Tittel: Derivater av 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2H)-on, fremstilling og terapeutisk bruk derav som HIF aktivator

Transkript

1 V2235NO00 EP B1 Tittel: Derivater av 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2H)-on, fremstilling og terapeutisk bruk derav som HIF aktivator

2 1 Beskrivelse [1] Den foreliggende oppfinnelsen har som formål nye derivater av substituerte dihydropyrazoloner, deres fremstilling og deres bruk i terapi som aktivatorer av transkripsjonsfaktoren HIF. [2] Hypoksi-indusert faktor (HIF for «Hypoxia Inducible Factor») (HIF1α) er en transkripsjonsfaktor som er konstitutivt uttrykt i alle vev. Dette proteinet ble oppdaget i 1994 av Gregg Semenza ved studien av regulerende sekvenser av EPO-genet. Han identifiserte en sekvens som befinner seg i den ikke-kodende 3 posisjonen i promotoren til EPO, som har navnet «hypoxia response element» (HRE) og som er et fikseringssted for proteinet HIF1α som muliggjør den transkripsjonelle aktiveringen av EPO. Videre har HRE-sekvensen også blitt lokalisert i mer enn 70 andre gen, slik som VEGF (vascular endothelial growth factor) eller Glut1 (glucose transporter 1). Transkripsjonskomplekset HIF-1 er minst en heterodimer bestående av proteinet HIF1α eller HIF2α og en annen transkripsjonsfaktor ARNT (tidligere kalt HIF1β). ARNT uttrykkes konstitutivt og stabilt i cellene og det essensielle ved reguleringen av transkripsjonskomplekset er knyttet til mengden av HIF1α som er til stede i cellene og som derfor er den limiterende faktoren. [3] Under normale oksygenforhold nedbrytes HIF1α proteinet raskt (halveringstid på 5 minutter). Denne nedbrytingen etterfølger hydroksyleringen av HIF1α eller HIF2α respektivt på Prolin 402 og 563 og Prolin 405 og 531 for menneskelige former av HIF Prolyl Hydroksylase (HIF_PHDer eller EGLNer). Denne hydroksyleringen muliggjør bindingen av Von Hippell Lindau-proteinet (pvhl) som assosieres med en ubikvitinligase, som vil føre til nedbrytingen av HIF1α eller HIF2α ved ubikvitin-proteosomsystemet. Når cellen eller vevet er under en hypoksi/iskemi, blir ikke HIF1α eller HIF2α brutt ned av ubikvitin-proteosomsystemet og kan dermed assosieres med andre transkripsjonsfaktorer i HIF-komplekset for å veksle på i kjernen og aktivere deres målgen. [4] Selv om hypoksi er hovedårsaken til aktiveringen av proteinene HIF1-α og HIF2α blant flere induktanser, slik som insulin, kan vekstfaktorer også spille en rolle i stabiliseringen særlig via dens fosforisering av Serin 641 og 643. [5] WO 2006/ og WO 2008/ beskriver derivater av pyrazol og deres bruk i behandlingen av kardiovaskulære sykdommer og hematologiske problemer. [6] En fenotypisk screening som ønsker å måle stabiliteten til protein HIF1α og/eller HIF2α er etablert for å identifisere forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen. [7] Forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelsen samsvarer med formelen (I) som følger:

3 2 hvor R representerer en SO 2 -NR3R4-gruppe eller en SO 2 -R4-gruppe; R3, R4 og R5 er slik som beskrevet under; R1 representerer en heterosykloalkyl-gruppe som ikke inneholder nitrogenatom, en W-(C3-C6)sykloalkyl-gruppe, en W-aryl-gruppe, en W- heteroaryl-gruppe, en W-heterosykloalkyl-gruppe, en W-COOR5-gruppe eller en W-CONR5R6-gruppe, (i) av de nevnte aryl-, heteroaryl- og heterosykloalkylgruppene er de eventuelt byttet ut ved minst et karbonatom med minst en substituent valgt fra halogenatomene, (C1-C5)alkyl-gruppene, -(C1-C5)alkylen-O- (C1-C5)alkyl-gruppene, -(C1-C5)alkoksy-gruppene, en hydroksyfunksjon, -halogen(c1-c5)alkyl-gruppene, en cyan-funksjon, -O(C1- C5)alkylen-O-(C1-C5)alkyl-gruppene, -O-(C1-C5)alkylen-NR5R6- gruppene, -SO 2 -(C1-C5)alkylgruppene, -NR5R6-gruppene og CO 2 R5- gruppene, og (ii) når det er snakk om en heterosykloalkyl-gruppe er det forstått at den nevnte gruppen inneholder minst et nitrogenatom som eventuelt kan holde en substituent valgt fra (C1-C5)alkyl-gruppene, R2 representerer et hydrogenatom, en (C1-C5)alkyl-gruppe, en (C1- C5)alkylen-O-(C1-C5)alkyl-gruppe, en halogen(c1-c5-)alkyl-gruppe, en W-COOR5-gruppe, en W-C(O)NHR5-gruppe eller en W-C(O)-NR5R6- gruppe; W, R5 og R6 er slik som beskrevet under; det er forstått at: o n representerer 0, 1 eller 2; o W er

4 3 (i) En (C1-C5)alkylen-gruppe, eventuelt substituert med en gruppe valgt fra (CH 2 )n-co 2 R5-gruppene og (CH 2 )n-(co)nr5r6-gruppene, med en n slik som beskrevet over og R5 og R6 slik som beskrevet under; eller (ii) en (C3-C6)sykloalkylen-gruppe, o R3 og R4 (i) Identiske eller forskjellige, som representerer, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom, en (C1-C5)alkyl-gruppe, en (C3- C6)sykloalkyl-gruppe, en (C1-C5)alkylen-O-(C1-C5)alkyl-gruppe, en aryl, en CH 2 -aryl-gruppe, en heteroaryl, en heterosykloalkyl, en W- OH-gruppe, en W-CHOH-CH 2 OH-gruppe, en W-CO 2 R5-gruppe, en W-NR5R6-gruppe eller en W-O-(CH2)n-aryl-gruppe; de nevnte gruppene (C3-C6)sykloalkyl og heterosykloalkyl er eventuelt substituert ο på minst et karbonatom med minst en gruppe valgt fra (C1- C5)alkyl, en (C1-C5)alkoksy gruppe, en hydroksyfunksjon, en W-NR5R6 gruppe og en W-CO 2 R5 gruppe, i tilfeller med (C3- C6)sykloalkyl-grupper og heterosykloalkyl og/eller ο på minst et heteroatom valgt fra nitrogenene med minst en gruppe valgt fra (C1-C5)alkyl i tilfeller med en heterosykloalkyl gruppe, med W og n slik som definert i det foregående og R5 og R6 slik som beskrevet under og det forståes at når R3 og R4 er identiske kan de ikke være hydrogenatomer; (ii) eller R3 og R4 danner sammen med nitrogenatomet som holder dem en heterosykloalkyl, eventuelt substituert på minst et karbonatom og/eller, om nødvendig, på minst et heteroatom; med minst en substituent valgt fra (C1-C5)alkyl-gruppene og CH 2 -aryl-gruppene; o R5 og R6, identiske eller forskjellige, representerer, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom, en (C1-C5)alkyl-gruppe eller en (C1-C5)halogenalkylgruppe.

5 4 [8] Forbindelsene av formel (I) kan eksistere i base- eller syreform, forbindelsene av formel (I) er i dette tilfellet saltdannet av syrer eller baser, særlig av farmasøytisk akseptable syrer og salter. Man snakker om addisjonssalter som er en del av oppfinnelsen. Disse saltene fremstilles fordelaktig med farmasøytisk akseptable syrere, men salter av andre nyttige syrer, for eksempel, for rensing eller isolering av forbindelser av formel (I), er også en del av oppfinnelsen. [9] Forbindelsene av formel (I) kan også eksistere i hydrat- eller solvatformer, nemlig i assosierings- eller kombinasjonsformer med en eller flere vannmolekyler eller med et løsemiddel. Slike hydrater og solvater er også en del av oppfinnelsen. [10] De forskjellige tautomeriske formene til forbindelser av formel (I) er også en del av oppfinnelsen. [11] I tillegg beskriver patentsøknaden en homogen testmetode for direkte måling, ved beta galactosidase supplering, av mengden av protein HIF1-alfa i cellekjernen, fortrinnsvis i HEK celler, etter behandling av nevnte celler med en eller flere forbindelser som skal tester som består av: (a) Såing, fortrinnsvis i plater på 384 brønner, av nevnte cellenr i et egnet kulturmedium, fortrinnsvis med føtalt kalveserum i 1 % (forkortet SVF); (b) Tilføring av den eller de fremstillingene som skal testes i en egnet konsentrasjon i et løsemiddel som egner seg for cellene som er sådd i det nevnte kulturmediet, fortrinnsvis er fremstillingene som skal testes fortynnet i SVF til 0,1 %. (c) Inkubasjon av nevnte celler som er fremstilt slik i en inkubator ved rundt 37 C, fortrinnsvis i rundt 6 t; (d) Lysing av cellene med en lysebuffer som inneholder et kjemiluminescenssubstrat til beta galactosidase;

6 5 (e) Inkubasjon i skjul for lyset før lesing og måling av luminescensen som er en funksjon av aktiviteten til beta galactosidase. [12] Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har gått igjennom en screening test i henhold til testen slik som beskrevet over. [13] I rammen av den foreliggende oppfinnelsen, og med mindre noen annet er nevnt i teksten, menes det med: - et halogenatom: et fluor-, klor-, brom- eller jodatom; - en alkylgruppe: en mettet alifatisk gruppe, lineær eller forgrenet, som kan inneholde 1, 2, 3, 4 eller 5 karbonatomer (forkortet med (C1-C5)alkyl). Som eksempel kan det nevnes som (i) C1alkyl-gruppe, metylgrupper, som (ii) C2alkyl-gruppe, etylgrupper, som (iii) C3alkyl-gruppe, propyl-, isopropylgrupper, som (iv) C4alkylgruppe, butyl-, isobutyl-, tertbutylgrupper, som (v) C5alkylgruppe, pentyl-, isopentylgrupper; - en alkylengruppe: en alkylgruppe som beskrevet i det foregående, toverdig mettet, lineær eller forgrenet, som kan inneholde 1, 2, 3, 4 eller 5 karbonatomer (forkortet (C1-C5)alkylen-). Som eksempler kan man nevne radikale metylen (eller CH 2 -), etylen (eller CH 2 -CH 2 -), propylen (-CH 2 -CH 2 CH 2 - eller C(CH 3 ) 2 - ); - en sykloalkylgruppe: en syklisk alkylgruppe som kan inneholde 3, 4, 5 eller 6 karbonatomer, også forkortet (C3-C6)sykloalkyl. Som eksempler kan man nevne syklopropyl-, syklobutyl-, syklopentyl-, sykloheksylgrupper; - en sykloalkylengruppe: en sykloalkylgruppe, slik som beskrevet i det foregående, toverdig mettet, som kan inneholde 3, 4, 5 eller 6 karbonatomer og som dermed forkortes (C3-C6)-sykloalkylen-. Som eksempler kan man nevne radikalene syklopropylen-, -syklobutylen-, -syklopentylen-, sykloheksylen-; - en alkoksygruppe: en radikal O-alkyl hvor alkylgruppen er slik som beskrevet i det foregående. Som eksempler kan det nevnes gruppene O-(C1- C5)alkyl eller (C1-C5)alkoksy, og spesielt som (i) O-C1alkyl-gruppe, gruppen Ometyl, som (ii) O-C2alkyl-gruppe, gruppen Oetyl, som (iii) O-C3alkylgruppe, gruppen Opropyl, -Oisopropyl, som (iv) O-C4alkyl, gruppen Obutyl, - Oisobutyl, -Otertbutyl, som (v) O-C5alkyl-gruppe, gruppen Opentyl, - Oisopentyl, -onopentyl; - en alkoksy-alkyl-gruppe: en radikal med formel alkylen-o-alkyl, hvor alkylog alkylengruppene, som inneholder det samme antallet karbon eller som ikke inneholder det samme antallet karbon, er slik som beskrevet i det foregående. Som

7 6 eksempler kan det nevnes gruppene (C1-C5)alkylen-O-(C1-C5)alkyl, med (C1- C5)alkylen- og (C1-C5)alkyl slik som beskrevet over. - en alkoksy-alkoksy-gruppe: en radikal med formel O-alkylen-O-alkyl, hvor alkylen- og alkylgruppene, som inneholder det samme antallet karbon eller son ikke inneholder det samme antallet karbon, er slik som beskrevet i det foregående; - en halogenalkylgruppe: en alkylgruppe slik som beskrevet over substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 halogenatomer slik som definert i det foregående. Det nevnes for eksempel gruppene halogen(c1-c5)alkyl, med (C1-C5)alkyl slik som definert over, som for eksempel trifluormetyl-gruppen (forkortet CF 3 ), gruppen CH 2 -CF 3 ; - en arylgruppe: en syklisk aromatisk gruppe som inneholder 5 eller 6 karbonatomer. Som eksempel på arylgrupper kan fenylgruppen nevnes; - en heteroarylgruppe: en syklisk aromatisk gruppe som inneholder 2, 3, 4 eller 5 karbonatomer og som inneholder 1 til 3 heteroatomer, som kan velges fra nitrogenatom, oksygenatom og svovelatom, uavhengig av hverandre, på en måte slik at av er identiske eller forskjellige, når de er i et antall på 2 eller på en måte slik at av er identiske eller forskjellige, når de er i et antall på 3. Man kan nevne gruppene pyridyl, pyrrol, furanyl; - en heterosykloalkyl: en syklisk alkylgruppe, eventuelt brokoblet, som inneholder 4, 5, 6 eller 7 karbonatomer og som inneholder 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel. Særlig kan det nevnes gruppen piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, heksametylenimino, morfolinyl, 1,1- dioksydotetrahydrotienyl; - bokstavene α, β, γ og δ rundt pyridinen til forbindelsene av formel (I) gjør det mulig å identifisere posisjonene til av forskjellige karbonatomene: [14] Blant forbindelsene beskrevet i den foreliggende oppfinnelsen, kan det nevnes en første gruppe av forbindelser som samsvarer med formel (I) hvor: R representerer en SO 2 -NR3R4-gruppe, eller en SO 2 -R4-gruppe; R3, R4 og R5 er slik som definert under; Og/eller R1 representerer en heterosykloalkyl-gruppe som ikke inneholder nitrogenatom, en W-(C3-C6)sykloalkyl-gruppe, en W-aryl-gruppe, en W- heteroaryl-gruppe, en W-heterosykloalkyl-gruppe, en W-COOR5-gruppe eller en W-CONR5R6-gruppe,

8 7 (i) av de nevnte aryl-, heteroaryl- og heterosykloalkylgruppene er de eventuelt byttet ut ved minst et karbonatom med minst en substituent valgt fra halogenatomene, (C1-C5)alkyl-gruppene, -(C1-C5)alkylen-O- (C1-C5)alkyl-gruppene, -(C1-C5)alkoksy-gruppene, en hydroksyfunksjon, -halogen(c1-c5)alkyl-gruppene, en cyan-funksjon, -O(C1- C5)alkylen-O-(C1-C5)alkyl-gruppene, -O-(C1-C5)alkylen-NR5R6- gruppene, -SO 2 -(C1-C5)alkylgruppene, -NR5R6-gruppene og CO 2 R5- gruppene, og (ii) når det er snakk om en heterosykloalkyl-gruppe er det forstått at den nevnte gruppen inneholder minst et nitrogenatom som eventuelt kan holde en substituent valgt fra (C1-C5)alkyl-gruppene, og/eller R2 representerer et hydrogenatom, en (C1-C5)alkyl-gruppe, en (C1- C5)alkylen-O-(C1-C5)alkyl-gruppe, en halogen(c1-c5-)alkyl-gruppe, en W-COOR5-gruppe, en W-C(O)NHR5-gruppe eller en W-C(O)-NR5R6- gruppe; W, R5 og R6 er slik som beskrevet under; og/eller n representerer 0, 1 eller 2 og/eller W er (i) En (C1-C5)alkylen-gruppe, eventuelt substituert med en gruppe valgt fra (CH 2 )n-co 2 R5-gruppene og (CH 2 )n-(co)nr5r6-gruppene, med en n slik som beskrevet over og R5 og R6 slik som beskrevet under; eller (ii) en (C3-C6)sykloalkylen-gruppe, og/eller R3 og R4 (i) Identiske eller forskjellige, som representerer, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom, en (C1-C5)alkyl-gruppe, en (C3- C6)sykloalkyl-gruppe, en (C1-C5)alkylen-O-(C1-C5)alkyl-gruppe, en aryl, en CH 2 -aryl-gruppe, en heteroaryl, en heterosykloalkyl, en W- OH-gruppe, en W-CHOH-CH 2 OH gruppe, en W-CO 2 R5 gruppe, en W-NR5R6 gruppe eller en W-O-(CH2)n-aryl gruppe;

9 8 de nevnte gruppene (C3-C6)sykloalkyl og heterosykloalkyl er eventuelt substituert ο på minst et karbonatom med minst en gruppe valgt fra (C1- C5)alkyl, en (C1-C5)alkoksy gruppe, en hydroksyfunksjon, en W-NR5R6 gruppe og en W-CO 2 R5 gruppe, i tilfeller med (C3- C6)sykloalkyl grupper og heterosykloalkyl og/eller ο på minst et heteroatom valgt fra nitrogenene med minst en gruppe valgt fra (C1-C5)alkyl i tilfeller med en heterosykloalkyl gruppe, med W og n slik som definert i det foregående og R5 og R6 slik som beskrevet under og det forståes at når R3 og R4 er identiske kan de ikke være hydrogenatomer; (ii) eller R3 og R4 danner sammen med nitrogenatomet som holder dem en heterosykloalkyl, eventuelt substituert på minst et karbonatom og/eller, om nødvendig, på minst et heteroatom; med minst en substituent valgt fra (C1-C5)alkyl gruppene og CH 2 -aryl gruppene; og/eller R5 og R6, identiske eller forskjellige, representerer, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom, en (C1-C5)alkyl gruppe eller en (C1-C5)halogenalkyl gruppe; med unntak av forbindelser som allerede er nevnt over som sådan. [15] En andre undergruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen består av forbindelser av formel (I) hvor R representerer en SO 2 -NR3R4-gruppe med R3, R5 og R4 slik som definert i det foregående. [16] En tredje undergruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen består av forbindelser av formel (I) hvor R representerer en SO 2 -R4-gruppe med R4 og R5 slik som definert over. [17] En fjerde undergruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen består av forbindelser av formel (I) hvor R er en substituent til atomet som befinner seg i posisjon β av pyridinen. [18] En femte undergruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen består av forbindelser av formel (I) hvor R1 representer en heterosykloalkyl-gruppe som ikke inneholder nitrogenatom, en W-(C3-C6)sykloalkyl-gruppe, en W-aryl-gruppe, en W-heteroaryl-gruppe, en W-heterosykloalkyl-gruppe, en W-COOR5-gruppe eller en W-CONR5R6-gruppe.

10 9 de nevnte aryl-, heteroaryl- og heterosykloalkylgruppene som eventuelt er substituert på minst et karbonatom med minst en substituent valgt fra halogenatomene, -(C1- C5)alkyl-grupper, (C1-C5)alkylen-O-(C1-C5)alkyl-grupper, -(C1-C5)alkoksy-grupper, en hydroksyfunksjon, -halogen(c1-c5)alkyl-grupper, en cyanfunksjon, -O(C1- C5)alkylen-O-(C1-C5)alkyl-grupper, -O-(C1-C5)alkylen-NR5R6-grupper, -SO 2 -(C1- C5)alkyl-grupper, -NR5R6-grupper og CO 2 R5-grupper, og det forståes at når det er snakk om en heterosykloalkyl-gruppe, hvor nevnte gruppe inneholder minst et nitrogenatom, kan denne eventuelt holde en substituent valgt fra (C1-C5)alkyl-grupper, hvor W er en (C1-C5)alkylengruppe eller en (C3-C6)sykloalkylengruppe og hvor R5 og R6, identiske eller forskjellige, representerer, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom, en (C1-C5)alkylgruppe eller en (C1-C5)halogenalkylgruppe. Med fordel representerer heterocykloalkyl-gruppen en piperidinyl-gruppe, arylgruppen representerer en fenylgruppe og heteroarylgruppen representerer en pyridingruppe. [19] En sjette undergruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen består av forbindelser av formel (I) hvor R2 representerer et hydrogenatom, en (C1-C5)alkylgruppe, en (C1-C5)alkylen-O-(C1-C5)alkyl-gruppe, en halogen(c1-c5)alkylgruppe, en W-COOR5-gruppe, en W-C(O)NHR5-gruppe eller en W-C(O)-NR5R6- gruppe; hvor W, R5 og R6 er slik som beskrevet over. [20] En syvende undergruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen består av forbindelser av formel (I) hvor R representerer en SO2-NR3R4-gruppe, med fordel plassert i posisjon β av pyridinen, og hvor R3 og R4, identiske eller forskjellige, representerer, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom, en (C1-C5)alkyl-gruppe, en (C3-C6)sykloalkylgruppe, en (C1-C5)alkylen-O-(C1-C5)alkyl-gruppe, en aryl, en CH 2 -arylgruppe, en W-NR5R6-gruppe eller en W-O-(CH 2 )n-aryl-gruppe; det forståes at: når R3 og R4 er identiske kan de ikke være et hydrogenatom; og at når R3 og/eller R4 velges fra av nevnte (C3-C6)sykloalkyl og heterosykloalkyl-gruppene, av sistnevnte kan eventuelt være substituerte. ο på minst et karbonatom med minst en gruppe valgt fra (C1- C5)alkyl, en (C1-C5)alkoksy-gruppe, en hydroksyfunksjon, en W-NR5R6 gruppe og en W-CO 2 R5 gruppe, i tilfeller med (C3- C6)sykloalkyl grupper og heterosykloalkyl og/eller

11 10 ο på minst et heteroatom valgt fra nitrogenene med minst en gruppe valgt fra (C1-C5)alkyl i tilfeller med en heterosykloalkylgruppe, hvor W, R5 og R6 er slik som definert over og hvor n representerer 0, 1 eller 2. [21] Med fordel representerer heterosykloalkyl-gruppen en piperidinyl-gruppe, aryl-gruppen representerer en fenyl-gruppe og heteroaryl-gruppen representerer en pyridin-gruppe. [22] En åttende undergruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen består av forbindelser av formel (I) hvor R representerer en SO 2 -NR3R4-gruppe, med fordel plassert i posisjon β av pyridinen, og hvor R3 og R4 danner sammen med nitrogenatomet som holder dem en heterosykloalkylgruppe, eventuelt substituert på minst et karbonatom og/eller, om nødvendig, på minst et heteroatom, med minst en substituent valgt fra (C1-C5)alkyl-grupper og CH 2 -arylgrupper. Med fordel representerer den nevnte heterosykloalkyl-gruppen en gruppe valgt fra en piperidinyl-, piperazinyl-, morfolinyl-, pyrrolidinyl-, heksametylenimino-grupper, og aryl-gruppen representerer en fenylgruppe. [23] En niende undergruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen består av forbindelser av formel (I) hvor gruppen(e) R, R1 og/eller R2 omfatter gruppen(e) R5 og/eller R6, R5 eller R6 er et hydrogenatom, en (C1-C5)alkylgruppe eller en (C1- C5)halogenalkyl-gruppe, eller R5 og R6, identiske eller forskjellige, representerer, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom, en (C1-C5)alkylgruppe eller en (C1- C5)halogenalkyl-gruppe. Med fordel velges R5 og/eller R6 fra (C1-C5)alkylgruppene. [24] En tiende undergruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen består av forbindelser av formel (I) hvor R representerer en SO 2 -NR3R4-gruppe med R3 og R4 slik som definert over og/eller R2 representerer et hydrogenatom eller en (C1- C5)alkyl-gruppe, med fordel en metyl og/eller R1 representerer en W-aryl-gruppe eller en W-heteroaryl-gruppe, med fortrinnsvis nevnte W som representerer en CH 2 -, nevnte aryl som representerer en fenyl og nevnte heteroaryl som representerer en pyridin. [25] Undergruppene definert over tatt hver for seg eller i kombinasjon er også en del av oppfinnelsen. [26] Blant forbindelsene av formel (I) som er formål med oppfinnelsen, kan særlig av følgende forbindelsene nevnes: 4-(2-klorbenzyl)-5-metyl-2-[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]-1,2-dihydro-3Hpyrazol-3-on;

12 11 6-[4-(2-klorbenzyl)-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]pyridin-3- karboksylsyre; 4-(2-klorbenzyl)-5-metyl-2-(pyridin-2-yl)-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on; Trifluoracetat av 4-(2-klorbenzyl)-5-metyl-2-{5-[(4-metylpiperazin-1- yl)sulfonyl]pyridin-2-yl}-1,2-dihydro-3hpyrazol-3-on; (+/-)4-(2-klorbenzyl)-2-(5-{[(3R,5S)-3,5-dimetylpiperidin-1- yl]sulfonyl}pyridin-2-yl)-5-metyl-1,2-dihydro-3h-pyrazol-3-on; 6-[4-(2-klorbenzyl)-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]-N,Ndietylpyridin-3-sulfonamid; 6-[4-(2-klorbenzyl)-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]-N-etyl-Nfenylpyridin-3-sulfonamid; 6-[4-(2-klorbenzyl)-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]-N,Ndi(propan-2-yl)pyridin-3-sulfonamid; 4-(2-klorbenzyl)-5-metyl-2-[5-(piperidin-1-ylsulfonyl)pyridin-2-yl]-1,2- dihydro-3h-pyrazol-3-on; N,N-dietyl-6-[4-(2-fluorbenzyl)-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1- yl]pyridin-3-sulfonamid; 4-(2-fluorbenzyl)-5-metyl-2-(pyridin-2-yl)-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on; 4-(2-fluorbenzyl)-5-metyl-2-[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]-1,2-dihydro-3Hpyrazol-3-on; Trifluoracetat av 4-(2-fluorbenzyl)-5-metyl-2-{5-[(4-metylpiperazin-1- yl)sulfonyl]pyridin-2-yl}-1,2-dihydro-3hpyrazol-3-on; 2-(5-{[(3R,5S)-3,5-dimetylpiperidin-1-yl]sulfonyl}pyridin-2-yl)-4-(2- fluorbenzyl)-5-metyl-1,2-dihydro-3h-pyrazol-3-on; N-etyl-6-[4-(2-fluorbenzyl)-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]-Nfenylpyridin-3-sulfonamid; 4-(2-fluorbenzyl)-5-metyl-2-[5-(piperidin-1-ylsulfonyl)pyridin-2-yl]-1,2- dihydro-3h-pyrazol-3-on; 4-(2,4-diklorbenzyl)-5-metyl-2-(pyridin-2-yl)-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on; 4-(2,4-diklorbenzyl)-5-metyl-2-[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]-1,2-dihydro- 3H-pyrazol-3-on; Trifluoracetat av 4-(2,4-diklorbenzyl)-5-metyl-2-{5-[(4-metylpiperazin-1- yl)sulfonyl]pyridin-2-yl}-1,2-dihydro-3h-pyrazol-3-on; 4-(2,4-diklorbenzyl)-2-(5-{[(3R,5S)-3,5-dimetylpiperidin-1- yl]sulfonyl}pyridin-2-yl)-5-metyl-1,2-dihydro-3h-pyrazol-3-on; 6-[4-(2,4-diklorbenzyl)-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]-N-etyl- N-fenylpyridin-3-sulfonamid;

13 12 6-[4-(2,4-diklorbenzyl)-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]-N,Ndi(propan-2-yl)pyridin-3-sulfonamid; 4-(2,4-diklorbenzyl)-5-metyl-2-[5-(piperidin-1-ylsulfonyl)pyridin-2-yl]-1,2- dihydro-3h-pyrazol-3-on; 4-(2-klor-6-fluorbenzyl)-5-metyl-2-[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]-1,2- dihydro-3h-pyrazol-3-on; Trifluoracetat av 4-(2-klor-6-fluorbenzyl)-5-metyl-2-{5-[(4-metylpiperazin-1- yl)sulfonyl]pyridin-2-yl}-1,2-dihydro-3h-pyrazol-3-on; 4-(2-klor-6-fluorbenzyl)-2-(5-{[(3R,5S)-3,5-dimetylpiperidin-1- yl]sulfonyl}pyridin-2-yl)-5-metyl-1,2-dihydro-3h-pyrazol-3-on; 6-[4-(2-klor-6-fluorbenzyl)-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]- N,N-dietylpyridin-3-sulfonamid; 6-[4-(2-klor-6-fluorbenzyl)-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]-Netyl-N-fenylpyridin-3-sulfonamid; 6-[4-(2-klor-6-fluorbenzyl)-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]- N,N-di(propan-2-yl)pyridin-3-sulfonamid; 4-(2-klor-6-fluorbenzyl)-5-metyl-2-[5-(piperidin-1-ylsulfonyl)pyridin-2-yl]- 1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on; metyl6-[4-(2-klorbenzyl)-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1h-pyrazol-1- yl]pyridin-3-karboksylat; 4-(4-klorbenzyl)-5-metyl-2-(pyridin-2-yl)-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on; 4-(4-klorbenzyl)-5-metyl-2-{5-[(4-metylpiperazin-1-yl)sulfonyl]pyridin-2-yl}- 1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on; 4-(4-klorbenzyl)-2-(5-{[(3R,5S)-3,5-dimetylpiperidin-1-yl]sulfonyl}pyridin-2- yl)-5-metyl-1,2-dihydro-3h-pyrazol-3-on; 6-[4-(4-klorbenzyl)-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]-N,Ndietylpyridin-3-sulfonamid; 6-[4-(4-klorbenzyl)-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]-N-etyl-Nfenylpyridin-3-sulfonamid; 6-[4-(4-klorbenzyl)-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]-N,Ndi(propan-2-yl)pyridin-3-sulfonamid; 4-(4-klorbenzyl)-5-metyl-2-[5-(piperidin-1-ylsulfonyl)pyridin-2-yl]-1,2- dihydro-3h-pyrazol-3-on; 6-[4-(2-fluorbenzyl)-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]-N,Ndi(propan-2-yl)pyridin-3-sulfonamid; 4-(1,1-dioksidotetrahydrotiofen-3-yl)-5-metyl-2-[5-(piperidin-1- ylsulfonyl)pyridin-2-yl]-1,2-dihydro-3h-pyrazol-3-on;

14 13 6-[4-(1,1-dioksidotetrahydrotiofen-3-yl)-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl]-N-etyl-N-fenylpyridin-3-sulfonamid; 6-[4-(1,1-dioksidotetrahydrotiofen-3-yl)-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl]-N,N-di(propan-2-yl)pyridin-3-sulfonamid; 2-{[5-metyl-3-okso-2-(pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4- yl]metyl}benzonitril; 4-{[5-metyl-3-okso-2-(pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4- yl]metyl}benzonitril; N-etyl-6-{4-[4-(metoksymetyl)benzyl]-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl}-N-fenylpyridin-3-sulfonamid; 4-[3-(metoksymetyl)benzyl]-5-metyl-2-(pyridin-2-yl)-1,2-dihydro-3Hpyrazol-3-on; N-etyl-6-{4-[3-(metoksymetyl)benzyl]-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl}-N-fenylpyridin-3-sulfonamid; 6-[4-(3-cyanbenzyl)-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]-N-etyl-Nfenylpyridin-3-sulfonamid; 6-[4-(4-cyanbenzyl)-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]-N-etyl-Nfenylpyridin-3-sulfonamid; 5-metyl-2-(pyridin-2-yl)-4-(pyridin-4-ylmetyl)-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on; 3-{[5-metyl-3-okso-2-(pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4- yl]metyl}benzonitril; 4-benzyl-2-(5-brompyridin-2-yl)-5-metyl-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on; 6-[4-(2-cyanbenzyl)-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]-N-etyl-Nfenylpyridin-3-sulfonamid; N-etyl-6-{4-[3-(2-metoksyetoksy)benzyl]-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl}-N-fenylpyridin-3-sulfonamid; 4-(3,5-dimetoksybenzyl)-5-metyl-2-(pyridin-2-yl)-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3- on; 5-metyl-4-[4-(metylsulfonyl)benzyl]-2-(pyridin-2-yl)-1,2-dihydro-3H-pyrazol- 3-on; N-etyl-6-{3-metyl-4-[4-(metylsulfonyl)benzyl]-5-okso-2,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl}-N-fenylpyridin-3-sulfonamid; 4-[3-(2-metoksyetoksy)benzyl]-5-metyl-2-(pyridin-2-yl)-1,2-dihydro-3Hpyrazol-3-on; 4-benzyl-5-metyl-2-(pyridin-2-yl)-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on; N-etyl-6-[3-metyl-5-okso-4-(pyridin-4-ylmetyl)-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1- yl]-n-fenylpyridin-3-sulfonamid;

15 14 N-etyl-6-[3-metyl-5-okso-4-(pyridin-2-ylmetyl)-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1- yl]-n-fenylpyridin-3-sulfonamid; 5-metyl-2-(pyridin-2-yl)-4-(pyridin-3-ylmetyl)-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on; 6-(4-benzyl-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-etyl-Nfenylpyridin-3-sulfonamid; N-etyl-6-[3-metyl-5-okso-4-(pyridin-3-ylmetyl)-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1- yl]-n-fenylpyridin-3-sulfonamid; 4-(2,5-dimetoksybenzyl)-5-metyl-2-(pyridin-2-yl)-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3- on; 6-[4-(2,5-dimetoksybenzyl)-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]-Netyl-N-fenylpyridin-3-sulfonamid; N-etyl-6-{3-metyl-4-[(1-metylpiperidin-4-yl)metyl]-5-okso-2,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl}-N-fenylpyridin-3-sulfonamid; N-etyl-6-{3-metyl-5-okso-4-[4-(trifluormetyl)benzyl]-2,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl}-N-fenylpyridin-3-sulfonamid; N-etyl-6-{3-metyl-5-okso-4-[3-(trifluormetyl)benzyl]-2,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl}-N-fenylpyridin-3-sulfonamid; 5-metyl-2-(pyridin-2-yl)-4-[3-(trifluormetyl)benzyl]-1,2-dihydro-3H-pyrazol- 3-on; 5-metyl-2-(pyridin-2-yl)-4-[4-(trifluormetyl)benzyl]-1,2-dihydro-3H-pyrazol- 3-on; 6-[4-(3,5-dimetoksybenzyl)-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]-Netyl-N-fenylpyridin-3-sulfonamid; 4-(4-hydroksybenzyl)-5-metyl-2-(pyridin-2-yl)-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on; N-etyl-6-[4-(4-hydroksybenzyl)-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1- yl]-n-fenylpyridin-3-sulfonamid; 6-(4-{4-[2-(dimetylamino)etoksy]benzyl}-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl)-N-etyl-N-fenylpyridin-3-sulfonamid; 6-{4-[4-(dimetylamino)benzyl]-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1- yl}-n-etyl-n-fenylpyridin-3-sulfonamid; 5-metyl-2-(pyridin-2-yl)-4-[2-(trifluormetyl)benzyl]-1,2-dihydro-3H-pyrazol- 3-on; 4-[4-(dimetylamino)benzyl]-5-metyl-2-(pyridin-2-yl)-1,2-dihydro-3H-pyrazol- 3-on; N-etyl-6-{3-metyl-5-okso-4-[2-(trifluormetyl)benzyl]-2,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl}-N-fenylpyridin-3-sulfonamid; 6-(4-benzyl-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-(3- metylbutyl)pyridin-3-sulfonamid;

16 15 4-[3-(dimetylamino)benzyl]-5-metyl-2-(pyridin-2-yl)-1,2-dihydro-3H-pyrazol- 3-on; 6-{4-[3-(dimetylamino)benzyl]-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1- yl}-n-etyl-n-fenylpyridin-3-sulfonamid; 4-(4-metoksybenzyl)-5-metyl-2-(pyridin-2-yl)-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on; N-etyl-6-[4-(4-metoksybenzyl)-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]- N-fenylpyridin-3-sulfonamid; 4-(2-metoksybenzyl)-5-metyl-2-(pyridin-2-yl)-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on; 4-(3-metoksybenzyl)-5-metyl-2-(pyridin-2-yl)-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on; N-etyl-6-[4-(3-metoksybenzyl)-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]- N-fenylpyridin-3-sulfonamid; 6-(4-{3-[2-(dimetylamino)etoksy]benzyl}-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl)-N-etyl-N-fenylpyridin-3-sulfonamid; N-etyl-6-[4-(2-metoksybenzyl)-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]- N-fenylpyridin-3-sulfonamid; 4-benzyl-5-metyl-2-[5-(morfolin-4-ylsulfonyl)pyridin-2-yl]-1,2-dihydro-3Hpyrazol-3-on; N-etyl-6-[4-(3-hydroksybenzyl)-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1- yl]-n-fenylpyridin-3-sulfonamid; 6-(4-benzyl-3-etyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-etyl-Nfenylpyridin-3-sulfonamid; 4-(3-hydroksybenzyl)-5-metyl-2-(pyridin-2-yl)-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on; N-etyl-6-{4-[4-(2-metoksyetoksy)benzyl]-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl}-N-fenylpyridin-3-sulfonamid; 4-benzyl-5-etyl-2-(pyridin-2-yl)-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on; 4-benzyl-5-metyl-2-[-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)pyridin-2-yl]-1,2-dihydro-3Hpyrazol-3-on; 2-[5-(azepan-1-ylsulfonyl)pyridin-2-yl]-4-benzyl-5-metyl-1,2-dihydro-3Hpyrazol-3-on; N,N-dietyl-6-[3-metyl-5-okso-4-(pyridin-3-ylmetyl)-2,5-dihydro-1H-pyrazol- 1-yl]pyridin-3-sulfonamid; klorhydrat av N,N-dietyl-6-[3-metyl-5-okso-4-(pyridin-3-ylmetyl)-2,5- dihydro-1h-pyrazol-1-yl]pyridin-3-sulfonamid; N,N-dimetyl-6-[3-metyl-5-okso-4-(pyridin-3-ylmetyl)-2,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl]pyridin-3-sulfonamid; Klorhydrat av N,N-dimetyl-6-[3-metyl-5-okso-4-(pyridin-3-ylmetyl)-2,5- dihydro-1h-pyrazol-1-yl]pyridin-3-sulfonamid;

17 16 Klorhydrat av 6-(4-benzyl-5-okso-3-propyl-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-Netyl-N-fenylpyridin-3-sulfonamid; Klorhydrat av 6-[3-metyl-5-okso-4-(pyridin-3-ylmetyl)-2,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl]-N-(propan-2-yl)pyridin-3-sulfonamid; Klorhydrat av 5-metyl-4-(pyridin-3-ylmetyl)-2-[5-(pyrrolidin-1- ylsulfonyl)pyridin-2-yl]-1,2-dihydro-3h-pyrazol-3-on; Klorhydrat av N-tert-butyl-6-[3-metyl-5-okso-4-(pyridin-3-ylmetyl)-2,5- dihydro-1h-pyrazol-1-yl]pyridin-3-sulfonamid; Klorhydrat av N-syklopropyl-6-[3-metyl-5-okso-4-(pyridin-3-ylmetyl)-2,5- dihydro-1h-pyrazol-1-yl]pyridin-3-sulfonamid; Klorhydrat av N-syklopentyl-6-[3-metyl-5-okso-4-(pyridin-3-ylmetyl)-2,5- dihydro-1h-pyrazol-1-yl]pyridin-3-sulfonamid; N-etyl-6-[3-metyl-5-okso-4-(2-fenyletyl)-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]-Nfenylpyridin-3-sulfonamid; 5-metyl-4-(2-fenyletyl)-2-(pyridin-2-yl)-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on; Klorhydrat av N-metyl-6-[3-metyl-5-okso-4-(pyridin-3-ylmetyl)-2,5-dihydro- 1H-pyrazol-1-yl]-N-(pyridin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid; 2-{5-[(4-benzylpiperidin-1-yl)sulfonyl]pyridin-2-yl}-5-metyl-4-(pyridin-3- ylmetyl)-1,2-dihydro-3h-pyrazol-3-on; N-etyl-6-[3-metyl-5-okso-4-(2-fenylpropan-2-yl)-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1- yl]-n-fenylpyridin-3-sulfonamid; N-etyl-6-{4-[(6-metoksypyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl}-N-fenylpyridin-3-sulfonamid; Klorhydrat av 6-[3-metyl-5-okso-4-(pyridin-3-ylmetyl)-2,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl]-N-(pyridin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid; N-etyl-6-[3-metyl-5-okso-4-(1-fenylsyklopropyl)-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1- yl]-n-fenylpyridin-3-sulfonamid; Klorhydrat av N-etyl-6-{4-[(3-metoksypyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-5-okso- 2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl}-N-fenylpyridin-3-sulfonamid; 6-[4-benzyl-3-(metoksymetyl)-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]-N-etyl- N-fenylpyridin-3-sulfonamid; 6-[4-benzyl-5-okso-3-(trifluormetyl)-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]-N-etyl-Nfenylpyridin-3-sulfonamid; 1-[5-(azepan-1-ylsulfonyl)pyridin-2-yl]-3-metyl-4-(pyridin-3-ylmetyl)-1Hpyrazol-5-olate; N-etyl-6-{3-metyl-5-okso-4-[2-(pyridin-2-yl)etyl]-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1- yl}-n-fenylpyridin-3-sulfonamid;

18 17 N-etyl-6-{4-[(5-metoksypyridin-3-yl)metyl]-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl}-N-fenylpyridin-3-sulfonamid; N-(2-metoksyetyl)-N-metyl-6-[3-metyl-5-okso-4-(pyridin-3-ylmetyl)-2,5- dihydro-1h-pyrazol-1-yl]pyridin-3-sulfonamid; 6-[4-benzyl-3-(2-metylpropyl)-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]-N-etyl- N-fenylpyridin-3-sulfonamid; N-etyl-6-[3-metyl-5-okso-4-(pyridin-3-ylmetyl)-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1- yl]pyridin-3-sulfonamid; 6-[3-metyl-5-okso-4-(pyridin-3-ylmetyl)-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]-Nfenylpyridin-3-sulfonamid; N-etyl-6-[3-metyl-5-okso-4-(3-fenylpropyl)-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]-Nfenylpyridin-3-sulfonamid; 6-(4-benzyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-etyl-N-fenylpyridin-3- sulfonamid; N-syklopropyl-N-metyl-6-[3-metyl-5-okso-4-(pyridin-3-ylmetyl)-2,5-dihydro- 1H-pyrazol-1-yl]pyridin-3-sulfonamid; N-tert-butyl-6-{4-[(5-metoksypyridin-3-yl)metyl]-3-metyl-5-okso-2,5- dihydro-1h-pyrazol-1-yl}pyridin-3-sulfonamid; 6-{4-[(5-cyanpyridin-3-yl)metyl]-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1- yl}-n-etyl-n-fenylpyridin-3-sulfonamid; tert-butyl 6-[5-okso-4-(pyridin-3-ylmetyl)-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1- yl]pyridin-3-karboksylat; tert-butyl 6-[3-metyl-5-okso-4-(pyridin-3-ylmetyl)-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1- yl]pyridin-3-karboksylat; N-tert-butyl-6-[5-okso-4-(pyridin-3-ylmetyl)-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1- yl]pyridin-3-sulfonamid; klorhydrat av N-tert-butyl-6-[5-okso-4-(pyridin-3-ylmetyl)-2,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl]pyridin-3-sulfonamid; N-etyl-6-[5-okso-4-(pyridin-3-ylmetyl)-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]-Nfenylpyridin-3-sulfonamid; 6-(4-benzyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-tert-butyl-Nmetylpyridin-3-sulfonamid; N-etyl-6-{4-[(5-metoksypyridin-3-yl)metyl]-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol- 1-yl}-N-fenylpyridin-3-sulfonamid; 5-metyl-2-[5-(fenylsulfonyl)pyridin-2-yl]-4-(pyridin-3-ylmetyl)-1,2-dihydro- 3H-pyrazol-3-on; N-tert-butyl-6-{4-[(5-metoksypyridin-3-yl)metyl]-3-metyl-5-okso-2,5- dihydro-1h-pyrazol-1-yl}-n-metylpyridin-3-sulfonamid;

19 18 6-{4-[(6-cyanpyridin-3-yl)metyl]-3-metyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1- yl}-n-etyl-n-fenylpyridin-3-sulfonamid; (2-{5-[etyl(fenyl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}-3-okso-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4- yl)eddiksyre; 2-(2-{5-[etyl(fenyl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}-3-okso-2,3-dihydro-1H-pyrazol- 4-yl)-N,N-dimetylacetamid; metyl (2-{5-[etyl(fenyl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}-3-okso-2,3-dihydro-1Hpyrazol-4-yl)acetat; etyl (4-benzyl-1-{5-[etyl(fenyl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}-5-okso-2,5-dihydro- 1H-pyrazol-3-yl)acetat; 2-(2-{5-[etyl(fenyl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}-3-okso-2,3-dihydro-1H-pyrazol- 4-yl)-N-metylacetamid; N-tert-butyl-6-{4-[(5-metoksypyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-5-okso-2,5- dihydro-1h-pyrazol-1-yl}-n-metylpyridin-3-sulfonamid; 2-(4-benzyl-1-{5-[etyl(fenyl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}-5-okso-2,5-dihydro-1Hpyrazol-3-yl)-N,N-dimetylacetamid; 3-(2-{5-[etyl(fenyl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}-3-okso-2,3-dihydro-1H-pyrazol- 4-yl)propansyre; metyl 3-[(2-{5-[etyl(fenyl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}-5-metyl-3-okso-2,3- dihydro-1h-pyrazol-4-yl)metyl]benzoat; metyl 3-(2-{5-[etyl(fenyl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}-3-okso-2,3-dihydro-1Hpyrazol-4-yl)propanoat; metyl {2-[5-(tert-butylsulfamoyl)pyridin-2-yl]-3-okso-2,3-dihydro-1Hpyrazol-4-yl}(fenyl)acetat; metyl 2-[(2-{5-[etyl(fenyl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}-5-metyl-3-okso-2,3- dihydro-1h-pyrazol-4-yl)metyl]benzoat; N-syklopentyl-N-etyl-6-[5-okso-4-(pyridin-3-ylmetyl)-2,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl]pyridin-3-sulfonamid; N-syklopentyl-N-metyl-6-[5-okso-4-(pyridin-3-ylmetyl)-2,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl]pyridin-3-sulfonamid; 2-[(1-{5-[etyl(fenyl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}-3-metyl-5-oxido-1H-pyrazol-4- yl)metyl]benzoat; 2-[5-(azepan-1-ylsulfonyl)pyridin-2-yl]-4-(pyridin-3-ylmetyl)-1,2-dihydro- 3H-pyrazol-3-on; N-syklopentyl-N-metyl-6-[5-okso-4-(pyridin-4-ylmetyl)-2,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl]pyridin-3-sulfonamid; N-syklopentyl-N-etyl-6-[5-okso-4-(pyridin-4-ylmetyl)-2,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl]pyridin-3-sulfonamid;

20 19 metyl 3-(2-{5-[syklopentyl(metyl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}-3-okso-2,3- dihydro-1h-pyrazol-4-yl)-3-fenylpropanoat; N-(2,2-dimetylpropyl)-N-metyl-6-[5-okso-4-(pyridin-3-yl-metyl)-2,5-dihydro- 1H-pyrazol-1-yl]pyridin-3-sulfonamid; 2,2-dimetylpropyl 6-[5-okso-4-(pyridin-3-ylmetyl)-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1- yl]pyridin-3-karboksylat; metyl N-syklopentyl-N-({6-[5-okso-4-(pyridin-3-ylmetyl)-2,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl]pyridin-3-yl}sulfonyl)glysinat; 6-(4-benzyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-[2-(benzyloksy)etyl]-Nsyklopentylpyridin-3-sulfonamid; 6-(4-benzyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-[3-(benzyloksy)propyl]- N-syklopentylpyridin-3-sulfonamid; 6-(4-benzyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-syklopentyl-N-(3- hydroksypropyl)pyridin-3-sulfonamid; 6-(4-benzyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-syklopentyl-N-(2- hydroksyetyl)pyridin-3-sulfonamid; metyl (1S,2R)-2-[metyl({6-[5-okso-4-(pyridin-3-ylmetyl)-2,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl]pyridin-3-yl}sulfonyl)amino]syklopentankarboksylat; 6-(4-benzyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-syklopentyl-N-(2,3- dihydroksypropyl)pyridin-3-sulfonamid; 6-(4-benzyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-syklopentyl-N-[2- (dimetylamino)etyl]pyridin-3-sulfonamid; 4-benzyl-2-{5-[(4-metylpiperazin-1-yl)sulfonyl]pyridin-2-yl}-1,2-dihydro-3Hpyrazol-3-on; 6-[4-(syklopentylmetyl)-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]-N-etyl-Nfenylpyridin-3-sulfonamid; 4-benzyl-2-{5-[(4-metyl-1,4-diazepan-1-yl)sulfonyl]pyridin-2-yl}-1,2- dihydro-3h-pyrazol-3-on; N-(2,2-dimetylpropyl)-6-[5-okso-4-(pyridin-3-ylmetyl)-2,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl]pyridin-3-sulfonamid; N-(2-metylbutan-2-yl)-6-[5-okso-4-(pyridin-3-ylmetyl)-2,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl]pyridin-3-sulfonamid; 6-(4-benzyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-[(1R,3S)-3- (hydroksymetyl)syklopentyl]-n-metylpyridin-3-sulfonamid; 6-(4-benzyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-metyl-N-(1- metylpyrrolidin-3-yl)pyridin-3-sulfonamid; 6-(4-benzyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2-metoksy-2- metylpropyl)pyridin-3-sulfonamid;

21 20 2,2-dimetylpropyl 6-(4-benzyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)pyridin-3- karboksylat; 6-(4-benzyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-syklopentyl-N-[(2R)-2,3- dihydroksypropyl]pyridin-3-sulfonamid; 6-(4-benzyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,3-dihydroksypropyl)- N-fenylpyridin-3-sulfonamid; N-syklopentyl-6-{4-[(4-metoksypyridin-3-yl)metyl]-5-okso-2,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl}-N-metylpyridin-3-sulfonamid; N-metyl-N-(2-metylbutan-2-yl)-6-[5-okso-4-(pyridin-3-ylmetyl)-2,5-dihydro- 1H-pyrazol-1-yl]pyridin-3-sulfonamid; 3-(2-{5-[syklopentyl(metyl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}-3-okso-2,3-dihydro-1Hpyrazol-4-yl)-3-fenyl-N-(2,2,2-trifluoretyl)propanamid; 6-(4-benzyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-syklopentyl-N-[3- hydroksy-2-(hydroksymetyl)propyl]pyridin-3-sulfonamid; 6-(4-benzyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-syklopentyl-N[(2S)-2,3- dihydroksypropyl]pyridin-3-sulfonamid; 2,2-dimetylpropyl6-[5-okso-4-(pyridin-4-ylmetyl)-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1- yl]pyridin-3-karboksylat; 6-(4-benzyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-y1)-N-[(1S,2S)-2- hydroksysyklopentyl]pyridin-3-sulfonamid; N-tert-butyl-6-[5-okso-4-(pyridin-4-ylmetyl)-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1- yl]pyridin-3-sulfonamid; 4-benzyl-2-(5-{[(3R)-3-(dimetylamino)pyrrolidin-1-yl]sulfonyl}pyridin-2-yl)- 1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on; 6-(4-benzyl-5-okso-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl)-N-[1-(dimetylamino)-2- metylpropan-2-yl]pyridin-3-sulfonamid; 6-(4-benzyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-metyl-N-fenylpyridin-3- sulfonamid; 3-{2-[5-(tert-butylsulfamoyl)pyridin-2-yl]-3-okso-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4- yl}-3-(pyridin-3-yl)metylpropanoat; 3-{2-[5-(tert-butylsulfamoyl)pyridin-2-yl]-3-okso-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4- yl}-3-etylfenylpropanoa; 6-(4-benzyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-tert-butyl-N-(2,3- dihydroksypropyl)pyridin-3-sulfonamid; 6-(4-benzyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2-hydroksyetyl)pyridin- 3-sulfonamid; Klorhydrat av N-(2,3-dihydroksypropyl)-6-[5-okso-4-(pyridin-3-ylmetyl)-2,5- dihydro-1h-pyrazol-1-yl]-n-fenylpyridin-3-sulfonamid;

22 21 Klorhydrat av 3-(2-{5-[syklopentyl(metyl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}-3-okso- 2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)-3-(pyridin-3-yl) metylpropanoat; Klorhydrat av 6-(4-benzyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-Nsyklopentyl-N-[3-(dimetylamino)propyl]pyridin-3-sulfonamid; Klorhydrat av 6-(4-benzyl-5-okso-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-Nsyklopentyl-N-[3-(diméthylamino)propyl]pyridin-3-sulfonamid. [27] I det som følger menes det med en beskyttelsesgruppe (Pg) en gruppe som gjør det mulig, på en måte, å beskytte en reaktiv funksjon slik som en alkohol eller en amin under en syntese. Eksempler på beskyttelsesgrupper samt metoder for beskyttelse og avbeskyttelse er gitt i «Protective Groups in Organic Synthesis», Greenet al., 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York). [28] Det menes med avspaltingsgruppe (Lg), i det som følger, en nukleofob gruppe som enkelt kan klives fra et molekyl ved brudd av et heterolytisk bånd, med avgang av et elektronpar. Denne gruppen kan dermed enkelt byttes ut med en nukleofil gruppe under en substitusjonsreaksjon, for eksempel. Slike avspaltingsgrupper er, for eksempel, halogener eller en aktiv hydroksy-gruppe slik som mesyl, tosyl, triflat, acetyl, osv. Eksempler på avspaltingsgrupper samt referanser til deres fremstilling er gitt i «Advances in Organic Chemistry», J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p [29] I samsvar med oppfinnelsen kan man fremstille forbindelsene av den generelle formelen (I) i henhold til metodene som følger. [30] Skjema 1 beskriver syntesen av forbindelser av formel (I) hvor R kan være en SO 2 -NR3R4-gruppe, eller en SO 2 -R4-gruppe; R1 kan være en heterosykloalkylgruppe som ikke inneholder nitrogenatom, en W-(C3-C6)sykloalkylgruppe, en W-arylgruppe, en W-heteroaryl-gruppe, en W-heterosykloalkyl-gruppe, en W-COOR5-gruppe eller en W-CONR5R6-gruppe, med R3, R4 og R5 slik som definert over; W kan være en (C1-C5)alkylen-gruppe, og n kan være 0, 1 eller 2. [31] Disse forbindelsene kalles heretter forbindelser av formel (Ia).

23 22 [32] I skjema 1, forbindelser av formel (II) hvor R1 og R2 er slik som definert for forbindelser av formel (Ia) og z representerer en alkylgruppe slik som en metyl- eller etylgruppe, reagerer med forbindelser av formel (III) for å forbli forbindelser av formel (Ia) fortrinnsvis i et protisk løsemiddel slik som en etanol-eddiksyre blanding ved en temperatur på 80 C eller i et aprotisk løsemiddel slik som toluen, ved en temperatur mellom 80 og 110 C, med tilstedeværelse av katalytiske mengder organisk syre slik som paratoluensvovelsyre. Alternativt kan de oppnås på en sekvensiell måte ved reaksjon i en metanol eddiksyre blanding for å oppnå mellomproduktet hydrazon etterfulgt av en sykliseringsreaksjon i metanol med tilstedeværelse av natriummetylat, fortrinnsvis ved en temperatur på 40 C. [33] Forbindelsene (I) som oppnås kan valgfritt konverteres med en syre eller en base til deres korresponderende salter. [34] Forbindelsene av formel (II) kan oppnås i henhold til skjema 2 ved en reaksjon av typen Knoevanagel mellom en beta-ketoester av formel (IV) R2COOCH 2 COO 2 z og en aldehyd av formel (V) R1CHO, hvor R1 er definert slik som tidligere, og R2 er en (C1-C5)alkyl-, -(C1-C5)alkyl-(C1-C5)alkoksy-, halogen(c1-c5)alkyl-gruppen, en W- COOR5-gruppe, hvor W er slik som definert tidligere; z representerer en alkylgruppe slik som en metyl- eller etylgruppe, i et apolart løsemiddel, fortrinnsvis n-heksan, med tilstedeværelse av salten til paratoluensulfonat i katalytiske mengder for å forbli forbindelsen av formel (IV), etterfulgt av en hydrogeneringsreaksjon i et apolart protisk løsemiddel, fortrinnsvis etanol med tilstedeværelse av en katalysator slik som

24 23 Pallidium over karbon. [35] Alternativt kan forbindelsene av formel (II) oppnås i henhold til skjema 3 på en sekvensiell måte ved deprotonering av beta-ketoesteren (IV) av formel R2COCH 2 CO 2 z med en organisk base av typen alkoholat, fortrinnsvis natrium metylat i et alkoholisk løsemiddel, eller en uorganisk base slik som kalium eller en sterkere base slik som natriumhydrid, etterfulgt av tilføringen av en elektrofil av formel (VII) R1-CH 2 -Lg, hvor R1 er slik som definert tidligere og R2 er en (C1-C5)alkyl-, (C1- C5)alkyl-(C1-C5)alkoksy-gruppe, halogen(c1-c5)alkyl, en W-COOR5-gruppe, hvor W er slik som beskrevet tidligere og z er en alkylgruppe slik som en metyl- eller etylgruppe og Lg er slik som tidligere beskrevet. [36] Syntesen av forbindelser av formel (II) hvor R1 er av typen W-aryl eller W- heteroaryl med W som representerer en forgrenet alkylen-gruppe av formel CH(alkyl)(alkyl) beskrives i skjema 4. Disse forbindelsene blir heretter kalt forbindelser av formel (IIa). [37] Forbindelsene av formel (IX) oppnås ved kondensasjon av en keton av formel (VIII) R7COR8, med R7 og R8 som kan være individuelle eller sammen en alkylgruppe C1 til C4, på en beta-ketoester av formel (IV) R2-CH 2 -CO 2 z hvor R2 er definert som tidligere og z er en alkyl-gruppe slik som en metyl- eller etylgruppe, med tilstedeværelse av en Lewissyre fortrinnsvis sinkklorid i et løsemiddel slik som eddiksyreanhydrid ved en temperatur mellom 40 C og 80 C. Forbindelsene av formel (IIa) oppnås deretter ved tilføring 1,4 av en organometallisk forbindelse av formel (X) Aryl-Metal («ArM»), fortrinnsvis en organomagnesium forbindelse av typen Aryl- MgX, med X som representerer et halogenatom slik som et brom- eller kloratom, med

25 24 tilstedeværelsen av en katalytisk mengde kobberjodid over forbindelsen av formel (IX) i et anhydrert løsemiddel, fortrinnsvis etyleter. [38] Syntesen av forbindelser av formel (II) hvor R2 er et hydrogen er beskrevet i skjema 5. Disse forbindelsene kalles heretter forbindelser av formel (IIb). [39] Forbindelsene av formel (IIb) oppnås ved formylering av ester (V) av formel R1-CH 2 -CO 2 z hvor R1 defineres slik som tidligere og z er en alkylgruppe slik som metyl- eller etylgruppe. Formyleringsetappen består av å reagere fortrinnsvis metyleller etylformiat over ester (V) med tilstedeværelsen av enten metallisk natrium i et aprotisk vannfritt løsemiddel slik som etyleter, ved en temperatur mellom 0 C og 30 C, eller med tilstedeværelse av en Lewissyre slik som titantetraklorid, en organisk base som tributylamin med tilstedeværelse av katalytiske mengder av trimetylsilyltrifluormetansulfonat i et aprotisk løsemiddel slik som toluen ved en temperatur mellom 50 C og 60 C. [40] Når de ikke er kommersielle beskrives syntesen av forbindelsene av formel (III), hvor R representerer en halogenalkyl- eller CO 2 R5-gruppe med R5 slik som definert tidligere, i skjema 6. Disse forbindelsene kalles heretter forbindelser av formel (IIIa).

26 25 [41] Forbindelsene av formel (IIIa) oppnås fra forbindelsen XI, med Lg og R slik som tidligere definert, ved tilføring av hydrazinhydrat, fortrinnsvis i et protisk løsemiddel slik som EtOH ved en temperatur mellom 60 og 80 C. [42] Syntesen av forbindelsene av formel (III), hvor R representerer en SO 2 NR3R4-gruppe og R3 og R4 er slik som tidligere beskrevet, beskrives i skjema 7. Disse forbindelsene kalles heretter forbindelser av formel (IIIb). [43] Forbindelsene av formel (IIIb) oppnås fra 2-klor-5-sulfonylpyridinklorid av formel (XII), ved reaksjon over en amin av formel (XIII) R3NHR4 med R3 og R4 slik som tidligere definert, med tilstedeværelse av en organisk base, fortrinnsvis trietylamin, i et polært løsemiddel, fortrinnsvis diklormetan. Forbindelsen som oppnås av formel (XIV) behandles videre med hydrazinhydrat i en protisk løsning slik som etanol ved 70 C for å forbli de ønskede forbindelsene. [44] Syntesen av forbindelsene av formel (III) hvor R er en alkyl- eller alkoksygruppe beskrives i skjema 8. Disse forbindelsene kalles heretter forbindelser av formel (IIIc). Forbindelsene av formel (IIIc) oppnås fra forbindelsen av formel (XV), med Lg og R slik som tidligere beskrevet. Hydrazinfunksjonen introduseres ved en koblingsreaksjon mellom benzofenonhydrazon av formel (XVI) og forbindelsen av formel (XV) med tilstedeværelse av en katalytisk mengde palladium for å forbli et mellomprodukt av formel (XVI), hvor hydrazinfunksjonen frigjøres ved syrebehandling slik som saltsyre, i en binær blanding av ikke-blandbare løsemidler slik som toluen og vann ved en temperatur på 100 C.

27 26 [45] Skjema 9 beskriver syntesen av forbindelsene (I) hvor R1 er en W-aryl-, W- heteroaryl-gruppe, hvor de nevnte gruppene er substituert med en eller flere NR5R6- grupper og hvor W er en (C1-C5)alkylen-gruppe. Disse forbindelsene kalles heretter forbindelser av formel (Ib).

28 27 [46] Forbindelsen av formel (XIX) oppnås ved reaksjon av en beta-ketoesterforbindelse av formel (IV) R2COCH 2 CO 2 z, R2 er en (C1-C5)alkyl-, (C1-C5)alkyl- (C1-C5)alkoksy-, halogen(c1-c5)alkyl-gruppe og z representerer en alkyl-gruppe slik som en metyl- eller etyl-gruppe, og av en benzaldhydforbindelse av formel (XVIII) substituert med en eller flere nitro-grupper. Forbindelsen av formel (XX) oppnås deretter ved total hydrogenerasjon med tilstedeværelse av en katalysator slik som palladium over karbon i et protisk løsemiddel slik som etanol, fortrinnsvis etterfulgt av en reduserende aminasjon, under forhold slik at, når R5 og R6 er en metylgruppe, maursyre med tilstedeværelse av et reduksjonsmiddel slik som natriumtriacetoksyborhydrid i et protisk løsemiddel slik som eddiksyre. Forbindelsen (XX) reageres deretter som beskrevet i skjema 1, med forbindelsen av formel (III) for å føre til de ønskede forbindelsene av formel (Ib). [47] Skjema 10 beskriver syntesen av forbindelsene (I) hvor R1 er en W-arylgruppe, med W er en (C1-C5)alkylen-gruppe; nevnte aryl-gruppe er substituert med en eller flere grupper, -O-(C1-C5)alkyl-O-(C1-C5)alkyl-(C1-C5)alkoksy, -O-(C1- C5)alkyl-NR5R6. Disse forbindelsene kalles heretter forbindelser av formel (Ic).