Tittel: DERIVATER AV PYRROLOPYRIDIN-2-KARBOKSAMIDER, FREM- STILLING OG TERAPEUTISK ANVENDELSE DERAV.

Transkript

1 1 Tittel: DERIVATER AV PYRROLOPYRIDIN-2-KARBOKSAMIDER, FREM- STILLING OG TERAPEUTISK ANVENDELSE DERAV. Beskrivelse Oppfinnelsen vedrører derivatforbindelser av N-heteroaryl-1-heteroarylalkyl-1Hpyrrolopyridin-2-karboksamider og N-heteroaryl-1-heteroaryl-1H-pyrrolopyridin- 2-karboksamider, som fremviser antagonistaktivitet in vitro og in vivo på reseptorer av typen TRPV1 (eller VR1). Heterobisykliske derivater, så som -klor-7-(3-metyl-2-pyridyl)(4- triflluormetylfenyl)[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-3-amin, som er nyttige VR1- reseptorantagonister er kjent fra WO0/ Et første formål med oppfinnelsen vedrører forbindelser som svarer til den gene- relle formelen (I) nedenfor. Et annet formål med oppfinnelsen vedrører fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med generell formel (I). Et annet formål med oppfinnelsen vedrører anvendelse av forbindelsene med generell formel (I) især i legemidler og farmasøytiske sammensetninger. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen svarer til den generelle formelen (I) 2 hvori n er lik 0,1, 2 eller 3; pyrrolopyridinkjernen er en pyrrolo[3,2-b]pyridingruppe, en pyrrolo[3,2- c]pyridingruppe, en pyrrolo[2,3-c]pyridingruppe eller en pyrrolo[2,3- b]pyridingruppe; pyrrolopyridinkjernen er eventuelt substituert i karbonposisjon 4,, 6, og/eller 7 med en eller flere identiske eller forskjellige substituenter X, valgt blant et halo-

2 genatom eller en C 1 -C 6 -alkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-c 1 -C 3 -alkylen-, C 1 -C 6 -fluoralkyl-, C 1 -C 6 -alkoksyl-, C 3 -C 7 -sykloalkoksyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-c 1 -C 3 - alkylen-o-, C 1 -C 6 -fluoralkoksyl-, cyan-, C(O)NR 1 R 2, nitro-, NR 1 R 2, C 1 -C 6 - thioalkyle, -S(O)-C 1 -C 6 -alkyl-, -S(O) 2 -C 1 -C 6 -alkyl-, SO 2 NR 1 R 2 -, NR 3 COR 4 -, NR 3 SO 2 R -, aryl-, aryl-c 1 -C -alkylen-, heteroaryl- eller heteroaryl-c 1 -C - alkylengruppe, hvor arylet eller heteroarylet eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant et halogen, en C 1 -C 6 -alkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-c 1 -C 3 -alkylen-o-, C 1 -C 6 -fluoralkyl-, C 1 -C 6 -alkoksyl-, C 3 -C 7 - sykloalkoksyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-c 1 -C 3 -alkylen-o-, C 1 -C 6 -fluoralkoksyl-, nitroeller cyangruppe; Y representerer et heteroaryl, eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt blant et halogenatom eller en C 1 -C 6 -alkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-, C 3 -C 7 - sykloalkyl-c 1 -C 3 -alkylen-, C 1 -C 6 -fluoralkyl-, hydroksyl- C 1 -C 6 -alkoksyl-, C 3 -C 7 - sykloalkoksyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-c 1 -C 6 -alkylen-o-, C 1 -C 6 -fluoralkoksyl-, cyan-, C(O)NR 1 R 2 -, nitro-, NR 1 R 2 -, C 1 -C 6 -tioalkyl-, C 1 -C 6 -tiofluoralkyl-, tiol-, -S(O)-C 1 - C 6 -alkyl-, -S(O)-C 3 -C 7 -sykloalkyl-, -S(O)-C 1 -C 6 -alkylen-c 3 -C 7 -sykloalkyl, -S(O) 2 - C 1 -C 6 -alkyl-, -S(O) 2 -C 3 -C 7 -sykloalkyl-, -S(O) 2 -C 1 -C 6 -alkylen-c 3 -C 7 -sykloalkyl SO 2 NR 1 R 2, NR 3 COR 4 -, NR 3 SO 2 R -, aryl-, aryl-c 1 -C -alkylen-, heteroaryl- eller heteroaryl-c 1 -C -alkylengruppene, hvor arylet eller heteroarylet eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant et halogen, en C 1 -C 6 -alkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-c 1 -C 3 -alkylen-, C 1 -C 6 -fluoralkyl-, C 1 -C 6 - alkoksyl-, C 3 -C 7 -sykloalkoksyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-c 1 -C 6 -alkylen-o-, C 1 -C 6 - fluoralkoksyl-, nitro- eller cyangruppe; R 1 og R 2 representerer, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller en C 1 - C 6 -alkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-c 1 -C 3 -alkylen-, aryl-, aryl-c 1 -C - alkylen-, heteroaryl-, eller heteroaryl-c 1 -C -alkylengruppe, hvor arylet eller heteroarylet eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant et halogen, en C 1 -C 6 -alkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-c 1 -C 3 -alkylen-, C 1 - C 6 -fluoralkyl-, C 1 -C 6 -alkoksyl-, C 3 -C 7 -sykloalkoksyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-c 1 -C 6 - alkylen-o-, C 1 -C 6 -fluoralkoksyl-, nitro- eller cyangruppe; eller R 1 og R 2 danner, sammen med nitrogenatomet som bærer dem, en azetidin-, pyrrolidin-, piperidin-, azepin-, morfolin-, tiomorfolin-, piperazin-, homopiperazin-gruppe som eventuelt er substituert med en C 1 -C 6 -alkyl-, C 3 -C 7 - sykloalkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-c 1 -C 3 -alkylen-, aryl-, aryl-c 1 -C -alkylen-, heteroaryl-, eller heteroaryl-c 1 -C -alkylengruppe, hvor arylet eller heteroarylet eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant et halogen, en C 1 -C 6 -

3 3 1 alkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-c 1 -C 3 -alkylen-, C 1 -C 6 -fluoralkyl-, C 1 - C 6 -alkoksyl-, C 3 -C 7 -sykloalkoksyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-c 1 -C 6 -alkylen-o-, C 1 -C 6 - fluoralkoksyl-, nitro- eller cyangruppe; R 3 og R 4 representerer, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller en C 1 - C 6 -alkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-c 1 -C 3 -alkylen-, aryl-, aryl-c 1 -C - alkylen-, heteroaryl-, eller heteroaryl-c 1 -C -alkylengruppe, hvor arylet eller heteroarylet eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant et halogen, en C 1 -C 6 -alkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-c 1 -C 3 -alkylen-; C 1 - C 6 -fluoralkyl-, C 1 -C 6 -alkoksyl-, C 3 -C 7 -sykloalkoksyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-c 1 -C 6 - alkylen-o-, C 1 -C 6 -fluoralkoksyl-, nitro- eller cyangruppe; R representerer en C 1 -C 6 -alkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-c 1 -C 3 - alkylen-, aryl-, aryl-c 1 -C -alkylen-, heteroaryl- eller heteroaryl-c 1 -C - alkylengruppe hvor arylet eller heteroarylet eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant et halogen, en C 1 -C 6 -alkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-, C 3 - C 7 -sykloalkyl-c 1 -C 3 -alkylen-, C 1 -C 6 -fluoralkyl-, C 1 -C 6 -alkoksyl-, C 3 -C 7 - sykloalkoksyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-c 1 -C 6 -alkylen-o-, C 1 -C 6 -fluoralkoksyl-, nitroeller cyangruppe; W representerer en fusjonert bisyklisk gruppe med formel: 2 bundet til nitrogenatomet ved posisjon 1, 2, 3 eller 4; A representerer en heterosyklisk forbindelse med til 7 ledd omfattende fra en til tre heteroatomer valgt blant O, S eller N; hvor A's karbonatom eller karbonatomer eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt blant et hydrogenatom eller en C 1 -C 6 -alkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-c 1 -C 3 -alkylen-, C 1 -C 6 -fluoralkyl-, aryl-, aryl-c 1 -C -alkylen-, heteroaryl- eller heteroaryl-c 1 -C -alkylen-, okso- eller tiogruppe; hvor arylet eller heteroarylet eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant et halogen, en C 1 -C 6 -alkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-c 1 -C 3 - alkylen-, C 1 -C 6 -fluoralkyl-, C 1 -C 6 -alkoksyl-, C 3 -C 7 -sykloalkoksyl-, C 3 -C 7 - sykloalkyl-c 1 -C 6 -alkylen-o-, C 1 -C 6 -fluoralkoksyl-, nitro- eller cyangruppe; A's nitrogenatom eller nitrogenatomer er eventuelt substituert med R 6 når nitrogenet er tilstøtende til et karbonatom substituert med en oksogruppe, eller med R 7 i andre tilfeller;

4 4 R 6 representerer et hydrogenatom eller en C 1 -C 6 -alkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-, C 3 -C 7 - sykloalkyl-c 1 -C 3 -alkylen-, C 1 -C 6 -fluoralkyl-, aryl-, aryl-c 1 -C -alkylen-, heterorayleller heteroaryl-c 1 -C -alkylengruppe hvor arylet eller heteroarylet eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant et halogen, en C 1 -C 6 - alkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-c 1 -C 3 -alkylen-, C 1 -C 6 -fluoralkyl-, C 1 - C 6 -alkoksyl-, C 3 -C 7 -sykloalkoksyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-c 1 -C 6 -alkylen-o-, C 1 -C 6 - fluoralkoksyl-, nitro- eller cyangruppe; 1 R 7 representerer et hydrogenatom eller en C 1 -C 6 -alkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-, C 3 -C 7 - sykloalkyl-c 1 -C 3 -alkylen-, C 1 -C 6 -fluoralkyl-, aryl-c 1 -C 6 -alkylen-, C 1 -C 6 -alkyl- C(O)-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-c 1 -C 3 -alkylen-(co)-, C 1 -C 6 -fluoralkyl-c(o)-, C 3 -C 7 - sykloalkyl-c(o)-, aryl-c(o)-, aryl-c 1 -C 6 -alkylen-c(o)-, C 1 -C 6 -alkyl-s(o) 2 -, C 1 -C 6 - fluoralkyl-s(o) 2 -, C 3 -C 7 -sykloalkyl-s(o) 2 -, C 3 -C 7 -sykloalkyl-c 1 -C 3 -alkylen-s(o) 2 -, aryl-s(o) 2 - eller aryl-c 1 -C 6 -alkylen-s(o) 2 - eller arylgruppe. I forbindelsene med generell formel (I): den heterosykliske forbindelsen A's svovelatom(er) kan være i oksidert form (S(O) eller S(O) 2 ) ; den heterosykliske forbindelsen A's nitrogenatom(er) kan være i oksidert form (N-oksid); nitrogenatomet i pyrrolopyridinets posisjon 4,, 6 eller 7 kan være i oksidert form (N-oksid). 2 3 Innenfor rammen av oppfinnelsen, kan man som eksempler på W-grupper nevne gruppene indolinyl, isoindolinyl, indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, benzotiofenyl, dihydrobenzotiofenyl, benzoksazolyl, dihydrobenzoksazolinyl, isobenzofuranyl, dihydroisobenzofuranyl, benzimidazolyl, dihydrobenzimidazolyl, indazolyl, benzotiazolyl, isobenzotiazolyl, dihydroisobenzotiazolyl, benzotriazolyl, quinoleinyl, dihydroquinoleinyl, tetrahydroquinoleinyl, isoquinoleinyl, dihydroisoquinoleinyl, tétrahydroisoquinolinyl, benzoksazinyl, dihydrobenzoksazinyl, benzotiazinyl, dihydrobenzotiazinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, dihydroquinazolinyl, tetrahydroquinazolinyl, quinoksalinyl, dihydroquinoksalinyl, tetrahydroquinoksalinyl, ftalazinyl, dihydroftalazinyl, tetrahydroftalazinyl, tetrahydrobenz[b]azepinyl, tetrahydrobenz[c]azepinyl, tetrahydrobenz[d]azepinyl, tetra-

5 hydrobenzo[b][1,4]diazepinyl, tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepinyl, tetrahydrobemo[b][1,4]oksazepinyl eller tetrahydrobenzo[b][1,4]tiazepinyl; som eventuelt kan substitueres som definert i generell formel (I) Innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelsen menes med: C t -C z hvor t og z kan ha verdier fra 1 til 7, en karbonkjede som kan ha fra t til z karbonatomer, for eksempel C 1 -C 3 en karbonkjede som kan ha fra 1 til 3 karbonatomer; alkyl: en rettlinjet eller forgrenet mettet alifatisk gruppe. Som eksempler kan man nevne gruppene metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl osv.; alkylen: en divalent mettet, rettlinjet eller forgrenet alkylgruppe, for eksempel representerer en C 1-3 -alkylen en divalent rettlinjet eller forgrenet karbonkjede med 1 til 3 karbonatomer, for eksempel metylen, etylen, 1-metyletylen, propylen, sykloalkyl; en syklisk karbongruppe. Som eksempler kan man nevne gruppene syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl osv.; fluoralkyl; en alkylgruppe hvorav et eller flere hydrogenatomer er substituert med et fluoratom; alkoksyl: en -O-alkylradikal hvor alkylgruppen er som tidligere definert; sykloalkoksyl; en -O-sykloalkylradikal hvor sykloalkylgruppen er som tidligere definert; fluoralkoksyl: en alkoksylgruppe hvorav et eller flere hydrogenatomer er substituert med et fluoratom; tioalkyl: en -S-alkylradikal hvor alkylgruppen er som tidligere definert; tiofluoralkyl: en tioalkylgruppe hvorav et eller flere hydrogenatomer er substituert med et fluoratom; aryl: en syklisk aromatisk gruppe omfattende mellom 6 og karbonatomer. Som eksempler på arylgrupper kan man nevne fenyl- eller naftylgruppene; heteroaryl: en syklisk aromatisk gruppe med til ledd som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer valgt blant O, S eller N. Som eksempler kan man nevne gruppene imidazolyl, tiazolyl, oksazolyl, furanyl, tiofenyl, oksadiazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotiazolyl, isobenzotiazolyl, benzotriazolyl, quinoleinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, ftalazinyl, naftyridinyl;

6 6 heterosyklisk forbindelse: en mettet syklisk gruppe, delvis umettet eller aromatisk med til 7 ledd, omfattende fra en til tre heteroatomer valgt blant O, S eller N; halogenatom: fluor, klor, brom eller jod; «okso» betyr «=O» ; «tio» betyr «=S». Forbindelsene med formel (I) kan omfatte et eller flere asymmetriske karbonatomer. De kan altså finnes som enantiomerer eller diastereoisomerer. Disse enantiomerene, diastereoisomerene, samt blandinger derav, inkludert rasemiske blandinger, omfattes av oppfinnelsen. 1 Forbindelsene med formel (I) kan finnes som baser eller som syreaddisjonssalter. Slike addisjonssalter omfattes av oppfinnelsen. 2 Saltene fremstilles fortrinnsvis med farmasøytisk akseptable syrer, men salter fra andre syrer som for eksempel er nyttige i rensingen eller isoleringen av forbindelsene i formel (I) omfattes også av oppfinnelsen. Forbindelsene med generell formel (I) kan være i form av hydrater eller solvater, det vil si som assosiasjoner eller kombinasjoner med et eller flere vannmolekyler eller med et løsningsmiddel. Slike hydrater og solvater omfattes også av oppfinnelsen. Blant forbindelsene med generell formel (I) som oppfinnelsen vedrører består en første undergruppe forbindelser av forbindelser hvor substituenten(e) X, identiske eller forskjellige fra hverandre, dersom n er lik 0, velges blant et halogenatom eller en C 1 -C 6 -alkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-c 1 -C 3 -alkylen-, C 1 -C 6 - fluoralkyl-, C 1 -C 6 -alkoksyl-, C 3 -C 7 -sykloalkoksyl-, C 3 -C 7 -sykloalkyl-c 1 -C 3 -alkylen- O-, C 1 -C 6 -fluoralkoksyl-, cyan-, C(O)NR 1 R 2, nitro-, NR 1 R 2, C 1 -C 6 -tioalkyl-, -S(O)- C 1 -C 6 -alkyl-, -S(O) 2 -C 1 -C 6 -alkyl-, SO 2 NR 1 R 2, NR 3 COR 4, NR 3 SO 2 R -gruppe. 3 Blant forbindelsene med generell formel (I) som oppfinnelsen vedrører består en annen undergruppe forbindelser av forbindelser hvor n er lik 0 eller 1.

7 7 Blant forbindelsene med generell formel (I) som oppfinnelsen vedrører består en tredje undergruppe forbindelser av forbindelser hvor: pyrrolopyridinkjernen er en pyrrolo[3,2-b]pyridingruppe, en pyrrolo[3,2- c]pyridingruppe, en pyrrolo[2,3-c]pyridingruppe eller en pyrrolo[2,3- b]pyridingruppe; hvor pyrrolopyridinkjernen eventuelt er substituert i karbonposisjon 4,, 6 og/eller 7 med en eller flere identiske eller forskjellige substituenter X, valgt blant et halogenatom eller en C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -fluoralkylgruppe. 1 Blant forbindelsene med generell formel (I) som oppfinnelsen vedrører består en fjerde undergruppe forbindelser av forbindelser hvor: pyrrolopyridinkjernen er en pyrrolo[3,2-b]pyridingruppe, en pyrrolo[3,2- c]pyridingruppe, en pyrrolo[2,3-c]pyridingruppe eller en pyrrolo[2,3- b]pyridingruppe; pyrrolopyridinkjernen eventuelt er substituert i karbonposisjon med en substituent X som definert i generell formel (I). Blant forbindelsene med generell formel (I) som oppfinnelsen vedrører består en femte undergruppe forbindelser av forbindelser hvor: pyrrolopyridinkjernen er en pyrrolo[2,3-b]pyridingruppe, eventuelt substituert i karbonposisjon 4,, 6 og/eller 7 med en eller flere identiske eller forskjellige substituenter X valgt blant et halogentom, i særdeleshet et fluoratom, eller en C 1 -C 6 -fluoralkylgruppe, i særdeleshet trifluormetyl. 2 3 Blant den femte undergruppens forbindelser består en sjette undergruppe forbindelser av forbindelser hvor: pyrrolopyridinkjernen er en pyrrolo[2,3-b]pyridingruppe, eventuelt substituert i karbonposisjon med en substituent X valgt blant et halogentom, i særdeleshet et fluoratom, eller en C 1 -C 6 -fluoralkylgruppe, i særdeleshet trifluormetyl. Blant forbindelsene med generell formel (I) som oppfinnelsen vedrører består en sjuende undergruppe forbindelser av forbindelser hvor: Y representerer en gruppe valgt blant gruppene imidazolyl, tiazolyl, oksazolyl, furanyl, tiofenyl, oksadiazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotiazolyl, isobenzotiazolyl, benzotriazolyl, quinoleinyl, isoquinolinyl,

8 8 quinoxalinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, ftalazinyl, naftyridinyl; som eventuelt substitueres som definert i generell formel (I). Blant den sjuende undergruppens forbindelser består en åttende undergruppe forbindelser av forbindelser hvor Y representerer et pyridinyl. 1 Blant forbindelsene med generell formel (I) som oppfinnelsen vedrører består en niende undergruppe forbindelser av forbindelser hvor: W velges blant gruppene indolinyl, isoindolinyl, indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, benzotiofenyl, dihydrobenzotiofenyl, benzoksazolyl, dihydrobenzoksazolinyl, isobenzofuranyl, dihydroisobenzofuranyl, benzimidazolyl, dihydrobenzimidazolyl, indazolyl, benzotiazolyl, isobenzotiazolyl, dihydroisobenzotiazolyl, benzotriazolyl, quinoleinyl, dihydroquinoleinyl, tetrahydroquinoleinyl, isoquinoleinyl, dihydroisoquinoleinyl, tétrahydroisoquinolinyl, benzoksazinyl, dihydrobenzoksazinyl, benzotiazinyl, dihydrobenzotiazinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, dihydroquinazolinyl, tetrahydroquinazolinyl, quinoksalinyl, dihydroquinoksalinyl, tetrahydroquinoksalinyl, ftalazinyl, dihydroftalazinyl, tetrahydroftalazinyl, tetrahydrobenz[b]azepinyl, tetrahydrobenz[c]azepinyl, tetrahydrobenz[d]azepinyl, tetrahydrobenzo[b][1,4]diazepin-yl, tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepinyl, tetrahydrobenzo[b][1,4]oksazepinyl eller tetrahydrobenzo[b][1,4]tiazepinyl; som eventuelt kan substitueres som definert i generell formel (I). 2 Blant forbindelsene med generell formel (I) som oppfinnelsen vedrører består en tiende undergruppe forbindelser av forbindelser hvor: W representerer en benzimidazolyl- eller benzotiazolylgruppe, hvor W's karbonatom(er) eventuelt er substituert med en eller flere C 1 -C 6 - alkylgrupper, i særdeleshet metyl; W's nitrogenatom(er) eventuelt er substituert med en C 1 -C 6 -alkylgruppe, i særdeleshet metyl. Forbindelsene hvor både n, X, Y og W er som definert i undergruppene av forbindelser med generell formel (I) ovenfor, utgjør en ellevte undergruppe. 3 I det som følger menes med forlatende gruppe en gruppe som enkelt kan deles fra et molekyl gjennom brudd av en heterolytisk binding, med tap av et elekt- ronpar. Gruppen kan følgelig enkelt erstattes av en annen gruppe under en

9 9 substitusjonsreaksjon for eksempel. Slike forlatende grupper er, for eksempel, halogener eller en aktivert hydroksylgruppe så som et metansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, triflat, acetat osv. Eksempler på forlatende grupper samt referanser for fremstilling av disse gis «Advances in Organic Chemistry», J. March,. utgave, Wiley Interscience, 01. Forbindelsene med generell formel (I) kan, i samsvar med oppfinnelsen, fremstilles ifølge fremgangsmåten vist i skjema 1 som følger. 1 Ifølge skjema 1 kan forbindelsene med generell formel (IV) oppnås ved at en forbindelse med generell formel (II) hvori X er som definert i generell formel (I) ovenfor og B representerer en hydroksyl- eller C 1 -C 6 -alkoksylgruppe, reagerer med en forbindelse med generell formel (III), hvori Y og n er som definert i generell formel (I) ovenfor og R' representerer en forlatende gruppe eller en hydroksylgruppe. Når forbindelsen med generell formel (III) er definert slik at n er lik 1, 2, eller 3 og R' representerer en forlatende gruppe som et brom- eller jodatom kan reaksjonen gjennomføres i nærvær av en base så som natriumhydrid eller kaliumkarbonat i polart løsningsmiddel som dimetylformamid, dimetylsulfoksid eller aceton (n = 1: Kolasa T., Bioorg.Med.Chem. 1997, (3) 07, n = 2 : Abramovitch R., Synth. Commun., 199, 2 (1), 1). 2 Når forbindelsen med generell formel (III) er definert slik at n er lik 0 og R' representerer en forlatende gruppe som et brom-, klor- eller jodatom kan reaksjonen gjennomføres gjennom anvendelse og tilpasning av fremgangmåtene beskrevet av S. L. Buchwald et al. (J. Am. Chem. Soc., 01, 123, 7727 og 02, 124, 11684), fortrinnsvis under inert atmosfære i basisk miljø, for eksempel i nærvær av kaliumtrifosfat, i nærvær av et kobbersalt så som kobberjodid, eventuelt i nærvær av et tilsetningsstoff så som N,N'-dimetylsykloheksan-1,2- diamin, det hele i et organisk løsningsmiddel så som toluen. 3 Når forbindelsen med generell formel (III) er definert slik at n er lik 1, 2 eller 3 og R' representerer en hydroksylgruppe kan forbindelsene med generell formel (IV) oppnås ved at forbindelsen med generell formel (II) reagerer med en forbindelse med generell formel (III) i nærvær av et fosfin så som trifenylfosfin og

10 en reagens så som dietyl-azodikarboksylat i løsning i et løsningsmiddel så som diklormetan eller tetrahydrofuran (O. Mitsonobu, Synthesis, 1981, 1-28). Innenfor rammen av oppfinnelsen kan forbindelser med generell formel (IV) hvori B representerer en C 1 -C 6 -alkoksylgruppe omdannes til forbindelser med generell formel (IV) hvori B representerer en hydroksylgruppe ifølge fremgangsmåter som vil være kjent for fagfolk, for eksempel i nærvær av en base så som natriumhydroksid i et løsningsmiddel så som metanol eller etanol ved en temperatur på mellom C og reaksjonsmediets kokepunkt. Innenfor rammen av oppfinnelsen kan forbindelser med generell formel (IV) hvori B representerer

11 11 en hydroksylgruppe omdannes til forbindelser med generell formel (IV) hvori B representerer en C 1 -C 6 -alkoksylgruppe ifølge fremgangsmåter som vil være kjent for fagfolk, for eksempel i nærvær av en syre så som svovelsyre i et løsningsmiddel så som metanol eller etanol. For forbindelser med generell formel (IV), hvori B representerer en C 1 -C 6 - alkoksylgruppe, kan forbindelsen med generell formel (I) oppnås ved reaksjon av en forbindelse med generell formel (IV), som oppnådd ovenfor, med et amid av forbindelsen med generell formel (V), hvori W er som definert i generell formel (I) ovenfor, ved tilbakeløp av et løsningsmiddel så som toluen. Aluminiumamidet av forbindelsen med generell formel (V) fremstilles ved forhåndsvirkning av trimetylaluminium på aminene med generell formel (V). 1 Innenfor rammen av oppfinnelsen kan forbindelser med generell formel (IV), hvori B representerer en hydroksylgruppe, reagere med forbindelser med generell formel (V) for å føre til forbindelser med generell formel (I) i nærvær av et koblingsmiddel så som dialkylkarbodiimid, [(benzotriazol-1- yl)oksy][tris(pyrrolidino)]fosfonium-heksafluorfosfat, dietylcyanofosfonat for eksempel, i nærvær av en base som trietylamin, i et inert løsningsmiddel så som dimetylformamid, eller ifølge peptidkjemiens koblingsmetoder (M. Bodanszky et al., Principles of peptide synthesis, Springer-Verlag, New York, NY, 1984, 9-8). 2 For forbindelser med generell formel (IV), hvori B representerer en hydroksylgruppe, kan karboksylsyrefunksjonen på forhånd omdannes til syrehalogenid så som syreklorid gjennom påvirkning av tionylklorid, fortrinnsvis under inert atmosfære (for eksempel under nitrogen eller under argon) i et løsningsmiddel så som acetonitril, diklormetan, dikloetan eller toluen, ved en temperatur på mellom C og reaksjonsmediets kokepunkt som beskrevet i litteraturen (for eksempel i WO ). Forbindelsen med generell formel (I) oppnås så ved reaksjon av forbindelsen med generell formel (IV), hvori B representerer et kloratom, med forbindelsen med generell formel (V), i nærvær av en base så som trietylamin eller natriumkarbonat. 3 I skjema 1, dersom fremstillingsmetodene ikke er beskrevet, er forbindelsene med generell formel (II), (III) og (V) samt reagensene tilgjengelige i handelen, beskrevet i litteraturen eller fremstilt i analogi med tallrike fremgangsmåter

12 12 beskrevet i litteraturen (Merck WO ; P. Roy et al Synthesis 0, 16, ; N. Lahance et al Synthesis 0, 1, ; C. Barberis et al Tetrahedron Lett 0, 46(1), ; T. Lomberget Synlett 0, 13, ; 1909 ; M. Nazare et al Angew Chem Int Ed 04, 43(34), ; P.M. Fresneda et al Tetrahedron Lett 00, 41(24), ; M.H. Fisher et al J Heterocyclic Chem 1969, 6, 77; B. Frydman et al J Am Chem Soc 196, 87, 3 ; L.N. Yakhontov Tetrahedron Lett 1969, 1909 ; B. Frydman J Org Chem 1968, 33(), 3762 ; G.P. Fagan et al J Med Chem (), 944 ; OSI Pharmaceuticals WO ; WO049702; US ; WO068749, for eksempel). 1 2 Forbindelsene med generell formel (II), (IV) eller (I), hvori X representerer en alkylgruppe, kan oppnås gjennom en koblingsreaksjon, katalysert av et metall så som palladium eller jern, gjennomført på tilsvarende forbindelser med generell formel (II), (IV) eller (I), hvori X representerer et halogenatom, for eksempel klor, i nærvær av for eksempel alkylmagnesiumhalogenid eller alkylsinkhalogenid ifølge fremgangsmåtene som er beskrevet i litteraturen (A. Furstner et al J Am Chem Soc 02, 124(46), 1386 ; G. Quéguiner et al J Org Chem 1998, 63(9), 2892 for eksempel) eller kjent for fagfolk. Forbindelsene med generell formel (II), (IV) og (I), hvori X representerer en cyan- eller arylgruppe, kan oppnås gjennom en koblingsreaksjon, katalysert av et metall så som palladium, gjennomført på tilsvarende forbindelser med generell formel (II), (IV) og (I), hvori X representerer for eksempel et bromatom, i nærvær av trimetylsilylcyanid eller arylboronsyre, eller ved enhver annen fremgangsmåte som er beskrevet i litteraturen eller som er kjent for fagfolk. 3 Forbindelsene med generell formel (I), (II) og (IV), hvori X representerer en NR 1 R 2 -, NR 3 COR 4 - eller NR 3 SO 2 R -gruppe, kan oppnås med utgangspunkt i tilsvarende forbindelser med generell formel (I), (II) og (IV), hvori X for eksempel representerer et bromatom, gjennom en koblingsreaksjon henholdsvis med et amin, et amid eller et sulfonamid i nærvær av en base, av fosfin og av en palladiumbasert katalysator, ifølge fremgangsmåter som er beskrevet i litteraturen eller som er kjent for fagfolk.

13 Forbindelsene med generell formel (II), (IV) og (I), hvori X representerer en C(O)NR 1 R 2 -gruppe, kan oppnås med utgangspunkt i tilsvarende forbindelser med generell formel (II), (IV) eller (I) hvori X representerer en cyangruppe, ifølge fremgangsmåter som er beskrevet i litteraturen eller som er kjent for fagfolk. Forbindelsene med generell formel (II), (IV) og (I), hvori X representerer en - S(O)-alkyl- eller -S(O) 2 -alkylgruppe, kan oppnås gjennom oksidering av tilsvarende forbindelser med generell formel (II), (IV) eller (I) hvori X representerer en C 1 -C 6 -tioalkylgruppe, ifølge fremgangsmåter som er beskrevet i litteraturene eller som er kjent for fagfolk. Forbindelsene med generell formel (II), (IV) og (I), hvori X representerer en NR 1 R 2 -, NR 3 COR 4- eller NR 3 SO 2 R -gruppe, kan oppnås med utgangspunkt i tilsvarende forbindelser med generell formel (II), (IV) eller (I) hvori X representerer en nitrogruppe, for eksempel gjennom reduksjon og deretter acylering eller sulfonylering, ifølge fremgangsmåter som er beskrevet i litteraturen eller som er kjent for fagfolk. Forbindelsene med generell formel (II), (IV) og (I), hvori X representerer en SO 2 NR 1 R 2 -gruppe, kan oppnås med en analog fremgangsmåte til den som er beskrevet i Pharmazie 1990, 4, 346, eller ifølge fremgangsmåter som er beskrevet i litteraturen eller som er kjent for fagfolk. Forbindelsene med generell formel (I), hvori R 7 representerer et hydrogenatom, kan oppnås med utgangspunkt i forbindelser med generell formel (I) hvori R 7 for eksempel representerer en fenylmetylgruppe, gjennom hydrogenering i nærvær av en palladiumbasert katalysator eller ved enhver fremgangsmåte som er beskrevet i litteraturen eller som er kjent for fagfolk. 3 Eksemplene som følger beskriver fremstillingen av enkelte forbindelser i samsvar med oppfinnelsen. Eksemplene er ikke begrensende, og brukes kun til å illustrere den foreliggende oppfinnelsen. Numrene til de illustrerte forbindelsene viser til numrene i tabell 1. De elementære mikroanalysene, LCMS-analysene (væskekromatografi kombinert med massespektrometri), IR- og/eller NMR-spektrene bekrefter strukturene til forbindelsene som oppnås. Eksempel 1 (forbindelse nr. 1) N-(2-metyl-benzotiazol--yl)--fluor-1-[(4-pyridyl)metyl]-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-karboksamid

14 amino-3-jod--fluorpyridin 1 g (44,6 mmol) 2-amino--fluorpyridin, 13,9 g (44,6 mmol) sølvsulfat og 400 ml etanol fylles i en tohalset 00 ml-kolbe med magnetisk omrører. Deretter tilsettes 11,31 g (44,6 mmol) jodpulver i små porsjoner. Røringen fortsetter i 24 timer i romtemperatur. Den resulterende gule suspensjonen filtreres, bunnfallet skylles i etanol og filtratet konsentreres under redusert trykk. Residuet som således oppnås blir tatt opp i en blanding av etylacetat (0 ml) og en mettet natriumkarbonatløsning (0 ml). Etter separasjon vaskes den organiske fasen i rask rekkefølge med en vandig 2 % tiosulfatløsning og med en mettet vandig natriumkloridløsning, tørkes deretter på natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Det resulterende faste stoffet renses ved kromatografi på silikakolonne ved elusjon med en blanding av n-heptan og etylacetat. Det oppnås 2,67 g av det ønskede produktet. 1 H -NMR (DMSO D 6 ), δ (ppm): 7,9 (m, 2H);,9 (s, 2H) fluor-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-karboksylsyre g (7,98 mmol) 2-amino-3-jod--fluorpyridin, oppnådd ifølge protokollen beskrevet i trinn 1.1, 2,1 g (23,9 mmol) pyrodruesyre, 2,68 g (23,9 mmol) 1,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan (DABCO) og 0 ml vannfritt dimetylformamid fylles i et forseglet 0 ml-rør med magnetisk omrører under gjennombobling med argon. Etter noen minutter tilsettes 0,18 g (0,8 mmol) palladiumacetat. Reaksjonsblandingen røres og gjennombobles med argon minutter og forsegles deretter raskt og varmes ved 0 C i 3 t. Den avkjølte løsningen konsentreres under redusert trykk. Residuet tas deretter opp i etylacetat (0 ml), den organiske fasen vaskes tre ganger med 0 ml vann og ekstraheres med tre ganger 0 ml av en vandig 2N sodaløsning. De basiske vandige løsningene samles, avkjøles til 0 C og gjøres sure ved tilsetning av saltsyre (ph 3). De ekstraheres deretter med tre ganger 0 ml etylacetat. De samlede organiske fasene tørkes på natriumsulfat og konsentreres deretter under redusert trykk. Det oppnås 0,87 g av det ønskede produktet i form av et gult pulver. 1 H -NMR (DMSO D 6 ), δ (ppm): 13,2 (s, 1H); 12,4 (s, 1H); 8,4 (dd, 1H); 7,9 (dd, 1H); 7,1 (d, 1H).

15 1 1.3 etyl--fluor-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-karboksylat 1 0,9 g ( mmol) -fluor-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-karboksylsyre oppnådd ifølge protokollen beskrevet i trinn 1.2 og ml etanol fylles i en 0 ml-kolbe med magnetisk omrører. 0, ml konsentrert svovelsyre tilsettes reaksjonsblandingen som deretter varmes med tilbakeløp i 24 timer. Den avkjølte løsningen konsentreres under redusert trykk. Residuet tas opp i diklormetan (0 ml) som vaskes i rask rekkefølge med en vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (2 x 0 ml), med vann (0 ml) og deretter med 0 ml av en mettet vandig natriumkloridløsning. Den organiske fasen tørkes på natriumsulfat og konsentreres deretter under redusert trykk. Det isoleres 0,87 g av det ønskede produktet. 1 H -NMR (DMSO D 6 ), δ (ppm): 12,6 (s, 1H); 8,4 (dd, 1H); 8,0 (dd, 1H); 7,1 (d, 1H); 4,3 (q, 2H); 1,3 (t, 3H). 1.4 etyl--fluor-1-[(4-pyridyl)metyl]-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2- karboksylat 2 I en løsning med 0,2 g (1,2 mmol) etyl--fluor-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2- karboksylat oppnådd ifølge protokollen beskrevet i trinn 1.3 i ml tørr tetrahydrofuran som opprettholdes under inert atmosfære tilsettes i rask rekkefølge under røring 0,19 g (1,8 mmol) 4-pyridylmetanol og deretter 0,48 g (1,8 mmol) trifenylfosfin. Deretter tilsettes dråpevis 0,32 g (1,8 mmol) dietylazodikarboksylat ved 0 C. Reaksjonsblandingen røres så i 72 t i romtemperatur og konsentreres deretter under redusert trykk. Den resulterende oljen renses ved kromatografi på silikagelkolonne ved elusjon med en blanding av heptan og etylacetat. Det isoleres 0,26 g av det ønskede produktet. 1 H -NMR (DMSO D 6 ), δ (ppm): 8, (m, 1H); 8,4 (d, 2H); 8,1 (dd, 1H); 7,4 (s, 1H); 6,9 (d, 2H);,9 (s, 2H); 4,3 (q, 2H); 1,2 (t, 3H). 1. N-(2-methyl-benzotiazol--yl)--fluor-1-[(4-pyridyl)metyl]-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-karboksamid (forbindelse nr 1) 3 0,19 g (1,1 mmol) -amino-2-metylbenzotiazol og ml tørt toluen fylles i en trehalset 0 ml-kolbe nedkjølt til 0 C med magnetisk omrører under gjennom- strømning med nitrogen. I denne løsningen tilsettes deretter 0,72 ml (1,44

16 16 1 mmol) av en 2M trimetylaluminiumløsning sakte i toluenet. Reaksjonsblandingen som oppnås opprettholdes under nitrogenatmosfære og røres mens temperaturen gradvis stiger til 70 C. Så tilsettes, dråpevis over minutter, en løsning med 0,28 g (0,93 mmol) etyl--fluor-1-[(4-pyridyl)metyl]-1h-pyrrolo[2,3- b]pyridin-2-karboksylat oppnådd ifølge protokollen beskrevet i trinn 1.4 i ml tørt toluen. Reaksjonsblandingen varmes så med tilbakeløp i 3 timer. Etter at romtemperatur er nådd nedkjøles suspensjonen til 0 C og hydrolyseres ved dråpevis tilsetting av ml kaldt vann etterfulgt av tilsetting av ml 1N saltsyre. Etter røring i minutter justeres reaksjonsblandingens ph til 8 ved tilsetting av en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning. Det ekstraheres deretter med etylacetat. De samlede organiske fasene vaskes i rask rekkefølge med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, med vann og deretter med en mettet vandig natriumkloridløsning. Etter tørking på natriumsulfat, filtrering og konsentrasjon av filtratet under redusert trykk oppnås en olje som krystalliserer litt etter litt når den hviler. Det faste stoffet som dannes slik males i et minimum av diklormetan, filtreres og røres i varm diisopropyleter som etter filtrering og tørking gir 0,127 g av det ønskede produktet i form av et beige fast stoff. Smeltepunkt: C 1 H -NMR (DMSO D 6 ), δ (ppm):,7 (s, 1H); 8,4 (m, 3H); 8,3 (d, 1H); 8,2 (dd, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,7 (dd, 1H); 7, (s, 1H); 7,0 (d, 2H);,9 (s, 2H); 2,8 (s, 3H). Eksempel 2 (forbindelse nr. 2) 2 N-(1,2-dimetyl-1H-benzimidazol--yl)--fluor-1-[(4-pyridyl)metyl]-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-karboksamid 3 0,18 g (1,1 mmol) -amino-1,2-dimetyl-1h-benzimidazol og ml tørt toluen fylles i en trehalset 0 ml-kolbe nedkjølt til 0 C med magnetisk omrører under gjennomstrømning med nitrogen. I denne løsningen tilsettes deretter 0,72 ml (1,44 mmol) av en 2M trimetylaluminiumløsning sakte i toluenet. Reaksjonsblandingen som oppnås opprettholdes under nitrogenatmosfære og røres mens temperaturen gradvis stiger til 70 C. Så tilsettes, dråpevis over minutter, en løsning med 0,3 g (0,96 mmol) etyl--fluor-1-[(4-pyridyl)metyl]-1h-pyrrolo[2,3- b]pyridin-2-karboksylat oppnådd ifølge protokollen beskrevet i trinn 1.4 i ml tørt toluen. Reaksjonsblandingen varmes med tilbakeløp i 18 timer. Etter at romtemperatur er nådd nedkjøles suspensjonen til 0 C og hydrolyseres ved dråpe-

17 17 vis tilsetting av ml kaldt vann etterfulgt av tilsetting av ml 1N saltsyre. Etter røring i minutter justeres reaksjonsblandingens ph til 8 ved tilsetting av en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning. Det ekstraheres deretter med etylacetat. De samlede organiske fasene vaskes i rask rekkefølge med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, med vann og deretter med en mettet vandig NaCl-løsning. De tørkes deretter på natriumsulfat og filtreres gjennom en fritte. Det observeres en gradvis danning av et hvitt bunnfall. Det samles opp, skylles med etylacetat og tørkes i vakuum. Det oppnås 0,17 g av det ønskede produktet i form av et hvitt fast stoff. Smeltepunkt: C 1 H -NMR (DMSO D 6 ), δ (ppm):,4 (s, 1H) 8,4 (m, 3H); 8,1 (dd, 1H); 7,9 (m, 1H); 7,4 (m, 3H); 7,0 (d, 2H);,9 (s, 2H); 3,7 (s, 3H); 2, (s, 3H). Eksempel 3 (forbindelse nr. 3) 1 N-(1,2-dimetyl-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-karboksamid benzimidazol--yl)-1-[(4-pyridyl)metyl]-1h (t-butyloksykarbonylamino)-3-metylpyridin 2 31 g (142,03 mmol) ditertbutyldikarbonat og 3 ml heksan fylles i en trehalset 0 ml-kolbe med magnetisk omrører og varmes med tilbakeløp. Så tilsettes, dråpevis over et tidsrom på 2 timer, en løsning med g (88,77 mmol) 2- amino-3-metylpyridin i ml etylacetat. Tilbakeløpet opprettholdes 1t etter at tilsettingen er avsluttet. Etter at romtemperatur er nådd tilsettes ml heksan og det hvite bunnfallet som ble dannet etter røring av reaksjonsblandingen samles opp gjennom filtrering, skylles i heksan og tørkes under redusert trykk. Det oppnås 1, g hvite krystaller. 1 H -NMR (CDCl 3 ), δ (ppm): 8,3 (dd, 1H); 7, (dd, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,1 (ddd, 1H); 2,3 (s, 3H); 1, (s, 9H). 3.2 etyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-karboksylat 3 g (24,01 mmol) 2-(t-butyloksykarbonylamino)-3-metylpyridin oppnådd ifølge protokollen beskrevet i trinn 3.1 og 0 ml tørr tetrahydrofuran fylles i en trehal- set ml-kolbe med magnetisk omrører under nitrogenatmosfære. ml

18 18 1 (48,02 mmol) av en løsning med 1,6 M n-butyllitium tilsettes dråpevis i THF-en mens temperaturen holdes lavere enn C. Etter røring i 1 t ved 0 C tilsettes det således oppnådde litiumderivatet i en løsning med 7,08 g (48,02 mmol) dietyloksalat i 0 ml tørr tetrahydrofuran som opprettholdes ved en temperatur på - 3 C. Deretter får reaksjonsmediet gå tilbake til romtemperatur og det helles så på en løsning med 2 ml 6N saltsyre nedkjølt til 0 C mens temperaturen holdes lavere enn C. Blandingen som oppnås røres deretter ved 0 C i 2 timer og i romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen justeres til ph 3 med soda og ekstraheres med dietyleter. Den organiske fasen tørkes på natriumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Det oppnås 1,8 g produkt som brukes i neste trinn. 1 H -NMR (CDCl 3 ), δ (ppm): 8,8 (dd, 1H); 8,1 (dd, 1H); 7,2 (m, 2H); 4, (q, 2H); 1, (t, 3H). 3.3.etyl-1-[(4-pyridyl)metyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-karboksylat 2 I en løsning med 0,6 g (3,1 mmol) etyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-karboksylat oppnådd ifølge protokollen beskrevet i trinn 3.2 i 40 ml tørr tetrahydrofuran som opprettholdes under inert atmosfære tilsettes i rask rekkefølge under røring 0,1 g (4,73 mmol) 4-pyridylmetanol og deretter 1,24 g (4,73 mmol) trifenylfosfin. Deretter tilsettes 0,82 g (4,73 mmol) dietyl-azodikarboksylat dråpevis ved 0 C. Reaksjonsblandingen røres i 24 t i romtemperatur og konsentreres deretter under redusert trykk. Det tilsettes en blanding av vann og etylacetat ( ml, v/v) og reaksjonsblandingens ph justeres til -6 ved tilsetting av eddiksyre. Den separerte organiske fasen vaskes deretter to ganger med ml vann og en gang med ml av en mettet natriumkloridløsning og tørkes så på magnesiumsulfat. Etter konsentrasjon under redusert trykk renses den resulterende oljen ved kromatografi på silikagelkolonne. Det isoleres 0,66 g av det ønskede produktet. 1 H -NMR (COCl 3 ), δ (ppm): 8, (m, 3H); 8,1 (dd, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,0 (d, 2H); 6,0 (s, 2H); 4,3 (q, 2H); 1,3 (t, 3H). 3.4 N-(1,2-Dimethyl-1H-benzimidazol--yl)-1-[(4-pyridyl)metyl]-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-karboksamid (forbindelse nr. 3) 3 0,189 g (1,17 mmol) -amino-1,2-dimetyl-1h-benzimidazol og,6 ml toluen fylles i en 0 ml-keller med magnetisk omrøring under gjennomstrømning med

19 19 1 nitrogen. Deretter tilsettes dråpevis 0,8 ml (1,71 mmol) av en 2M trimetylaluminiumløsning i toluenet i romtemperatur. Reaksjonsblandingen varmes ved 0 C i min og deretter tilsettes 0,3 g (1,07 mmol) etyl-1-[(4-pyridyl)metyl]-1hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-karboksylat oppnådd ifølge protokollen beskrevet i trinn 3.3. Reaksjonsblandingen varmes så med tilbakeløp i timer. Etter at romtemperatur er nådd helles blandingen i normal soda og det ekstraheres tre ganger med ml etylacetat. De samlede organiske fasene vaskes i rask rekkefølge med ml vann og med ml av en mettet vandig natriumkloridløsning, tørkes på natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Det resulterende faste stoffet renses ved kromatografi på silikakolonne ved elusjon med en blanding av diklormetan og metanol. Det isolerte faste stoffet rekrystalliseres deretter i isopropanol. Det oppnås 0,2 g av det ønskede produktet. Smeltepunkt: C 1 H -NMR (DMSO D 6 ), δ (ppm): 8,4 (m, 3H); 8,2 (dd, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,4 (m, 3H) 7,2 (dd, 1H); 7,0 (d, 2H);,9 (s, 2H); 3,7 (s, 3H); 2, (s, 3H). Eksempel 4 (forbindelse nr. 4) N-(2-metyl-benzotiazol--yl)-1-[(4-pyridyl)metyl]-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-2-karboksamid 2 3 0,224 g (1,37 mmol) -amino-2-metylbenzotiazol og 12,44 ml toluen fylles i en 0 ml-keller med magnetisk omrøring under gjennomstrømning med nitrogen Deretter tilsettes dråpevis 1 ml (1,99 mmol) av en 2M trimetylaluminiumløsning i toluenet i romtemperatur. Reaksjonsblandingen varmes ved 0 C i min og deretter tilsettes, dråpevis over minutter, en løsning med 0,3 g (1,24 mmol) etyl-1-[(4-pyridyl)metyl]-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-karboksylat oppnådd ifølge protokollen beskrevet i trinn 3.3 i 12,44 ml tørt toluen. Reaksjonsblandingen varmes så med tilbakeløp i 14 timer. Etter at romtemperatur er nådd tilsettes 1 ml (1,99 mmol) av en 2M trimetylaluminiumløsning i toluen i reaksjonsblandingen og denne varmes igjen med tilbakeløp i 7 timer. Etter at romtemperatur er nådd helles blandingen i normal soda og det ekstraheres tre ganger med ml etylacetat. De samlede organiske fasene vaskes i rask rekkefølge med ml vann og med ml av en mettet vandig natriumkloridløsning, tørkes på natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Det resulterende faste stoffet renses ved kromatografipå silikakolonne ved elusjon med en blanding av diklor-

20 metan og etylacetat. Det isolerte faste stoffet rekrystalliseres deretter i isopropanol. Det oppnås 0,276 g av det ønskede produktet. Smeltepunkt: C 1 H -NMR (DMSO D 6 ), δ (ppm): 8, (m, 3H); 8,1 (m, 3H); 7,8 (d, 1H); 7,7 (dd, 1H); 7,2 (3, 3H); 7,1 (s, 1H); 6,1 (s, 2H); 2,8 (s, 3H). Eksempel (forbindelse nr. ) N-(2-metyl-benzotiazol--yl)--trifluormetyl-1-[(4-pyridyl)metyl]-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-karboksamid.1 2-amino-3-jod--trifluormetyl-pyridin g (12,34 mmol) 2-amino--trifluormetylpyridin, 3,8 g (12,34 mmol) sølvsulfat og 80 ml etanol fylles i en tohalset 00 ml-kolbe med magnetisk omrører. Deretter tilsettes 3,13 g (12,34 mmol) jodpulver i små porsjoner mens reaksjonsmediet røres i romtemperatur. Reaksjonsblandingen røres så i 48 timer i romtemperatur. Den resulterende gule suspensjonen filtreres, bunnfallet skylles i etanol og filtratet fordampes under redusert trykk. Residuet tas opp i 0 ml diklormetan. Denne løsningen fasene vaskes i rask rekkefølge med ml av en vandig % sodaløsning, ml vann og ml av en mettet vandig natriumkloridløsning, tørkes deretter på natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Det resulterende faste stoffet renses ved kromatografi på silikakolonne ved elusjon med en blanding av n-heptan og etylacetat. Det oppnås 1,71 g produkt i form av et rosa pulver. 1 H -NMR (DMSO D 6 ), δ (ppm): 8,3 (s, 1H); 8,1 (s, 1H); 6,8 (s, 2H)..2 -trifluormetyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-karboksylsyre 3 2 g (6,94 mmol) 2-amino-3-jod--trifluormetylpyridin oppnådd ifølge protokollen beskrevet i trinn.1, 1,89 g (,83 mmol) pyrodruesyre, 2,41 g (,83 mmol) 1,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan (DABCO) og ml vannfritt dimetylformamid fylles i et forseglet 2 ml-rør med magnetisk omrører under gjennombobling med argon. Etter noen minutter tilsettes 0,78 g (3,47 mmol) palladiumacetat. Reaksjonsblandingen røres og gjennombobles med argon minutter og forsegles deretter raskt og varmes ved 1 C i 3 t. Den avkjølte løsningen konsentreres

21 21 under redusert trykk. Residuet tas opp i etylacetat og vann. Etter dekantering ekstraheres den organiske fasen med to ganger 0 ml av en vandig 2N sodaløsning. De basiske vandige løsningene samles, avkjøles til 0 C og gjøres sure ved tilsetning av saltsyre (ph 3). Den vandige fasen ekstraheres med etylacetat (4x0 ml), de samlede organiske fasene tørkes på natriumsulfat og konsentreres så under redusert trykk. Det oppnås 0,97 g av det ønskede produktet i form av gult pulver som brukes i den forfatning i de følgende trinn. 1 H -NMR (DMSO D 6 ), δ (ppm): 12,8 (s, 1H); 8,7 (d, 1H); 8, (d, 1H); 7,2 (s, 1H)..3 etyl--trifluormetyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-karboksylat ,9 g (3,91 mmol) av -trifluormetyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-karboksylsyren oppnådd ifølge protokollen beskrevet i trinn.2 og ml etanol fylles i en 2 ml-kolbe med magnetisk omrører. Det tilsettes 0, ml konsentrert svovelsyre i denne løsningen. Reaksjonsblandingen varmes deretter med tilbakeløp i timer. Den avkjølte løsningen konsentreres under redusert trykk. Residuet tas opp i diklormetan (0 ml), den organiske fasen vaskes i rask rekkefølge med tre ganger ml av en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, med ml vann og deretter med ml av en mettet vandig natriumkloridløsning. Den tørkes på natriumsulfat og konsentreres deretter under redusert trykk. Det isoleres 0,8 g av det ønskede produktet i form av et gult pulver. 1 H -NMR (DMSO D 6 ), δ (ppm): 13,1 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,6 (s, 1H); 7,3 (s, 1H); 4,4 (q, 2H); 1.3 (t, 3H)..4 etyl--trifluormetyl-1-[(4-pyridyl)metyl]-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2- karboksylat I en løsning med 1 g (3,87 mmol) av produktet oppnådd ifølge protokollen beskrevet i trinn.3 i ml tørr tetrahydrofuran, som opprettholdes under inert atmosfære, tilsettes i rask rekkefølge under røring 0,63 g (,81 mmol) 4-pyridylmetanol og deretter 1,2 g (,81 mmol) trifenylfosfin. Deretter tilsettes 1,01 g (,81 mmol) dietyl-azodikarboksylat dråpevis. Reaksjonsblandingen røres så i t i romtemperatur og konsentreres deretter under redusert trykk. Den resulterende oljen renses ved kromatografi på silikagelkolonne ved elusjon med en blanding av heptan og etylacetat. Det isoleres 1,23 g av det ønskede produktet i form av et hvitt fast stoff.

22 22 1 H -NMR (DMSO D 6 ), δ (ppm): 8,8 (d, 1H); 8,7 (d, 1H); 8,4 (d, 2H); 7, (s, 1H); 6,9 (d, 2H);,9 (s, 2H); 4,3 (q, 2H); 1,2 (t, 3H).. N-(2-metyl-benzotiazol--yl)--trifluormetyl-1-[(4-pyridyl)metyl]- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-karboksamid (forbindelse nr. ) 1 2 0,21 g (1,31 mmol) -amino-2-metylbenzotiazol og ml tørt toluen fylles i en trehalset 0 ml-kolbe nedkjølt til 0 C med magnetisk omrører under gjennomstrømning med nitrogen. I denne løsningen tilsettes deretter 0,82 ml (1,63 mmol) av en 2M trimetylaluminiumløsning sakte i toluenet. Reaksjonsblandingen som oppnås opprettholdes under nitrogenatmosfære og røres mens temperaturen gradvis stiger til 70 C. Ved denne temperaturen tilsettes, dråpevis over minutter, en løsning med 0,4 g (1,09 mmol) etyl--trifluormetyl-1-[(4- pyridyl)metyl]-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-karboksylat oppnådd ifølge protokollen beskrevet i trinn.4 i 1 ml tørt toluen. Reaksjonsblandingen varmes så med tilbakeløp i timer. I løsningen som er nedkjølt til 0 C tilsettes deretter ml kaldt vann og ml 1N saltsyre. Etter røring i minutter justeres reaksjonsblandingens ph til 8 ved tilsetting av en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning. Blandingen ekstraheres deretter med tre ganger 0 ml etylacetat. De samlede organiske fasene vaskes i rask rekkefølge med ml av en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, med ml vann og deretter med ml av en mettet vandig natriumkloridløsning. Etter tørking på natriumsulfat, filtrering og konsentrasjon av det organiske filtratet under redusert trykk renses det gule faste stoffet som oppnås ved fortløpende kromatograferinger på silikagelkolonne. Det isoleres 0,14 g av det ønskede produktet i form av et hvitt fast stoff. Smeltepunkt: 8-2 C 1 H -NMR (DMSO D 6 ), δ (ppm):,8 (s, 1H); 8,8 (d, 2H); 8,4 (d, 2H); 8,3 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,0 (d, 2H); 6,0 (s, 2H); 2,8 (s, 3H). Eksempel 6 (forbindelse nr. 6) N-(2-metyl-benzotiazol--yl)-1-(4-pyridyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2- karboksamid etyl-1-(4-pyridyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-karboksylat

23 23 1 0,2 g (1,0 mmol) etyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-karboksylat oppnådd ifølge protokollen beskrevet i trinn 3.2, 0,244 g (1,16 mmol) 4-jodpyridin, 0,01 g (0,0 mmol) kobberjodid, 0,47 g (2,21 mmol) trikaliumfosfat, 0,029 g (0,21 mmol) rasemisk trans-n,n'-dimetylsykloheksan-1,2-diamie oh 2 ml toluen fylles i et forseglet 2 ml-rør med magnetisk omrører under gjennombobling med argon. Reaksjonsblandingen røres og gjennombobles med argon minutter og forsegles deretter raskt og varmes ved 1 C i dager. Den avkjølte suspensjonen fortynnes i ml etylacetat og ml vann. Den vandige fasen ekstraheres deretter med to ganger ml etylacetat. De samlede organiske fasene vaskes i rask rekkefølge med ml av en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, med ml vann og ml av en mettet vandig natriumkloridløsning. De tørkes deretter på natriumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Det isoleres 0,26 g av det ønskede produktet i form av et brunt pulver. 1 H -NMR (DMSO D 6 ), δ (ppm): 8,7 (d, 2H); 8,4 (m, 1H); 8,2 (m, 1H); 7, (m, 3H); 7,3 (m, 1H); 4,2 (q, 2H); 1,2 (t, 3H). 6.2 N-(2-Metyl-benzotiazol--yl)-1-(4-pyridyl)-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-2-karboksamid 2 3 0,147 g (0,9 mmol) -amino-2-metylbenzotiazol og ml toluen fylles i en 2 ml- Keller med magnetisk omrøring under gjennomstrømning med nitrogen. Deretter tilsettes dråpevis ved 0 C 0,6 ml (1,12 mmol) av en 2M trimetylaluminiumløsning i toluen i romtemperatur. Reaksjonsblandingen varmes ved 70 C i min og deretter tilsettes 0,2 g (0,7 mmol) etyl-1-(4-pyridyl)-1h-pyrrolo[2,3- b]pyridin-2-karboksylat oppnådd ifølge protokollen beskrevet i trinn 6.1. Reaksjonsblandingen varmes så med tilbakeløp i 8 timer og står i romtemperatur over helgen. I løsningen som er nedkjølt til 0 C tilsettes deretter ml kaldt vann og ml 1N saltsyre. Etter røring i minutter justeres reaksjonsblandingens ph til 8 ved tilsetting av en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning. Blandingen ekstraheres deretter med tre ganger ml etylacetat. De samlede organiske fasene vaskes i rask rekkefølge med ml av en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, med ml vann og deretter med ml av en mettet vandig natriumkloridløsning. Etter tørking på natriumsulfat, filtrering og konsentrasjon av det organiske filtratet under redusert trykk renses det oransje faste stoffet som oppnås ved fortløpende kromatograferinger på silikagelkolonne. Det

24 24 isolerte faste stoffet vaskes deretter med kokende isopropyleter og tørkes så under redusert trykk. Det isoleres 0,217 g av det ønskede produktet i form av et oransje fast stoff. Smeltepunkt: C 1 H -NMR (DMSO D 6 ), δ (ppm):,9 (s, 1H) 8,7 (d, 2H); 8,4 (m, 1H); 8,3 (m, 2H); 7,9 (d, 1H); 7,7 (dd, 1H); 7, (s, 1H); 7, (m, 2H); 7,3 (m, 1H); 2,8 (s, 3H). Eksempel 7 (forbindelse nr. 7) N-(2-metyl-benzotiazol--yl)-1-(3-pyridyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2- karboksamid 7.1 etyl-1-(3-pyridyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-karboksylat 1 Forbindelsen er fremstilt ifølge forsøksprotokollen som er beskrevet i eksempel 6.1 med utgangspunkt i etyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-karboksylat oppnådd ifølge protokollen som er beskrevet i trinn 3.2 og 3-jodpyridin. Det oppnås et gult fast stoff. 1 H -NMR (DMSO D 6 ), δ (ppm): 8,6 (m, 2H); 8,4 (m, 1H); 8,2 (dd, 1H); 7,9 (m, 1H); 7, (m, 1H); 7, (s, 1H); 7,3 (m, 1H); 4,2 (q, 2H); 1,2 (t, 3H). 7.2 N-(2-metyl-benzotiazol--yl)-1-(3-pyridyl)-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-2-karboksamid (forbindelse nr. 7) 2 3 Forbindelsen er fremstilt ifølge forsøksprotokollen som er beskrevet i eksempel 6.2 med utgangspunkt i etyl-1-(3-pyridyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2- karboksylat oppnådd ifølge protokollen som er beskrevet i trinn 7.1 og -amino- 2-metylbenzotiazol. Det oppnås et gult fast stoff. Smeltepunkt: C 1 H -NMR (DMSO D 6 ), δ (ppm): 11,2 (s, 1H); 8,7 (d, 1H); 8,6 (d, 1H); 8,4 (m, 1H); 8,3 (m, 2H); 7,9 (m, 2H); 7,7 (m, 1H); 7, (m, 2H); 7,3 (dd, 1H); 2,8 (s, 3H). Eksempel 8 (forbindelse nr. 8)