europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 211/22 (06.01) A61K 31/44 (06.01) A61P 31/ (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato.0.26 () Prioritet , JP, (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR (73) Innehaver Toyama Chemical Co., Ltd., 2- Nishishinjuku 3-Chome, Shinjuku-kuTokyo , Japan (72) Oppfinner MITSUYAMA, Junichi, c/o TOYAMA CHEMICAL CO. LTD.Toyama Works4-1 Shimookui 2-chome, Toyama-shiToyama 9-808, Japan AOKI, Naokatu, c/o TOYAMA CHEMICAL CO. LTD.Toyama Works4-1 Shimookui 2- chome, Toyama-shiToyama 9-808, Japan (74) Fullmektig Bryn Aarflot AS, Postboks 449 Sentrum, 04 OSLO, Norge (4) Benevnelse NYE 4-{3-[4-(3-{4-[AMINO(BUTOKSYKARBONYLIMINO)METYL]FENOKSY}-PROPYL)-1- PIPERIDINYL]PROPOKSY}-N -(BUTOKSYKARBONYL)BENZ-AMIDINKRYSTALLER (6) Anførte publikasjoner EP-A EP-A WO-A1-06/ WO-A1-07/ WO-A1-08/04462

2 1 NYE 4-{3-[4-(3-{4-[AMINO(BUTOKSYKARBONYLIMINO)METYL]FENOKSY}- PROPYL)-1-PIPERIDINYL]PROPOKSY}-N -(BUTOKSYKARBONYL)BENZ- AMIDINKRYSTALLER Beskrivelse OPPFINNELSESOMRÅDE [0001] Foreliggende oppfinnelse vedrører nye krystaller av nye 4-{3-[4-(3-{4-[amino- (butoksykarbonylimino)metyl]fenoksy}propyl)-1-piperidinyl]propoksy}-n -(butoksy- karbonyl)benzamidin utviklet som et antisoppmiddel. BAKGRUNNSOMRÅDE 1 [0002] 4-{3-[4-(3-{4-[amino(butoksykarbonylimino)metyl]fenoksy}propyl)-1- piperidinyl]propoksy}-n -(butoksykarbonyl)benzamidin (nedenfor betegnet som forbindelse A ) har potent aktivitet mot sopp inkludert azol-resistent sopp, er meget god for oral absorpsjon, interagerer svakt med andre medikamenter og har høy trygghet, og er nyttig for et antisoppmiddel (patentdokument 1). Krystallen av forbindelse A produsert ved fremstillingsmetodene nevnt i patentdokument 1 er betegnet som type I krystall. [Patentdokument 1] internasjonal søknad nr WO 07/ pamflett 2 [0003] WO 06/ vedrører et arylamidderivat og et antisoppmiddel inneholdende dette, men beskriver ikke forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse. WO 08/04462 (publisert etter prioritetsdata for foreliggende patent) beskriver i eksempel 3 en type 1 krystall av forbindelse A. BEKSRIVELSE AV OPPFINNELSEN PROBLEM SOM SKAL BLI LØST I OPPFINNELSEN 3 [0004] Krystallen av forbindelse A har meget god egenskap som en medikamentsubstans, spesielt med egenskapen at den er enkel å håndtere, er sterkt forventet.

3 2 METODER FOR Å LØSE PROBLEMET [000] Under disse omstendighetene har foreliggende oppfinnere utført omfattende forskning, og som et resultat derav funnet at krystallen av forbindelse A har topper ved posisjonene.8, 18.2,.9 og 24.7 o på 2 av diffraksjonsvinkelen i pulver røntgen diffraksjonsmønsteret (nedenfor betegnet som type II krystall ), idet krystallen av forbindelse A har topper i posisjonene 8.7, 12.0, 22.2 og 24.3 o på 2 av diffraksjonsvinkelen i pulver røntgen diffraksjonsmønsteret (nedenfor betegnet som type III krystall ) og krystallen av forbindelse A har topper i posisjonene 9.8 og 23, o på 2 av diffraksjonsvinkelen i pulver røntgen diffraksjonsmønsteret (nedenfor betegnet type IV krystall ) er meget god som en medikamentsubstans på grunn av (1) tapped tetthet som er høy, (2) er det vanskelig å bli ladet med elektrisitet (3) lett å håndtere, (4) kompresjonsstøpeligheten er god, () vanskelig å bli klebrig, og (6) masseproduksjon derav er mulig og de hadde fullført oppfinnelsen. 1 EFFEKT AV OPPFINNELSEN [0006] Krystallene av foreliggende oppfinnelse, (1) tapped tettheten er høy, (2) vanskelig å bli ladet ved elektrisitet, (3) enkel å håndtere, (4) kompresjonsstøpeligheten som er god, () vanskelig å bli klebrig, og (6) masseproduksjonen som er mulig derav og som er nyttig for en medikamentsubstans. BESTE METODE FOR Å UTFØRE OPPFINNELSEN 2 3 [0007] Foreliggende oppfinnelse er beskrevet i detalj som følger. Foreliggende oppfinnelse vedrører type II krystallen som har topper ved posisjonene.8, 18.2,.9 og 24.7 o på 2 av diffraksjonsvinkelen i pulver røntgen diffraksjonsmønsteret, type III krystallen har topper i posisjonene 8.7, 12.0, 22.2 og 24.3 o på 2 av diffraksjonsvinkelen i pulver røntgen diffraksjonsmønsteret og type IV krystallen har topper i posisjonene 9.8 og 23. o på 2 av diffraksjonsvinkelen i pulver røntgen diffraksjonsmønsteret. Disse krystallene ifølge foreliggende oppfinnelse er ikke kjent for alle frem til nå, og er ikke beskrevet i patentdokument 1 og er nye krystaller. I tillegg kan de karakteristiske toppene i pulver røntgen diffraksjonen forandre seg i henhold til målingsbetingelsene. Derfor blir toppene i pulver røntgen diffraksjonen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ikke tolket strengt. [0008] Fremstillingsprosessen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er forklart.

4 3 Type II krystallen kan f.eks. bli produsert ved en fremstillingsprosess vist som følger. [Fremstillingsprosess 1] 1 [0009] Type II krystallen kan bli produsert ved suspendering og omrøring av type I krystallen i oppløsningsmidler. For oppløsningsmidler anvendt i denne produksjonen, er ketoner så som metyletylketon og metylisobutylketon; alkoholer så som 2-propanol og butanol; estere så som etylacetat og butylacetat; etere så som 1,4-dioksan; alifatiske hydrokarboner så som heptan og cykloheksan; S-oksider så som dimetylsulfoksid; aromatiske hydrokarboner så som toluen; nitriler, så som acetonitril; amider så som N,N-dimetylformamid og N-metylpyrrolidon; og vann gitt. Disse solventer kan anvendes i kombinasjon. Mengden av løsningsmiddelet anvendt er fortrinnsvis 1 til 0 ganger volum (v/v) som standarden av vekten til type I krystallen og er fortrinnsvis til ganger volumet (v/v). Omrøringstemperaturen er fortrinnsvis 0 til o C, og er fortrinnsvis 70 til 1 o C. Omrøringstiden er fortrinnsvis 0,1 til timer, og er fortrinnsvis 0, til 3 timer. Ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor kan type II krystallen bli produsert ved anvendelse av type III krystallen eller type IV krystallen, idet begge er beskrevet nedenfor, istedenfor type I krystallen. [00] Type III krystallen kan f.eks. bli produsert ved en fremstillingsprosess vist som følger. [Fremstillingsprosess 2] 2 3 [0011] Type III krystallen kan bli produsert ved suspendering og omrøring av type I krystallen i vandige løsningsmidler. For løsningsmidler anvendt i denne produksjonen er ketoner så som metyletylketon; alkoholer så som butanol; estere så som etylacetat; etere så som tetrahydrofuran; aromatiske hydrokarboner så som toluen; og halogenerte hydrokarboner så som kloroform, gitt. Disse løsningsmidler kan bli anvendt i kombinasjon. Mengden av vandig løsningsmiddel som blir anvendt er fortrinnsvis 1 til 0 ganger volum (v/v) som standard for vekten av type I krystallen, og er fortrinnsvis 2 til ganger volumet (v/v). Forholdet mellom oppløsningsmiddel og vann er fortrinnsvis innenfor området hvor (løsningsmiddel)/(vann) er 99/1 til /70, og er fortrinnsvis innenfor det området som (løsningsmiddel)/(vann) er 90/ til 0/0.

5 4 Omrøringstemperaturen er fortrinnsvis til 40 o C, og er fortrinnsvis til o C. Omrøringstiden er fortrinnsvis 0,1 time til dager, og er fortrinnsvis en time til 14 dager. Ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor kan type III krystallen bli produsert ved anvendelse av type II krystallen istedenfor type I krystallen. [Fremstillingsprosess 3] [0012] [ 1 ] [ Forbindelse A ] 1 Type III krystallen kan bli produsert ved krystallisering etter forbindelsen med formel [1] blir omsatt med et reaktivt derivat i nærvær eller fravær av en base. (1) Forbindelse A kan bli produsert ved omsetning av forbindelsen ved formel (1) med et reaktivt derivat i nærvær eller fravær av en base. 2 3 [0013] For løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen, er f.eks. ketoner så som metyletylketon, estere så som etylacetat; etere så som tetrahydrofuran, aromatiske hydrokarboner så som toluen, halogenerte hydrokarboner så som kloroform; amider så som N,N-dimetylformamid; og vann gitt. Disse løsningsmidlene kan bli anvendt i kombinasjon. For de reaktive derivatene er f.eks. betylklorformat, butyl 4-nitrofenylkarobnat og butyl 1H-imidazol-1-karboksylat gitt. Disse reaktive derivatene kan bli anvendt etter fremstilling in situ uten isolering. For baser anvendt i denne reaksjonen er om ønskelig f.eks. metallalkoksider så som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tert-butoksid og natrium-tert-butoksid; uorganiske baser så som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrid og kaliumhydrid; og organiske baser så som trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, 1,8-diazabicyklo[.4.0]- undec-7-en(dbu) og pyridin gitt. Mengdene av det reaktive derivatet og basen kan være 2- til 0-ganger mol, fortrinnsvis 2- til -ganger mol basert på forbindelsen i formel [1].

6 Denne reaksjonen kan bli utført ved - til 0 o C, fortrinnsvis til 80 o C i ett minutt til 24 timer. Denne reaksjonen kan fortrinnsvis bli utført ved til 80 o C i ett minutt til 7 timer. (2) Etter reaksjonen blir produsert forbindelse A ekstrahert fra reaksjonsblandingen ved generelle metoder. [0014] For anvendelse som oppløsningsmidler for ekstrahering er f.eks. ketoner så som metyletylketon; estere så som etylacetat; etere så som tetrahydrofuran; aromatiske hydrokarboner så som toluen; og halogenerte hydrokarboner så som kloroform gitt. Disse løsningsmidlene kan bli anvendt i kombinasjon. Ekstraheringstemperaturen er ikke spesielt begrenset, men er fortrinnsvis 0 til 80 o C. 1 (3) Type III krystallen kan bli produsert ved krystalliering etter av frøkrystallen av type III krystallen blir tilsatt til ekstraheringsløsningen. [001] Krystalliseringsbetingelsene er fortrinnsvis avkjøling fra 0 til 80 o C til 0 til o C i 12 til 24 timer. [0016] Type IV krystallen kan f.eks. bli produsert ved en fremstillingsprosess vist som følger. [Fremstillingsprosess 4] 2 3 [0017] Type IV krystallen kan bli produsert ved suspendering og omrøring av type II krystallen i løsningsmidler. For løsningssider anvendt i denne produksjonen er ketoner så som aceton gitt. Mengden av løsningsmiddel som blir anvendt er fortrinnsvis 1 til 0 ganger volum (v/v) som standard av vekten til type II krystallen, og er fortrinnsvis 2 til ganger volumet (v/v). Omrøringstemperaturen er fortrinnsvis 0 til o C. Omrøringstiden er fortrinnsvis 1 til dager, og er fortrinnsvis 7 til dager. [0018] I det tilfellet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse (type II krystallen, type III krystallen og type IV krystallen) blir anvendt som et medikament, kan de ble anvendt alene eller bli blandet. Ved bruk som et medikament kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen generelt bli riktig blandet med farmasøytiske hjelpemidler så som en eksipient, en bærer og et fortynningsmiddel som blir anvendt for formulering, og som kan bli administrert oralt eller

7 6 parenteralt i form av tabletter, kapsler, pulvere, siruper, granuler, piller, suspensjoner, emulsjoner, løsninger, pulverprepareringer, suppositorier, øyedråper, nesedråper, øredråper, plastre, salver eller injeksjoner, ifølge vanlige metoder. I tillegg kan administreringsmetoden, doseringen og administreringsfrekvensen bli riktig valgt avhengig av alder, kroppsvekt og symptomer til en pasient. Typisk kan 0,01 til 00 mg/kg derfor bli administrert oralt eller parenteralt (f.eks. ved injeksjon, dryppinfusjon eller rektal administrering) til en voksen en gang eller i flere oppdelte porsjoner i løpet av en dag. [0019] Deretter blir anvendbarheten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse forklart med følgende tester. For testmaterialer ble forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse (type II krystallen, type III krystallen og type IV krystallen) og type I krystallen anvendt. Testeksempel 1 1 Tappet tetthet [00] Testmaterialene sendt gjennom en sikt (18 mesh) ble fylt inn i en målesylinder og vekten V (g) av de fylte testmaterialene ble målt. Deretter ble målingssylinderen inneholdende testmaterialene mekanisk tapped 180 ganger med en pulverkarakteristisk måleinnretning (en pulvertester PT-E, Hosokawa Micron Corporation). Etter tapping ble volumet V1 (ml) av de tappede testmaterialene målt. Ved hjelp av følgende formel ble tappet tetthet (g/ml) beregnet, Resultatene er vist i tabell 1. 2 [0021] Tappet tetthet (g/ml) =W/V1 [Tabell 1] Tappet densitet (g/ml) Type I krystall Type II krystall Type III krystall Type IV krystall 0,22 0,40 0,4 0,47 [0022] Den tappede tettheten til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse var høyere enn den til type i krystallen.

8 7 Testeksempel 2 Overflatepotensial 1 [0023] Følgende test ble utført i en termo-hygrostat (2 o C, 0 % RH). Testmaterialene ble satt i en prøveplate (SUS4, overflaten ble grunnet med en buff400, volum: omtrent 6 ml, dybde: 3 mm, sylindrisk, øvre aspekt ble åpnet), og ble ladet med korona utladning (koronaspenning: -4kV) fra en påtrykt strøminnretning i 2 minutter (avstanden mellom den påtrykte spenningsinnretningen og prøveplaten: mm). Etter ladning ble overflatepotensialet til testmaterialene målt, (avstanden mellom sensor og prøven: mm). Resultatene er vist i tabell 2. Termo-hygrostat: KCL-00, EYELA CORPORTION Overflatepotensial målingsinnretning: SK-0, KEYENCE CORPORATION Påtrykt spenningsinnretning. SJ-G036, KEYENCE CORPORATION Data logger: AD-DIO Card Bus, Interface Corporation [0024] [Tabell 2] Overflatepotensial (kv) Type I krystall Type III krystall Type IV krystall -2,3-1,9-1,3 [002] Overflatepotensialet til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse var lavere enn den til type I krystallen, og derfor var det vanskelig å lade forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med statisk elektrisitet. Testeksempel 3 2 Klebetest [0026] Tabletter (flatformede, diameter 8, mm) inneholdende 0 mg av testmaterialene ble dannet ved anvendelse av en tablettprosess analyseringsinnretning (Tab Flex TAB-, OKADA SEIKO CO., LTD.) (belastningstrykk: kn). Deretter ble skrapetrykket målt når tablettene ble dyttet ut med en skrapeinnretning. Resultatene er vist i tabell 3. [0027]

9 8 [Tabell 3] Skrapetrykk (kn) Type I krystall Type II krystall Type III krystall Type IV krystall 7,2 2,9 1,9 2,9 [0028] Skrapetrykket i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse var mindre enn det til type I krystallen. Det ble foreslått at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har den egenskapen at det er vanskelig å forårsake et klebeproblem (et tablettdannelsesproblem ved metall adhesjon av pulvere) sammenlignet med type I krystallen. Testeksempel 4 Adhesjonstest til en metallkopp 1 [0029] g av testmaterialene ble sendt gjennom en sikt (18 mesh) og fylt i en metallkopp (SUS4, indre diameter: 6 mm, volum: omtrent 0 ml), og deretter ble testmaterialene fjernet ved å dreie på koppen. Vekten av testmaterialer som adhererer til overflaten av koppen ble målt. Resultatene er vist i tabell 4. [00] [Tabell 4] Adhereringsmengde (mg) Type I krystall 70 Type II krystall 17 Type III krystall 22 Type IV krystall 40 2 [0031] Den adhererende mengden av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse var mindre enn den til type I krystallen. Det ble foreslått at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har den egenskapen at de har vanskeligheter for å adherere til en metallkopp. Testeksempel

10 9 Kompresjonsstøpbarhetstest [0032] Tabletter (flatformede, diameter: 8, mm) inneholdende 0 mg av testmaterialer ble dannet ved anvendelse av en tabletteringsprosess analyseinnretning (Tab Flex TAB-, IKADA SEIKO CO., LTD.). (Belastningstrykk: og kn). Deretter ble bruddstyrken til tablettene målt med en tablett hardhet testeinnretning (PC-, OKADA SEIKO CO., LTD.). Resultatene er vist i tabell. [0033] Hardhet (N) Belastningstrykk kn Type I krystall 6 Type II krystall 63 Type III krystall 66 Belastningstrykk kn [0034] Hardheten til tablettene av type I krystallen ble ikke forandret selv om belastningstrykket ble forøket. Derimot var hardheten til tablettene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse høyere enn den til type I krystallen. I tillegg ble hardheten til tablettene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse forøket når belastningstrykket ble forøket. Kompresjonsstøpbarheten til tablettene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse var bedre enn den til type I krystallen. Testeksempel 6 Mus Candida infeksjonsmodelltest (oral administrering) 2 [003] Candida albicans TIMM 1623, som ble oppnådd fra overnatt kulturer dyrket på Sabouraud dekstrose agar (SDA) plater ved 3 o C ble suspendert i sterilt fysiologisk saltvann, deretter fortynnet for å preparere en suspensjon av inokulum organismen. Forbigående immunsuppresjon i mus (fire-uker-gamle, mus/gruppe) ble indusert ved intraperitoneal behandling med 0 mg/kg cyklofosfamid 4 dager før infeksjon og med 0 mg/kg cyklofosfamid 1 dag etter infeksjonen. Infeksjon ble indusert ved intravenøs inokulasjon av 0,2 ml av cellesuspensjonen til Candida albicans TIMM 1623 (omtrent 3 X 4 CFU/mus) via lateral halevene. Testforbindelsen ble løst opp i 0,1 mol/l saltsyre, fortynnet med sterilisert vann og oralt administrert med 1 mg/kg kroppsvekt til mus. Terapi ble påbegynt 2 timer etter infeksjon og utført en gang

11 daglig i 4 dager. Den ekvivalente mengden av sterilisert fysiologisk saltvann ble administrert til gruppen hvortil ingen testforbindelse var blitt administrert. Antall overlevende mus ble observert og registrert i 14 dager. Som et resultat døde alle mus i en gruppe hvortil ingen testforbindelse var blitt administrert, mens 80 % av mus overlevde i gruppen hvortil forbindelser ifølge referanseeksempel 1, eksempel 1, eksempel 2 og eksempel 4 ble administrert. Forbindelser fra referanseeksempel 1, eksempel 1, eksempel 2 og eksempel 4 hadde en meget god terapeutisk effekt. [0036] Nedenfor blir foreliggende oppfinnelse forklart med referanseeksempler og eksempler. [0037] Betingelser for måling av pulver røntgen diffraksjon Anti-katode: Cu, rørspenning: 40 kv, rørstrøm: 40 ma Verdiene av toppene i et infrarødt absorpsjonsspektrum som var nyttig for å skjelne krystallene ble ført opp. 1 Referanseeksempel 1 (Produksjon av type I krystall, patentdokument 1, eksempler 3-2) 2 3 [0038] Til en N,N-dimetylformamid (1 ml) løsning av 1,82 g butyl 4-nitrofenylkarbonat ble det tilsatt 1,0 g av 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}propyl}- 1-piperidinyl]propoksy}benzamidin ved romtemperatur, som deretter ble omrørt ved den samme temperatur i 2 timer. Kloroform og vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Det organiske laget ble separert, deretter vasket med en % kaliumkarbonat vandig løsning (2 ganger) og en mettet natriumklorid vandig løsning, og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat, etterfulgt av destillering av løsningsmiddelet under redusert trykk. Den resulterende resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (elueringsmiddel; kloroform: metanol=4:1). Det resulterende faste materialet ble løst opp i kloroform, og vasket sekvensielt med en % kaliumkarbonat vandig løsning (2 ganger) og en mettet natriumklorid vandig løsning, og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat, etterfulgt av avdestillering av løsningsmiddelet under redusert trykk for å tilveiebringe 1,39 g av typen I krystall av 4-{3-[4-(3-{4- [amino(butoksykarbonylimino)metyl]fenoksy}propyl)-1-piperidinyl]propoksy}-n - (butoksykarbonyl)benzamidin som hvite faste former. 1 H-NMR(CDCl 3 ). value: 0.9(6H,t,J=7,3Hz), (9H,m), (12H,m), 2,4-2.4(2H,m), (2H,m), 3.99(2H,t,J=6.6Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz), 4.16(4 H,t,J=6.8Hz), (4H,m), (4H,m).

12 11 Pulver røntgen diffraksjonsdata ble vist i tabell 6, og mønsteret ble vist i fig 1. IR(ATR): 7, 26cm -1 [0039] [Tabell 6] 2 d Relativ tetthet 6,84 12,92 74, 8, ,31, ,06 4,91 22,07 4, ,81 3, , ,33 3, ,97 3, 27 27,76 3,21 Eksempel 1 (Produksjon av typen II krystall) 1 [0040] Til etylacetat (16 ml) ble det tilsatt 163 g av type I krystallen, som deretter ble tilbakestrømmet i minutter. Etter at reaksjonsblandingen var blitt avkjølt til 60 til 6 o C, ble den omrørt ved den samme tempertur i minutter. Det faste materialet ble filtrert og samlet, og lufttørket for å tilveiebringe 139 g av type II krystallen. Pulver røntgen diffraksjonsdata ble vist i tabell 7, og mønsteret ble vist i fig 2. IR(ATR): 71, 48 cm -1 [0041]

13 12 [Tabell 7] 2 d Relativ intensitet,79 8,94 11,84 16,81 18,18,87 21,60 24,66 2,24 27,94 1,24 9,88 7,47,27 4,87 4,2 4,11 3,61 3,3 3, Eksempel 2 (Produksjon av type III krystall) [0042] Metyletylketon (43 ml) og vann (43 ml) ble tilsatt til 87,2 g av type I krystallen, og det ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Det faste materialet ble filtrert og samlet, og lufttørket for å tilveiebringe 69,8 g av type III krystallen. Pulver røntgen diffraksjonsdata ble vist i tabell 8, og mønsteret ble vist i fig 3. IR(ATR): 72, 4, 18 cm -1 [0043] [Tabell 8] 2 d Relativ intensitet 8,74 11,97 22,17 24,33, 7,39 4,01 3, Eksempel 3 (Produksjon av type III krystallen) [0044] Til en metyletylketon (1800 ml) løsning av 231 g imidazol ble det tilsatt 232 g butylklorformat ved romtemperatur, deretter ble latt stå ved samme temperatur over

14 13 natten. Vann (1440 ml) 360 g av 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metyl]fenoksy}- propyl)-1-piperidinyl]propoksy}benzamidintrihydrokloridpentahydrat og etylacetat (360 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og det ble tilbakestrømmet i 3 timer. Det organiske laget ble deretter separert ved 60 til 70 o C, vasket med vann, og metyletylketon (7 ml) ble tilsatt til det organiske laget. Det uoppløselige materialet ble filtrert av ved 60 til 70 o C, og kaken ble deretter vasket med metyletylketon (7 ml). Filtratet og vaskeløsningene ble kombinert, hvor ble oppvarmet og oppløst. Frøkrystallen av type III krystallen ble tilsatt ved 40 til 4 o C, og det ble omrørt ved den samme temperatur i 2 timer. Etter å ha blitt omrørt til o C i 14 timer ble faststoffet filtrert fra og samlet for å tilveiebringe 333 g av type III krystallen. IR og pulver røntgen diffraksjonsmønsteret var i samsvar med verdien i eksempel 2. Eksempel 4 1 (Produksjon av type IV krystallen) [004] Aceton (4 ml) ble tilsatt til 0, g av type II krystallen, og ble omrørt ved til o C i en uke. Det faste materialet ble filtrert og samlet, og lufttørket for å tilveiebringe 0,17 av type IV krystallen. Pulver røntgen diffraksjonsdata ble vist i tabell 9 og mønsteret ble vist i fig 4. IR(ATR): 94, 70, 6, 19 cm -1 [0046] 2 [Tabell 9] 2 d Relativ intensitet 9,79 9, ,83 6,40 14,6 6,04 17,0, 24 19,61 4, ,49 3,78 0 KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE [0047] Fig 1 representerer pulver røntgen diffraksjonsmønsteret til type I krystallen.

15 14 Fig 2 representerer pulver røntgen diffraksjonsmønsteret til type II krystallen. Fig 3 representerer pulver røntgen diffraksjonsmønsteret til type III krystallen. Fig 4 representerer pulver røntgen diffraksjonsmønsteret til type IV krystallen. INDUSTRIELL ANVENDBARHET [0048] Krystallene ifølge foreliggende oppfinnelse, (1) tapped tetthet er høy, (2) er vanskelig at de ble ladet med elektrisitet, (3) de er lette å håndtere, (4) produksjonsstøpbarheten er god, () vanskelig for å bli klebrige og (6) masseproduksjon er mulig og er nyttige for en medikamentsubstans.

16 1 PATENTKRAV 1. Krystall av 4-{3-[4-(3-{4-[amino(butoksykarbonylimino)metyl]fenoksy}- propyl)-1-piperidinyl]propoksy}-n -(butoksykarbonyl)benzamidin som har topper i posisjonene av.8, 18.2,.9 og 24.7 o på 2 av diffraksjonsvinkelen i pulver røntgen diffraksjonsmønsteret. 2. Krystall av 4-{3-[4-(3-{4-[amino(butoksykarbonylimino)metyl]fenoksy}- propyl)-1-piperidinyl]propoksy}-n -(butoksykarbonyl)benzamidin som har topper i posisjonene 8.7, 12.0, 22.2 og 24.3 o på 2 av diffraksjonsvinkelen i pulver røntgen diffraksjonsmønsteret Krystall av 4-{3-[4-(3-{4-[amino(butoksykarbonylimino)metyl]fenoksy}- propyl)-1-piperidinyl]propoksy}-n -(butoksykarbonyl)benzamidin som har topper i posisjonene 9.8 og 23, o på 2 av diffraksjonsvinkelen i pulver røntgen diffraksjonsmønsteret.

17 16 Inentsiitet (tellinger) Intensitet (tellinger)

18 17 Intensitet (tellinger) Intensitet (tellinger)