(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 213/74 ( ) A61K 31/44 ( ) A61K 31/506 ( ) A61P 17/00 ( ) A61P 19/00 ( ) A61P 31/00 ( ) A61P 35/00 ( ) A61P 37/00 ( ) C07D 239/42 ( ) C07D 401/04 ( ) C07D 401/10 ( ) C07D 413/10 ( ) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet: (86) Europeisk søknadsnr: (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato ES EP (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR Utpekte samarbeidende stater AL BA MK RS (73) Innehaver Almirall, S.A., Ronda General Mitre 151, Barcelona, Spania (72) Oppfinner CASTRO PALOMINO LARIA, Julio, Cesar, C/Enrique Granados 29 4 E Premia de Mar (Barcelona), Spania TERRICABRAS BELART, Emma, C/Francesc Cabanes a, E Sant Cugat Del Valles Barcelona, Spania ERRA SOLA, Montserrat, Riera Blanca 46Atico 1a, Esc. AE L' Hospitalet de Llobregat (Barcelona), Spania NAVARRO ROMERO, Eloisa, c/comte d'urgell 201 2a, E Barcelona, Spania FONQUERNA POU, Silvia, Pg de l'havana 2-4Esc D Baixos 3E Barcelona, Spania CARDUS FIGUERAS, Aranzazu, C/del Rio a, E Palleja Barcelona, Spania LOZOYA TORIBIO, Maria, Estrella, C/Brodadores. 6F, E Mollet del Valles Barcelona, Spania (74) Fullmektig Bryn Aarflot AS, Postboks 449 Sentrum, 0104 OSLO, Norge (54) Benevnelse Azabifenylaminobenzosyrederivativer som dhodh-inhibitorer (56) Anførte publikasjoner WO-A-2005/ B1, WO-A-03/ B1

2 EP B1 AZABIFENYLAMINOBENZOSYREDERIVATIVER SOM DHODH-INHIBITORER BESKRIVELSE [0001] Denne oppfinnelsen er relatert til nye inhibitorer for dihydroorotat dehydrogenase (DHODH). Disse stoffene er nyttige i behandling, forebygging og undertrykking av sykdommer og lidelser kjent for å være mottakelige for forbedring ved hemming av dihydroorotat dehydrogenase, som autoimmunsykdommer, immun- og inflammasjonssykdommer, destruktive beinlidelser, maligne neoplastiske sykdommer, angiogenisk-relaterte lidelser, virussykdommer og infeksjonssykdommer. [0002] Enzymet dihydroorotat dehydrogenase (DHODH) er enzymet som katalyserer fjerde trinn i den pyrimidine biosyntetiske banen, det vil si konverteringen av dihydroorotat til orotate samtidig med en elektronoverføring til ubikvinon (kofaktor Q) via et flavinmononukleotid mellomstadium (Loffler et al Mol Cell Biochem, 1997). I motsetning til parasitter (plasmodium falciparum) (McRobert et al Mol Biochem Parasitol 2002) og bakterier (e.coli) som eksklusivt har denne de novo banen som kilde for pyrimidiner, har pattedyrceller en ekstra redningsbane. [0003] Under homeostatisk proliferasjon, virker redningsbanen, som er uavhengig av DHODH, tilstrekkelig for cellulær forsyning av pyrimidinbaser. Kun celler med en høy utskifting og spesielt T- og B-lymfocytter, trenger den de novo banen for proliferering. I disse cellene stopper DHODH-inhibiteringen cellesyklusprogresjonen som undertrykker DNA-syntese og følgelig celleprolifereringen (Breedveld FC et al Ann Rheum Dis 2000). [0004] Derfor viser inhibitorer for DHODH fordelaktige immunoundertrykkende og antiproliferative effekter ved menneskelige sykdommer karakterisert av abnorm og ukontrollerbar celleproliferasjon som medfører kronisk inflammasjon og vevsskader. [0005] I tillegg til å oppheve lymfocyttproliferasjon har inhibitorer for DHODH (dvs. teriflunomid, Maritimus (FK778) og brequinar) en anti-inflammatorisk virkning ved inhibering av cytokinproduksjon og nukleærfaktor (NF)-kB- signalering, monocytmigrering og økt produksjon av transformings-vekstfaktor beta-1 og de induserer en forskyvning fra T-hjelpercelle type 1 (Th1) til type 2 (Th2) subpopulasjonsdifferensiering (Manna et al. J Immunol 2000)(Dimitrova et al J.

3 - 2 - Immunol 2002). Videre formidles osteoklast-differensiering av RANKL redusert med DHODH inhibering (Urushibara et al. Arthrititis Rheum 2004). [0006] I co-krystalliseringseksperimenter med to inhibitorer for DHODH som har nådd kliniske tester, ble det for både Brequinar (Dexter D.L. et al.; Cancer Res. 1985) og Teriflunomide (A ) funnet at de binder i et felles sted, som også antas å være bindingsstedet for kofaktoren ubikvinon (Liu et al; Struc. Fold. Des. 2000). [0007] Leflunomide solgt under markedsnavnet Arava (EP , WO 97/34600), var den første DHODH-inhibitoren som ble markedsført. Leflunomide er promedikamentet til teriflunomid, som er den aktive metabolitten som inhiberer humant DHODH med en moderat potens (Fox et al, J. Rheumatol. Suppl. 1998). [0008] Leflunomide er en DMARD (disease modifying anti-rheumatic drug - sykdomsmodifiserende antiraumatisk medikament) fra Aventis, som ble godkjent av FDA for behandling av reumatoid artritt i 1998 og av EMEA for behandling av psoriatisk artritt i I dag er Leflunomide under aktiv utvikling for behandling av systemisk lupus erythematosus, Wegener's granulomatose (Metzler et al; Rheumatology 2004; 43(3), ) og HIV-infeksjon. Videre er, teriflunomid, dets aktive metabolitt virksom ved multippel sklerose og er akkurat nå fase III kliniske tester (O'Connor et al Neurology 2006). [0009] Andre data dukker opp i andre nært relaterte sykdommer, som ankyloserende spondylitt (Haibel et al.; Ann. Rheum. Dis. 2005), polyartikulær juvenil idiopatisk artritt (Silverman et al.; Arthritis Rheum. 2005) og sarkoidose (Baughman et al.; Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2004). Videre har Leflunomide og FK778 vist en utmerket antiviral aktivitet mot cytomegalovirus. Leflunomide er i dag indikert som andrelinje terapi for cytomegalovirus-sykdom etter organtransplantasjon (John et al Transplantation 2004). I tillegg reduserer Leflunomide HIV-replikasjon med omtrent 75 % ved en konsentrasjon som kan oppnås med konvensjonell dosering (Schlapfer E et al. AIDS 2003). [0010] Med hensyn på de fysiologiske effektene som formidles ved inhibering av dehydroorotat dehydrogenase, er flere DHODH-inhibitorer nylig blitt vist for behandling eller forebygging av autoimmunsykdommer, immun- og inflammatoriske sykdommer, destruktive beinsykdommer, maligne neoplastiske

4 - 3 - sykdommer, angiogenisk-relaterte sykdommer, virussykdommer og infeksjonssykdommer. Se for eksempel WO 06/044741, WO 06/022442, WO 06/001961, WO 04/056747, WO 04/056746, WO 03/006425, WO 02/ og WO 99/ [0011] Sykdommer eller lidelser hvor DHODH-inhibering spiller en rolle inkluderer, uten begrensninger, autoimmunsykdommer, immun- og inflammatoriske sykdommer, destruktive beinsykdommer, maligne neoplastiske sykdommer, angiogenisk-relaterte sykdommer, virussykdommer og infeksjonssykdommer. [0012] Autoimmunsykdommer som kan forebygges eller behandles inkluderer, men er ikke begrenset til, reumatoid artritt, psoriatisk artritt, systemisk lupus erythematosus, multippel sklerose, psoriasis, ankyloserende spondylitt, Wegeners granulomatose, polyartikulær juvenil idiopatisk artritt, inflammatorisk tarmsykdom som ulcerativ kolitt og Crohns sykdom, Reiters syndrom, fibromyalgi og type-1 diabetes. [0013] Immun- og inflammatoriske sykdommer som kan forebygges eller behandles inkluderer, men er ikke begrenset til, astma, KOLS, respiratorisk distress-syndrom, akutt eller kronisk pankreatitt, transplantat-mot-vert-sykdom, kronisk sarkoidose, transplantatavvisning, kontaktdermatitt, atopisk dermatitt, allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt, Behcet-syndrom, inflammatoriske øyetilstander som konjunktivitt og uveitt. [0014] Destruktive beinsykdommer som kan forebygges eller behandles inkluderer, men er ikke begrenset til, osteoporose, osteoartritt og multiple myelomrelaterte beinsykdommer. Maligne neoplastiske sykdommer som kan forebygges eller behandles inkluderer, men er ikke begrenset til, kreft i prostata, ovarier og hjerne. [0015] Agiogenese-relaterte sykdommer som kan forebygges eller behandles inkluderer, men er ikke begrenset til, hemangiomaer, okulær neovaskularisering, makulær degenerering eller diabetisk retinopati. Virussykdommer som kan forebygges eller behandles inkluderer, men er ikke begrenset til, HIV-infeksjon, hepatitt og cytomegalovirus-infeksjon.

5 - 4 - [0016] Infeksjonssykdommer som kan forebygges eller behandles inkluderer, men er ikke begrenset til, sepsis, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, gram-negativ sepsis, toksisk sjokk-syndrom, Shigellose og andre protozoale infesteringer som malaria. WO 03/ A beskriver stoffer som anti-inflammatoriske, immunomodulatore og anti-proliteratore midler. [0017] Man har nå funnet at bestemte azabifenylaminobensosyre-derivater er nye potente inhibitorer for DHODH og derfor kan brukes i behandlingen eller forebyggingen av disse lidelsene. [0018] Videre formål med denne oppfinnelsen er å gi en metode for preparering av omtalte stoffer; farmasøytiske sammensetninger som inkluderer en effektiv mengde av omtalte stoffer; og bruken av stoffene i framstillingen av et medikament for behandling av patologiske tilstander eller sykdommer mottakelige for forbedring ved inhibering av DHODH, hvor den patologiske tilstanden eller sykdommen er valgt fra reumatoid artritt, psoriatisk artritt, ankyloserende spondylitt, multippel sklerose, Wegeners granulomatose, systemisk lupus erythematosus, psoriasis og sarkoidose. [0019] Dermed er denne oppfinnelsen rettet mot stoffer i henhold til formel (I) for bruk ved behandling eller forebygging av en patologisk tilstand eller sykdom som er mottakelig for forbedring ved inhibering av dihydrorotat dehydrogenase hvori: R 1 er valgt fra gruppen bestående av hydrogenatomer, halogenatomer, C 1-4 alkyl, C 3-4 sykloalkyl, -CF 3 og -OCF 3, er valgt fra gruppen bestående av hydrogenatomer, halogenatomer og C 1-4 alkylgrupper, R 2

6 - 5 - R 3 er valgt fra gruppen bestående av -COOR 5, -CONHR 5, tetrazolyl, - SO 2 NHR 5 og -CONHSO 2 R 5 -gruppene, hvori R 5 er valgt fra gruppen bestående av et hydrogenatom og lineære eller forgrenete C 1-4 alkylgrupper, R 4 er valgt fra gruppen bestående av et hydrogenatom, og en C 1-4 alkylgruppe, R 9 er valgt fra gruppen bestående av et hydrogenatom og en fenylgruppe, G 1 representerer en gruppe valgt fra N og CR 6 hvori R 6 er valgt fra gruppen bestående av hydrogenatomer, halogenatomer, C 1-4 alkyl, C 3-4 sykloalkyl, C 1-4 alkoksy, -CF 3, -OCF 3, monosyklisk N-inneholdende C 5-7 heteroaryl, monosyklisk N-inneholdende C 3-7 heterosyklylgrupper og en C 6-10 arylgruppe som alternativt kan substitueres med én eller flere substitutter valgt fra halogenatomer og en C 1-4 alkylgruppe, G 2 representerer en gruppe valgt fra: et hydrogenatom, en hydroksygruppe, et halogenatom, en C 3-4 sykloalkylgruppe, en C 1-4 alkoksygruppe og -NR a R b, hvori Ra representer en C1-4 alkylgruppe og Rb er valgt fra en gruppe bestående av C1-4 alkylgruppe og C1-4 alkoksy-c1-4 alkylgruppe, eller Ra og Rb sammen med nitrogenatomet som de er festet med danner en mettet 6 til 8 elements heterosyklisk ring som alternativt inneholder ett oksygenatom som et ekstra heteroatom. en monosyklisk eller bisyklisk 5 til 10 elementers heteroaromatisk ring inneholdende ett eller flere nitrogenatomer som alternativt kan substitueres med én eller flere substitutter valgt fra halogenatomer, C1-4 alkyl, C1-4 alkoksy, C3-4 sykloalkyl, C3-4 sykloalkoksy, -CF3, -OCF3 og -CONR7R8, hvor R7 og R8 er uavhengig valgt fra hydrogenatom, lineær eller forgrenet C1-4 alkylgruppe, C3-7 sykloalkylgruppe, eller R7 og R8 sammen med nitrogenatomet som de er festet til, danner en gruppe med formel hvor n er et heltall fra 0 til 3, og

7 - 6 - en fenylgruppe som alternativt kan substitueres med én eller flere substitutter valgt fra halogenatomer, C1-4 alkyl, hydroksy, C1-4 alkoksy, C3-4 sykloalkyl, C3-4 sykloalkoksy, cyano, -CF3, -OCF3, - CONR7R8, oksadiazolyl-, triazolyl-, pyrazolyl- og imidazolyl-grupper, hvor oksadiazolyl-, triazolyl-, pyrazolyl- og imidazolyl-gruppene alternativt kan substitueres med C1-4 alkyl eller C3-7 sykloalkyl-gruppe og hvor R7 og R8 er valgt uavhengig fra hydrogenatom, lineær eller forgrenet C1-4 alkylgruppe, en C3-7 sykloalkylgruppe, eller R7 og R8 sammen med nitrogenatomet som de er festet til, danner en gruppe med formel hvor n er et heltall fra 0 til 3 eller, G2 sammen med R6 danner en ikke-aromatisk C5-10 karbosyklisk gruppe eller en C6-10 arylgruppe, og de farmasøytisk akseptable salter og N-oksyder av disse. [0020] Oppfinnelsen gjelder videre: en sammensetning av formel (I) hvor R 1, R 2, R 3, R 4, R 9, G 1 og G 2 er som definert i ethvert av de foregående kravene, med forbehold om at når G 2 er et hydrogen- eller kloratom, danner en C 1 -C 4 alkoksygruppe eller sammen med R 6 en fenylgruppe, så er ikke R 1 et hydrogenatom eller et kloratom; omtalte stoff for bruk til behandling av mennesker eller dyr; og

8 - 7 - en farmasøytisk sammensetning inneholdende omtalte stoff i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel oppløsningsvæske eller transportør; bruk av et stoff til oppfinnelsen ved framstilling av et medikament for behandling av en patologisk tilstand eller lidelse som definert over; og et kombinasjonsprodukt inneholdende (i) et stoff fra oppfinnelsen; og (ii) et annet stoff valgt fra: a) Anti-TNF-alfa monoklonale antistoffer som Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab og AME-527 fra Applied Molecular Evolution b) TNF-alfa antagonister som Etanercept, Lenercept, Onercept og Pegsunercept c) Kalsineurin (PP-2B) inhibitorer / INS uttrykksinhibitorer som cyclosporin A, Tacrolimus og ISA-247 fra Isotechnika d) IL-1 reseptorantagonister som Anakinra og AMG-719 fra Amgen e) Anti-CD20 monoklonale antistoffer som Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab, Veltuzumab og TRU-015 fra Trubion Pharmaceuticals f) p38 inhibitorer som AMG-548 (fra Amgen), ARRY-797 (fra Array Biopharma), klormetiazol edisylat, doramapimod, PS , BMS (fra BMS), SB , SB , SB , SB , SB , SB (alle fra GlaxoSmithKline), KC-706 (fra Kemia), LEO-1606, LEO (alle fra Leo), SC-80036, SD-06, PH (alle fra Pfizer), RWJ (fra R.W. Johnson), RO , RO (alle fra Roche), AVE-9940 (fra Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (alle fra Scios), TA-5493 (fra Tanabe Seiyaku) og VX-745 og VX-702 (alle fra Vertex) g) NF-kappaB (NFKB) aktiveringsinhibitorer som Sulfasalazine og Iguratimod h) Dihydrofolat reduktase (DHFR) inhibitorer som Methotrexate, Aminopterin og CH-1504 fra Chelsea. [0021] Slik det brukes omfatter begrepet alkyl alternativt substituert, lineære eller forgrenete hydrokarbonradikaler med 1 til 4 karbonatomer. Foretrukne substituenter på alkylgruppene er halogenatomer og hydroksygrupper.

9 - 8 - [0022] Eksempler inkluderer metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sek-butyl og tert-butyl radikaler. [0023] Slik det brukes omfatter begrepet alkoksy alternativt substituert, lineært eller forgrenet oksygen inneholdende radikaler som hver har 1 til 4 karbonatomer. Foretrukne substituenter på alkoksygruppene er halogenatomer og hydroksygrupper. [0024] Eksempler inkluderer metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, sek-butoksy og tert-butoksy radikaler. [0025] Slik det brukes omfatter begrepet sykloalkyl alternativt substituert mettet karbosykliske radikaler og, så fremt annet ikke er spesifisert, en sykloalkyl-radikal har typisk fra 3 til 7 karbonatomer, fortrinnsvis fra 3 til 4 karbonatomer. [0026] Eksemplene inkluderer syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl og sykloheptyl. Når en sykloalkylradikal bærer 2 eller flere substitutter, kan substituttene være like eller forskjellige. Foretrukne substituenter på sykloalkylgruppene er halogenatomer og hydroksygrupper. [0027] Slik det brukes omfatter begrepet sykloalkoksy mettet oksy-inneholdende karbosykliske radikaler og, så fremt annet ikke er spesifisert, en sykloalkyl-radikal har typisk fra 3 til 8 karbonatomer, fortrinnsvis fra 3 til 4 karbonatomer. [0028] Eksempler inkluderer syklopropyloksy, syklobutyloksy, syklopentyloksy, sykloheksyloksy og sykloheptylosky. Når en sykloalkoksyradikal bærer 2 eller flere substitutter, kan substituttene være like eller forskjellige. Foretrukne substituenter på sykloalkoksygruppene er halogenatomer og hydroksygrupper. [0029] Slik det brukes omfatter begrepet aryl-radikal typisk alternative substitutter C 6 -C 10 monosykliske eller polysykliske aryl-radikaler som fenyl, naftyl, antranyl og fenantryl. Fenyl blir foretrukket. [0030] En omtalt alternativt substituert aryl-radikal er typisk usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substitutter som kan være like eller forskjellige. Substituttene velges fortrinnsvis fra halogenatomer, fortrinnsvis fluoratomer, hydroksygrupper, alkoksykarbonylgrupper hvor alkylmoieteten har fra 1 til 4

10 - 9 - karbonatomer, hydroksykarbonylgrupper, karbamoylgrupper, nitrogrupper, cyanogrupper, C 1 -C 4 alkylgrupper, C 1 -C 4 alkoksygrupper og C 1 -C 4 hydroksyalkylgrupper. Når en arylradikal bærer 2 eller flere substitutter, kan substituttene være like eller forskjellige. Så fremt annet ikke er spesifisert, er substituttene på en arylgruppe typisk usubstituert selv. [0031] Slik som de brukes her er begrepene heteroaryl og heteroaromatisk ring brukt om hverandre og omfatter typisk et 5- til 14- elements ringsystem, fortrinnsvis et 5- til 10- elements ringsystem, inneholdende minst én heteroaromatisk ring og inneholdende minst ett heteroatom valgt fra O, S og N. En heteroaryl-radikal kan være en enkelt ring (monosyklisk) eller to eller flere sammensatte ringer (polysyklisk) hvor minst én ring inneholder et heteroatom. [0032] Slik det brukes her omfatter begrepet heterosyklyl-radikal typisk et ikkearomatisk, mettet eller umettet C 3 -C 10 karbosyklisk ringsystem, som en 5, 6 eller 7 elements radikal, hvori ett eller flere, for eksempel 1, 2, 3 eller 4 av karbonatomene, fortrinnsvis 1 eller 2 av karbonatomene er erstattet av et heteroatom valgt fra N, O og S. Mettet heterosyklyl-radikaler foretrekkes. [0033] Som det brukes her omfatter begrepet halogenatom klor-, fluor-, bromeller jodatomer, typisk et fluor-, klor- eller bromatom. Begrepet halo har samme betydning når det brukes som et prefiks. [0034] Slik som det brukes her, blir noen av atomene, radikalene, moietetene, kjedene eller syklene som finnes i de generelle strukturene til oppfinnelsen "alternativt substituert". Dette betyr at disse atomene, radikaler, moieteter, kjeder eller sykler kan være enten usubstituert eller substituert i enhver posisjon med én eller flere, for eksempel 1, 2, 3 eller 4, substitutter, hvorved hydrogenatomene som er bundet til usubstituerte atomer, radikaler, moieteter, kjeder eller sykler blir erstattet med kjemisk akseptable atomer, radikaler, moieteter, kjeder eller sykler. Når to eller flere substitutter er til stede, kan hver substitutt være de samme eller forskjellige. [0035] Som det brukes her omfatter begrepet farmasøytisk akseptabelt salt salter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base. Farmasøytisk akseptable syrer inkluderer både uorganiske syrer, for eksempel salt-, svovel-, fosfor-, di-fosfor-, hydrobrom-, hydroiod- og salpetersyre og organiske syrer, for eksempel sitron-,

11 fumar-, malein-, malin-, mandelin-, askorbin-, oksal-, suksin-, vin-, benzo-, eddik-, metanesulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, sykloheksylsulfamin- (syklamin-) eller p-toluensulfonsyre. Farmasøytisk akseptable baser inkluderer alkalimetaller (f.eks. natrium eller kalium) og alkaliske jordmetaller (f.eks. kalsium eller magnesium) hydroksyder og organiske baser, for eksempel alkylaminer, arylalkylaminer og heterosykliske aminer. [0036] Andre foretrukne salter i henhold til oppfinnelsen er kvartære ammoniumforbindelser hvori en ekvivalent av et anion (X - ) er assosiert med den positive ladningen til N-atomet. X - kan være et anion av forskjellige mineralsyrer som, for eksempel, klorid, bromid, jodid, sulfat, nitrat, fosfat eller et anion av en organisk syre som, for eksempel, acetat, maleat, fumarat, sitrat, oksalat, suksinat, tartrat, malat, mandelat, trifluoracetat, metanesulfonat og p-toluensulfonat. X - er fortrinnsvis et anion valgt fra klorid, bromid, jodid, sulfat, nitrat, acetat, maleat, oksalat, suksinat eller trifluoracetat. Mer fortrinnsvis er X - klorid, bromid, trifluoracetat eller metansulfonat. [0037] I det bestemte tilfellet hvor R 3 er en COOH-gruppe, er det en fordel å ha salter utviklet fra den korresponderende karboksylsyren ved å erstatte hydrogenatomet til karboksylgruppen med et kation utviklet fra et farmasøytisk akseptabel base som beskrevet over. [0038] Slik det brukes her, formes en N-oksid fra de tertiære basiske aminene eller iminer tilstede i molekylet, ved hjelp av et egnet oksiderende middel. [0039] Fortrinnsvis velges den patologiske tilstanden eller sykdommen fra reumatoid artritt, psoriatisk artritt, ankyloserende spondylitt, multippel sklerose, Wegeners granulomatose, systemisk lupus erythematosus, psoriasis og sarkoidose. [0040] Typisk velges R 1 fra gruppen inneholdende hydrogenatomer, fluoratomer, kloratomer, bromatomer, C 1-4 alkyl, C 3-4 sykloalkyl og -CF 3 -gruppe. [0041] Typisk er R 2 valgt fra gruppen bestående av et hydrogen-, halogenatom og en metyllgruppe. [0042] Typisk velges G 1 fra gruppen inneholdende nitrogenatomer, CCI, CF, CH, C(CH 3 ), C(syklopropyl), C(fenyl) og C(CF 3 ) -gruppene.

12 [0043] Typisk representerer G 2 en gruppe valgt fra: et hydrogenatom, et halogenatom, en C 3-4 sykloalkylgruppe, en C 1-2 alkoksygruppe og -NR a R b, hvor R a representer en C 1-2 alkylgruppe og R b er valgt fra gruppen inneholdende C 1-2 alkylgrupper og C 1-2 alkoksy-c 1-2 alkylgrupper, eller R a og R b sammen med nitrogenatomet, som de er festet til, danner en mettet 6 eller 7 elements heterosyklisk ring som alternativt inneholder ett oksygenatom som et ekstra heteroatom, en monosyklisk eller bisyklisk 5 til 10 elements heteroaromatisk ring inneholdende én eller to nitrogenatomer som alternativt kan substitueres med én eller flere substitutter valgt fra halogenatomer og C 1-4 alkylgrupper, og en fenylgruppe som alternativt kan substitueres med én, to eller tre substitutter valgt fra halogenatomer, C 1-4 alkyl, hydroksyl, C 1-4 alkoksy, C 3-4sykloalkyl, C 3-4 sykloalkoksy, cyano, -CF 3, -OCF 3, -CONR 7 R 8 og oksadiazolylgrupper, hvor oksadiazolyl-gruppen alternativt kan substitueres med en C 1-4 alkyl eller en C 3-7 sykloalkylgruppe og hvor R 7 og R 8 er uavhengig valgt fra hydrogenatomer, lineære eller forgrenete C 1-4 alkylgrupper, C 3-4 sykloalkylgrupper eller R 7 og R 8 sammen med nitrogenatomet som de er festet til, for å danne en gruppe med formel hvor n er 1 eller 2, eller, G 2 sammen med R 5 danner en ikke-aromatisk C 6 karbosyklisk gruppe eller en fenylgruppe. [0044] Mer typisk representerer G 2 en gruppe valgt fra:

13 et hydrogenatom, et fluoratom, en syklopropylgruppe, en metoksygruppe, - NMeEt, - NEt 2, -N(Me)-(CH 2 ) 2 -O-CH 3, 6-morfolinyl, azepan-1-yl og piperidin-1- yl, en pyridinyl-, pyrimidinyl-, quinolinyl- eller pyrazinylring alternativt substituert med én eller to substitutter valgt fra Me og F og en fenylgruppe som alternativt kan substitueres med én, to eller tre substitutter valgt fra fluor, klor, metyl, hydroksy, metoksy, etoksy, isopropyloksy, syklopropyl, syklopropyloksy, cyano, -CF 3, -OCF 3, -CONR 7 R 8 og oksadiazolyl-grupper, hvor oksadiazolyl-gruppen alternativt kan substitueres med en metylgruppe og hvor R 7 og R 8 er uavhengig valgt fra hydrogenatom, metylgruppe, isopropylgruppe, syklopropylgruppe, eller R 7 og R 8 sammen med nitrogenatomet som de er festet til, danner en gruppe med formel hvor n er 1, eller, G 2 sammen med R 6 danner en ikke-aromatisk C 6 karbosyklisk gruppe eller en fenylgruppe. [0045] I én utførelse av denne oppfinnelsen,er R 1 valgt fra gruppen bestående av hydrogenatomer, halogenatomer, C 1-4 alkyl, C 3-4 sykloalkyl, -CF 3 og -OCF 3, R 2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogenatomer, halogenatomer og C 1-4 alkylgrupper, R 3 er valgt fra gruppen bestående av -COOR 5, -CONHR 5, tetrazolyl, - SO 2 NHR 5 og -CONHSO 2 R 5 -gruppene, hvori R 5 er valgt fra gruppen bestående av et hydrogenatom og lineære eller forgrenete C 1-4 alkylgrupper,

14 R 4 er valgt fra gruppen bestående av et hydrogenatom og en C 1-4 alkylgruppe R 9 representer et hydrogenatom, G 1 representerer en gruppe valgt fra N og CR 6 hvori R 6 er valgt fra gruppen bestående av hydrogenatomer, halogenatomer, C 1-4 alkyl, C 3-4 sykloalkyl, C 1-4 alkoksy, -CF 3, -OCF 3, monosyklisk N-inneholdende C 5-7 heteroaryl, monosyklisk N-inneholdende C 3-7 heterosyklylgrupper og en C 6-10 arylgruppe som alternativt kan substitueres med én eller flere substitutter valgt fra halogenatomer og en C 1-4 alkylgruppe, G 2 representer en gruppe valgt fra: en monosyklisk eller bisyklisk 5 til 10 elements heteroaromatisk ring inneholdende et nitrogenatom som alternativt kan substitueres med én eller flere substitutter valgt fra halogenatomer, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoksy, C 3-4 sykloalkyl, C 3-4 sykloalkoksy, -CF 3, -OCF 3, og -CONR 7 R 8, hvor R 7 er R 8 er valgt uavhengig fra hydrogenatom, lineær eller forgrenet C 1-4 alkylgruppe, C 3-7 sykloalkylgruppe, eller R 7 og R 8 danner sammen med nitrogenatomet som de er festet til, en gruppe med formel hvor n er et heltall fra 0 til 3, og en fenylgruppe som alternativt kan substitueres med én eller flere substitutter valgt fra halogenatomer, C1-4 alkyl, C1-4 alkoksy, C3-4 sykloalkyl, C3-4 sykloalkoksy, -CF3, -OCF3, -CONR7R8, oksadiazolyl-, triazolyl-, pyrazolyl- og imidazolyl-grupper, hvor oksadiazolyl-, triazolyl-, pyrazolyl- og imidazolyl-gruppene alternativt kan substitueres med C1-4 alkyl eller C3-7 sykloalkyl-gruppe og hvor R7 og R6 er valgt uavhengig fra hydrogenatom, lineær eller forgrenet C1-4 alkylgruppe, en C3-7 sykloalkylgruppe, eller R7 og R8 sammen med nitrogenatomet som de er festet til, danner en gruppe med formel

15 hvor n er et heltall fra 0 til 3 og de farmasøytisk akseptable salter og N-oksyder av disse. [0046] Typisk velges R 1 fra gruppen inneholdende C 1-4 alkyl, C 3-4 sykloalkyl og - CF 3, fortrinnsvis metyl og syklopropyl-grupper, enda mer fortrinnsvis en syklopropylgruppe. [0047] Typisk velges R 2 fra et hydrogen- eller halogenatom, fortrinnsvis et hydrogenatom. [0048] Typisk velges R 3 fra COOR 5, -CONHR 5 og tetrazolylgruppen; fortrinnsvis er R 3 en COOH-gruppe. [0049] Typisk velges R 4 fra et hydrogen- eller halogenatom, fortrinnsvis et hydrogenatom. [0050] Typisk representerer R 9 et hydrogenatom. [0051] Typisk representerer G 1 en gruppe valgt fra N, CH, C(CH 3 ), C(syklopropyl), C(fenyl) eller C(CF 3 ) gruppen. [0052] Typisk velges G 2 fra gruppen inneholdende en metoksygruppe, en syklopropyl-gruppe og alternativt substituerte fenyl, pyridyl, quinolynyl, pyrimidinyl og pyrazinyl-grupper, enda mer fortrinnsvis velges G 2 fra gruppen inneholdende alternativt substituerte fenyl, pyridyl, quinolynyl, pyrimidinyl og pyrazinyl-grupper, som mest fortrinnsvis er alternativt substituerte fenyl, 4-pyridyl, 5-quinolynyl og 2- pyrazinyl-grupper. [0053] I enda en annen utførelse av denne oppfinnelsen, velges R 1 fra en metyl eller syklopropyl-gruppe, R 2 representerer et hydrogenatom, R 3 er en COOHgruppe, R 4 representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe, G 1 velges fra N, CH, C(CH 3 ), C(syklopropyl), C(fenyl) og C(CF 3 )-gruppene, og G 2 representerer en gruppe valgt fra gruppen bestående av en alternativt substituerte fenyl, 4-pyridyl,

16 quinolynyl og 2-pyrazinyl-grupper, enda mer fortrinnsvis representerer R 9 hydrogengruppe. en [0054] I enda en annen utførelse av denne oppfinnelsen, velges R 1 fra en metyl eller syklopropyl-gruppe, R 2 representerer et hydrogenatom, R 3 er en COOHgruppe, R 4 representerer et hydrogenatom, G 1 er valgt fra nitrogenatomer og CH, C(CH 3 ) og C(CF 3 ) -grupper og G 2 representerer en fenylgruppe alternativt substituert med én eller to substitutter valgt fra klor, fluor, metoksy, etoksy, isopropoksy, trifluormetoksy og - CONR 7 R 8, hvor R 7 er hydrogen og R 8 er syklopropyl eller R 7 og R 8 sammen med nitrogenatomet som de er festet til, danner en gruppe med formel hvor n er 1. [0055] Spesielle individuelle stoffer til oppfinnelsen inkluderer: 5-syklopropyl-2-(2-fenylpyrimidin-5-ylamino)benzosyre 2-(6-syklopropyl-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 5-(2-karboksy-4-syklopropylfenylamino)-3-metyl-2-fenylpyridin 1-oksyd 5-metyl-2-(6-(3-(trifluormetyl)fenyl)pyridin-3-ylamino)benzosyre 5-syklopropyl-2-(6-hydroksy-5-fenylpyrimidin-3-ylamino)benzosyre 5-syklopropyl-2-(2-(2,6-difluor-4-hydroksyfenyl)pyrimidin-5-ylamino) benzosyre 5-syklopropyl-2-(6-metoksy-5-fenylpyrimidin-3-ylamino) benzosyre 2-(5-fluor-6-fenylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 2-(6-(etyl(metyl)amino)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 5-syklopropyl-2-(3'-fluor-2,4'-bipyridin-5-ylamino) benzosyre 2-(6-(dietylamino)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 2-(6-((2-metoksyetyl)(metyl)amino)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5- metylbenzosyre 2-(5-klor-6-fenylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 5-syklopropyl-2-(2-(2-syklopropylfenyl)pyrimidin-5-ylamino) benzosyre 5-syklopropyl-2-(5-fenylpyridin-3-ylamino)benzosyre

17 metyl-2-(quinolin-3-ylamino)benzosyre 5-metyl-2-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-3-ylamino)benzosyre 2-(5-klor-2-fenylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 5-syklopropyl-2-(5,6-difenylpyridin-3-ylamino)benzosyre 5-syklopropyl-2-(2-(2,6-difluorfenyl)pyrimidin-5-ylamino) benzosyre 5-syklopropyl-2-(5-metylpyridin-3-ylamino)benzosyre 2-(2-(3-syklopropoksyfenyl)pyrimidin-5-ylamino)-5-syklopropylbenzosyre 5-metyl-2-(6-morfolinopyridin-3-ylamino)benzosyre 5-metyl-2-(5-metyl-6-morfolinopyridin-3-ylamino)benzosyre 5-syklopropyl-2-(6-syklopropyl-5-fenylpyrimidin-3-ylamino)benzosyre 2-(6-(2-syklopropylfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 2-(6-(2-cyanofenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 2-(2-(3-klorfenyl)pyrimidin-5-ylamino)-5-syklopropylbenzosyre 5-metyl-2-(6-fenyl-5-(trifluormetyl)pyridin-3-ylamino)benzosyre 5-metyl-2-(5-metyl-6-(piperidin-1-yl)pyridin-3-ylamino)benzosyre 2-(6-(azepan-1-yl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 2-(6-(3-metoksyfenyl)-5-fenylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 2-(2,3'-bipyridin-5-ylamino)-5-syklopropylbenzosyre 2-(3'-klor-2,4'-bipyridin-5-ylamino)-5-metylbenzosyre 5-metyl-2-(3-metyl-2,2'-bipyridin-5-ylamino)benzosyre 2-(5,6-difluorpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 2-(6-(3-metoksyfenyl)pyridin-3-ylamino)benzosyre 2-(6-(3-etoksyfenyl)pyridin-3-ylamino)benzosyre 2-(6-(3-etoksyfenyl)pyridin-3-ylamino)-5-florbenzosyre 2-(6-(3-etoksyfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)benzosyre 2-(6-(3-etoksyfenyl)pyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 2-(6-(3-etoksyfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 2-(6-(3-etoksy-2-fluorfenyl)pyridin-3-ylamino)benzosyre 2-(6-(3-etoksyfenyl)-4-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 2-(6-(3-etoksyfenyl)-4-metylpyridin-3-ylamino)benzosyre 5-brom-2-(6-(3-etoksyfenyl)pyridin-3-ylamino)benzosyre 5-klor-2-(6-(3-etoksyfenyl)pyridin-3-ylamino)benzosyre 2-(6-(5-etoksy-2-fluorfenyl)pyridin-3-ylamino)benzosyre 2-(6-(3-etoksyfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-(trifluormetyl) benzosyre 2-(6-(3-metoksyfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-(trifluormetyl) benzosyre 2-(6-(3-metoksyfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre

18 (6-(3-metoksyfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-6-metylbenzosyre 5-fluor-2-(6-(3-metoksyfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)benzosyre 2-(6-(5-etoksy-2-fluorfenyl)pyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 2-(6-(2-fluor-5-metoksyfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre Etyl 2-(6-(2-fluor-5-metoksyfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5- metylbenzoat 2-(6-(2-fluorfenyl)pyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 2-(6-(3-metoksyfenyl)-5-fenylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre Etyl 2-(6-(3-metoksyfenyl)-5-fenylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzoat 5-metyl-2-(5-metyl-6-fenylpyridin-3-ylamino)benzosyre Etyl 5-metyl-2-(5-metyl-6-fenylpyridin-3-ylamino)benzoat 5-metyl-2-(5-metyl-6-(3-(trifluormetoksy)fenyl)pyridin-3-ylamino)benzosyre Etyl 5-metyl-2-(5-metyl-6-(3-(trifluormetoksy)fenyl)pyridin-3- ylamino)benzoat 2-(5-(syklopropyl-6-(3-metoksyfenyl)pyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre Etyl 2-(5-(syklopropyl-6-(3-metoksyfenyl)pyridin-3-ylamino)-5- metylbenzoat 2-(6-(2-fluor-5-isopropoksyfenyl)pyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 2-(6-(3-isopropoksyfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre Etyl 2-(6-(3-isopropoksyfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzoat 2-(6-(3-syklopropoksyfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre tert-butyl 2-(6-(3-syklopropoksyfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5- metylbenzoat 2-(6-(2-klorfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre tert-butyl 2-(6-(2-klorfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzoat 2-(6-(3-karbamoylfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre Etyl 2-(6-(3-karbamoylfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzoat 2-(6-(2-fluor-5-metoksyfenyl)-4-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre Etyl 2-(6-(2-fluor-5-metoksyfenyl)-4-metylpyridin-3-ylamino)-5- metylbenzoat 2-(6-(3-metoksyfenyl)-5-(trifluormetyl)pyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre Etyl 2-(6-(3-metoksyfenyl)-5-(trifluormetyl)pyridin-3-ylamino)-5- metylbenzoat 2-(6-(3-(dimetylkarbamoyl)fenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5- metylbenzosyre Etyl 2-(6-(3-(dimetylkarbamoyl)fenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5- metylbenzoat

19 (6-(3-isopropoksyfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-3-metylbenzosyre tert-butyl 2-(6-(3-isopropoksyfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-3- metylbenzoat 3-metyl-2-(5-metyl-6-fenylpyridin-3-ylamino)benzosyre tert-butyl 3-metyl-2-(5-metyl-6-fenylpyridin-3-ylamino)benzoat 2-(6-(2-klorfenyl)pyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre tert-butyl 2-(6-(2-klorfenyl)pyridin-3-ylamino)-5-metylbenzoat 3-fluor-2-(6-(3-metoksyfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)benzosyre tert-butyl 3-fluor-2-(6-(3-metoksyfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino) benzoat 5-syklopropyl-2-(5-metyl-6-(3-(trifluormetoksy)fenyl)pyridin-3- ylamino)benzosyre Etyl 5-syklopropyl-2-(5-metyl-6-(3-(trifluormetoksy)fenyl)pyridin-3- ylamino)benzoat 5-syklopropyl-2-(5-metyl-6-fenylpyridin-3-ylamino)benzosyre Etyl 5-syklopropyl-2-(5-metyl-6-fenylpyridin-3-ylamino)benzoat 5-metyl-2-(5-metyl-6-(2-(trifluormetyl)fenyl)pyridin-3-ylamino)benzosyre tert-butyl 5-metyl-2-(5-metyl-6-(2-(trifluormetyl)fenyl)pyridin-3- ylamino)benzoat 2-(6-(3-klorfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre tert-butyl 2-(6-(3-klorfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzoat 2-(6-(2-fluorfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre tert-butyl 2-(6-(2-fluorfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzoat 5-metyl-2-(5-metyl-6-(quinolin-5-yl)pyridin-3-ylamino)benzosyre tert-butyl 5-metyl-2-(5-metyl-6-(quinolin-5-yl)pyridin-3-ylamino)benzoat 2-(3'-fluor-3-metyl-2,4'-bipyridin-5-ylamino)-5-metylbenzosyre tert-butyl 2-(3'-fluor-3-metyl-2,4'-bipyridin-5-ylamino)-5-metylbenzoat 5-metyl-2-(5-metyl-6-(pyrazin-2-yl)pyridin-3-ylamino)benzosyre tert-butyl 5-metyl-2-(5-metyl-6-(pyrazin-2-yl)pyridin-3-ylamino)benzoat 5-syklopropyl-2-(6-fenyl-5-(trifluormetyl)pyridin-3-ylamino)benzosyre Etyl 5-syklopropyl-2-(6-fenyl-5-(trifluormetyl)pyridin-3-ylamino)benzoat 5-syklopropyl-2-(6-(3-metoksyfenyl)-5-(trifluormetyl)pyridin-3- ylamino)benzosyre Etyl 5-syklopropyl-2-(6-(3-metoksyfenyl)-5-(trifluormetyl)pyridin-3- ylamino)benzoat 5-klor-2-(6-(2-fluorfenyl)pyridin-3-ylamino)benzosyre 5-klor-2-(6-(2-klorfenyl)pyridin-3-ylamino)benzosyre 5-klor-2-(6-(quinolin-5-yl)pyridin-3-ylamino)benzosyre

20 (6-(2-klorfenyl)pyridin-3-ylamino)-5-syklopropylbenzosyre Etyl 2-(6-(2-klorfenyl)pyridin-3-ylamino)-5-syklopropylbenzoat 5-klor-2-(6-(2-(trifluormetyl)fenyl)pyridin-3-ylamino)benzosyre 5-fluor-2-(6-(2-(trifluormetyl)fenyl)pyridin-3-ylamino)benzosyre 2-(3'-fluor-2,4'-bipyridin-5-ylamino)-5-metylbenzosyre 2-(2-(2-fluorfenyl)pyrimidin-5-ylamino)-5-metylbenzosyre tert-butyl 2-(2-(2-fluorfenyl)pyrimidin-5-ylamino)-5-metylbenzoat 2-(6-(2,6-difluorfenyl)pyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre Etyl 2-(6-(2,6-difluorfenyl)pyridin-3-ylamino)-5-metylbenzoat 2-(2-(2-klorfenyl)pyrimidin-5-ylamino)-5-syklopropylbenzosyre Metyl 2-(2-(2-klorfenyl)pyrimidin-5-ylamino)-5-syklopropylbenzoat 2-(2-(2-klorfenyl)pyrimidin-5-ylamino)-5-metylbenzosyre tert-butyl 2-(2-(2-klorfenyl)pyrimidin-5-ylamino)-5-metylbenzoat 5-metyl-2-(5-metyl-6-(3-(pyrrolidin-1-karbonyl)fenyl)pyridin-3- ylamino)benzosyre 2-(6-(3-(syklopropylkarbamoyl)fenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5- metylbenzosyre 5-syklopropyl-2-(2-(2-fluorfenyl)pyrimidin-5-ylamino) benzosyre 2-(2-(2-trifluormetylfenyl)pyrimidin-5-ylamino)-5-syklopropylbenzosyre 2-(2-o-tolylpyrimidin-5-ylamino)-5-syklopropylbenzosyre 2-(2-(2-syklopropoksyfenyl)pyrimidin-5-ylamino)-5-syklopropylbenzosyre 2-(2-(2,5-difluorfenyl)pyrimidin-5-ylamino)-5-syklopropylbenzosyre 2-(2-(2,3-difluorfenyl)pyrimidin-5-ylamino)-5-syklopropylbenzosyre 2-(2-(2-fluor-5-klorfenyl)pyrimidin-5-ylamino)-5-syklopropylbenzosyre 2-(2-(2-trifluormetylfenyl)pyrimidin-5-ylamino)-5-metylbenzosyre 2-(2-(2-fluor-5-trifluormetoksyfenyl)pyrimidin-5-ylamino) -5- syklopropylbenzosyre 2-(6-(2-trifluormetylfenyl)pyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 2-(6-fenylpyridin-3-ylamino)-5-syklopropylbenzosyre 2-(6-(2-fluorfenyl)pyridin-3-ylamino)-5-syklopropylbenzosyre 2-(6-(3,5-difluorpyridin-4-yl)pyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 2-(6-(3-syklopropylkarbamoylfenyl)pyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 2-(6-(2,4-difluorfenyl)pyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 2-(6-(2,5-difluorfenyl)pyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 2-(6-(2-fluorfenyl)pyridin-3-ylamino)-5-syklopropyl-3-fluorbenzosyre 2-(6-(2,3,6-trifluorfenyl)pyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre

21 (6-(3-(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)fenyl)pyridin-3-ylamino) -5- metylbenzosyre 2-(5-metyl-6-(pyrimidin-5-yl)pyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 2-(6-(2,3-difluorfenyl)pyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 2-(6-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre, og 2-(6-(4-karbamoylfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre og de farmasøytisk akseptable salter og N-oksyder av disse [0056] Av spesiell interesse er: 5-syklopropyl-2-(2-fenylpyrimidin-5-ylamino)benzosyre 5-(2-karboksy-4-syklopropylfenylamino)-3-metyl-2-fenylpyridin 1-oksyd 5-metyl-2-(6-(3-(trifluormetyl)fenyl)pyridin-3-ylamino)benzosyre 2-(5-fluor-6-fenylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 5-syklopropyl-2-(3'-fluor-2,4'-bipyridin-5-ylamino) benzosyre 2-(5-klor-6-fenylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 5-syklopropyl-2-(2-(2-syklopropylfenyl)pyrimidin-5-ylamino) benzosyre 5-syklopropyl-2-(5-fenylpyridin-3-ylamino)benzosyre 2-(5-klor-2-fenylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 5-syklopropyl-2-(5,6-difenylpyridin-3-ylamino)benzosyre 5-syklopropyl-2-(2-(2,6-difluorfenyl)pyrimidin-5-ylamino) benzosyre 2-(2-(3-syklopropoksyfenyl)pyrimidin-5-ylamino)-5-syklopropylbenzosyre 5-metyl-2-(6-morfolinopyridin-3-ylamino)benzosyre 5-metyl-2-(5-metyl-6-morfolinopyridin-3-ylamino)benzosyre 5-syklopropyl-2-(6-syklopropyl-5-fenylpyrimidin-3-ylamino)benzosyre 2-(6-(2-syklopropylfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 2-(6-(2-cyanofenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 2-(2-(3-klorfenyl)pyrimidin-5-ylamino)-5-syklopropylbenzosyre 5-metyl-2-(6-fenyl-5-(trifluormetyl)pyridin-3-ylamino)benzosyre 5-metyl-2-(5-metyl-6-(piperidin-1-yl)pyridin-3-ylamino)benzosyre 2-(6-(azepan-1-yl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 2-(2,3'-bipyridin-5-ylamino)-5-syklopropylbenzosyre 2-(3'-klor-2,4'-bipyridin-5-ylamino)-5-metylbenzosyre 5-metyl-2-(3-metyl-2,2'-bipyridin-5-ylamino)benzosyre 2-(6-(3-etoksyfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 2-(6-(3-metoksyfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre

22 metyl-2-(5-metyl-6-fenylpyridin-3-ylamino)benzosyre 2-(6-(3-isopropoksyfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 5-syklopropyl-2-(5-metyl-6-(3-(trifluormetoksy)fenyl)pyridin-3- ylamino)benzosyre 5-syklopropyl-2-(5-metyl-6-fenylpyridin-3-ylamino)benzosyre 2-(6-(2-fluorfenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 5-syklopropyl-2-(6-fenyl-5-(trifluormetyl)pyridin-3-ylamino)benzosyre 5-syklopropyl-2-(6-(3-metoksyfenyl)-5-(trifluormetyl)pyridin-3- ylamino)benzosyre 2-(6-(2-klorfenyl)pyridin-3-ylamino)-5-syklopropylbenzosyre 2-(2-(2-klorfenyl)pyrimidin-5-ylamino)-5-syklopropylbenzosyre 2-(2-(2-klorfenyl)pyrimidin-5-ylamino)-5-metylbenzosyre 2-(6-(2,6-difluorfenyl)pyridin-3-ylamino)-5-metylbenzosyre 5-metyl-2-(5-metyl-6-(3-(pyrrolidin-1-karbonyl)fenyl)pyridin-3- ylamino)benzosyre 2-(6-(3-(syklopropylkarbamoyl)fenyl)-5-metylpyridin-3-ylamino) -5- metylbenzosyre, 5-syklopropyl-2-(2-(2-fluorfenyl)pyrimidin-5-ylamino) benzosyre. og de farmasøytisk akseptable salter og N-oksyder av disse [0057] Stoffene til formel (I) er nye, forutsatt at når G2 er et hydrogen- eller kloratom, en metoksy- eller butoksygruppe, eller sammen med R6 danner en fenylgruppe, så er ikke R1 et hydrogenatom eller et kloratom. [0058] Dermed er denne oppfinnelsen også relatert til stoffer med formel (I) hvor R 1, R 2, R 3, R 4, R 9, G 1 og G 2 er som definert over, med forbehold om at når G 2 er et hydrogen- eller kloratom, en metoksy- eller butoksygruppe eller sammen med R 6 danner en fenylgruppe, så er ikke R 1 et hydrogenatom eller et kloratom.

23 [0059] Stoffer til generell formel (I) kan framstilles i henhold til det syntetiske skjemaet vist i figur 1. Figur 1 [0060] Stoffer til generell formel (I) kan framstilles ved reaksjon av mellomstadier (II) hvor R 1, R 2 og R 3 er som beskrevet over og X 2 er et klor- eller bromatom, med mellomstadiene (III) hvor R 4, R 9, G 1 og G 2 er som beskrevet over. Reaksjonen kan utføres under inert atmosfære over en palladiumkatalysator som Pd(OAc) 2 eller tris(dibenzylideneaceton)dipalladium(0) (Pd 2 (dba) 3 ), ved bruk av en fosfin-ligand som rac-2,2'-bis(difenylfosfin)-1,1'-binaftyl (BINAP) eller Xanthphos, in nærvær av en base som Cs 2 CO 3, K 2 CO 3 eller NaO t Bu i et løsemiddel med høyt kokepunkt som toluen, xylen, DMF, vann eller dioksan ved et temperaturområde fra 80 C til 160 C i 0,5 til 24 timer. Reaksjonen kan også utføres i en mikrobølgeovn ved et temperaturområde fra 100 C til 160 C i 0,5 til 15 timer. [0061] Alternativt, kan reaksjonen formidles av en kobberkatalysator som en blanding av Cu og Cu 2 O, ved bruk av en base som Cs 2 CO 3, K 2 CO 3 eller Na 2 CO 3 i et løsemiddel med høyt kokepunkt som toluen, xylen, DMF, vann eller dioksan ved et temperaturområde fra 80 C til 160 C i 0,5 til 24 timer. Reaksjonen kan også utføres i en mikrobølgeovn ved et temperaturområde fra 100 C til 160 C i 0,5 til 15 timer. [0062] Mellomstadier med generell formel (III) kan framskaffes fra mellomstadier (X) ved reduksjon av nitrogruppen ved hjelp av hydrogen og en katalysator som

24 Pd/C, Pt/C. PtO 2, Pd(OH) 2 eller Ni-Raney alternativt i nærvær av ZnBr 2, i et løsemiddel som EtOAc, MeOH, THF eller EtOH, ved romtemperatur i 1 til 24 timer. [0063] Alternativt kan mellomstadier til generell formel (III) også oppnås fra reaksjonen til mellomstadiene (XI) hvor X 1 er et klor- eller bromatom, med mellomstadier (VII) hvor Z er en borsyre, et boronat, trialkylstannan eller sinkatderivativ. Reaksjonen kan formidles under inert atmosfære med en palladiumkatalysator som Pd(OAc) 2, Pd 2 (dba) 3, Pd(PPh 3 ) 4, PdCl 2 (PPh 3 ) 2 eller [1,1'- bis(difenylfosfino)-ferrosen]diklorpalladium(ii) (PdCl 2 (dppf)dcm), ved bruk av en fosfin-ligand som BINAP, trisykloheksylfosfin (P(Cy) 3 ) eller Xanthphos om nødvendig, i nærvær av en base som Cs 2 CO 3, K 2 CO 3 eller NaO t Bu i et løsemiddel med høyt kokepunkt som toluen, xylen, DMF, vann eller dioksan ved et temperaturområde fra 40 C til 160 C i 0,5 til 24 timer. Reaksjonen kan også utføres i en mikrobølgeovn ved et temperaturområde fra 100 C til 160 C i 0,5 til 15 timer. I det spesialtilfellet hvor Z er et trialkyistannan-derivativ, tilsettes Cul som en ko-katalysator. [0064] Mellomstadier av generell formel (X) kan framskaffes ved reaksjon av mellomstadier (IX) hvor X 1 er et klor- eller bromatom, med mellomstadier (VII) hvor Z er en borsyre, et boronat, trialkylstannan eller sinkat-derivativ. Reaksjonen kan formidles under inert atmosfære med en palladiumkatalysator som Pd(OAc) 2, Pd 2 (dba) 3, Pd(PPh 3 ) 4, PdCl 2 (PPh 3 ) 2 eller PdCl 2 (dppf), ved bruk av en fosfin-ligand som BINAP, P(Cy) 3 eller Xanthphos om nødvendig, i nærvær av en base som Cs 2 CO 3, K 2 CO 3 eller NaO t Bu i et løsemiddel med høyt kokepunkt som toluen, xylen, DMF, vann eller dioksan ved et temperaturområde fra 40 C til 160 C i 0,5 til 24 timer. Reaksjonen kan også utføres i en mikrobølgeovn ved et temperaturområde fra 100 C til 160 C i 0,5 til 15 timer. I det spesialtilfellet hvor Z er et trialkylstannan-derivativ, tilsettes Cul som en ko-katalysator. [0065] Mellomstadier med formel (XI) er kommersielt tilgjengelige eller kan prepareres fra mellomstadier med formel (IX) ved reduksjon av nitrogruppen ved hjelp av hydrogen og en katalysator som Pd/C, Pt/C, PtO 2, Pd(OH) 2 eller Ni-Raney alternativt i nærvær av ZnBr 2, i et løsemiddel som EtOAc, MeOH, THF eller EtOH, ved romtemperatur i 1 til 24 timer. [0066] Mellomstadier med formel (IX) er kommersielt tilgjengelige eller kan innhentes fra mellomstadier med formel (VIII). Reaksjonen kan utføres i nærvær

25 av POCl 3 eller POBr 3 ved hjelp av PCl 5 eller PBr 3 ved et temperaturområde på mellom 70 C og 140 C i 15 minutter til 24 timer. [0067] I det spesielle tilfellet at R 6 er en gruppe valgt fra C 3-4 sykloalkyl, C 6-10 aryl, C 3-7 heterosyklyl eller C 5-7 heteroaryl, kan mellomstadier med generell formel (IIIb) framskaffes ved å følge det syntetiske skjemaet vist i figur 2. Figur 2 [0068] Mellomstadier (IIIb) hvor R 4, R 9 og G 2 er som beskrevet over, kan framskaffes ved reaksjonen til mellomstadier (IIIa) med mellomstadier (VIIa) hvor Z er en borsyre, en boronatester, et trialkylstannan eller sinkat-derivativ. Reaksjonen kan formidles under inert atmosfære med en palladiumkatalysator som Pd(OAc) 2, Pd 2 (dba) 3, Pd(PPh 3 ) 4, PdCl 2 (PPh 3 ) 2 eller PdCl 2 (dppf), ved bruk av en fosfin-ligand som BINAP, P(Cy) 3 eller Xanthphos om nødvendig, i nærvær av en base som Cs 2 CO 3, K 2 CO 3 eller NaO t Bu i et løsemiddel med høyt kokepunkt som toluen, xylen, DMF, vann eller dioksan ved et temperaturområde fra 40 C til 160 C i 0,5 til 24 timer. Reaksjonen kan også utføres i en mikrobølgeovn ved et temperaturområde fra 100 C til 160 C i 0,5 til 15 timer. I det spesialtilfellet hvor Z er et trialkylstannan-derivativ, tilsettes Cul som en ko-katalysator. [0069] Alternativt kan mellomstadier med generell formel (IIIb) framskaffes fra mellomstadier med generell formel (Xb) ved reduksjon av nitrogruppen ved hjelp av hydrogen og en katalysator som Pd/C, Pt/C. PtO 2, Pd(OH) 2 eller Ni-Raney alternativt i nærvær av ZnBr 2, i et løsemiddel som EtOAc, MeOH, THF eller EtOH, ved romtemperatur i 1 til 24 timer. [0070] Mellomstadier med generell formel (IIIa) hvor R 4 og G 2 er som tidligere beskrevet, kan framskaffes fra mellomstadier med generell formel (Xa) ved

26 reduksjon av nitrogruppen ved hjelp av hydrogen og en katalysator som Pd/C, Pt/C. PtO 2, Pd(OH) 2 eller Ni-Raney alternativt i nærvær av ZnBr 2, i et løsemiddel som EtOAc, MeOH, THF eller EtOH, ved romtemperatur i 1 til 24 timer. [0071] Mellomstadier med generell formel (Xb) kan framskaffes ved reaksjon til mellomstadier med generell formel (Xa) hvor R 4 og G 2 er som beskrevet over, med mellomstadier (VIIa) hvor Z er en borsyre, en boronatester, trialkylstannan eller sinkat-derivativ. Reaksjonen kan formidles under inert atmosfære med en palladiumkatalysator som Pd(OAc) 2, Pd 2 (dba) 3, Pd(PPh 3 ) 4, PdCl 2 (PPh 3 ) 2 eller PdCl 2 (dppf), ved bruk av en fosfin-ligand som BINAP, P(Cy) 3 eller Xanthphos om nødvendig, i nærvær av en base som Cs 2 CO 3, K 2 CO 3 eller NaO t Bu i et løsemiddel med høyt kokepunkt som toluen, xylen, DMF, vann eller dioksan ved et temperaturområde fra 40 C til 160 C i 0,5 til 24 timer. Reaksjonen kan også utføres i en mikrobølgeovn ved et temperaturområde fra 100 C til 160 C i 0,5 til 15 timer. I det spesialtilfellet hvor Z er et trialkylstannan, tilsettes Cul som en kokatalysator. [0072] Mellomstadier med generell formel (Xa) kan framskaffes ved reaksjonen til mellomstadier (IXb) med mellomstadier (VII) hvor Z er en borsyre, en boronatester, trialkylstannan eller sinkat-derivativ. Reaksjonen kan formidles under inert atmosfære med en palladiumkatalysator som Pd(OAc) 2, Pd 2 (dba) 3, Pd(PPh 3 ) 4, PdCl 2 (PPh 3 ) 2 eller PdCl 2 (dppf), ved bruk av en fosfin-ligand som BINAP, P(Cy) 3 eller Xanthphos om nødvendig, i nærvær av en base som Cs 2 CO 3, K 2 CO 3 eller NaO t Bu i et løsemiddel med høyt kokepunkt som toluen, xylen, DMF, vann eller dioksan ved et temperaturområde fra 40 C til 160 C i 0,5 til 24 timer. Reaksjonen kan også utføres i en mikrobølgeovn ved et temperaturområde fra 100 C til 160 C i 0,5 til 15 timer. I det spesialtilfellet hvor Z er et trialkylstannan-derivativ, tilsettes Cul som en ko-katalysator. [0073] Mellomstadier med generell formel (IXb) er kommersielt tilgjengelige eller kan prepareres ved en analog prosess med den som er visst for mellomstadier med formel (IX) i figur 1. [0074] I en alternativ prosedyre kan stoffer til generell formel (I) framstilles i henhold til det syntetiske skjemaet vist i figur 3.

27 Figur 3 [0075] Stoffer til generell formel (I) kan framstilles ved reaksjon av mellomstadier (IV) hvor R 1, R 2 og R 3 er som beskrevet over, med mellomstadier (V) hvor R 4, R 9, G 1 og G 2 er som beskrevet over og X 4 representerer et brom- eller jodatom eller et trialkylstannan-derivativ. [0076] Når X 4 er et brom- eller jod-atom, kan reaksjonen formidles med en palladiumkatalysator som Pd(OAc) 2 eller Pd 2 (dba) 3, ved bruk av en fosfin-ligand som BINAP eller Xanthphos, i nærvær av en base som Cs 2 CO 3, K 2 CO 3 eller NaO t Bu i et løsemiddel med høyt kokepunkt som toluen, xylen, DMF, vann eller dioksan ved et temperaturområde fra 80 C til 160 C i 0,5 til 24 timer. Reaksjonen kan også utføres i en mikrobølgeovn ved et temperaturområde fra 100 C til 160 C i 0,5 til 15 timer. [0077] Når X 4 er et trialkylstannan-derivativ, brukes en katalysator basert på kobber som Cu(OAc) 2 i nærvær av en base som trietylamin, 1,2-lutidin, CsF eller tetra-n-butylammonium-fluorid (TBAF) i et løsemiddel som acetonitril, toluen, diklormetan eller THF ved et temperaturområde på mellom 25 C og 90 C. [0078] Mellomstadier av generell formel (V) kan framstilles ved reaksjon av mellomstadier (XIV) hvor X 3 er et brom eller kloratom, med mellomstadier (VII) hvor Z er en borsyre, et boronat, trialkylstannan eller sinkat-derivativ. Reaksjonen kan formidles under inert atmosfære med en palladiumkatalysator som Pd(OAc) 2, Pd 2 (dba) 3, Pd(PPh 3 ) 4, PdCl 2 (PPh 3 ) 2 eller PdCl 2 (dppf), ved bruk av en fosfin-ligand som BINAP, P(Cy) 3 eller Xanthphos om nødvendig, i nærvær av en base som Cs 2 CO 3, K 2 CO 3 eller NaO t Bu i et løsemiddel med høyt kokepunkt som toluen, xylen,