Tittel: Bi- og polysykliske substrierte isokinolin og isokinolinderivater i form av som rhokinaseinhibitorer

Transkript

1 1 V1870NO00 EP Tittel: Bi- og polysykliske substrierte isokinolin og isokinolinderivater i form av som rhokinaseinhibitorer

2 1 Beskrivelse [0001] Den foreliggende oppfinnelse vedrører bi- og polysykliske substituerte isokinolin- og isokinolinonderivater, deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder disse derivater og deres anvendelse i behandlingen og/eller forebyggingen av sykdommer relatert til inhiberingen av Rho-kinase og/eller Rho-kinase mediert fosforylering av myosin lett kjede fosfatase. [0002] Aktivering av en liten GTPase RhoA ved agonist stimulering resulterer i omdanning av RhoA fra den inaktive GDP-bundet form til den aktive GTP-bundet form med en påfølgende binding til og aktivering av Rho-kinase. To isoformer, Rhokinase 1 og Rho-kinase 2, er kjent. Rho-kinase 2 er uttrykt i vaskulære glatte muskelc eller og endotelceller. Aktivering av Rho-kinase 2 av den aktive GTP-bundet RhoA fører til kalsium sensibilisering av glatte muskler eller gjennom fosforylering-mediert inhibering av myosin lett kjede fosfatase-aktivitet, og derved opp-regulering av aktiviteten til regulatoriske myosin lett kjede (Uehata et al Nature, 389, ). [0003] Det er kjent at Rho-kinase er involvert i vasokonstriksjon, inkludert utvikling av myogenisk tone-og glatt muskel hypercontractility (Gokina et al. J. Appl. Physiol. 0, 98, ), Bronkial glatt muskelkontraksjon (Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 1999,, ), Astma (Setoguchi et al. Br. J. Pharmacol. 01, 132, ; Nakahara et al. Eur. J. Chemical. 00, 389, 3-6) og kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD, Maruoka et al. Nippon Rinsho, 1999, 7, ), hypertensjon, pulmonær hypertensjon (Fukumoto et al. Hjerte 0, 91, , Mukai et al Nature, 389, ) og okulær hypertensjon og regulering av intraoccular trykk (Honjo et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 01, 42, ), Endotelial dysfunksjon (Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 0, 12, ), Angina (Masumoto et al. Circulation 02,, , Shimokawa et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 02, 40, ), Nefropati, inkludert hypertensjonindusert, ikke-indusert hypertensjon, og diabetiske nefropatier, nyresvikt og perifer arteriell okklusiv sykdom (PAOD) (Wakino et al. Drug Nyheter perspect. 0, 18, ), Myokardialt infarkt (Demiryurek et al. Eur. J. Pharmacol. 0, 27, 129-

3 , Hattori et al. Circulation 04, 9, ), Hjerte-hypertrofi og svikt (Yamakawa et al. Hypertensjon 00, 3, ; Liao et al. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 06, 290, C ; Kishi et al. Circulation 0, 111, ), Koronar hjertesykdom, aterosklerose, restenose (PACAUD et al. Arch. Mal. Coeur 0, 98, ; Retzer et al., FEBS Lett. 00, 466, 70-74; Negoro et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999, 262, ), diabetes, diabetiske komplikasjoner, glukoseutnyttelsen og metabolsk syndrom (Sandu et al. 00 Diabetes, 49, ; Maeda et al. Cell Metab. 0, 2, ), Seksuell dysfunksjon, f.eks., penis erektil dysfunksjon (Chitaley et al. Nature 01 Medicine, 7, ), Retinopati, inflammasjon, immunrelaterte sykdommer, AIDS, osteoporose, endokrine dysfunksjoner, f.eks. hyperaldosteronisme, forstyrrelser i sentralnervesystemet slik som nevronal degenerasjon og ryggmargsskade (Hara et al. J. Neurosurg. 00, 93, 94-1), Cerebral iskemi (Uehara et al Nature, 389, ; Satoh et al. Livet Sci. 01, 69, ; Hitomi et al. Livet Sci. 00, 67, ; Yamamoto et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 00, 3, 3-211), Cerebral vasospasme (Sato et al. Sirk. Res. 00, 87, 19-0; Kim et al. Nevrokirurgi 00, 46, ), Smerte, for eksempel nevropatisk smerte (Tatsumi et al. 0 nevrovitenskap, 131, ; Inoue et al. Nature 04 medisin,, ), infeksjon i fordøyelseskanalen med bakterier (WO 98/06433), kreftutvikling og progresjon, neoplasi hvor inhibering av Rho-kinase har blitt vist å hemme tumorcellevekst og metastase (Itoh et al. Nature 1999 Medicine,, ; Somlyo et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 00, 269, 62-69), Angiogenese (Uchida et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 00, 269, ; Gingras et al. Biochem. 00 J., 348, ), Vaskulær glattmuskelcelle-proliferasjon og motilitet (Tammy et al. Sirk. Res. 1999, 84, ; Tangkijvanich et al. Åreforkalkning 01, 1, ), Endotelcelleproliferasjon, endotelcellereaksjon og motilitet (Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 00, 269, ), stressfiberformasjonen (Kimura et al Science, 27, ; Yamashiro et al. J. Cell Biol. 00., ), Blodpropp TROMBOTISKE FORSTYRRELSER? (Kikkawa et al., FEBS Lett. 00, 466, 70-74; Bauer et al. Blood 1999, 94, ; Klages et al. J. Cell Biol.

4 , 74-74; Retzer et al. Cell Signal 00,12, ) og leukocyttaggregering (Kawaguchi et al. Eur. J. Pharmacol. 00, 403, 3-8; Sanchez-Madrid et al. J. Immunol. 03, 171, 23-34; Sanchez-Madrid et al. J. Immunol. 02, 168, 400-4), og benresorpsjon (Chellaiah et al. J. Biol. Chem. 03, 278, ). Na/H utvekslingstransportsystem aktivering (Kawaguchi et al. Eur. J. Pharmacol. 00, 403, 3-8), Alzheimers sykdom (Zhou et al. 03 Science, 302, ), Adducin aktivering (Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 42-48), og i SREB (Sterol respons bindende element) alarm og dens virkninger på lipid metabolisme (Lin et al. Sirk. Res. 03, 92, ). [0004] Derfor kan en forbindelse som har en inhibitorisk effekt på Rho-kinase og/eller Rho-kinasemediert fosforylering av myosin lett kjede fosfatase er anvendelige for behandling og/eller forebygging av kardiovaskulære og ikkekardiovaskulære sykdommer som involverer Rho-kinase som den primæreeller sekundære sykdomsårsak, som hypertensjon, pulmonal hypertensjon, okulær hypertensjon, retinopati og glaukom, perifere sirkulatoriske lidelser, perifer arterieokklusiv sykdom (PAOD), koronar hjertesykdom, angina pectoris, hjertehypertrofi, hjertesvikt, iskemiske sykdommer, iskemisk organsvikt (endeorganskade), fibroid lunge, leverskader fibroid, leversvikt, nyresvikt inkludert hypertensjonindusert, ikke-indusert hypertensjon, diabetiske nefropatier, nyresvikt, fibroid nyre, nyreglomerulosklerose, organ hypertrofi, astma, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD), adult respiratory distress syndrom, trombotiske sykdommer, slag, cerebral vasospasme, cerebral iskemi, smerte, for eksempel nevropatisk smerte, neuronal degenerasjon, ryggmargskade, Alzheimers sykdom, for tidlig fødsel, erektil dysfunksjon, endokrine funksjonsforstyrrelser, arteriosklerose, prostatisk hypertrofi, diabetes og komplikasjoner av diabetes, metabolsk syndrom, blodkarrestenose, aterosklerose, inflammasjon, autoimmune sykdommer, AIDS, osteopati slik som osteoporose, infeksjoner av fordøyelseskanalen med bakterier, sepsis, kreftutvikling og progresjon, for eksempel kreft i bryst, tykktarm, prostata, eggstokk, hjerne og lunge og deres metastaser.

5 [000] WO 01/64238 beskriver isokinolin--sulfonamid-derivater eventuelt substituert med en -(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-, 1-(CH2)0-6-S-(CH2)0-6- eller -(CH2)0-6-bundet heterosyklisk gruppe anvendelige som neurobeskyttende midler. [0006] WO 04/632(Schering AG) beskriver prodroger av Rho-kinase inhibitor fasudil bærer en eter-eller ester-gruppe i 1-stillingen av isokinolin-ringen. [0007] WO 01/ beskriver generiske -O-(C0-C)Alkyl-heteroaryl substituerte sykloheksylderivater som er anvendelige for behandling av mikrobielle infeksjoner. JP A beskriver isokinolin-derivatene er nyttige for behandlingen av sykdommer forårsaket av Heliobacter pylori slik som for eksempel gastrittkreft eller sår kreft. De isokinolin-derivatene kan være substituert med OH i 1-stillingen, og er fortrinnsvis -substituert med X-[(C1-C6) Alkylen)]0-1-Y hvor X kan være oksygen og Y kan være en aryl- eller en heterosyklisk gruppe. [0008] Hagihara et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, ) beskriver 6- benzyloksy-isokinolin for behandling av infeksjoner forårsaket av Heliobacter pylori. [0009] US,480,883 generisk beskrives som EGF-og/eller PDGF-reseptorinhibitorer nyttige for å inhibere celleproliferasjonforbindelser med formel "I Ar -X- Ar II", hvor X kan være (CHR1)m-Z-(CHR1)n, F.eks.. Z-CH2, kan der Z er O, R1er hydrogen eller alkyl, Ar I kan være blant annet en eventuelt substituert isokinolone og Ar II kan være blant annet en eventuelt substituert C3-7 monosyklisk mettet heterosyklisk system. [00] WO 0/ (Merck & Co) beskriver generisk som kaliumkanal inhibitorer for behandling av hjertearytmier, hjerneslag, kongestiv hjertesvikt etc. isokinolon derivater som eventuelt er substituert i 6-stilling med en gruppe (CR e R f ) p OR 43 hvori p kan være null, og R 43 er f.eks.. en (C 3 -C ) sykloalkylrest er eventuelt substituert med NR 1 R 2, hvori R 1 og R 2 kan være hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl osv., eller R 43 er en gruppe R 81 definert som en 4-6 leddet umettet eller mettet, monosyklisk heterosyklisk ring med 1, 2, 3 eller 4 heteroatomer, og er substituert med en direkte bundet eventuelt substituert aryl eller heteroaryl ring i 4-stillingen. [0011] WO 0/ (Merck & Co.) beskrives generelt som kaliumkanalinhibitorer for behandling av hjertearrhytmier, slag, kongestiv hjertesvikt etc.

6 isokinolinderivater som kan være substituert med hydroksyl i 1-posisjon og er eventuelt substituert i 6-posisjon med en gruppe (CR e R f ) p OR 43 hvori p kan være null og R 43 er for eksempel en (C 3 -C )sykloalkylrest eventuelt substituert med NR 1 R 2, hvori R 1 og R 2 kann være hydrogen, (C 1 -C 6 )alkyl etc.; eller R 43 er en gruppe R 81 definert som en 4-6 medlemmers umettet eller mettet monosyklisk heterosyklisk ring med en 1, 2, 3 eller 4 heteroatomer, og er substituert med en direkte bundet evetuelt substituert aryl eller heteroarylring i 4-posisjonen. [0012] W003/03330 (Ube) beskriver generelt isokinolonderivativer med formel som Rho-kinase inhibitorer. [0013] W007/ (Sanofi-Aventis) beskriver generelt isokinolin og isokinolon derivater med formelen 1 som Rho-Kinase inhibitorer. [0014] W008/077 og WO 08/0776 (Sanofi Aventis) beskriver også 6- substituerte isokinolin- og isokinolonderivater som Rho-kinase inhibitorer. [001] W007/03963 og WO 08/0081 (Organon) beskriver 6-substituerte isokinolinderivater som Rho-kinase inhibitorer.

7 6 [0016] Selv om flere Rho-kinaseinhibitorer er blitt beskrevet er det fortsatt behov for ytterligere forbindelser som kan anvendes ved behandling av Rho-kinase-medierte sykdommer. [0017] En utførelse av den foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med formel (I) 1 2 det bisykliske ringsystem eller adamantensysemet eller (C 3 -C 8 )heterosykloalkyl hvori R 1 er OH; R 3 er H, halogen, CN, (C 1 -C 6 )alkyl, OH, NH 2, eller NHR'; R 4 er H, halogen, hydroksy, CN, (C 1 -C 6 )alkyl, R', eller (C 1 -C 6 )alkylen-r'; R er H, halogen, CN, (C 1 -C 6 )alkyl, eller R'; R 7 er H, halogen, CN, (C 1 -C 6 )alkyl, O-(C 1 -C 6 )alkyl, R', eller SO 2 -NH 2 ; R 8 er H, halogen eller (C 1 -C 6 )alkyl; R 6 er en (C 1 -C 4 )alkylen bundet til sykloalkylringen, hvorved (C 1 -C 4 )alkylen danner en andre binding til et forskjellig karbonatom i sykloalkylringen for å danne et bisyklisk ringsystem, hvori det i det bisykliske ringsystem en eller to karbonatomer er erstattet med en gruppe uavhengig utvalgt fra O, N-R 13, S, SOellerSO 2 ; eller, dersom m and s er 2, er m 3 og s er 1, eller m er 4 og s er 0, R 6 er CH 2 -CH-(CH 2 ) 2 som er bundet med en CH 2 til sykloalkylringen og de to andre CH 2 er bundet til forskjellige karbonatomer er bundet til forskjellige karbonatomer til sykloalkylringen og, dersom m er 3 og s er 3, er R 6 to metylengrupper bundet til forskjellige karbonatomer i sykloalkylringen, hvori metylengruppene eller CH 2 -CH-(CH 2 ) 2 gruppen er bundet til karbonatomene i sykloalkylringen og danner et adamantensystem med formel

8 7 1 2 hvori oksygeatomet kan være bundet til et hvert sekundært eller tertiært karbonatom, eller R 6 sammen med R 11 og N atomet danner en (C 3 -C 8 )heterosykloalkyl some r forbundet som et spirosyklisk ringsystem til sykloalkyl, hvori inneholdende ringsystem er usubstituert eller eventuelt substituert med R 9, R 9 er R', OH, halogen, (C 1 -C 6 )alkyl, O-(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkylen-r', (C 2 -C 6 )alkenyl, (C 2 -C 6 )alkynyl, (C 1 -C 6 )alkylen-o-r', (C 1 -C 6 )alkylen-ch[r'] 2, (C 1 -C 6 )alkylen-c(o)-r', (C 1 -C 6 )alkylen-c(o)nh 2, (C 1 -C 6 )alkylen-c(o)nh-r', (C 1 -C 6 )alkylen-c(o)nh-(c 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkylen-c(o)n[(c 1 -C 6 )alkyl] 2, (C 1 -C 6 )alkylen-c(o)n[r'] 2; (C 1 -C 6 )alkylen-c(o)o-(c 1 -C 6 )alkyl, COOH, C(O)O-(C 1 -C 6 )alkyl, C(O)OR' C(O)(C 1 -C 6 )alkyl,

9 8 C(O)R', CONH 2, C(O)-NH-(C 2 -C 6 )alkenyl, C(O)-NH-(C 2 -C 6 )alkynyl, C(O)NH-(C 1 -C 6 )alkyl, C(O)NHR', C(O)-NH(C 1 -C 6 )alkylen-r', C(O)N[(C 1 -C 6 )alkyl]r' C(O)N[(C 1 -C 6 )alkyl] 2, C(O)-(C 1 -C 6 )alkylen-r', or C(O)O(C 1 -C 6 )alkylen-r'; R 11 er H og R 12 er H, (C3-C8)sykloalkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, eller R 11 og R 12, sammen med N-atomet til hvilket de er bundet, danner en(c 3 -C 8 ) heterosykloalkyl, R 13 er H eller (C 1 -C 6 )alkyl, n er 0, 1, 2, 3 eller 4, m er 1, 2, 3 eller 4, s er 0, 1, 2, eller 3, R' er (C 3 -C 8 )sykloalkyl, (C -C )heteroaryl, (C 3 -C 8 )heterosykloalkyl, (C 6 -C )aryl, hvori restene R 3 til R 13 alkyl eller alkylen er usubstituert eller eventuelt substituert en eller flere ganger med OH, OCH 3, C(O)OH, C(O)OCH 3, NH 2, NHCH 3, N(CH 3 ) 2, C(O)NH 2, C(O)NHCH 3 eller C(O)N(CH 3 ) 2 eller halogen,

10 hvor restene er R 3 til R 13 sykloalkyl eller heterosykloalkyl er usubstituert eller substituert en eller flere ganger med (C 1 -C 6 )alkyl, halogen, OH, OCH 3, C(O)OH, C(O)OCH 3, NH 2, NHCH 3, N(CH 3 ) 2, C(O)NH 2, C(O)NHCH 3 ellerc(o)n(ch 3 ) 2, hvori restene R 3 til R 13 (C 6 -C )aryl og (C -C )heteroaryl er usubstituert eller eventuelt substituert en eller flere ganger med en gruppe uavhengig utvalgt fra halogen, OH, NO 2, N 3, CN, C(O)-(C 1 -C 6 )alkyl, C(O)-(C 6 -C )aryl, C(O)OH, C(O)O(C 1 -C 6 )alkyl, C(O)NH 2, C(O)NH(C 1 -C 6 )alkyl, C(O)N[(C 1 -C 6 )alkyl] 2, (C 3 - C 8 )sykloalkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkylen-nh(c 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkylen-n[(c 1 - C 6 )alkyl] 2, (C 2 -C 6 )alkenyl, (C 2 -C 6 )alkynyl, O-(C 1 -C 6 )alkyl, O-C(O)-(C 1 -C 6 )alkyl, PO 3 H 2, SO 3 H, SO 2 -NH 2, SO 2 NH(C 1 -C 6 )alkyl, SO 2 N[(C 1 -C 6 )alkyl] 2, S-(C 1 -C 6 )alkyl; SO-(C 1 -C 6 )alkyl, SO 2 -(C 1 -C 6 )alkyl, SO 2 -N=CH-N[(C 1 -C 6 )alkyl] 2, SF, C(NH)(NH 2 ), NH 2, NH-(C 1 -C 6 )alkyl, N[(C 1 -C 6 )alkyl] 2, NH-C(O)-(C 1 -C 6 )alkyl, NH- C(O)O-(C 1 -C 6 )alkyl, NH-SO 2 -(C 1 -C 6 )alkyl, NH-SO 2 -(C 6 -C )aryl, NH-SO 2 -(C - C )heteroaryl, NH-SO 2 -(C 3 -C 8 )heterosykloalkyl, N(C 1 -C 6 )alkyl)-c(o)-(c 1 -C 6 )alkyl, N(C 1 -C 6 )alkyl-c(o)o-(c 1 -C 6 )alkyl, N(C 1 -C 6 )alkyl-c(o)-nh-(c 1 -C 6 )alkyl], (C 6 - C )aryl, (C 1 -C 6 )alkylen-(c 6 -C )aryl, O-(C 6 -C )aryl, O-(C 1 -C 6 )alkylen-(c 6 -C )aryl, (C -C )heteroaryl, (C 3 -C 8 )heterosykloalkyl, (C 1 -C 6 )alkylen-(c -C )heteroaryl, (C 1 - C 6 )alkylen-(c 3 -C 8 )heterosykloalkyl, O-(C 1 -C 6 )alkylen-(c -C )heteroaryl, O-(C 1 - C 6 )alkylen-(c 3 -C 8 )heterosykloalkyl, deres stereoisomere og/eller tautomere former og/eller deres farmasøytisk akseptable salter derav. [0018] I en annen utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører også en forbindelse med formel (I) og/eller dets farmasøytisk akseptable salt for anvendelse som et medikament. Den vedrører også anvendelsen av minst en forbindelse med formel (I) og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for behandling og/eller forebygging av Rho-kinase-medierte sykdommer slik som hypertensjon, pulmonal hypertensjon, okulær hypertensjon, retinopati, glaukom, perifer sirkulatorisk forstyrrelse, perifer arteriell okklusiv sykdom (PAOD), koronar hjertesykdom, angina pectoris, hjerte hypertrofi, hjertesvikt, iskemiske sykdommer, iskemisk organsvikt (end organ skade), fibroid lunge, fibroid leveren, leversvikt, nyresvikt nedsatt svikt, fibroid nyre, renal glomerulosklerose, organ hypertrofi, astma, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), adult respiratorisk distress-syndrom, trombotiske sykdommer,

11 slag, cerebral vasospasme, cerebral iskemi, smerte, neuronal degenerasjon, ryggmargskade, Alzheimers sykdom, for tidlig fødsel, erektil dysfunksjon, endokrine funksjonsforstyrrelser, arteriosklerose, prostatisk hypertrofi, diabetes og komplikasjoner ved diabetes, metabolsk syndrom, blodkar restenose, aterosklerose, inflammasjon, autoimmune sykdommer, AIDS, osteopati, infeksjon av fordøyelseskanalen med bakterier, sepsis eller kreft utvikling og progresjon. Oppfinnelsen vedrører videre et medikament som omfatter en effektiv mengde av minst én forbindelse med formel (I) og/eller et farmakologisk akseptabelt salt derav. Et annet formål med den foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I). [0019] Begrepet alkyl som anvendt i (C 1 -C 2 )alkyl, (C 1 -C 4 )alkyl, eller (C 1 -C 6 )alkyl og de tilsvarende alkylensubstituenter er å forstå som en hydrokarbon-rest som kan være lineære, dvs. rettkjedet, eller forgrenet og har 1, 2, 3, 4, eller 6 karbonatomer, hhv. Dette gjelder også hvis en alkylgruppe forekommer som en substituent på en annen gruppe, for eksempel i en alkoksygruppe (O-alkyl), S-alkyl eller en gruppe-o (C1-C6) alkylen-o-, en alkoksykarbonylgruppe eller en arylalkyl gruppen. Eksempler på alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl eller heksyl, n- isomerene av alle disse gruppene, isopropyl, isobutyl, 1-metylbutyl, isopentyl, neopentyl, 2,2-dimetylbutyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, isoheksyl, sek-butyl, tertbutyl eller tert-pentyl. Alkyl eller alkylengrupper som eventuelt kan være en eller flere ganger halogenert, f.eks. alkylgruppene kan være fluorinert, f.eks.. perfluorinert. Eksempler på halogenerte alkylgrupper er CH 2 F, CHF 2, CF 3 and CH 2 CF 3, OCF 3, SCF 3, eller -O-(CF 2 ) 2 -O-. [00] Betegnelsen (C 2 -C 6 )-alkenyl betyr en hydrokarbonrest hvis karbonkjede er rettkjedet eller forgrenet og består av 2 til 6 karbonatomer og har, avhengig av kjedelengden, 1, 2 eller 3 dobbeltbindinger, for eksempel vinyl, 1-propenyl, 2- propenyl (= allyl), 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metyl-2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, - heksenyl eller 1,3-pentadienyl. Dobbeltbindingen kan om mulig ha E eller Z orientering. Dobbeltbindingene kan være både interne og terminale. [0021] (C 2 -C 6 )-alkynyl-grupper er hydrokarbonrester hvis karbonkjede er rettkjedet eller forgrenet og består av 2 til 6 karbonatomer og har, avhengig av kjedelengden, en

12 eller to trippelbindinger, for eksempel, etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (= propargyl) eller 2-butynyl. Trippelbindingene kan være både interne og terminale. [0022] Halogen betyr fluor (F), klor (Cl), brom (Br) eller jod (I). [0023] Begrepet (C 1 -C 8 )heteroalkyl eller tilsvarende (C 1 -C 8 )heteroalkylensubstituenter må forstås som (C 1 -C 8 )alkyl eller (C 1 -C 8 )alkylengrupper hvori minst ett karbonatom, fortrinnsvis en eller to karbonatomer, mer foretrukket ett karbonatom, er erstattet med en gruppe utvalgte fra O, NH, eller S og hvor nitrogen og svovelatomene eventuelt kan være oksidert. Heteroatomet kan være plassert i enhver posisjon i alkyl- eller alkylengruppen. Eksempler på (C 1 -C 8 )heteroalkylgrupper inkluderer -CH 2 -O-CH 3, -CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -CH 3, -CH 2 -NH-CH 2 -CH 3, -CH 2 -N(CH 2 - CH 3 ) 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -O-CH 3, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -S-CH 3, -CH 2 -O-CH(CH 3 ) 2, -CH 2 -O- CH 2 -CH 2 -O-CH 3 eller O-CH 2 -CH 3. [0024] (C 3 -C 8 ) sykloalkyl-grupper er sykliske alkylgrupper inneholdende 3, 4,, 6, 7 eller 8 ringkarbonatomer slik som syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl eller syklooktyl som også kan være substituert og/eller inneholde 1 eller 2 dobbeltbindinger (umettede sykloalkylgrupper) som for eksempel syklopentenyl eller sykloheksenyl, som kan være bundet via en hvilken som helst karbonatom. [002] En (C 6 -C ) arylgruppe, betyr en aromatisk ring eller et ringsystem som omfatter to aromatiske ringer som er fusjonert eller på annen måte koblet eller som omfatter to fusjonerte aromatiske ringer hvori en ring er mettet eller delvis mettet, dvs. inneholder minst en C- C enkeltbinding, for eksempel et fenyl, naftyl, bifenyl, tetrahydronaftyl, alfa-eller beta-tetralon-, indanyl- eller indan-1-on-yl-gruppe. En foretrukket (C 6 -C ) arylgruppe er fenyl. [0026] (C 3 -C 8 )heterosykloalkylgruppe betyr en mettet (inneholder ingen dobbeltbindinger) monosyklisk karbonringsystem inneholdende 3, 4,, 6, 7 eller 8 ringatomer hvor ett eller flere karbonatomer kan erstattes av en eller flere heteroatomer så som for eksempel 1, 2 eller 3 nitrogenatomer, ett eller to oksygenatomer, 1 eller 2 svovel-atomer eller kombinasjoner av forskjellige heteroatomer. Heterosykloalkylrestene kan være bundet ved enhver posisjon, for eksempel på 1-stillingen, 2-posisjon, 3-posisjon, 4-posisjon, -posisjon, 6-posisjon, 7-posisjon eller 8-posisjon.

13 Også inkludert er det tilsvarende N-oksider, sulfoksider eller sulfoner av disse forbindelser. [0027] Eksempler på (C 3 -C 8 )heterosykloalkylgrupper er oksiranyl, oksetanyl, aziridinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, dioksolanyl, for eksempel 1,3- dioksolanyl, dioksanyl, for eksempel 1,4-dioksanyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, triazolidinyl, heksahydropyrimidinyl, piperazinyl, triazinanyl, for eksempel 1,3,-triazinanyl, 1,2,3-triazinanyleller1,2,4-triazinanyl, tetrahydrotiofenyl, tetrahydrotiopyranyl, ditiolanyl, for eksempel 1,3-ditiolanyl, ditianyl, tiazolidinyl, oksazolidinyl, oksatiolanyl, for eksempel 1,3-oksatiolanyl, morfolinyl eller tiomorfolinyl, diazepanyl, for eksempel 1,4-diazepanyl. En foretrukket (C 3 -C 8 )heterosykloalkylgruppe er morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, oksetanyl eller tetrahydropyranyl. [0028] (C -C ) heteroaryl betyr en mono- eller bisyklisk ringsystem hvori ett eller flere karbonatomer kan erstattes med ett eller flere heteroatomer så som for eksempel 1, 2, 3 eller 4 nitrogenatomer, 1 eller 2 oksygenatomer, 1 eller 2 svovelatomer eller kombinasjoner av forskjellige heteroatomer. Heteroarylgruppen rester kan være bundet i enhver posisjon, for eksempel på 1-stillingen, 2-stillingen, -stillingen, 4- stillingen, -stillingen, 6-stillingen, 7-stillingen eller 8-stillingen. (C - C )- heteroarylgrupper kan være en (1) aromatisk mono-syklisk eller bisyklisk ringsystem, eller (2) et bisyklisk ringsystem hvori en ring er aromatisk, og den andre ringen i det minste delvis mettet. Også inkludert er det tilsvarende N-oksider, sulfoksider eller sulfoner av disse forbindelser. [0029] Egnede(C -C ) heteroarylgrupper er benzimidazolyl, benzofuryl, benzotienyl, azaindolyl, benzotiofenyl, benzoksazolyl, benztiazolyl, benztriazolyl, benzisoksazolyl, benzisotiazolyl, karbolinyl, cinnolinyl, kromanyl, kromenyl, nafthyridinyl, ftalazinyl, pyridoimidazolyl, pteridinyl, purynyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, kinolinyl, isokinolinyl, tetrahydroisokinolinuinolinyl, tetrahydrokinolinyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, furyl, furazanyl, tienyl, imidazolyl, imidazolinyl, 1 H-indazolyl, pyrazolyl, oksazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4- oksadiazolyl, 1,2,-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl,

14 pyridyl, triazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazolinyl, pyrrolyl,1,2,3- tiadiazolyl, 1,2, 4-tiadiazolyl, 1,2,-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, tetrazolyl. Pyridyl står både for 2-, 3- og 4-pyridyl. Tienyl står både for 2- og 3- tienyl. Furyl står både for 2- og 3-furyl. Også inkludert er de tilsvarende N-oksider av disse forbindelsene, for eksempel 1-oksy -2-, 3- eller 4-pyridyl. Øverst i skjemaet [0030] Innbyttere i (C - C ) heteroarylringer rester kan oppstå på frie karbonatomer eller på nitrogenatomer. [0031] Foretrukne eksempler på (C - C ) heteroarylrester er benzofuryl, kinolinyl, furyl, tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oksazolyl, isoksazolylindolaminer, tiazolyl, isotiazolyl, pyridyl, triazolyl, oksadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl og tetrazolyl. [0032] En foretrukket (C - C ) heteroaryl er en (C - C )heteroarylgruppe. Foretrukne (C -C ) heteroarylrester er furyl, tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridyl, triazolyl, oksadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl og pyridazinyl. Foretrukne eksempler på (C - C ) heteroarylrester er 2- eller 3-tienyl, 2- eller 3-furyl, 1-, 2- eller 3- pyrrolyl, 1-, 2-, 4- eller - imidazolyl, 1-, 3-, 4- eller -pyrazolyl, 1,2,3- triazol-1-, -4- eller --yl, 1,2,4-triazol -1-, -3- eller -- yl, 2-, 4- eller -oksazolyl, 3-, 4- eller - isoksazolyl, 1,2,3- oksadiazol -4- eller --yl, 1,2,4 -oksadiazol -3- eller --yl, 1,3,4 -oksadiazol -2- eller --yl, 2-, 4-, eller - tiazolyl, 3-, 4- eller -isotiazolyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, 2-, 4-, - eller 6-pyrimidinyl, 3- eller 4-pyridazinyl, eller pyrazinyl. [0033] I restene R 3 til R 13 (C 6 -C )aryl og (C -C )heteroarylrester er usubstituert eller dersom ikke spefisert på annen måte eventuelt substituert en eller flere ganger, fortrinnsvis en til tre ganger, med en gruppe uavhengig utvalgt fra halogen OH, NO 2, N 3, CN, C(O)-(C 1 -C 6 )alkyl, C(O)-(C 6 -C )aryl, C(O)OH, C(O)O(C 1 - C 6 )alkyl, C(O)NH 2, C(O)NH(C 1 -C 6 )alkyl, C(O)N[(C 1 -C 6 )alkyl] 2, (C 3 -C 8 )sykloalkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkylene-nh(c 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkylene-n[(c 1 -C 6 )alkyl] 2, (C 2 -C 6 )alkenyl, (C 2 -C 6 )alkynyl, O-(C 1 -C 6 )alkyl, O-C(O)-(C 1 -C 6 )alkyl, PO 3 H 2, SO 3 H, SO 2 -NH 2, SO 2 NH(C 1 -C 6 )alkyl, SO 2 N[(C 1 -C 6 )alkyl] 2, S-(C 1 -C 6 )alkyl; SO-(C 1 - C 6 )alkyl, SO 2 -(C 1 -C 6 )alkyl, SO 2 -N=CH-N[(C 1 -C 6 )alkyl] 2, SF, C(NH)(NH 2 ), NH 2, NH-(C 1 -C 6 )alkyl, N[(C 1 -C 6 )alkyl] 2, NH-C(O)-(C 1 -C 6 )alkyl, NH-

15 C(O)O-(C 1 -C 6 )alkyl, NH-SO 2 -(C 1 -C 6 )alkyl, NH-SO 2 -(C 6 -C )aryl, NH-SO 2 -(C - C )heteroaryl, NH-SO 2 -(C 3 -C 8 )heterosykloalkyl, N(C 1 -C 6 )alkyl-c(o)-(c 1 -C 6 )alkyl, N(C 1 -C 6 )alkyl-c(o)o-(c 1 -C 6 )alkyl, N(C 1 -C 6 )alkyl-c(o)-nh-(c 1 -C 6 )alkyl], (C 6 - C )aryl, (C 1 -C 6 )alkylene-(c 6 -C )aryl, O-(C 6 -C )aryl, O-(C 1 -C 6 )alkylene-(c 6 - C )aryl, (C -C )heteroaryl, (C 3 -C 8 )heterosykloalkyl, (C 1 -C 6 )alkylene-(c - C )heteroaryl, (C 1 -C 6 )alkylene-(c 3 -C 8 )heterosykloalkyl, O-(C 1 -C 6 )alkylene-(c - C )heteroaryl, O-(C 1 -C 6 )alkylene-(c 3 -C 8 )heterosykloalkyl, [0034] Foretrukne substituenter for (C 6 -C )aryl og (C -C )heteroarylgrupper er OH, (C 1 -C 4 )alkyl, O-(C 1 -C 4 )alkyl, O-fenyl, fenyl, C(O)O-(C 1 -C 6 )alkyl, C(O)OH, C(O)- (C 1 -C 4 )alkyl, halogen, NO 2, SO 2 NH 2, CN, SO 2 -(C 1 -C 4 )alkyl, SO 2 -N=CH-N[(C 1 - C 6 )alkyl] 2, NH-SO 2 -(C 1 -C 4 )alkyl, NH 2, NH-C(O)-(C 1 -C 4 )alkyl, (C3-C8)sykloalkyl, (C 1 -C 4 )alkyl-oh, C(O)N[(C 1 -C 4 )alkyl] 2, CONH(C 1 -C 6 )alkyl, C(O)NH 2, N[(C 1 - C 4 )alkyl] 2, (C 1 -C 4 )alkylene-n[(c 1 -C 4 )alkyl] 2, (C 1 -C 4 )alkylene-o-(c 1 -C 4 )alkyl, (C - C 6 )heteroaryl, (C 3 -C 8 )heterosykloalkyl, (C 1 -C 4 )alkylene-(c 6 -C )aryl, hvori (C 6 - C )aryl kan være ytterligere substituert en til tre ganger, fortrinnsvis en gang med halogen, (C 1 -C 4 )alkyl, O-(C 1 -C 4 )alkyl, (C 1 -C 4 )alkylene-o-(c 1 -C 6 )alkyl, (C 6 -C )aryl, O-(C 1 -C 6 )alkylen-(c 6 -C )aryl, eller kan være nabosubstituert med en O-(C 1 - C 4 )alkylen-o gruppe hvorved en -8-medlemmers ring dannes sammen med karbonatomene der oksygenatomene er bundet til. [003] Mer foretrukne substituenter for (C 6 -C )aryl og (C -C )heteroaryl er OH, halogen, CN, fenyl, O-fenyl, NH-C(O)-(C 1 -C 4 )alkyl, C(O)-(C 1 -C 4 )alkyl, C(O)-O(C 1 - C 4 )alkyl, (C 1 -C 4 )alkyl, O-(C 1 -C 4 )alkyl, CONH 2, SO 2 -NH 2, SO 2 -(C 1 -C 4 )alkyl eller SO 2 -N=CH-N[(C 1 -C 4 )alkyl] 2, (C 1 -C 4 )alkylenfenyl, (C 1 -C 4 )alkylen-o-(c 1 -C 4 )alkyl eller (C -C 6 )heteroaryl, hvor fenyler usubstituert eller eventuelt substituert en til tre ganger, fortrinnsvis en gang med OH, halogen, (C 1 -C 4 )alkyl eller O-(C 1 -C 4 )alkyl. [0036] Enda mer foretrukne substituenter for (C 6 -C )aryl og (C -C )heteroaryl er OH, halogen, CN, fenyl, O-fenyl, NH-C(O)-(C 1 -C 4 )alkyl særlig NH-C(O)-CH 3, C(O)-(C 1 -C 4 )alkyl særlig C(O)-CH 3, C(O)-O(C 1 -C 4 )alkyl særlig C(O)-OCH 3, (C 1 - C 4 )alkyl særlig CH 3 ellercf 3, O-(C 1 -C 4 )alkyl særlig O-CH 3, CONH 2, SO 2 -NH 2, SO 2 - (C 1 -C 4 )alkyl særlig SO 2 -CH 3 ellerso 2 -CF 3 ;ellerso 2 -N=CH-N[(C 1 -C 4 )alkyl] 2 særlig SO 2 -N=CH-N[(CH 3 ) 2,

16 hvori fenyler usubstituert eller eventuelt substituert en til tre ganger, fortrinnsvis en gang, med OH, halogen, (C 1 -C 4 )alkyl eller O-(C 1 -C 4 )alkyl. [0037] Enda mer særlig foretrukne substituenter for (C 6 -C )aryl og (C -C )- heteroarylgrupper er OH, CN, (C 1 -C 4 )alkyl særlig CH 3 eller CF 3, O(C 1 -C 4 )alkyl særlig O-CH 3, halogen eller fenyl, hvor fenylkan er ytterligere substituert en til tre ganger, fortrinnsvis en gang, med OH, halogen, (C 1 -C 4 )alkyl særlig CH 3 eller CF 3,ellerO-(C 1 -C 4 )alkyl særlig O-CH 3. [0038] Enda mer foretrukne substituenter for (C 6 -C )aryl og (C -C )heteroarylgrupper er OH, CN, halogen, (C 1 -C 4 )alkyl særlig CH 3 ellercf 3, O(C 1 -C 4 )alkyl særlig O-CH 3, eller halogen. [0039] I monosubstituerte fenylgrupper kan substituenten være lokalisert i 2- stillingen, 3-stillingen eller 4-stillingen, med 3-stillingen og 4-stillingen er foretrukket. Hvis en fenylgruppe bærer to substituenter, kan de være lokalisert i 2,3- posisjon, 2,4- posisjon, 2,- posisjon, 2,6- posisjon, 3,4- posisjon eller 3,- posisjon. I fenylgrupper som bærer tre substituenter idet substituentene kan være plassert i 2,3,4- posisjon, 2,3,- posisjon, 2,3,6- posisjon, 2,4,- posisjon, 2,4,6-stilling, eller 3,4, - posisjon. De ovennevnte utsagn vedrørende fenylgrupper tilsvarende for divalente grupper avledet fra fenylgrupper, dvs. fenylen som kan være usubstituert eller substituert 1,2- fenylen, 1,3- fenylen eller 1,4- fenylen. De ovennevnte utsagn tilsvarer også arylundergruppen i arylalkylengruppene. Eksempler på arylalkylengrupper som også kan være usubstituert eller substituert på aryl undergruppe, så vel som i alkylenundergruppe, er benzyl-, 1-fenyletylen, 2-fenyletylen, 3-fenylpropylen, 4- fenylbutylen, 1-metyl-3-fenyl-propylen. [0040] I rester R3 til R13 er et alkyl eller alkylen usubstituert eller, hvis ikke spesifisert på annen måte, eventuelt substituert en eller flere ganger med halogen. Hvis substituert, er alkyl eller alkylen som fortrinnsvis er substituert en til tre ganger med halogen valgt fra klor eller brom, men kan være substituert med fluor en eller flere ganger, og f.eks. være perfluorerte. Helst er halogen fluor. Mer foretrukket er alkylen ikke halogenert. Mer foretrukket en alkyl- eller alkylen ikke halogenerte. [0041] I restene R 3 til R 13 er alkyl eller alkylen usubstituert eller, hvis ikke spesifisert

17 på annen måte, eventuelt substituert en eller flere ganger med en gruppe valgt uavhengig fra OH, OCH 3, COOH, COOCH 3, NH 2, NHCH 3, N (CH 3 ) 2, CONH 2, CONHCH 3 eller CON(CH 3 ) 2. Hvis substituert, er antallet substituenter foretrukket mellom 1, 2, 3 eller 4, mer foretrukket 1 eller 2, der 1 er enda mer foretrukket. Fortrinnsvis er en alkylen ikke substituert med en av disse gruppene. Mer foretrukket er en alkyl eller alkylen ikke er substituert med en av disse gruppene. Fortrinnsvis er alkyl- eller alkylen i R 3, R 4, R, R 7 og R 8 ikke substituert. I en ytterligere utførelsesform er alkyl eller alkylen i R 4, R, R 7 og R 8 til R 14 ikke substituert med en av disse gruppene. [0042] I rester R 3 til R 13 er sykloalkyl eller heterosykloalkyl usubstituert eller, hvis ikke spesifisert på annen måte, eventuelt substituert en eller flere ganger med (C 1 - C 6 )alkyl, halogen, OH, OCH 3, COOH, COOCH 3, NH 2, NHCH 3, N(CH 3 ) 2, CONH 2, CONHCH 3 ellercon(ch3)2. [0043] Dersom substituert, er antallet substituenter fortrinnsvis mellom 1, 2, 3 eller 4, mer foretrukket 1 eller 2, der 1 er enda mer foretrukket. Fortrinnsvis er sykloalkyl eller heterosykloalkyl i R3, R4, R, R7 og R9 ikke substituert. I en ytterligere utførelsesform er sykloalkyl eller heterosykloalkyl i R3 til R13 ikke substituert. I en foretrukket utførelse er en heterosykloalkyl ikke substituert. I en annen utførelsesform er sykloalkyl ikke substituert. [0044] De generelle og foretrukne substituenter av (C 6 -C )aryl, (C -C )heteroaryl, (C 3 -C 8 )heterosykloalkyl og (C 3 -C 8 )sykloalkylgrupper som definert tidligere kan kombineres med de generelle og foretrukne definisjoner av R 1, R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9, R 11, R 12, R 13, n, s, m, p og L som beskrevet i følgende utførelsesformer av en forbindelse med formel (I). [004] De følgende utførelsesformer av en forbindelse med formel (I) karakteriserer ytterligere, og er en del av, foreliggende oppfinnelse. [0046] I en annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er R1 lik OH, og forbindelsen er kjennetegnet ved formelen (Illa)

18 17 [0047] Isokinolinderivatet med formel (I), hvori R1 er OH, omfatter den tilsvarende tautomere 1-isokinolon-derivater som er kjennetegnet ved formelen (Illb) 1 [0048] Denne tautomerform er også en utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse. [0049] De følgende ytterligere utførelsesformer refererer på samme måte til forbindelsene med formel (I), (Illa) og (Illb). [000] I en utførelsesform er R 3 fortrinnsvis H, halogen, (C1-C6)alkyl, eller NH-R'. I en annen mer foretrukket utførelsesform er R 3 lik H, halogen, usubstituert eller substituert NH-(C -C 6 ) heteroaryl, usubstituert eller substituert NH-(C 3 -C 8 ) heterosykloakyl eller usubstituert eller substituert NH-fenyl. I en enda mer foretrukket utførelsesform er R 3 ikke-substituert eller substituert NH-(C -C 6 ) heteroaryl som inneholder ett eller flere N-atomer, usubstituert eller substituert NHfenyl. I en mest foretrukket utførelsesform er R 3 H. [001] Eksempler på NHR' substituenter i R 3 er

19 [002] Stjerne (*) angir hvor bindingen er koblet til C-atomet i ringen. [003] I en foretrukket utførelsesform er R 4 H, halogen, (C 1 -C 6 )alkyl, eller (C 1 -C 2 )- fenyl. I en mer foretrukket utførelsesform er R 4 H, halogen eller usubstituert eller substituert (C 1 -C 4 )alkyl eller (C 1 -C 2 )-fenyl, fortrinnsvis usubstituert (C 1 -C 4 )alkyl eller (C 1 -C 2 )-fenyl. Mest foretrukket er R 4 lik H. [004] I en foretrukket utførelsesform er R lik H, CN, halogen, usubstituert eller substituert (C 1 -C 6 )alkyl, usubstituert eller substituert (C 6 -C )aryl, eller usubstituert eller substituert (C -C )heteroaryl. Eksempler på R er hydrogen, fluor, klor, brom, jod, metyl, etyl, fenyl, tienyl eller pyridyl, nitril, (p-metoksy)-fenyl, N-anilin, syklopropyl, tetrazol, 4-metoksy-anilin. I en mer foretrukket utførelsesform er (C 1 - C 6 )alkyl, (C 6 -C )aryl eller (C -C )heteroaryl er usubstituert. I en enda mer foretrukket utførelsesform er R H, halogen, metyl, etyl, fenyl, tienyl, eller pyridyl, mer foretrukket H, halogen, metyl, eller etyl. Mest foretrukket er R lik H. [00] I en foretrukket utførelsesform er R 7 lik H, halogen, nitril, usubstituert eller substituert (C 1 -C 6 ) alkyl, usubstituert eller substituert O-(C 1 -C 6 )alkyl, eller en usubstituert eller substituert R'. I en mer foretrukket utførelsesform er R 7 lik H, halogen, nitril, usubstituert eller substituert (C 1 -C 4 )-alkyl, usubstituert eller substituert O-(C 1 -C 4 )alkyl, usubstituert eller substituert fenyl, usubstituert eller substituert (C 1 -C 6 ) heteroaryl, eller usubstituert eller substituert (C 1 -C 6 ) sykloalkyl. Fortrinnsvis er (C 1 -C 6 ) alkyl, fenyl eller (C -C 6 ) usubstituert heteroaryl. I en enda mer foretrukket utførelsesform er R 7 lik H, fluor, klor, brom, metyl, etyl, metoksy, fenyl, nitril, syklopropyl eller tienyl. Mer foretrukket er R 7 er H, fluor, klor, brom, metyl eller metoksy, spesielt H eller klor. Mest foretrukket er R 7 lik klor. [006] I en foretrukket utførelsesform er R 8 lik H, Cl, F, metyl eller etyl. I en mer foretrukket utførelsesform er R 8 lik H. [007] I en foretrukket utførelsesform er R 9 lik R', OH, halogen, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 - C 6 )alkylen-r', (C 2 -C 6 )alkenyl, (C 1 -C 6 )alkylen-c(o)nh-r', (C 1 -C 6 )alkylen-c(o)nh-

20 19 1 (C 1 -C 6 )alkyl, COOH, CONH 2, C(O)NH-(C 1 -C 6 )alkyl, C(O)NHR', C(O)-NH-(C 1 - C 6 )alkynyl, C(O)-NH(C 1 -C 6 )alkylen-r',ellerc(o)n[(c 1 -C 6 )alkyl] 2 ; hvori alkyl, alkylen og R' er usubstituert eller substituert. [008] I en mer foretrukket utførelsesform er R 9 lik OH, halogen, (C 1 -C 6 )alkyl, R', (C 1 -C 6 )alkylen-r', (C 2 -C 6 )alkenyl, COOH, CONH 2, C(O)NH-(C 1 -C 6 )alkyl, C(O)NHR', eller C(O)N[(C 1 -C 6 )alkyl] 2, hvori alkyl, alkylen eller R' er usubstituert eller substituert. [009] Mer foretrukket er R 9 lik OH, halogen, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 2 -C 6 )alkenyl, COOH, CONH 2, O-CH 3, fenyl, (C -C 6 )heteroaryl, (C 3 -C 8 )heterosykloalkyl, (C 1 -C 2 )alkylenfenyl, (C 3 -C 8 )sykloalkyl, hvori alkyl, fenyl, (C 3 -C 8 )sykloalkyl, (C -C 6 )heteroaryl eller (C 3 -C 8 )heterosykloalkyl er usubstituert eller substituert. Mer foretrukket er R 9 lik OH, halogen, (C 1 -C 6 )alkyl, COOH, CONH 2, O-CH 3, fenyl, (C 1 -C 2 )alkylenfenyl, (C 3 - C 8 )sykloalkyl, hvori alkyl, fenyleller(c 3 -C 8 )sykloalkyl er usubstituert eller substituert. [0060] Mest foretrukket er R 9 lik allyl, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, syklopropylmetylene, isopropyloksymetylene, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, fenyl eller benzyl. [0061] R 9 kan være bundet til ethvert karbonatom i ringen inkludert posisjonen hvor linkergruppen L er bundet. [0062] Som eksempler på disse utførelsesformer er R 9 lik metyl, etyl, propyl, isopropyl, fenyl, 2 [0063] Stjernetegnet (*) angir hvor bindingen er forbundet til C-atomet i ringen.

21 R 11 er H, og R 12 er H, (C 1 -C 6 )alkyl eller (C 3 -C 8 )sykloalkyl, hvori (C 1 -C 6 )alkyl eller (C 3 - C 8 )sykloalkyl er usubstituert eller substituert, fortrinnsvis usubstituert. [0064] I en ytterligere utførelsesform R 11 er H og R 12 er H, (C 1 -C 6 )alkyl eller (C 3 -C 8 )sykloalkyl hvori (C 1 -C 6 )alkyl eller (C 3 -C 8 )sykloalkyl er usubstituert. [006] Mest foretrukket er R 11 og R 12 lik H. [0066] Som eksempler på de ovennevnte utførelsesformer er R 12 hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, 3-metylbutyl, 2-metylpropyl, butyl, pentyl, 3,3,3-trifluorpropyl, 4,4,4-trifluorbutyl eller en substituert utvalgt fra gruppen bestående av 1 [0067] Stjernen (*) angir hvor bindingen er forbundet til N-atomet i amin. [0068] I en utførelsesform er R 13 H eller (C 1 -C 6 )alkyl, som er usubstituert eller eventuelt substituert, mer foretrukket er R 13 H eller (C 1 -C 4 )alkyl, mest foretrukket H. Fortrinnsvis er alkyl usubstituert. I en utførelsesform av en forbindelse med formel (I) er bisyklusen dannet med R 6 valgt fra gruppen bestående av som er usubstituert eller eventuelt substituert med R 9. (den stiplede linje med N indikerer posisjonen til NR 11 R 12 -resten) [0069] I en annen utførelsesform av en forbindelse med formel (I) er adamantan dannet med R 6 valgt fra gruppen bestående av

22 21 som er usubstituert eller eventuelt substituert med R 9 -rester. [0070] Fortrinnsvis er bisyklusen eller adamantan usubstituert (n er 0). [0071] I en utførelse har adamantan dannet følgende struktur or [0072] En foretrukket utførelsesform av adamantan dannet med R6 er en rest med formelen 1 [0073] Spesielle utførelsesformer for denne rest har formelen

23 22 or [0074] Cis- og trans-isomerene i adamantanrestene slik som for eksempel i strukturene er inkludert. [007] I en annen utførelsesform danner R 6 sammen med R 11 eller R 12 og N-atomet en (C 3 -C 8 ) heterosykloalkyl, som er koblet som et spirosyklisk ringsystem til sykloalkylresten hvor ringsystemet eventuelt er usubstituert eller eventuelt substituert med R 9 -resten. [0076] Eksempler på rester dannet av R 6 og R 11 er 1 [0077] I en utførelsesform er m 2 og s er 2. I en annen utførelsesform er m 3 og s er 1. I en ytterligere utførelse er m 2 og s er 1. I enda en annen utførelsesform er m 3 og s er 0. I enda en annen utførelsesform er m 4, og s er 0.

24 [0078] I en utførelsesform av forbindelsen med formel (I) n er 0, 1, eller 2. Mer foretrukket er n 0 eller 1. Mest foretrukket er n 0. I en annen utførelsesform er L O(CH 2 )p. I en ytterligere utførelsesform er L S(CH 2 )p, S(O)(CH 2 )p eller SO 2 (CH 2 )p. I en annen utførelsesform er L NH(CH 2 )p, N[(C 1 - C 6 )alkyl](ch 2 )p, N[(C 3 -C 6 )sykloalkyl](ch 2 )p, N[(C 1 -C 3 )alkylen-aryl](ch 2 )p eller N[(C 1 -C 3 )alkylen-(c -C 6 )heteroaryl](ch 2 )p med NH(CH 2 )p, N(C 1 -C 6 )alkyl-(ch 2 )p som er mer foretrukket. En foretrukket N(C 1 -C 6 )alkyl er N(C 1 -C 4 )alkyl, mer foretrukket NCH 3 eller NCH 2 CH 3,med NCH 3 som mer foretrukket. I en foretrukket utførelsesform er L lik O(CH 2 )p. I en annen foretrukket utførelsesform er L lik S(CH 2 )p. I en ytterligere utførelsesform er L lik NH(CH 2 )p. Mest foretrukket er L lik O, S eller NH med O som mest foretrukket. [0079] Fortrinnsvis er p 0, 1, 2,eller3, mer foretrukket 0 eller 1, med 0 som mest foretrukket, [0080] Mer foretrukket er, L O, S eller NH, fortrinnsvis er L lik O. [0081] I en ytterligere utførelsesform omfatter foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I) utvalgt fra gruppen bestående av 6-(4-Amino-adamantan-1-yloksy)-7-klor-2H-isokinolin-1-on, 6-(4-Allyl-4-amino-adamantan-1-yloksy)-7-klor-2H-isokinolin-1-on, 6-(4-Amino-4-propyl-adamantan-1-yloksy)-7-klor-2H-isokinolin-1-on, 6-(4-Amino-4-metyl-adamantan-1-yloksy)-7-klor-2H-isokinolin-1-on, 6-(4-Amino-4-fenyl-adamantan-1-yloksy)-7-klor-2H-isokinolin-1-on, 6-(4-Amino-4-syklopropyl-adamantan-1-yloksy)-7-klor-2H-isokinolin-1-on, 6-(4-Benzylamino-adamantan-1-yloksy)-7-klor-2H-isokinolin-1-on, 6-(3-amino-Adamantan-1-yloksy)-7-klor-2H-isokinolin-1-on, 6-(-Amino-Adamantan-2-yloksy)-7-klor-2H-isokinolin-1-on, 6-(-Amino-Adamantan-2-yloksy)-7-metyl-2H-isokinolin-1-on, 6-{[(7-amino-3-oksabisyklo [3.3.1] non-9-yl] oksy}-7-klorisokinolin-1 (2H)-on, 6-{[(-7-amino-3-tiabisyklo [3.3.1] non-9-yl] oksy}-7-klorisokinolin-1 (2H)-on 6-{[(7-amino-3-(diokso-tia) bisyklo [3.3.1] non-9-yl] oksy}-7-klorisokinolin-1 (2H)- on, 3,3-dioksid, eller

25 (1-aza-spiro [4,] dec-8-yloksy)-7-klor-2h-isokinolin-1-on, deres stereoisomere, og/eller tautomere former og/eller deres farmasøytisk akseptable salter derav. [0082] I en ytterligere utførelsesform er en forbindelse med formel (I) valgt fra gruppen bestående av cis-6-(-amino-adamantan-2-yloksy)-7-klor-2h-isokinolin-1-on, trans-6-(-amino-adamantan-2-yloksy)-7-klor-2h-isokinolin-1-on, 6-{[(7-endo,9-anti)-7-amino-3-oksabisyklo [3.3.1] non-9-yl] oksy}-7-klorisokinolin- 1 (2H)-on, 6-{[(7-endo,9-syn)-7-amino-3-oksabisyklo [3.3.1] non-9-yl] oksy}-7-klorisokinolin-1 (2H)-on, 6-{[(7-endo,9-anti)-7-amino-3-tiabisyklo [3.3.1] non-9-yl] oksy}-7-klorisokinolin-1 (2H)-on, 6-{[(7-endo,9-syn)-7-amino-3-tiabisyklo [3.3.1] non-9-yl] oksy}-7-klorisokinolin-1 (2H)-on, og 6-{[(7-endo,9-anti)-7-amino-3-(diokso-tia) bisyklo [3.3.1] non-9-yl] oksy}-7- klorisokinolin-1 (2H)-on, 3,3-dioksid, deres stereoisomere og/eller tautomere former og/eller deres farmasøytisk akseptable salter derav. [0083] I noen utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse kan en eller flere av eller alle de gruppene som finnes i forbindelsene med formel (I) uavhengig av hverandre ha en hvilken som helst av de foretrukne, mer foretrukne og mest foretrukne definisjoner av gruppene som er angitt ovenfor, eller en hvilken som helst en eller noen av de bestemte betegnelsene som er omfattet av definisjonene av gruppene og som er angitt ovenfor, kan alle kombinasjoner av foretrukne, mer foretrukne definisjoner eller mest foretrukne og/eller spesifikke betegnelser være en gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Også med hensyn til alle foretrukne utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer forbindelsene med formel (I), i alle stereoisomere former og blandinger av stereoisomere former i alle forhold, og deres farmasøytisk akseptable salter.

26 2 [0084] Isokinolinsubstitusjonsmønsteret er nummerert i henhold til IUPAC regler: 1 2 [008] Begrepene isokinonolon og isokinolinon brukes synonymt. [0086] Alle henvisninger til "forbindelse(r) med formel (I)" heri refererer til forbindelsen (e) med formel (I), (II) (Illa), (Illb) og (IV) som beskrevet ovenfor, og deres farmasøytisk akseptable salter, og/eller til deres stereoisomere former, polymorfer og solvater. Fysiologisk funksjonelle derivater som beskrevet heri, er også inkludert. [0087] Farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel (I) betyr både deres organiske og uorganiske salter, som beskrevet i Remingtons Pharmaceutical Sciences (17. utgave, side 1418 (198)). På grunn av fysikalsk og kjemisk stabilitet og oppløselighet, foretrekkes for sure grupper, blant annet natrium-, kalium-, kalsium- og ammoniumsalter; preferanse for basiske grupper er blant annet salter av maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, eplesyre, vinsyre, metylsulfonsyre, saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller av karboksylsyrer eller sulfonsyrer, for eksempel som hydroklorider, hydrobromider, fosfater, sulfater, metansulfonater, acetater, laktater, maleater, fumarater, malater, glukonater, og salter av aminosyrer, av naturlige baser eller karboksylsyrer. Fremstillingen av farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel (I) som er i stand til saltdannelse, inklusive deres stereoisomere former, finner sted på en måte kjent per se. Forbindelsene med formel (I) danner stabile alkalimetall-, jordalkalimetall- eller eventuelt substituerte ammonium-salter med basiske reagenser som hydroksider, karbonater, bikarbonater, alkoholater og ammoniakk, eller organiske baser, eksempelvis trimetyl- eller trietylamin, etanolamin, dietanolamin eller trietanolamin, trometamol eller andre basiske aminosyrer, for eksempel lysin, ornitin eller arginin. Hvor forbindelsene av formel (I) har basiske grupper, kan stabile syreaddisjonssalter også fremstilles med sterke syrer. Egnede farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er salter av uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre,

27 fosforsyre, metafosforsyre, salpetersyre og svovelsyre, og fra organiske syrer slik som for eksempel eddiksyre, benzensulfonsyre, benzosyre, sitronsyre, etansulfonsyre, fumarsyre, glukonsyre, glykolsyre, isetionsyre, melkesyre, laktobionisk syre, maleinsyre, eplesyre, metansulfonsyre, ravsyre, p-toluensulfonsyre og vinsyre. Hydrokloridsaltet er et foretrukket salt. [0088] Salter med et farmasøytisk uakseptabelt anion så som for eksempel trifluoracetat, hører likeledes innenfor rammen av oppfinnelsen som nyttige mellomprodukter for fremstilling eller rensing av farmasøytisk godtakbare salter og/eller for ikke-terapeutisk bruk, for eksempel in vitro anvendelser. [0089] Den foreliggende oppfinnelse innbefatter også fysiologisk funksjonelle derivater av en forbindelse med formel (I). Et fysiologisk funksjonelt derivat som anvendt heri refererer til et hvilken som helst fysiologisk tolerert derivat av en forbindelse med formel (I) ifølge oppfinnelsen, for eksempel et N-oksid, som ved administrering til et pattedyr slik som, for eksempel, et menneske kan danne (direkte eller indirekte) en forbindelse med formel (I) eller en aktiv metabolitt derav. [0090] Fysiologisk funksjonelle derivater inkluderer promedikamenter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, som beskrevet, for eksempel i H. Okada et al. Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, Slike forløpere kan metaboliseres in vivo til en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Disse promedikamentene kan i seg selv være aktivt eller ikke. [0091] Oppfinnelsen angår forbindelser med formel (I) i form av deres stereoisomere former, som inkluderer racemater enantiomerisk anrikede blandinger, rene enantiomerer og diastereomerene og blandinger derav i alle forhold. [0092] Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også foreligge i forskjellige polymorfe former, for eksempel som amorfe og krystallinske polymorfe former. Alle polymorfe former av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, hører innenfor rammen av oppfinnelsen og er et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen. [0093] Hvis radikaler eller substituenter kan opptre flere ganger i forbindelsene med formel (I), kan de alle uavhengig av hverandre, ha den nevnte betydning og være identiske eller forskjellige.

28 [0094] Den foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelsene med formel (I) og/eller deres farmasøytisk akseptable salter for anvendelse som farmasøytika (eller medikamenter), anvendelse av forbindelsene med formel (I) og/eller deres farmasøytisk akseptable salter for fremstilling av farmasøytika for behandling og/eller hindring av sykdommer assosiert med Rho-kinase og/eller Rho-kinase mediert fosforylering av myosin lett kjede fosfatase, dvs. for behandling og/eller forebyggelse av hypertensjon, pulmonal hypertensjon, okulær hypertensjon, retinopati, og glaukom, perifer sirkulasjons lidelse, perifer arteriell okklusiv sykdom (PAOD), koronar hjertesykdom, angina pectoris, hjerte hypertrofi, hjertesvikt, iskemiske sykdommer, iskemisk organsvikt (end organ skade), fibroid lunge, fibroid leveren, leversvikt, nefropati, inkludert hypertensjon-indusert, ikke-indusert hypertensjon, og diabetiske nefropatier, nyresvikt, fibroid nyre, renal glomerulosklerose, organ hypertrofi, astma, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), adult respiratory distress syndrom, trombotiske sykdommer, slag, cerebral vasospasme, cerebral iskemi, smerte, for eksempel nevropatisk smerte, neuronal degenerasjon, ryggmargskade, Alzheimers sykdom, for tidlig fødsel, erektil dysfunksjon, endokrine funksjonsforstyrrelser, arteriosklerose, prostatisk hypertrofi, diabetes og komplikasjoner fra diabetes, metabolsk syndrom, blodkar restenose, aterosklerose, betennelser, autoimmune sykdommer, aids, osteopati som osteoporose, infeksjon i fordøyelseskanalen med bakterier, sepsis, kreft utvikling og progresjon, f.eks. kreft i bryst, tykktarm, prostata, eggstokker, hjerne og lunger og deres metastaser. [009] I en ytterligere utførelsesform angår oppfinnelsen også anvendelsen av en forbindelse med formel (I) og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for behandling og/eller forebyggelse av hypertensjon, pulmonal hypertensjon, fibroid lever, leversvikt, nefropati, nyresvikt, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), cerebral vasospasme, smerte, ryggmargsskade, erektil dysfunksjon, blodkarrestenose, kreft eller utvikling og progresjon. Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytiske preparater (eller farmasøytiske blandinger) som inneholder en effektiv mengde av minst en forbindelse med formel (I) og/eller dens farmasøytisk akseptable salter og en farmasøytisk akseptabel bærer, dvs. en eller flere farmasøytisk akseptable bærere