk ring' betyr ikke-aromatiske ringer omfattende i det minste ett heteroatom valgt blant gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel. Eksempler på 4-8-leddete alifatiske heterosykliske ringer ifølge den foreliggende oppfinnelse innbefatter pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl og azetidinyl. [0034] Med mindre annet er angitt, i sammenheng med den foreliggende beskrivelsen, kan alkylgrupper og rester være rettkjedet eller forgrenet og innbefatter, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl eller tert-butyl. Sykloakylgrupper er mono-sykliske, for eksempel syklopentyl eller sykloheksyl. Halogen er for eksempel fluorid, klorid eller bromid. [003] I sammenheng med den foreliggende beskrivelsen, hvor det fremgår at en gruppe eventuelt kan være substituert med opp til tre substituenter, kan gruppen være usubstituert eller substituert; når substituert vil gruppen generelt være substituert med en, to eller tre

14 14 substituenter. Generelt, vil en hydroksylgruppe ikke være koblet til et karbonatom som er tilstøtende til et nitrogenatom, et annet oksygenatom eller et svovelatom. [0036] Oppfinnelsen tilveiebringer ytterligere en prosess for fremstilling av en forbindelse ifølge formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert ovenfor som omfatter: (a) når L 1 representerer hydrogen, omsetning av en forbindelse ifølge formel (II), eller et egnet salt derav, 1 hvor LG 1 representerer en utgående gruppe (f.eks. klorid, bromid, jodid, metansulfonat eller para-toluensulfonat) og L, L 2, L 3, L 4, R 1, m, n, V, W, X, Y og Z er som definert i formel (I), med en forbindelse ifølge formel (III), eller et egnet salt derav (f.eks. hydrobromid, acetat eller hydroklorid), hvor Ar er som definert i formel (I) og P 1 er hydrogen eller en beskyttende gruppe (f.eks. tert-butyldimetylsilyl) i nærvær av en base (f.eks. kaliumkarbonat, trietylamin eller diisopropyletylamin), etterfulgt av fjerning av den beskyttende gruppe (f.eks. under anvendelse av hydrofluorsyre-pyridin kompleks); eller (b) når L 1 representerer hydrogen, omsetning av en forbindelse ifølge formel (IV), eller et egnet salt derav, 2 hvor L, L 2, L 3, L 4, R 1, m, n, V, W, X, Y og Z er som definert i formel (I), med en forbindelse ifølge formel (III) eller et egnet salt derav i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel (f.eks. natriumcyanoborhydrid, natriumtriacetoksyborhydrid, eller

15 1 hydrogen i nærvær av en egnet palladium-på-karbon eller platinumoksidkatalysator); eller (c) omsetning av en forbindelse ifølge formel (V), eller et egnet salt derav, hvor L, L 1, L 2, L 3, L 4, R 1, m, n, V, W, X, Y og Z er som definert i formel (I), P 3 representerer hydrogen eller en aktiverende gruppe (f.eks. 3-nitrofenylsulfonyl) med en forbindelse ifølge formel (VI), eller et egnet salt derav, 1 hvor Ar er som definert i formel (I), LG 2 representerer en utgående gruppe (f.eks. klorid, bromid, jodid, metansulfonat eller para-toluensulfonat) og P 1 er som definert i formel (III) i nærvær av en base (f.eks. når P 3 er hydrogen, kaliumkarbonat, trietylamin, diisopropyletylamin og, når P 3 er 3-nitrofenylsulfonyl, natriumhydrid eller litiumdiisopropylamid), etterfulgt av fjerning av de beskyttende grupper (f.eks. under anvendelse av hydrofluorsyre-pyridinkompleks, tiofenol, tioeddiksyre); eller med en forbindelse ifølge formel (VII), eller et egnet salt derav, 2 hvor Ar er som definert i formel (I) i nærvær av en base (f.eks. når P 3 er hydrogen, kaliumkarbonat, trietylamin, diisopropyletylamin og, når P 3 er 3-nitrofenylsulfonyl, natriumhydrid eller litiumdiisopropylamid), etterfulgt av fjerning av de beskyttende grupper (f.eks. trifluoreddiksyre, tiofenol, tioeddiksyre); eller med en forbindelse ifølge formel (VIII), eller et egnet salt derav,

16 16 hvor Ar er som definert i formel (I), LG 2 representerer en utgående gruppe (f.eks. klorid, bromid, jodid, metansulfonat eller para-toluensulfonat) i nærvær av en base (f.eks. når P 3 er hydrogen, kaliumkarbonat, trietylamin, diisopropyletylamin og, når P 3 er 3-nitrofenylsulfonyl, natriumhydrid eller litiumdiisopropylamid), etterfulgt av reduksjon av ketonet (f.eks. under anvendelse av natriumborhydrid eller et boran/kiraltkatalysatorkompleks), etterfulgt av fjerning av de beskyttende grupper (f.eks. trifluoreddiksyre, tiofenol, tioeddiksyre); eller (d) når L 3 og L 4 hver representerer hydrogen, omsetning av en forbindelse ifølge formel (IX), eller et egnet salt derav, 1 hvor Ar, L, L 1 og L 2 er som definert i formel (I), P 1 er som definert i formel (III), P 3 representerer en beskyttende gruppe (f.eks. tert-butylkarbamat eller 3-nitrofenylsulfonyl) med en forbindelse ifølge formel (X), eller et egnet salt derav, hvor R 1, m, n, V, W, X, Y og Z er som definert i formel (I), i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel (f.eks. natriumcyanoborhydrid, natriumtriacetoksyborhydrid, eller hydrogen i nærvær av en egnet palladium-på-karbon- eller platiniumoksidkatalysator), etterfulgt av fjerning av de beskyttende grupper (f.eks. behandling med hydroklor- eller trifluoreddiksyretiofenol, tioeddiksyre); eller (e) når én eller begge av L 3 og L 4 representerer hydrogen, omsetning av en forbindelse ifølge formel (XI), eller et egnet salt derav,

17 17 hvor Ar, L, L 1 og L 2 er som definert i formel (I), P 1 er som definert i formel (III), P 3 representerer en beskyttende gruppe (f.eks. tert-butylkarbonyl eller 3-nitrofenylsulfonoyl), LG 3 representerer en utgående gruppe (f.eks. klorid, bromid, jodid, metansulfonat eller para-toluensulfonat), med en forbindelse ifølge formel (X) eller et egnet salt derav, i nærvær av en base (f.eks. kaliumkarbonat, trietylamin, diisopropyletylamin), etterfulgt av fjerning av de beskyttende grupper (f.eks. trifluoreddiksyre, tiofenol, tioeddiksyre); eller (f) når L 1 og L 2 hver representerer hydrogen, omsetning av en forbindelse ifølge formel (XII), eller et egnet salt derav, 1 hvor Ar, L, L 3, L 4, m, n, V, W, X, Y og Z er som definert i formel (I) og P 1 er som definert i formel (III) og P 4 er en egnet nitrogenbeskyttende gruppe (f.eks. tertbutylkarbonat) med et egnet reduksjonsmiddel (f.eks. boran tetrahydrofurankompleks), etterfulgt av fjerning av den beskyttende gruppen (f.eks. under anvendelse av hydrofluorsyre-pyridinkompleks) og omsetning av en forbindelse ifølge formel (XIII), eller et egnet salt derav, 2 hvor R 1 og Y er som definert i formel (I) og LG 4 representerer hydroksyl eller en utgående gruppe (f.eks. halogenid, klorid), eller et egnet salt derav, etterfulgt av fjerning av de beskyttende grupper (f.eks. under anvendelse av hydrofluorsyrepyridinkompleks, saltsyre eller trifluoreddiksyre). [0037] Når LG 4 representerer hydroksyl, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et aktiveringsmiddel, for eksempel karbonyldiimidazol, 1-propanfosfonsyre-syklisk anhydrid (T3P) eller O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (HATU), i en organisk løsning, for eksempel N,N-dimetylformamid eller diklormetan, eventuelt i nærvær av en base (f.eks. trietylamin), ved en temperatur i eksempel i området fra 0 til 60 C.

18 18 1 [0038] Når LG 4 representerer et halogenid (f.eks. klorid), utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en base, for eksempel trietylamin, diisopropyletylamin eller pyridin i en organisk løsning, for eksempel diklormetan eller tetrahydrofuran ved en temperatur i eksempel i området fra 0 til 2 C; og eventuelt etter (a), (b), (c), (d), (e) eller (f) utføres én eller flere av følgende: omdanne forbindelsen erholdt til en ytterligere forbindelse ifølge oppfinnelsen danne et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen. [0039] I prosesser (a), (c) og (e), kan reaksjonen fortrinnsvis utføres i en organisk løsning slik som N,N-dimetylformamid, etanol, n-butanol eller dimetylsulfoksid, ved en temperatur i eksempel i området fra 0 til 140 C. [0040] I prosesser (b) og (d), kan reaksjonen fortrinnsvis utføres i en organisk løsning slik som metanol, etanol, diklormetan, eddiksyre-nmetylpyrolidinon, eller N,N-dimetylformamid, inneholdende opp til vekt% av vann og eddiksyre. [0041] I prosesser (f), kan reaksjonen fortrinnsvis utføres i en organisk løsning slik som tetrahydrofuran, ved en temperatur i eksempel i området fra 0 til 80 C. [0042] Alternativt kan forbindelser ifølge formel I (representert i skjemaene nedenfor som formel A, B og C) være fremstilt som følger:

19 19 Alternative fremgangsmåter for fremstilling av forbindelse A [0043] Alternative fremgangsmåter for fremstilling av forbindelse B [0044] Alternative fremgangsmåter for fremstilling av forbindelse B [004] 1 Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelse C hvor LG 9 er Cl eller Br [0046]

20 NO/EP224279

21 21 [0047] Forbindelser ifølge formel (II) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse ifølge formel (XIV), eller et egnet salt derav, hvor L, L 3, L 4, R 1, m, n, V, W, X, Y og Z er som definert i formel (II), med en forbindelse ifølge formel (XV) L 2 -Mt (XV) hvor L 2 er som definert i formel (II) og Mt representerer et metall slik som litium eller magnesium, eller aluminium eller bor (f.eks. metyllitium, metylmagnesiumbromid, litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid) i en organisk løsning, for eksempel tetrahydrofuran eller eter, ved en temperatur, for eksempel i området fra 0 til 60 C, etterfulgt av omdannelse av den resulterende hydroksylgruppen til en egnet utgående gruppe (f.eks. klorid, bromid, jodid, metansulfonat eller para-toluensulfonat). [0048] Forbindelser ifølge formel (IV) kan være fremstilles ved omsetning av en forbindelse ifølge formel (XIV) med en forbindelse ifølge formel (XV) i en organisk løsning, for eksempel tetrahydrofuran eller eter, ved en temperatur, for eksempel i området fra - til 60 C, etterfulgt av oksidasjon av den resulterende hydroksylgruppe med et egnet oksideringsmiddel (f.eks. Swem-reagens, Dess-Martin-reagens eller pyridiniumklorkromat) i en organisk løsning slik som diklormetan, N,N-dimetylformamid eller dimetylsulfoksid ved en temperatur, for eksempel i området fra -78 til 60 C. [0049] Forbindelser ifølge formel (V) i hvor L 1 representerer hydrogen og L, L 2, L 3, L 4, P 3, R 1, m, n, V, W, X, Y og Z som definert i formel (V) kan fremstilles med a) omsetning av en forbindelse ifølge formel (II) med natriumazid i en organisk løsning for eksempel tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid eller dimetylsulfoksid ved en temperatur, for eksempel i området fra 2 til 8 C, etterfulgt av reduksjon av den resulterende azido-forbindelsen under anvendelse av et egnet reduksjonsmiddel (f.eks. trifenylfosfin) i en organisk løsning, for eksempel tetrahydrofuran og vann, og eventuelt etterfulgt av beskyttelse av det resulterende amin (f.eks. behandling med 3-nitrofenylsulfonylklorid i nærvær av en base slik som pyridin); eller, b) omsetning av en forbindelse ifølge formel (IV) med et amin (f.eks. benzylamin, a-metylbenzylamin, 4-metoksybenzylamin eller 2,4-metoksybenzylamin) etterfulgt av reduksjon av det resulterende imin under anvendelse av et egnet reduksjonsmiddel (f.eks. natriumcyanoborhydrid eller natriumtriacetoksyborhydrid) i en organisk løsning slik som metanol, etanol, diklormetan, eddiksyre, N-metylpyrolidinon eller N,N-dimetylformamid inneholdende opp til vekt% av vann og eddiksyre, etterfulgt av fjerning av den resulterende benzylbeskyttende gruppe ved bruk av et egnet reagens (f.eks. hydrogen og en egnet katalysator (Palladium-på-karbon eller palladiumhydroksid), 2,3-diklor-,6-dicyanobenzokinon (DDQ), eller ammonium-

22 22 ceriumnitrat (CAN)) i en organisk løsning, for eksempel etanol, metanol, tetrahydrofuran, diklormetan, acetonitril, vann, eller en blanding derav, ved en temperatur i området fra 2 til 80 C, og eventuelt etterfulgt av beskyttelse av det resulterende amin (f.eks. behandling med 3-nitrofenylsulfonyl klorid i nærvær av en base slik som pyridin); [000] Forbindelser ifølge formel (V) i hvor L, L 1, L 2, L 3, L 4, P 3, R 1, m, n, V, W, X, Y og Z er som definert i formel (V), kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse ifølge formel (XVI), eller et egnet salt derav, 1 2 hvor LG er en utgående gruppe (f.eks. hydroksyl eller klorid), L, L 1, L 2, L 3, L 4, R 1, m, n, V, W, X, Y og Z er som definert i formel (V), med reagenser slik som, når LG er hydroksyl, difenylfosfonazid, i nærvær av et amin (f.eks. trietylamin), i en organisk løsning, for eksempel tert-butanol, tetrahydrofuran, diklormetan, vann, eller en blanding derav, ved en temperatur i området fra 2 til 0 C, eller når LG er klorid, natriumazid, i en organisk løsning, for eksempel eter, tert-butanol, tetrahydrofuran, vann, eller en blanding derav, ved en temperatur i området fra 2 til 0 C (Angewandte Chemie, 0, 4, 188), eventuelt etterfulgt av beskyttelse av det resulterende amin (f.eks. behandling med 3-nitrofenylsulfonylklorid i nærvær av en base slik som pyridin). [001] Forbindelser ifølge formel (III), (VI), (VII), (VIII), (XIII) og (XV) er kjent fra litteraturen eller kan være fremstilt under anvendelse av kjente teknikker. [002] Forbindelser ifølge formel (IX) kan fremstilles med a) omsetning av en forbindelse ifølge formel (XVII), eller et egnet salt derav, 1. 3 hvor P er hydrogen eller en beskyttende gruppe (f.eks. tert-butyldimetylsilyl, tetrahydropyran) og P 3, L, L 1 og L 2 er som definert i formel (IX), med en forbindelse ifølge formel (VI), (VII) eller (VIII), eller et egnet salt derav, i nærvær av en base (f.eks. kaliumkarbonat, trietylamin eller diisopropyletylamin når P 3 er hydrogen og natriumhydrid eller litiumdiisopropylamid når P 3 er 3-nitrofenylsulfonyl) i en organisk løsning slik som N,N-dimetylformamid, N-metylpyrolidinon, tetrahydrofuran, etanol, n-butanol eller dimetylsulfoksid, ved en temperatur i eksempel i