(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1 NORGE

Transkript

1 (12) PATET (19) (11) (13) B1 RGE (1) Int Cl. C07D 21/ (06.01) C07D 7/16 (06.01) C07D 401/12 (06.01) C07D 409/14 (06.01) C07D 40/14 (06.01) C07D 413/14 (06.01) C07D 417/14 (06.01) A61K 31/47 (06.01) C07D 487/04 (06.01) A61P 31/14 (06.01) Patentstyret (21) Søknadsnr (86) Int.inng.dag og søknadsnr PCT/SE0/00096 (22) Inng.dag (8) Videreføringsdag (24) Løpedag (30) Prioritet , SE, , SE, , SE, (41) Alm.tilgj (4) Meddelt (73) Innehaver Medivir AB, Lunastigen 7, SE UDDIGE, Sverige Janssen Sciences Ireland UC, Eastgate Village, Eastgate, IE-LITTLE ISLAD, CUTY CRK, Irland (72) ppfinner Åsa Rosenquist, c/o Medivir AB, Lunastigen, SE UDDIGE, Sverige Fredrik Thorstensson, c/o IFM Faculty, University of Linköping, SE-8183 LIKÖPIG, Sverige Per-la Johansson, c/o IFM Faculty, University of Linköping, SE-8183 LIKÖPIG, Sverige Ingemar Kvarnstrom, c/o IFM Faculty, University of Linköping, SE-8183 LIKÖPIG, Sverige Susana Ayesa, c/o Medivir AB, Lunastigen, SE UDDIGE, Sverige Björn Classon, c/o Medivir AB, Lunastigen, SE UDDIGE, Sverige Lazlo Rakos, c/o Medivir AB, Lunastigen, SE UDDIGE, Sverige Bertil Samuelsson, c/o Medivir AB, Lunastigen, SE UDDIGE, Sverige (74) Fullmektig slo Patentkontor AS, Postboks 7007 Majorstua, 0306 SL, orge (4) Benevnelse CV S-3 Serinproteasehemmere (6) Anførte publikasjoner W 03/ A1 (7) Sammendrag Forbindelser med formel hvor variablene er som definert i beskrivelsen hemmer S3-proteasen av flavivirus så som hepatitt C-virus (CV). Forbindelsene omfatter en ny binding mellom en hetero-cyklisk P2-enhet og de deler av inhibitoren som er mer fjernt fra det nominelle spaltningssete i det naturlige substrat, hvilken binding snur orienteringen av peptidiske bindinger på den distale side i forhold til de proksimale i forhold til spaltningssetet.

2 Denne oppfinnelse vedrører nye forbindelser som er hemmere av S3-serinproteasen av flaviviruset CV, hvilke forbindelser har struktur og sammensetning som angitt i krav 1. Forbindelsene har nytte ved behandlingen eller forebyggelsen av CV. Bakgrunnen for oppfinnelsen S3-serinproteasen av CV er et multifunksjonelt protein som inneholder et serinproteasedomene og et RA-helikasedomene. Protease-kofaktoren S4A, som er et relativt lite protein, er absolutt nødvendig for forsterket serinproteaseaktivitet. S3-serinproteasen er essensiell i virusets livssyklus. Fra analyse av substratets bindingssete påvist ved røntgenkrystallstruktur, har det vært vist at bindingssetet for S3-proteasen er bemerkelsesverdig på overflaten og utsatt for løsningsmiddel, hvilket gjør utforming av småmolekylære inhibitorer en utfordring. 1 Det antas at to CV-proteasehemmere er kommet til kliniske forsøk, nemlig BIL- 61 beskrevet i W og VX-90 beskrevet i W Et antall av lignende peptidomimetiske CV-proteasehemmere er også blitt foreslått i den akademiske litteratur og i patentlitteraturen. Felles for den store majoritet av slike tidligere kjente peptidomimetika er nærværet av et L-prolinderivat i P2-stillingen av inhibitoren og samhandlende med S2-undersetet av CV-proteaseenzymeet. Vedrørende BIL-61 er L-prolinet 4-substituert med en kinolineter, mens VX-90 har en karbocyklisk ring kondensert til L-prolinringen. De fleste peptidomimetika omfatter i tillegg ytterligere L-aminosyrederivater peptidbundet i P3-stillingen, med mange foreslåtte hemmere som også omfatter ytterligere L-aminosyrederivater som strekker seg inn i P4, P og P Det er allerede blitt åpenbart at den forsinkede administrasjon av BIL-61 eller VX-90 velger CV-mutanter som er resistente mot det respektive medikament, såkalte medikamentunnslipningsmutanter. Disse medikamentunnslipningsmutanter har karakteristiske mutasjoner i CV-proteasegenomet, spesielt D168V, D168Y og/eller A16S. Behandlingsparadigmaer for CV vil således måtte ligne IVbehandling, hvor medikament-unnslipningsmutasjoner også oppstår med letthet. Følgelig vil ytterligere medisiner med forskjellige motstandsmønstre konsekvent være nødvendige for å tilveiebringe behandlingsmuligheter til resultatløse pasienter, og kombinasjonsterapi med multiple medisiner vil sannsynligvis være regelen i fremtiden, til og med for førstegangsbehandling.

3 Erfaring med IV-medisiner, og IV-proteasehemmere spesielt, har videre lagt vekten på at sub-optimal farmakokinetikk og komplekse doseringskurer raskt resulterer i utilsiktet overenstemmelsessvikt. Dette i sin tur betyr at en 24 timers kar-konsentrasjon (minste plasma-konsentrasjon) for de respektive medisiner i en IV-forordning ofte faller under IC 90 - eller ED 90 -terskelen under store deler av dagen. Det anses at en 24 timers kar-forekomst på minst IC 0 -verdien og mer realistisk, IC 90 -eller ED 90 -verdien er vesentlig for å saktne ned utviklingen av medikamentunnslipningsmutanter, og å oppnå den nødvendige farmakokinetikk og medisinmetabolisme for å muliggjøre slike kar-forekomster, utgjør en stor utfordring for medisinutviklingen. Den sterkt peptidomimetiske natur hos tidligere kjente CV-proteasehemmere, med multiple peptidbindinger i naturlig forekommende konfigurasjoner, utgjør farmakokinetiske hindringer for effektive doseringssystemer. Kort beskrivelse av oppfinnelsen 1 I samsvar med et første aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes forbindelser med formel I: R8 W R16 G R1 Ru n U X R11 (C 2 ) q E m (C 2 ) k M A hvori A er C(=)R 1 eller C(=)S 2 R 2 hvori; R 1 er hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl, C 0 -C 3 alkylheterocyklyl; R 2 er C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl, C 0 -C 3 alkylheterocyklyl; hvori R 2 er valgfritt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halo, okso, nitril, azido, nitro, C 1 -

4 C 6 alkyl, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl, C 0 -C 3 alkylheterocyklyl, 2 C(=)-, Y- RaRb, Y--R b, Y-C(=)Rb, Y-(C=)RaRb, Y-RaC(=)Rb, Y-S p Rb, Y-S(=) p Rb, Y-S(=) p RaRb, Y-C(=)Rb og Y- RaC(=)Rb; Y er uavhengig en binding eller C 1 -C 3 alkylen; Ra er uavhengig eller C 1 -C 3 alkyl; Rb er uavhengig, C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl eller C 0 -C 3 alkylheterocyklyl; p er uavhengig 1 eller 2; M er CR 7 R 7 eller Ru; R 7 er C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 alkylc 3 -C 7 cycloalkyl eller C 2 -C 6 alkenyl, som hver er valgfritt substituert med 1-3 halogenatomer eller en amino-, S- eller C 0 -C 3 alkylcykloalkylgruppe; eller R 7 er J; R 7 er eller tatt sammen med R 7 danner en C 3 -C 6 cykloalkylring valgfritt substituert med R 7 a hvori; 1 R 7 a er C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C cykloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, som hver kan være valgfritt substituert med halo; eller R 7 a kan være J; q er 0 til 3, og k er 0 til 3; hvor q+k 1; W er -C 2 -, --, -C(=)-, -C(=)-, -S-, -, -Ra, -S 2 -, -C(=)eller -C(=)-, -C(=S)- eller en binding; R 8 er et ringsystem inneholdende 1 eller 2 mettede, delvis umettede eller umettede ringer som hver har 4-7 ringatomer, og som hver har 0 til 4 heteroatomer uavhengig valgt fra S, og, hvor ringsystemet er valgfritt avstandssatt fra W av en C 1 -C 3 alkylen-gruppe; eller R 8 er C 1 -C 6 alkyl; hvor enhver R 8 -gruppe kan være valgfritt mono-, di- eller tri-substituert med R 9, hvori 2 R 9 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halo, okso, nitril, azido, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl, C 0 -C 3 alkylheterocyklyl, 2 C(=)-,

5 Y-RaRb, Y--Rb, Y-C(=)Rb, Y-(C=)RaRb, Y-RaC(=)Rb, Y-S p Rb, Y-S(=) p Rb, Y-S(=) p RaRb, Y-C(=)Rb og Y-RaC(=)Rb; hvori nevnte karbocyklyl- eller heterocyklylgruppe er valgfritt substituert med R ; hvori R er C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cykloalkyl, C 1 -C 6 alkoksy, amino, sulfonyl, (C 1 - C 3 alkyl)sulfonyl, 2,, S, halo, haloalkyl, karboksyl, amido; E er -C(=)-; X er Rx- hvor Rx er, C 1 -C alkyl eller J; eller i tilfelle hvor E er -C(=), kan X også være -- eller -RjRj-; hvori én av Rj er, og den andre er, C 1 -C alkyl eller J; 1 R 11 er, C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl, C 0 -C 3 alkylheterocyklyl, som hver kan være substituert med halo, okso, nitril, azido, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 0 - C 3 alkylkarbocyklyl, C 0 -C 3 alkylheterocyklyl, 2 C-, Y-RaRb, Y--Rb, Y-C(=)Rb, Y-(C=)RaRb, Y-RaC(=)Rb, Y-S p Rb, Y-S(=) p Rb, Y-S(=) p RaRb, Y- C(=)Rb, Y-RaC(=)Rb; eller R 11 er J; J, hvis nærværende, er en enkelt 3- to -leddet mettet eller delvis umettet alkylenkjede som strekker seg fra R 7 /R 7 - cykloalkylet eller fra karbonatomet, til hvilket R 7 er bundet, til en av Rj, Rx, Ry eller R 11 for å danne en makrocyklus, hvilken kjede er valgfritt avbrutt av et til tre heteroatomer uavhengig valgt fra: --, -S- eller -R 12 -, og hvori 0 til 3 karbonatomer i kjeden er valgfritt substituert med R 14 ; hvori; R 12 er, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cykloalkyl eller C(=)R 13 ; R 13 er C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl, C 0 -C 3 alkylheterocyklyl; 2 R 14 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av, C 1 -C 6 alkyl, C 1 - C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoksy, hydroksy, halo, amino, okso, tio og C 1 -C 6 tioalkyl; Ru er uavhengig eller C 1 -C 3 alkyl;

6 34069 m er 0 eller 1; n er 0 eller 1; U er = eller er fraværende; R 1 er, C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl, C 0 -C 3 alkylheterocyklyl, som hver kan være substituert med halo, okso, nitril, azido, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 0 - C 3 alkylheterocyklyl, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl, 2 C-, Y-RaRb, Y--Rb, Y-C(=)Rb, Y-(C=)RaRb, Y-RaC(=)Rb, Y-S(=) p Rb, Y-S(=) p Rb, Y-S(=) p RaRb, Y- C(=)Rb, Y-RaC(=)Rb; G er --, -Ry-, -RjRj-: hvor én Rj er, og den andre er, C 1 -C alkyl eller J; Ry er, C 1 -C 3 alkyl; eller Ry er J; R 16 er ; eller C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl, C 0 -C 3 alkylheterocyklyl, som hver kan være substituert med halo, okso, nitril, azido, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl, C 0 -C 3 alkylheterocyklyl, 2 C-, Y-RaRb, Y--Rb, Y-C(=)Rb, Y- (C=)RaRb, Y-RaC(=)Rb, Y-S p Rb, Y-S(=) p Rb, Y-S(=) p RaRb, Y- C(=)Rb, Y-RaC(=)Rb; 1 med det forbehold at når m=n=0 og G er, da er R 16 ikke tert.butyl eller fenyl; hvor ethvert C-atom i C 1 -C 6 alkyl og C 1 -C 3 alkyl eventuelt kan, med mindre noe annet er angitt, være substituert med én to eller, hvor valensen tillater det, tre halogener; hver aryl- og cykloalkyl-enhet i C 0 -C 3 alkylaryl og C 0 -C 3 alkylc 3 C 7 cykloalkyl er, med mindre noe annet er angitt, substituert med 1 3 substituenter valgt fra halogen, hydroksyl, nitro, cyano, karboksyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoksy, C 1 -C 6 alkoksyc 1 - C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkanoyl, amino, azido, merkapto og C 0 -C 3 alkylheterocyklyl; 2 hver karbocyklyl- og heterocyklyl-enhet i C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl og C 0 - C 3 alkylheterocyklyl er, med mindre noe annet er angitt, eventuelt substituert med 1 3 substituenter valgt fra halogen, hydroksyl, nitro, cyano, karboksyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoksy, C 1 -C 6 alkoksyc 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkanoyl, amino, azido, okso, merkapto, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl og C 0 -C 3 alkylheterocyklyl; hver aminogruppe er valgt fra 2, C 1 -C 6 alkyl og (C 1 -C 6 alkyl) 2 ; og

7 hver amidogruppe er valgt fra C(=) 2, C(=)C 1 -C 6 alkyl, C(=)(C 1 -C 6 alkyl) 2 og (C=)C 1 -C 6 alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller promedikament derav. Uten på noen måte å ønske å være bundet av teori eller å tilskrive tentative bindingsmoduser for spesifikke variabler, tilveiebringes de imaginære konsepter P1, P2, P3 og P4 anvendt heri bare for bekvemlighetens skyld, og de har hovedsakelig sine konvensjonelle betydninger, som illustrert av Schechter & Berger, (1976) Biochem Biophys Res Comm , og de betegner de deler av inhibitoren som antas å fylle henholdsvis S1-, S2-, S3- og S4-subsetene i enzymene, hvor S1 er tilstøtende spaltningssetet, og S4 er fjernt fra spaltningssetet. Uten hensyn til bindingsmodus er komponentene som er definert ved formel I, ment å være innenfor omfanget av oppfinnelsen. For eksempel er det forventet at kappegruppe R 16 -G kan samhandle med S3- og S4-subsetene spesielt når m og/eller n er 0. 1 Forskjellige utforminger av foreliggende oppfinnelse kan teoretisk representeres som R 16 -G-P4-P3-link-P2-P1, hvori P3 og/eller P4 kan være fraværende, og P1, P3 og P4 hver representerer et byggeemne bestående av et derivat av en naturlig eller unaturlig aminosyre, P2 er en heterocyklisk rest, og G -R 16 er en kappegruppe. Linken er et karbonyl eller en annen funksjon som definert for E. P1- og P2- byggeemnene og P3- og P4-byggeemnene er således vanligvis bundet sammen ved amidbindinger, mens P2- og P3-byggeemnene er bundet via den ovenfor beskrevne link. Amidbindingene er derved normalt omvendt i forhold til hverandre på hver side av linken i forbindelsene ifølge oppfinnelsen. 2 Ytterligere aspekter av oppfinnelsen omfatter en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen som definert ovenfor og en farmasøytisk akseptabel bærer eller diluent for den. 30 Forbindelsene og sammensetningene ifølge oppfinnelsen har anvendbarhet for medisinsk behandling eller forebyggelse av CV-infeksjoner i mennesker. Følgelig er et ytterligere aspekt av oppfinnelsen anvendelsen av en forbindelse som definert ovenfor i fremstillingen av et medikament for forebyggelse eller behandling av flavivirusinfeksjoner i mennesker eller dyr. Eksempler på flavivirus omfatter BVDV, denguefeber og spesielt CV.

8 Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en ikke-peptidisk binding ved bindingen mellom P2- og P3-byggeemnene, hvilket resulterer i at orienteringen av P3- og P4- restene er omvendt i forhold til et naturlig substrat. Denne ikke-peptidiske link er også normalt lengre enn den tilsvarende peptidbinding ville ha vært og betyr at P3- og/eller P4-gruppene (inklusive R16-kappen i den grad denne samhandler med S3 eller S4) er forskjøvet utover i forhold til et naturlig peptidsubstrat. mvending og forskyvning på denne måte vil være forventet for å understøtte de ikke-naturlige D- stereokjemier for de lommefyllende grupper (f.eks. sidekjedene) i P3 og/eller P4 og/eller R16. I virkeligheten er det så at slike forbindelser normalt er ytterst aktive og innenfor omfanget av oppfinnelsen. Imidlertid er det blitt overraskende funnet at til og med forbindelser ifølge oppfinnelsen som bærer L-aminosyresidekjedene i P3 og/eller P4, utøver god aktivitet, til tross for at den respektive sidekjedeenhet må nærme seg S3- eller S4-lommen fra en forskjellig vinkel i forhold til et naturlig peptidsubstrat. Følgelig representerer L-stereokjemi ved R 11 og/eller R 1 og/eller den tilsvarende konfigurasjon ved R 16, for å imitere L-stereokjemi, et foretrukket aspekt av oppfinnelsen Den forskjellige vinkel å nærme seg S3- og/eller S4-lommene har også implikasjoner for evnen hos forbindelsene ifølge oppfinnelsen til å unngå motstandsmønstre utvist av tidligere kjente CV-proteasehemmere som inntil nå alle har hatt en konvensjonell peptidryggrad av naturlige og ikke-naturlige L- aminosyrerester. Som med reverstranskriptasen i IV, som er notorisk for raskt å generere medikament-unnslipningsmutanter under det selektive trykk av antiviral terapi, har den RA-avhengige RA-polymerase SA i CV en meget dårlig korrekturlesningsevne. Dette i sin tur betyr at CV-polymerasen er sterkt utsatt for feil, og det er sannsynlig at karakteristiske motstandsmønstre vil oppstå når CVantivirale stoffer administreres over lange perioder. Til og med før lanseringen er det åpenbart at BIL 61 med en hovedsakelig peptidisk ryggrad (riktignok makrocyklisert) og Vertex S3-proteaseinhibitor VX-90 med en lineærpeptidryggrad i P3 og P4 raskt forårsaker karakteristiske resistensmutasjoner ved stillingene 1, 16 eller 168 i S3-proteasen (Lin et al J Biol Chem (17): ). 3 En foretrukken gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter de forbindelser hvori P1 representerer et hydrazinderivat, det vil si M er ru, hvor Ru normalt er eller C 1 -C 3 alkyl. Forbindelser hvori M er CR 7 R 7, utgjør et ytterligere fortrukket aspekt av oppfinnelsen.

9 Foretrukne utforminger, hvori M er CR 7 R 7 i formlene I, omfatter formlene IA: R8 W R16 G R1 Ru n U X R11 (C 2 ) q E m IA (C 2 ) k R7 A R 7 ' Foretrukne verdier for q og k i formel I omfatter 2:1, 2:2, 2:3, 3:2, 3:3, mer foretrukket 1:2 og 1:0; og mest foretrukket 1:1, i hvilket tilfelle foretrukne forbindelser har den partielle struktur: Det er for øyeblikket foretrukket at E er C(=)-. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan omfatte både en P3- og en P4-funksjon, dvs m og n er hver 1. Foretrukne utforminger innenfor formel I omfatter formel Ida-Idd nedenfor:

10 Alternative utforminger omfatter strukturene tilsvarende Ida, Idb og Idd hvori M er Ru. Alternative konfigurasjoner av forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter en P3-, men ingen P4-funksjon, dvs m er 1, og n er null. Foretrukne utforminger innenfor formel I omfatter formlene Iea-Iee nedenfor:

11 34069 Alternative utforminger omfatter strukturene tilsvarende Iea, Ieb, Ied og Iee hvori M er Ru. Enda ytterligere alternative konfigurasjoner av forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter de forbindelser hvor m og n er null, og således gruppene R 16 -G omkring P2, men som nevnt ovenfor, kan kappegruppene R16-G samhandle på gunstig måte med S3 og/eller S4. Foretrukne utforminger innenfor formel I omfatter formlene Ifa-Ife nedenfor: R 16 i figur Ifb og andre steder er normalt, C 1 -C 3 alkyl, C -C 6 alkyl, C 0 - C 3 alkylheterocyklyl, C 1 -C 3 alky l karbocyklyl eller C 3 -C 7 cykloalkyl, som hver er valgfritt substituert, som beskrevet ovenfor. For eksempel kan R 16 være fenyl substituert som beskrevet ovenfor. Alternative utforminger omfatter strukturene tilsvarende Ifa, Ifb, Ife og Ife hvori M er Ru. 1 Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan omfatte lineære molekyler, som avbildet ovenfor. Alternativt kan, i utforminger hvori R 7 og R 7 sammen utgjør en spirocykloalkyl-gruppe så som spiro-cyklopropyl, forbindelsene ifølge oppfinnelsen være konfigurert som makrocykluser, hvori en link-gruppe J strekker seg mellom én av

12 Rj, Rx, Ry eller R 11 i formel I. Alternativt kan makrocyklusen J strekke seg fra karbonatomet tilstøtende R 7 til én av Rj, Rx, Ry eller R 11. Foretrukne utforminger av slike makrocykliske strukturer innenfor formel I, hvori m er 0, og n er 1, omfatter strukturene med Formlene Iga-Igd nedenfor: De tilsvarende strukturer hvori J-kjeden er bundet til karbonatomet tilstøtende R 7, er også foretrukket. Ytterligere foretrukne utforminger av slike makrocykliske strukturer innenfor formel I, hvori m er 0, og n er 1, omfatter utformingene med Formlene Ige-Igf nedenfor:

13 De tilsvarende strukturer hvori J-kjeden er bundet til karbonatomet tilstøtende R 7 er også foretrukket. Foretrukne makrocykliske strukturer innenfor formel I, omfattende både en P3- og P4-funksjon, dvs hvori m og n er hver 1, omfatter strukturene med formlene Iha- Ihd nedenfor. De tilsvarende strukturer hvori J-kjeden er bundet til karbonatomet tilstøtende R 7, er også foretrukket.

14 Foretrukne makrocykliske strukturer innenfor formel I, hvori både P3- og P4- funksjonen er fraværende, dvs hvori m og n hver er 0, omfatter strukturene med formlene Ihe-Ihh nedenfor, spesielt 1he og 1hf. De tilsvarende strukturer hvori J-kjeden er bundet til karbonatomet tilstøtende R 7 er også foretrukket, spesielt formel Ihe og 1hf: 1 Generelt er i de valgfritt makrocykliske strukturer, så som de som er illustrert ovenfor, bindeledd J en 3 til atomers kjedet, fortrinnsvis til 8 atomers kjedet, så som 6 eller 7 atomers kjedet, mettet alkylenkjede eller en partielt umettet alkylenkjede, det vil si en alkylenkjede som bærer 1 til 3 umettede bindinger mellom tilstøtende karbonatomer, normalt én umettethet. Lengden av kjeden vil naturligvis avhenge av hvorvidt J strekker seg fra Rd, Rj, Rx, Ry, R 11 eller karbonatomet tilstøtende R 7. Passende kjeder er beskrevet detaljert i W 00/9929. ormalt vil J være dimensjonert for å tilveiebringe en makrocyklus med 13 til 16 ringatomer (inklusive atomene i P1-, P2- og, hvis nærværende, P3- gruppene som bidrar til ringen). På beleilig måte er J dimensjonert for å tilveiebringe en makrocyklus med 14 eller 1 ringatomer. På beleilig måte inneholder J-kjeden et eller to heteroatomer valgt fra:, S,, C 1 -C 6 alkyl eller -C(=)C 1 -C 6 alkyl. Mer foretrukket inneholder J-kjeden valgfritt

15 ett heteroatom valgt fra: eller -C(=)C 1 -C 6 alkyl, mest foretrukket (Ac). Mest foretrukket er det at kjeden inneholdende et nitrogenatom er mettet. I en alternativ utforming inneholder J ett heteroatom valgt fra eller S. Kjeden kan være substituert med R 14, så som eller metyl. ormalt er J-linkerstrukturen mettet. Alternativt inneholder J 1 til 3, fortrinnsvis 1 dobbeltbinding, normalt avstandssatt ett karbonatom fra den cykloalkyliske R 7 - funksjon, hvis nærværende. Dobbeltbindingen kan være cis eller trans. Representative eksempler på J omfatter således pentylen, heksylen, heptylen, som hver kan være substituert med C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoksy, hydroksyl, halo, amino, okso, tio eller C 1 -C 6 tioalkyl; penten-3-yl, heksen-4-yl, hepten--yl, hvor 3, 4 eller refererer til en dobbeltbinding mellom karbonatomene 3 og 4, 4 og etc. 1 På bekvem måte omfatter R 7 - og R 7 -gruppene de forbindelser hvori R 7 er, og R 7 er n-etyl, n-propyl, cyklopropylmetyl, cyklopropyl, cyklobutylmetyl, cyklobutyl, 2,2- difluoretyl eller merkaptometyl. Foretrukne utforminger omfatter de forbindelser hvori R 7 er n-propyl eller 2,2-difluoretyl. Alternative foretrukne konfigurasjoner for R 7 og R 7 omfatter de forbindelser hvori R 7 er, og R 7 er C 3 -C 7 cykloalkyl eller C 1 -C 3 alkylc 3 -C 7 cykloalkyl. Enda ytterligere foretrukne konfigurasjoner for R 7 og R 7 omfatter de konfigurasjoner hvori R 7 er, og R 7 er J. 2 Alternativt utgjør R 7 og R 7 sammen en spiro-cykloalkyl-funksjon, så som en spirocyklobutylring og mer foretrukket en spiro-cyklopropylring. Spiro i denne forbindelse betyr helt enkelt at cykloalkylringen deler et enkelt karbonatom med den peptidiske ryggrad av forbindelsen. Ringen er substituert eller usubstituert. Foretrukne substituenter omfatter mono- eller di-substitusjoner med R 7 a hvori R 7 a er C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C cykloalkyl eller C 2 -C 6 alkenyl, som hver er valgfritt substituert med halo. Alternativt kan substituenten være et J-bindeledd som beskrevet ovenfor. For øyeblikket foretrukne stereokjemier for en spiro-cyklopropylring er definert nedenfor.

16 Spesielt foretrukne substituenter omfatter R 7 a som etyl, vinyl, cyklopropyl (dvs en spiro-cyklopropyl-substituent til spiro -cykloalkylringen av R 7 /R 7 ), 1- eller 2-brometyl, 1-eller 2-fluoretyl, 2-bromvinyl eller 2-fluoretyl. I en utforming av oppfinnelsen er A lik -CR 4 R 4 som illustrert detaljert i PCT/EP03/9. Passende R 4 -grupper omfatter således C 1 -C 6 alkyl, så som metyl, etyl, propyl, etenyl og -CCC 3. Alternative foretrukne R 4 -grupper omfatter aryl eller heteroaryl så som valgfritt substituert fenyl, pyridyl, tiazolyl eller benzimidazolyl eller C 1 -C 3 alkylaryl eller C 1 -C 3 alkylheteroaryl, hvor alkylandelen er metyl, etyl, propyl, etenyl og -C=CC 3. Foretrukne arylgrupper omfatter valgfritt substituert: fenyl, benzotiazol og benzimidazol. Foretrukne R 4 -grupper omfatter - 2, fluor eller klor. Alternative foretrukne R 4 - grupper omfatter og spesielt =. 1 En alternativ utforming for A er C(=)R 3, hvor R 3 er valgfritt substituert C 0 - C 3 alkylaryl, C 0 -C 3 alkylheteroaryl, C 0 -C 3 alkylaryl eller C 0 -C 3 alkylheteroaryl. Passende substituenter fins i definisjonsavsnittene nedenfor. En for øyeblikket foretrukken konfigurasjon for A er C(=)R 1, spesielt hvor R 1 er C 1 -C 6 alkyl, så som metyl, etyl eller tert-butyl og mest foretrukket hydrogen. En spesielt foretrukken konfigurasjon for A er C(=)S 2 R 2, spesielt hvor R 2 er valgfritt substituert C 1 -C 6 alkyl, fortrinnsvis metyl eller valgfritt substituert C 3 - C 7 cykloalkyl, fortrinnsvis cyklopropyl eller valgfritt substituert C 0 -C 6 alkylaryl, fortrinnsvis valgfritt substituert fenyl. Passende substituenter fins i definisjonsavsnittene nedenfor Substituent -W-R8 på den cykliske P2-gruppe kan anvende enhver av prolinsubstituentene som er utførlig beskrevet i W 00/9929, W 00/0943, W 00/098, W 99/07734, W 99/07733, W 02/60926, W03/3060, W 03/3349, W03/064416, W=03/663, W03/0644, W03/06446, W03/6226, W03/062228, W03/87092, W 03/99274, W03/99316, W03/99274, W04/03670,, W04/032827, W04/0378, W04/43339, W04/92161, W04/72243, W04/ W04/9391, W04/9442, W04/10, W04/1602, W04/3996, W

17 Foretrukne W-funksjoner omfatter W som -C(=)-, -C(=)-, --, -R 8 -, -S() 2 -eller -C(=)-, spesielt C(=)- eller -. Foretrukne R 8 -grupper for slike W-funksjoner omfatter valgfritt substituert C 0 - C 3 alkylkarbocyklyl eller C 0 -C 3 alkyl-heterocyklyl, inklusive de som er beskrevet i W000943, W00098 og W 00/ For eksempel estersubstituenter, -W- R 8, på den cykliske P2-gruppe, omfatter de som er beskrevet i W 01/74768 så som C 1 -C 6 alkanoyloksy, C 0 -C 3 alkylaryloyloksy, spesielt (valgfritt substituert) benzoyloksy eller C 0 -C 3 alkylheterocykloyloksy, spesielt Denne publikasjon beskriver også alternative W-R 8 -muligheter for eksempel C 1 - C 6 alkyl, så som etyl, isopropyl, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl så som cykloheksyl, 2,2- difluoretyl, -C(=)Rc, hvor Rc er C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 alkylcyklopropyl, C 0 -C 3 alkylaryl eller C 0 -C 3 alkylheterocyklyl. 1 For øyeblikket foretrukne W-funksjoner omfatter -S- og spesielt --. Passende verdier for R 8 i slike utforminger omfatter C 0 -C 3 alkylaryl eller C 0 -C 3 alkylheteroaryl, som hver er valgfritt mono-, di- eller tri-substituert med R 9, hvori; R 9 er C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoksy, 2,, halo, trifluormetyl, amino eller amido (for eksempel amido eller amino valgfritt mono- eller di-substituert med C 1 -C 6 alkyl), C 0 - C 3 alkylaryl, C 0 -C 3 alkylheteroaryl eller karboksyl, hvori arylgruppen eller heteroarylgruppen er valgfritt substituert med R ; hvori R er C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cykloalkyl, C 1 -C 6 alkoksy, amino, amido, sulfonylc 1 -C 3 alkyl, 2,, halo, trifluormetyl, karboksyl eller heteroaryl. 2 ormalt er C 0 -C 3 alkyl-komponenten av R 8, som C 0 -C 3 alkylaryl eller C 0 - C 3 alkylheteroaryl, metyl, og spesielt er den fraværende, dvs C 0. Aryl- eller heteroaryl-komponenten er som utførlig illustrert i definisjonsavsnittet nedenfor.

18 Fortrinnsvis omfatter R9 C1-C6 alkyl, C1-C6alkoksy, amino, (så som di-c1c3alkylamino), amido (så som C()C1-C6alkyl eller C(=)C1-C6alkyl), aryl eller heteroaryl, og arylet og heteroarylet er valgfritt substituert med R; hvori R er C1-C6alkyl, C3-C7cykloalkyl, C1-C6alkoksy, amino,(så som mono- eller di-c1-c3 alkylamino), amido (så som -C()C1-C3alkyl eller C(=)C1-C3alkyl), halo, trifluormetyl eller heteroaryl. Fortrinnsvis omfatter R C1-C6alkyl, C1-C6alkoksy, amino, amido (så som C()C1-C6alkyl eller C(=)C1-C6alkyl), halo eller heteroaryl. Spesielt foretrukne R omfatter metyl, etyl, isopropyl, tert-butyl, metoksy, klor, amino, amido (så som -C()C1-C6alkyl, for eksempel -C(=)CC(C3)3 eller C(=)C1-C3alkyl) eller C1-C3alkyltiazol. Foretrukne utforminger av R8 omfatter 1-naftylmetyl, 2-naftylmetyl, benzyl, 1naftyl, 2-naftyl eller kinolinyl, som hver er usubstituert, mono- eller disubstituert med R9 som definert, spesielt 1-naftylmetyl eller kinolinyl usubstituert, mono- eller 1 disubstituert med R9 som definert. En for øyeblikket foretrukket R8 er: R9a R9b hvori R9a er C1-C6alkyl; C1-C6alkoksy; tioc1-c3alkyl; amino valgfritt substituert med C1-C6alkyl; C0-C3alkylaryl; eller C0-C3alkylheteroaryl, C0-C3alkylheterocyklyl, hvor nevnte aryl, heteroaryl eller heterocyklus er valgfritt substituert med R hvori R er C1-C6alkyl, C3-C7cykloalkyl, C1-C6alkoksy, amino, amido, heteroaryl eller heterocyklyl; og R9b er C1-C6alkyl, C1-C6alkoksy, amino, amido, 2,, halo, trifluormetyl, karboksyl.

19 Passende R 9a omfatter aryl eller heteroaryl, alle valgfritt substituert med R som definert, spesielt hvor R 9a er valgt fra gruppen bestående av: R S R S R hvori R er, C 1 -C 6 alkyl eller C 0 -C 3 alkyl-c 3 -C 6 cykloalkyl, amino valgfritt monoeller di-substituert med C 1 -C 6 alkyl, amido (så som C()C 1 -C 6 alkyl eller C(=)C 1 -C 6 alkyl), heteroaryl eller heterocyklyl. R 9a er på beleilig måte fenyl, og således er R 8 : Ra R9b hvori R a er, C 1 -C 6 alkyl; C 1 -C 6 alkoksy; eller halo; og R 9b er C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 - alkoksy, amino så som di(c 1 -C 3 alkyl)amin, amido (så som C()C 1 -C 3 alkyl eller C(=)C 1 -C 3 alkyl), 2,, halo, trifluormetyl, karboksyl. En alternativ foretrukken R 8 er: Ra S R9b 1 hvori R a er, C 1 -C 6 alkyl eller C 0 -C 3 alkyl-c 3 -C 6 cykloalkyl, amin (så som amin mono- eller di-substituert med C 1 -C 6 alkyl), amido (så som C()C 1 -C 6 alkyl eller C(=)C 1 -C 6 alkyl), heteroaryl eller heterocyklyl; og R 9b er C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 - alkoksy, amino (så som di(c 1 -C 3 alkyl)amino), amido (så som C()C 1 -C 3 alkyl eller C(=)C 1 -C 3 alkyl), 2,, halo, trifluormetyl eller karboksyl.

20 I de umiddelbart ovenfor beskrevne utforminger er R9b på beleilig måte C1-C6alkoksy, fortrinnsvis metoksy. En videre passende R8, for eksempel når W er en eter, har formelen Ra' W' Rb' (C2)r hvor W er eller C, r er 0 eller 1, Ra er, C1-C6alkyl, C0-C3alkylcykloalkyl, C1C6alkyloksy, hydroksy eller amin, og Rb er, halo, C1-C6alkyl, C0-C3alkylcykloalkyl, C1-C6alkyloksy, C1-C6tioalkyl, cykloalkylc0-c3alkyloksy, C1-C3alkyloksyC1-C3alkyl, C0-C3alkylaryl eller C0-C3alkylheterocyklyl. En spesielt foretrukken etersubstituent er 7-metoksy-2-fenyl-kinolin-4-yl-oksy. år W er en binding, da er R8 fortrinnsvis et substituert eller usubstituert heterocyklisk ringsystem som beskrevet i W04/ eller W04/ Representative eksempler på R8, når W er en binding, omfatter følgende aromatiske forbindelser som kan valgfritt være substituert: 1-pyrrol, 1-imidazol, 1-pyrazol, furan, tiofen, oksazol, tiazol, isoksazol, isotiazol, pyridin, pyndazin, pyrimidin, 1 pyrazin, ftalazin, kinoksalin, kinazolin, kinolin, cinnolin, 1-pyrrolo[2,3]-b]pyridin, 1-indol, 1-benzoimidazol, 1-indazol, 7-purin, benzotiazol, benzooksazol, 1imidazo[4, -c]pyridin, 1-imidazo[4,-b]pyridin, 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on, 1, 3-dihydro-benzoimidazol-2-tion, 2,3-dihydro-1-indol, 1,3-dihydro-indol-2-on, 1-indol-2,3-dion, 1, 3-dihydro-benzoimidazol-2-on, 1, 1-pyrrolo[2, 3-c]pyridin, benzofuran, benzo[b]tiofen, benzo[d]isoksazol, benzo[d]isotiazol, 1-kinotin-2-on, 1-kinolin-4-on, 1-kinazolin-4-on, 9-karbazol, 1-kinazolin-2-on. Ytterligere representative eksempler på R8, når W er en binding, omfatter følgende ikke-aromatiske forbindelser, som kan være valgfritt substitutert: aziridin, azetidin, pyrrolidin, 4,-dihydro-1-pyrazol, pyrazolidin, imidazolidin-2-on, imidazolidin-2-2 tion, pyrrolidin-2-on, pyrolidin-2,-dion, piperidin-2,6-dion, piperidin-2-on, piperazin-2,6-dion, piperazin-2-on, piperazin, morfolin, tiomorfolin-1,1-dioksid,

21 34069 pyrazolidin-3-on, imidazolidin-2,4-dion, piperidin, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, [1,4]dioksan, 1,2,3,6-tetrahydropyridin. Foretrukne alternativer for R 8 når W er en binding, omfatter tetrazol og derivater derav. Tetrazolgruppen er bundet til den cykliske P2-struktur og valgfritt substituert som vist nedenfor: Q Y Q Y Q' Y Q' Y hvori Q* er valgt fra gruppen bestående av: fraværende, -C 2 -, --, --, -(R 1* ), -S-, -S(=) 2 - og (C=)-; Q* er valgt fra gruppen bestående av: fraværende, -C 2 - og -; Y* er valgt fra gruppen bestående av:, C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 aryl, C 0 -C 3 heterocyklyl; R 1* er valgt fra gruppen bestående av:, C 1 -C 6 alkyl, karbocyklyl, C 0 -C 3 aryl, C 0 -C 3 heterocyklyl, Representative eksempler på substituerte tetrazoler er som beskrevet i tabell 1 i W04/ og strukturene som følger umiddelbart etter eller W04/ Videre foretrukne alternativer for R 8, når W er en binding, omfatter triazol og derivater derav. Triazolgruppen er bundet til den cykliske P2-struktur og valgfritt substituert som vist nedenfor: X Y X Y hvori X* og Y* er uavhengig valgt fra gruppen bestående av:, halogen, C 1 - C 6 alkyl, C 0 -C 3 karbocyklyl, -C 2 -amino, -C 2 -arylamino, -C 2 -diarylamino, -(C=)- amino, -(C=)-arylamino, -(C=)-diarylamino, C 0 -C 3 aryl, C 0 -C 3 heterocyklyl eller alternativt, X* og Y* tatt sammen med karbonatomene som de er bundet til, danner en cyklisk gruppe valgt fra gruppen bestående av aryl og heteroaryl.

22 Representative eksempler på substituerte triazoler er som beskrevet i tabell 2 i W04/ og strukturene som følger umiddelbart etter og i tabellene i W04/ Videre foretrukne alternativer for R8, når W er en binding, omfatter pyridazinon og derivater derav. Pyridazinongruppen er bundet til den cykliske P2-struktur og valgfritt substituert som vist nedenfor: X* Z* Y* hvori X*, Y* og Z* er uavhengig valgt fra gruppen bestående av:, 3, halogen, C1-C6alkyl, karbocyklyl, amino, C0-C3aryl, -S-aryl, --aryl, --aryl, diarylamino, diheteroarylamino, C0-C3heterocyklyl, -S-heteroaryl, --heteroaryl, -heteroaryl, eller alternativt danner X og Y eller Y og Z tatt sammen med karbonatomene som de er bundet til, en aryl- eller heteroaryl-cyklisk gruppe. Representative eksempler på substituerte pyridazinoner er som beskrevet i tabell 3 i W04/ og strukturene som følger umiddelbart etter og i tabellene av 1 W04/ Foretrukne P3-grupper, dvs når m er 1, ligner naturlige og unaturlige aminosyrer, spesielt alifatiske aminosyrer, så som L-valyl, L-leucyl, L-isoleucyl eller L-t-leucyl. Videre foretrukne P3-grupper, som vist i W 02/01898 omfatter C0-C3alkylcykloalkylalanin, spesielt cykloheksylalanin, valgfritt substituert med C2Rg, hvor Rg er, er C1-C6alkyl, C0-C3alkylaryl, C0-C3alkylheterocyklyl, C0-C3alkylcykloalkyl eller amin; eller -acetylpiperidin eller tetrahydropyran. Fortrinnsvis omfatter R11gruppene således C1-C6alkyl, C0-C3alkylkarbocyklyl for eksempel C0-C3alkylC3C7cykloalkylyl, C0-C3alkylaryl eller C0-C3alkylheteroaryl, som hver er valgfritt substituert med hydroksy, halo, amino, C1-C6alkoksy, C1-C6tioalkyl, C(=)R14, 2 karboksyl, (C1-C6alkoksy)karbonyl, aryl, heteroaryl eller heterocyklyl, spesielt hvor substituenten er hydroksy eller C(=)R14. Spesielt foretrukne R11 omfatter tert-butyl, iso-butyl, cykloheksyl, fenyletyl, 2,2dimetyl-propyl, cykloheksylmetyl, fenylmetyl, 2-pyridylmetyl, 4-hydroksy-

23 fenylmetyl eller karboksylpropyl. De mest foretrukne R11-verdier er for øyeblikket tert-butyl, isobutyl eller cykloheksyl. En utforming av oppfinnelsen omfatter forbindelser hvori P4 er fraværende (dvs n er 0), og hvori P3-funksjonen mangler et karbonyl, dvs U er fraværende. Representative substrukturer omfatter strukturene med formel Ii nedenfor: Rx R16a Ry R11' Ii hvori Rx og Ry er som definert ovenfor, fortrinnsvis, R11 er C1-C6 alkyl, fortrinnsvis forgrenet C3-Calkyl så som sidekjedene i L-valyl, L leucyl, L-isoleucyl, L-t-leucyl; eller C0-C2alkylC3-C7 cykloalkyl så som cykloheksyl eller cykloheksylmetyl; R16a er Rba, -S(=)pRba, -C(=)Rba; Rba er C1-C6 alkyl, C0-C3alkylheterocyklyl, C0-C3alkylkarbocyklyl. Alternativt kan forbindelser med den partielle struktur Ii være makrocyklisert 1 mellom en passende verdi av R7 og én av Rx, Ry eller R11. Representative utforminger av P3-gruppene som mangler en karboksyfunksjon (dvs variabelen U er fraværende), omfatter dem med formel Iia-Iid nedenfor:

24 Ar Ar Iib Iia Ar S Ar S Iic Iid hvor Ar er karbocyklyl eller heterocyklyl, spesielt aryl eller heteroaryl, som hver er valgfritt substituert med R9. Selv om de partielle strukturer med Formlene Iia - Iid er blitt illustrert i sammenheng med en forbindelse innenfor formel I, vil det være åpenbart at slike konfigurasjoner med Formel Ii gjelder også andre verdier av q og k. På samme måte gjelder at selv om de partielle strukturer med formlene Iic og Iid er en R11-gruppe tilsvarende leucin, vil det være åpenbart at disse konfigurasjoner vil være anvendelige på andre R11-grupper, spesielt de som ligner sidekjedene i naturlige og unaturlige L-aminosyrer, for eksempel t-butyl-alanin/t-leucin. R1 i de forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori n er 1, er fortrinnsvis valgfritt substituert C1-C6alkyl eller C0-C3alkylkarbocyklyl for eksempel C0-C3alkylC3C7cykloalkyl, som hver kan være valgfritt substituert. Foretrukne P4-grupper er normalt analoger av naturlige og unaturlige aminosyrer, spesielt alifatiske aminosyrer så som L-valyl, L-leucyl, L-isoleucyl, L-t-leucyl eller L-cykloheksylalanin 1 og således omfatter foretrukne R1-grupper cykloheksyl, cykloheksylmetyl, tertbutyl, iso-propyl eller iso-butyl. Foretrukne G-verdier omfatter Ry-, spesielt hvori Ry er metyl eller fortrinnsvis eller hydrazin. En ytterligere foretrukken G-verdi er som derved utgjør en ester med karbonylet i P4 (hvis nærværende) eller karbonylet i P3 (hvis nærværende) eller en eter når det gjelder varianter hvori gruppe U er fraværende. Konvensjonelle farmasøytisk

25 akseptable etere eller estere som kapper grupper for R 16, omfatter C 1 -C 6 alkyl (spesielt metyl eller t-butyl), C 0 -C 3 alkylheterocyklyl (spesielt pyridyl, benzimidazolyl, piperidyl, morfolinyl, piperazinyl) eller C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl (spesielt fenyl, benzyl, indanyl) som hver er valgfritt substituert med hydroksy, halo, amino eller C 1 -C 6 alkoksy. Det vil være åpenbart at for forbindelser av formel I gjelder, når m=n=0, da er R 16 G- ikke en BC- eller CBz-beskyttende gruppe, men denne begrensning gjelder ikke for andre permutasjoner av m og n. De Boc- eller CBz-beskyttede 4- substituerte syntetiske prolinmellomprodukter beskrevet for eksempel i W er således utenfor omfanget av oppfinnelsen. 1 Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen kan omfatte en hydrazin-funksjonalitet, for eksempel hvor X er - og m er 1; hvor n er null eller 1. Alternativt, spesielt hvor m er null, kan G være -RjRj- så som --. Forbindelsene vil generelt ikke omfatte et hydrazin ved både G og X. Typiske hydraziner innenfor formel I, hvori m og n er null, omfatter forbindelser med de partielle strukturer Ija- Ijb nedenfor: R 16 ' Rj R 16 " Rj Rj Ija Rj Ijb 2 R 16 i formlene Ija og Ijb kan betraktes som et alkyl (eller C 1 -C 3 -alkylheterocyklyl eller C 1 -C 3 alkylkarbocyklyl) hvori det første alkylkarbon er substituert med en oksogruppe og utgjør ketofunksjonen, og R 16 er resten av alkyl-, alkylheterocyklyleller alkylkarbocyklyldelen. Formel Ijb avbilder en variant hvor R 16 er en metylengruppe, hvis karbon er substituert med en oksosubstituent og også Rb, hvor Rb er som definert ovenfor, normalt C 1 -C 6 alkyl, så som t-butyl, C 0 - C 3 alkylheterocyklyl så som pyridyl eller C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl, så som benzyl eller fenyl, som hver er valgfritt substituert som definert ovenfor. Forbindelser med de partielle strukturer Ija og Ijb kan være linære molekyler som vist (begge Rj er ) eller fortrinnsvis én av de avbildede Rj-grupper kan være makrocyklisert via J til en passende R 7 -gruppe.

26 Alternative hydraziner med Formel I, hvor m er 1, omfatter de forbindelser med de partielle strukturer Ijc og Ijd nedenfor: R16 G R11 Rj Rj Ijc R16 G Ru R1 R11 Rj Rj Ijd hvor R 16, G, R 11, R 1, Rj og Ru er som definert for formel I ovenfor. Forbindelser med de partielle strukturer Ijc og Ijd kan være linære molekyler som vist (begge Rj er ) eller fortrinnsvis én av de avbildede Rj-grupper eller R 11 -gruppen kan være makrocyklisert via J til en passende R 7 -gruppe. Selv om formlene Ija-Ijd er avbildet med en prolinanalog som P2, vil det være åpenbart at dette aspekt av oppfinnelsen på samme måte kan tilpasses andre konfigurasjoner av q og k. 1 Alternativ hydrazin-lignende konfigurasjon forekommer når G er amino, og m og n er 0, og R 16 er en -bundet umettet heterocyklus som definert nedenfor, for eksempel pyridyl eller pyrimidyl eller en mettet heterocyklus som definert nedenfor, så som piperazinyl, piperidinyl og spesielt morfolinyl. Eksempler på slike utforminger omfatter strukturene med formlene Ije: R8 W Rx Ije Forbindelser med de partielle strukturer Ije kan være linære molekyler som vist, eller fortrinnsvis kan Rx være makrocyklisert via J til en passende R 7 -gruppe. Selv om disse partielle strukturer er avbildet med en fem-leddet ring for P2, vil det lett være åpenbart at denne konfigurasjon strekker seg til andre verdier av q og k. På

27 samme måte vil disse konfigurasjoner være anvendelige på andre -bundne heterocykluser som R 16. Tilbake til Formlene I generelt: Foretrukne R 16 -grupper for forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter 2-indanol, indanyl, 2-hydroksy-1-fenyl-etyl, 2-tiofenmetyl, cykloheksylmetyl, 2,3-metylendioksybenzyl, cykloheksyl, fenyl, benzyl, 2- pyridylmetyl, cyklobutyl, iso-butyl, n-propyl, metyl eller 4-metoksyfenyletyl. For øyeblikket foretrukne R 16 -grupper omfatter 2-indanol, indan, 2-hydroksy-1- fenyl-etyl, 2-tiofenmetyl, 2,3-metylendioksybenzyl eller cykloheksylmetyl. 1 Unaturlige aminosyrer omfatter L-aminosyrer hvori sidekjeden ikke er én av de naturlig forekommende aminosyrer. Eksempler på ikke-naturlige aminosyrer omfatter L-beta-metylsulfonylmetylalanin, L-cykloheksylalanin, L-tertiær-leucin, L- norleucin, L-norvalin, L-ornitin, L-sarkosin, L-citurlin, L-homofenylalanin, L- homoserin, L-beta-(1-naftyl)alanin, L-beta-(2-naftyl)alanin etc. Ikke-naturlige aminosyrer omfatter også D-aminosyrene tilsvarende de naturlige aminosyrer og D-aminosyrer som bærer andre sidekjeder, så som de som er angitt ovenfor. 2 'C 1 -C 6 alkyl' (også forkortet som C 1 -C 6 alk eller anvendt i uttrykk så som C 1 - C 6 alkyloksy etc) som er anvendt heri, er ment å skulle omfatte rette og forgrenede alifatiske karbonkjeder så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t- butyl, pentyl, isopentyl, heksyl, heptyl og enhver enkel isomer derav. Alkylgruppen kan ha en umettet binding. I tillegg kan ethvert C-atom i C 1 -C 6 alkyl valgfritt være substituert med ett, to eller, hvor valensen tillater det, tre halogenatomer og/eller substituert, eller alkylkjeden kan være avbrutt av et heteroatom S,,. vis heteroatomet er lokalisert ved en kjedeterminus, da er det passende substituert med et eller 2 hydrogenatomer. C 1 -C 4 alkyl og C 1 -C alkyl har den tilsvarende betydning som C 1 -C 6 alkyl tilpasset for karbonatomantallet etter behov. C 1 -C 3 alkyl som er anvendt heri, omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, som hver kan være valgfritt substituert eller heteroatomavbrutt, som beskrevet i avsnittet ovenfor, eller når det gjelder C 2 eller C 3, kan de bære en umettet binding så som C 2 =C. 30 C 1 -C 3 alkylen som er anvendt heri, beskriver en toverdig C 1 -C 3 alkyldiylgruppe, inklusive propylen, etylen og spesielt metylen. De normalt lengre alkylenkjeder for

28 J kan omfatte 1 til 3 umettetheter og/eller avbrudd med heteroatomer som definert ovenfor. Amino omfatter 2, C 1- C 6 alkyl eller (C 1 -C 6 -alkyl) 2, spesielt C 1 -C 3 alkylvarianter Amido omfatter C(=) 2 og alkylamido, så som C(=)C 1 -C 6 alkyl, C(=)(C 1 - C 6 alkyl) 2 spesielt C(=)C 1 -C 3 alkyl, C(=)(C 1 -C 3 alkyl) 2 eller -(C=)C 1 - C 6 alkyl, for eksempel -C(=)CC(C 3 ) 3, inklusive -(C=)C 1 -C 3 alkyl. alo' eller halogen som er anvendt heri, er ment å skulle omfatte F, Cl, Br, I, spesielt klor og fortrinnsvis fluor. 1 'C 0 -C 3 alkylaryl' som er anvendt heri, er ment å omfatte en arylgruppe så som et fenyl, naftyl eller fenyl kondensert til et C 3 -C 7 cykloalkyl (for eksempel indanyl), hvilket aryl er direkte bundet (dvs C 0 ) eller via en intermediær metyl-, etyl- eller propyl-gruppe som definert for C 1 -C 3 alkylen ovenfor. vis intet annet er sagt, er arylet og/eller dets kondenserte cykloalkylgruppe valgfritt substituert med 1-3 substituenter valgt fra halo, hydroksy, nitro, cyano, karboksy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 - C 6 alkoksy, C 1 -C 6 alkoksyc 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkanoyl, amino, azido, okso, merkapto, nitro C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl, C 0 -C 3 alkylheterocyklyl. Aryl har den tilsvarende betydning, dvs hvor C 0 -C 3 alkylbindingen er fraværende 2 C 0 -C 3 alkylc 3 C 7 cykloalkyl som er anvendt heri, er ment å omfatte en C 3 - C 7 cykloalkyl-gruppe så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, hvilket cykloalkyl er direkte bundet (dvs C 0 alkyl) eller via en intermediær metyl-, etyl-, propyl- eller isopropyl-gruppe som definert for C 1 - C 3 alkylen ovenfor. Cykloalkylgruppen kan inneholde en umettet binding. vis intet annet er sagt, er cykloalkylgruppen valgfritt substituert med 1-3 substituenter valgt fra halo, hydroksy, nitro, cyano, karboksy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoksy, C 1 -C 6 alkoksyc 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkanoyl, amino, azido, okso, merkapto, nitro C 0 - C 3 alkylkarbocyklyl, C 0 -C 3 alkylheterocyklyl. 30 C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl som er anvendt heri, er ment å omfatte C 0 -C 3 alkylaryl og C 0 - C 3 alkylc 3 -C 7 cykloalkyl. vis intet annet er sagt, er aryl- eller cykloalkyl-gruppen valgfritt substituert med 1-3 substituenter valgt fra halo, hydroksy, nitro, cyano, karboksy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoksy, C 1 -C 6 alkoksyc 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkanoyl, amino, azido, okso, merkapto, nitro, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl og/eller C 0 -C 3 alkylheterocyklyl.

29 Karbocyklyl har den tilsvarende betydning, dvs hvor C 0 -C 3 alkylbindingen er fraværende 1 'C 0 -C 3 alkylheterocycylyl' som er anvendt heri, er ment å omfatte en monocyklisk, mettet eller umettet, heteroatomholdig ring så som piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazinolyl, isotiazinolyl, tiazolyl, oksadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tienyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazolyl eller en hvilken som helst av slike grupper kondensert til en fenylring, så som kinolinyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazinolyl, benzisotiazinolyl, benzotiazolyl, benzoksadiazolyl, benzo-1,2,3-triazolyl, benzo-1,2,4-triazolyl, benzotetrazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzopyridyl, benzopyrimidyl, benzopyridazinyl, benzopyrazolyl etc, hvilken ring er bundet direkte dvs (C 0 ) eller via en intermediær metyl-, etyl-, propyl- eller isopropyl-gruppe som definert for C 1 -C 3 alkylen ovenfor. Enhver slik ikke-mettet ring som har aromatisk karakter, kan være omtalt som heteroaryl heri. vis intet annet er sagt, er heteroringen og/eller dens kondenserte fenylgruppe valgfritt substituert med 1-3 substituenter valgt fra halo, hydroksy, nitro, cyano, karboksy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoksy, C 1 -C 6 alkoksyc 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkanoyl, amino, azido, okso, merkapto, nitro, C 0 -C 3 alkylkarbocyklyl, C 0 -C 3 alkylheterocyklyl. eterocyklyl og eteroaryl har den tilsvarende betydning, dvs hvor C 0 -C 3 alkylbindingen er fraværende. ormalt er heterocyklyl- og karbocyklylgrupper innenfor omfanget av ovennevnte definisjoner således en monocyklisk ring med eller spesielt 6 ringatomer eller en bicyklisk ringstruktur omfattende en 6-leddet ring kondensert til en 4-, - eller 6- leddet ring Typiske sådanne grupper omfatter C 3 -C 8 cykloalkyl, fenyl, benzyl, tetrahydronaftyl, indenyl, indanyl, heterocyklyl så som fra azepanyl, azocanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, tiopyranyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, tetrazolyl, pyrazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, kinolinyl, tetrahydrokinolinyl, isokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, kinazolinyl, tetrahydrokinazolinyl og kinoksalinyl, som hver kan være valgfritt substituert som definert heri. Den mettede heterocyklusgruppe omfatter således radikaler så som pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pyranyl,

30 tiopyranyl, piperazinyl, indolinyl, azetidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, tetrahydrofuranyl, heksahydropyrimidinyl, hexahydropyridazinyl, 1,4,,6-tetrahydropyrimidinylamin, dihydro-oksazolyl, 1,2- tiazinanyl-1,1-dioksid, 1,2,6-thiadiazinanyl-1,1-dioksid, isotiazolidinyl-1,1-dioksid og imidazolidinyl-2,4-dion, mens den umettede heterocyklus omfatter radikaler med aromatisk karakter så som furanyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, oksadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolizinyl, indolyl, isoindolyl. I hvert tilfelle kan heterocyklusen være kondensert med en fenylring og danne et bicyklisk ringsystem. Syntese 1 Syntese av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan utføres ved hjelp av forskjellige kjemiske strategier i løsning eller fast fase eller en kombinasjon av begge. De passende beskyttede individuelle byggeemner kan først fremstilles og deretter kobles sammen dvs P2+P1 P2-P1. Alternativt kan forløpere av byggeemnene kobles sammen og modifiseres ved et senere stadium av syntesen av inhibitorsekvensen. Videre byggeemner, forløpere av byggeemner eller prefabrikerte større fragmenter av den ønskede struktur, kan da kobles til den voksende kjede, f.eks. R 16 -G-P3+ E-P2-P1 R 16 -G-P3-P2-P1 eller R 16 -G-P4-P3+E- P2-P1 R 16 -G-P4-P3-E-P2-P Kobling mellom to aminosyrer, en aminosyre og et peptid eller to peptidfragmenter kan utføres ved å anvende standardiserte koblingsprosedyrer så som azidmetoden, metoden med blandet karbon-karboksylsyreanhydrid (isobutylklorformiat), metoden med karbodiimid (dicykloheksylkarbodiimid, diisopropylkarbodiimid eller vannløselig karbodiimid), metoden med aktiv ester (pnitrofenylester, - hydroksysuksinimido-ester), Metoden med Woodwards reagens K, karbonyldiimidazol-metoden, metodene med fosforreagens eller oksidasjonreduksjon. oen av disse metoder (spesielt karbodiimidmetoden) kan forsterkes ved å tilsette 1-hydroksybenzotriazol eller 4-DMAP. Disse koblingsreaksjoner kan utføres i enten løsning (flytende fase) eller fast fase. ærmere bestemt involverer koblingstrinnet dehydrativ kobling av et fritt karboksyl i én reaktant med den frie aminogruppe i den andre reaktant i nærvær av et koblingsmiddel for å danne en forbindende amidbinding. Beskrivelser av slike koblingsmidler forekommer i generelle lærebøker i peptidkjemi, for eksempel, M.