Tittel: ANVENDELSE AV SYKLOHEKSANHEKSOLDERIVATER VED BEHANDLING AV OKULÆRE SYKDOMMER

Transkript

1 V1666NO00 EP Tittel: ANVENDELSE AV SYKLOHEKSANHEKSOLDERIVATER VED BEHANDLING AV OKULÆRE SYKDOMMER

2 1 Beskrivelse OPPFINNELSE OMRÅDE [0001] Oppfinnelsen vedrører sammensetninger og behandlinger for makuladegenerering 2 3 OPPFINNELSENS BAKGRUNN [0002] Ekstracellulære deponier som består av misfoldede og aggregerte proteiner er til stede i aldrende humane øyne og i øyne som er rammet av okulære sykdommer og lidelser, som for eksempel aldersrelatert makuladegenerering (AMD). Drusedeponier, som er forbundet med aldring og aldersrelatert makuladegenerering, er funnet under basalmembranen i netthinnepigmentert epitel og det indre kollagenlaget i Bruchmembranen. Druser inneholder en rekke lipider og proteiner som vanligvis er delt med amyloide deponier inkludert vitronektin, amyloid P, apolipoprotein E og amyloid-β (Luibl, V et al, J Clin Invest. 116:378-38, 06). Primær åpenvinkelglaukom (POAG) og pseudo-peelingsyndrom (PEX) er også karakterisert ved dannelsen av amyloidaktig materiale. I POAG finnes ødeleggelse av nevronalt vev med amyloid-deponidannelse i den atrofiske optiske nerven, og i PEX er deponier detekterbare på veggene i det fremre kammeret, særlig i den fremre linsekapselen og i kammervinkelen. Amyloide β- og serinproteinaseinhibitorer har også blitt funnet i kroppsvæske med øyne fra katarakt (Janciauskiene and Krakau, Documenta Ophthalmologica 6: 2-223, 03). Intravitreal injeksjon av Aβ 1-42 ble funnet å forårsake apoptose av inter-nevroner i fotoreseptoren og indre nukleære lag av netthinnen ved 48 timer, en betydelig reduksjon i ganglioncellelaget (Jen, LS et al, Nature 1998: 392: 140-1; Walsh DT, et al, Neurobiol Dis 02: :-7), en reduksjon i netthinneoverflateområdet og en markert aktivering av Muller-gliaceller og mikroglia. OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN [0003] Den foreliggende oppfinnelsen vedrører fremgangsmåter for behandling av en okulær sykdom hos et individ omfattende å administrere en terapeutisk effektiv mengde av en isolert og ren sykloheksanheksolforbindelse, særlig scyllo-sykloheksanheksolforbindelse eller analog eller derivat derav. Fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen kan anvendes terapeutisk eller kan anvendes profylaktisk hos et individ som er mottakelig for okulære sykdommer. [0004] Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for behandling av en okulær sykdom hos et individ, omfattende administrering til individet av en terapeutisk effektiv mengde av én eller flere sykloheksanheksolforbindelser eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et medikament som omfatter en sykloheksanheksolforbindelse og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipiens eller vehikkel, noe som

3 2 2 3 resulterer i fordelaktige effekter etter behandling. Særlig angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av et individ som lider av en okulær sykdom som omfatter å administrere minst én sykloheksanheksolforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til individet i en mengde som er effektiv for å behandle individet. [000] I et aspekt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling omfattende å administrere en terapeutisk effektiv mengde av én eller flere sykloheksanheksolforbindelser, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et medikament som omfatter en sykloheksanheksolforbindelse, og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipiens eller vehikkel, som etter administrering til et individ med symptomer på en okulær sykdom, gir fordelaktige effekter, særlig vedvarende fordelaktige effekter. [0006] I særlige aspekter vises fordelaktige effekter ved én eller flere av de følgende: modulering (f.eks. inhibering, reversering eller reduksjon) av samling, folding, akkumulering, grad av aggregering og/eller utskilling av amyloid-β eller oligomerer eller aggregater omfattende amyloid-β, særlig forebyggelse, reduksjon eller inhibering av amyloid β-aggregering eller samling av oligomerer eller aggregater omfattende amyloid-β (f.eks. druser) i okulære celler, reversering eller reduksjon av amyloid-β eller oligomerer eller aggregater omfattende amyloid-β etter utbruddet av symptomer på en okulær sykdom, oppløsning og/eller lidelse av amyloid-β, eller oligomerer eller aggregater som omfatter amyloid-β, fosterket utskilling av amyloid-β, eller oligomerer eller aggregater omfattende amyloid-β, reduksjon eller inhibering av vaskulær endotel vekstfaktor (VEGF) eller VEGF-aktivitet, og bremsing eller arrest av fremdriften av en okulær sykdom. [0007] I et aspekt tilveiebringes en fremgangsmåte for behandling av et pattedyr med behov for forbedret okulær funksjon, der pattedyret ikke har noen diagnostisert sykdom, lidelse, svakhet eller forstyrrelse kjent for å svekke eller på annen måte redusere okulær funksjon, omfattende trinnet med administrering til pattedyret av en terapeutisk effektiv mengde for å forbedre okulær funksjon av en sykloheksanheksolforbindelse, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et kosttilskudd som omfatter en sykloheksanheksolforbindelse eller et næringsmessig akseptabelt derivat derav. [0008] I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte som inkluderer å administrere til et individ en terapeutisk effektiv mengde av en sykloheksanheksolforbindelse, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et medikament som omfatter en sykloheksanheksolforbindelse og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipiens eller vehikkel som modulerer folding, oligomerisering og/eller aggregering av amyloid i okulære celler. [0009] I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte som inkluderer å administrere til et individ en terapeutisk effektiv mengde av en sykloheksanheksolforbindelse, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et medikament som omfatter en sykloheksanheksolforbindelse og en farmasøytisk

4 3 2 3 akseptabel bærer, eksipiens eller vehikkel som forårsaker oppløsning av preeksisterende amyloid, amyloidoligomerer eller aggregater i okulære celler eller vev. [00] I et aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å hindre eller inhibere samling eller bremsing av deponering av amyloid i okulære celler, som omfatter administrering av en terapeutisk effektiv mengde for å forebygge eller inhibere samling eller bremsing av deponering av amyloid eller oligomerer eller aggregater omfattende amyloid i okulære celler av en sykloheksanheksolforbindelse, et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et medikament som omfatter en sykloheksanheksolforbindelse og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipiens eller vehikkel. [0011] I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å reversere eller redusere amyloid eller oligomerer og/eller aggregater omfattende amyloid i okulære celler etter igangsettelsen av symptomer på en okulær sykdom hos et individ omfattende å administrere til individet en terapeutisk effektiv mengde av en sykloheksanheksolforbindelse, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et medikament omfattende en sykloheksanheksolforbindelse og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipiens eller vehikkel. [0012] I et aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å forbedre utskilling av amyloid eller oligomerer eller aggregater omfattende amyloid i okulære celler hos et individ omfattende administrering av en terapeutisk effektiv mengde for å fremme utskilling av amyloid eller oligomerer eller aggregater omfattende amyloid i okulære celler, av en sykloheksanheksolforbindelse, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et medikament omfattende en sykloheksanheksolforbindelse og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipiens eller vehikkel. [0013] I et aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å lindre symptomene eller igangsettelse av en okulær sykdom omfattende å administrere en terapeutisk effektiv mengde for lindring av symptomer eller igangsettelse av en okulær sykdom av en sykloheksanheksolforbindelse, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et medikament omfattende en sykloheksanheksolforbindelse og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipiens eller vehikkel. [0014] I et aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å lindre progresjon av en okulær sykdom som omfatter å administrere en terapeutisk effektiv mengde for å lindre progresjon av den okulære sykdommen av en sykloheksanheksolforbindelse, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et medikament omfattende en sykloheksanheksolforbindelse og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipiens eller vehikkel. [00] I et aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å lindre progresjon av AMD, eller progresjon av tørr AMD til våt AMD, omfattende administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en sykloheksanheksolforbindelse,

5 4 2 3 et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et medikament omfattende en sykloheksanheksolforbindelse og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipiens eller vehikkel. [0016] I et aspekt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for å forsinke igangsettelsen eller utviklingen av en okulær sykdom omfattende å administrere en terapeutisk effektiv mengde for å forsinke igangsettelsen eller utviklingen av den okulære sykdommen av en sykloheksanheksolforbindelse, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et medikament omfattende en sykloheksanheksolforbindelse og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipiens eller vehikkel. [0017] I et aspekt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for å forsinke igangsettelsen eller utviklingen av AMD eller igangsettelse eller utvikling av tørr AMD til våt AMD, som omfatter å administrere en terapeutisk effektiv mengde av en sykloheksanheksolforbindelse, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et medikament som omfatter en sykloheksanheksolforbindelse og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipiens eller vehikkel. [0018] I et aspekt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for å forebygge en okulær sykdom hos et individ som omfatter å administrere en profylaktisk effektiv mengde av en sykloheksanheksolforbindelse, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et medikament som omfatter en profylaktisk effektiv mengde av en sykloheksanheksolforbindelse og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipiens eller vehikkel. [0019] I et aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å beskytte okulære celler hos et individ som har en okulær sykdom som omfatter å administrere en profylaktisk effektiv mengde av en sykloheksanheksolforbindelse, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et medikament som omfatter en profylaktisk effektiv mengde av en sykloheksanheksolforbindelse og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipiens eller vehikkel. [00] I et aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å administrere en sykloheksanheksolforbindelse eller et medikament som omfatter en sykloheksanheksolforbindelse og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipiens eller vehikkel i en terapeutisk effektiv mengde til pasienter som har behov for okulære sykdomsbehandlinger og samtidig minimere forekomsten for skadelige effekter. [0021] I et aspekt tilveiebringer oppfinnelsen medikamenter for forebyggelse og/eller behandling av okulære sykdommer. Således tilveiebringer oppfinnelsen et medikament som omfatter en sykloheksanheksolforbindelse, særlig en terapeutisk effektiv mengde av en sykloheksanheksolforbindelse, for behandling av okulære sykdommer. Mer spesielt tilveiebringer oppfinnelsen et medikament i en form som er tilpasset for administrering til et individ for å gi fordelaktige effekter for å behandle okulære sykdommer. I et aspekt er et medikament i en form slik at administrering til et individ som lider av en okulær sykdom fører til modulering av samling, folding, akkumulering, grad av aggregering og/eller utskilling av amyloid-β eller oligomerer eller aggregater

6 2 3 omfattende amyloid-β, ved særlig forebyggelse, reduksjon eller inhibering av amyloid β-aggregering eller samling av oligomerer eller aggregater omfattende amyloid-β (f.eks. druser) i okulære celler, reversering eller reduksjon av amyloid-β eller oligomerer eller aggregater omfattende amyloid-β etter igangsettelse av symptomer på en okulær sykdom, oppløsning og/eller avbrudd av amyloid-β eller oligomerer eller aggregater omfattende amyloid-β, forsterket utskilling av amyloid-β eller oligomerer eller aggregater omfattende amyloid-β, reduksjon eller inhibering av VEGF eller VEGF-aktivitet, og bremsing eller arrest av fremdriften av en okulær sykdom. [0022] Oppfinnelsen viser et medikament som omfatter en sykloheksanheksolforbindelse i en terapeutisk effektiv mengde for å modulere amyloid oligomerisering og/eller aggregering i okulære celler. I et aspekt tilveiebringer oppfinnelsen et medikament som omfatter en sykloheksanheksolforbindelse i en terapeutisk effektiv mengde for å redusere og/eller inhibere amyloid oligomerisering og/eller aggregering i okulære celler eller oppløsning og/eller lidelse av preeksisterende amyloidoligomerer eller aggregater i okulære celler. Medikamentet kan være i en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipiens eller vehikkel. [0023] En sykloheksanheksolforbindelse eller medikament som omfatter en sykloheksanheksolforbindelse kan administreres til en pasient ved en hvilken som helst vei som er effektiv for å behandle en okulær sykdom. [0024] Oppfinnelsen tilveiebringer i tillegg en fremgangsmåte for å fremstille et stabilt medikament som omfatter én eller flere sykloheksanheksolforbindelser i en terapeutisk effektiv mengde for å behandle en okulær sykdom. Etter at medikamentene er blitt fremstilt, kan de plasseres i en egnet beholder og merkes for å behandles av en okulær sykdom. For å administrere et medikament i henhold til oppfinnelsen, vil slik etikett inkludere mengde, frekvens og administreringsmåte. [002] Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av minst én sykloheksanheksolforbindelse for å behandle en okulær sykdom, eller for fremstillingen av et medikament for å behandle en okulær sykdom. Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelser av et sykloheksanheksol for forebyggelsen av en okulær sykdom eller for fremstillingen av medikamenter for å forebygge en okulær sykdom. Medikamentet kan være i en form for inntak av et individ, slik som en pille, tablett, kaplett, myk og hard gelatinkapsel, pastill, sugetablett, kapsel, vegicap, flytende dråpe, eliksir, suspensjon, emulsjon, oppløsning, sirup, aerosol (som et fast stoff eller i et flytende medium) steril injiserbar oppløsning, og/eller sterilt pakket pulver for modulering (f.eks. inhibering) av amyloid, amyloid oligomerisering og/eller aggregatdannelse, deponering, akkumulering, utskilling og/eller vedvarelse. [0026] Oppfinnelsen tilveiebringer videre et kosttilskudd som omfatter én eller flere sykloheksanheksolforbindelser eller nutrasøytisk akseptable derivater derav, for behandling av en okulær sykdom, særlig for å lette symptomene på en okulær sykdom.

7 6 2 3 I et aspekt tilveiebringer oppfinnelsen et kosttilskudd for pattedyrinntak og særlig inntak fra mennesker med formål å forbedre okulær funksjon omfattende en sykloheksanheksolforbindelse eller nutrasøytisk akseptable derivater derav. I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen et tilskudd som omfatter en sykloheksanheksolforbindelse eller nutrasøytisk akseptabelt derivat derav for å bremse degenerering og/eller død av okulære celler hos individer som har tatt tilskuddet. Et kosttilskudd ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis velsmakende, absorberes effektivt i kroppen og gir betydelige terapeutiske effekter. I et aspekt, er et kosttilskudd ifølge foreliggende oppfinnelse formulert som en drikk, men kan formuleres i granule-, kapsel- eller stikkpilleform. [0027] Oppfinnelsen tilveiebringer også et sett som omfatter én eller flere sykloheksanheksolforbindelser eller et medikament som omfatter dette. I et aspekt tilveiebringer oppfinnelsen et sett for å forebygge og/eller behandle en okulær sykdom, som inneholder et medikament som omfatter én eller flere sykloheksanheksolforbindelser, en beholder, og instruksjoner for anvendelse. Sammensetningen i settet kan videre omfatte en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipiens eller vehikkel. I et aspekt, tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å fremme omsetningen av et medikament eller sett ifølge oppfinnelsen omfattende den offentlig distribusjonen av informasjon om administrering av medikamentet eller settet forbundet med behandling eller profylakse av en okulær sykdom. [0028] Disse og andre aspekter, trekk og fordeler ved den foreliggende oppfinnelsen bør være åpenbare for fagfolk på området ut fra de følgende figurene og den detaljerte beskrivelsen. BESKRIVELSE AV TEGNINGENE [0029] Figur 1 viser effekten av AZD3 på Aβ sekresjon av VEGF i ARPE-19 celler (1, x 4 ). Figur 2 viser effekten av AZD3 på Aβ sekresjon av VEGF i ARPE-19 celler (1, x 4 ). DETALJERT BESKRIVELSE AV UTFØRELSESFORMER [00] Alle tekniske og vitenskapelige begreper som anvendes heri, har samme betydning som vanligvis forstås av en fagmann innen faget som denne oppfinnelsen tilhører. For letthets skyld er visse begreper anvendt i beskrivelsen, eksempler og vedlagte krav samlet her. [0031] Angivelsen av numeriske områder ved endepunktene heri omfatter alle tall og brøker subsumert innenfor dette området (f.eks. 1- inkluderer 1, 1,, 2, 2,7, 3, 3,90, 4 og ). Det skal også forstås at alle tall og fraksjoner derav antas å være modifisert med begrepet "omtrent". Begrepet "omtrent" betyr pluss eller minus 0,1 til 0 %, -0 %

8 7 2 3 eller -40 %, fortrinnsvis - %, mer foretrukket % eller %, av antallet til hvilket referansen er anvendt. Videre må det forstås at "en", "ett" og "den" inkluderer flere referanser med mindre innholdet klart avviker fra dette. Således inkluderer for eksempel referanse til "en forbindelse" en blanding av to eller flere forbindelser. [0032] Begrepene "administrere" og "administrering" refererer til den prosessen som en terapeutisk effektiv mengde av en sykloheksanheksolforbindelse eller et medikament som er omtalt heri leveres, for enhver tidsperiode, til et individ for forebyggelse og/eller behandlingsformål. Forbindelsene og medikamentene administreres i samsvar med god medisinsk praksis tatt i betraktning individets kliniske tilstand, setet og administreringsmåten, dosering, pasientens alder, kjønn, kroppsvekt og andre faktorer som er kjent for legene. [0033] Begrepet "behandle" refererer til reversering, lindring eller inhibering av utviklingen av en sykdom, eller ett eller flere symptomer på en slik sykdom, til hvilket begrepet gjelder. Behandling inkluderer håndtering og ivaretakelse av et individ ved diagnostisering eller senere. En behandling kan enten utføres på en akutt eller kronisk måte. Avhengig av tilstanden til individet, kan begrepet referere til å forebygge en sykdom, og inkluderer å forebygge igangsettelsen av en sykdom, eller å forebygge symptomene forbundet med en sykdom. Begrepet refererer også til å redusere alvorlighetsgraden av en sykdom eller symptomer forbundet med slike sykdommer før lidelse med sykdommen. En slik forebyggelse eller reduksjon av alvorlighetsgraden av en sykdom før lidelse refererer til administrering av en sykloheksanheksolforbindelse eller medikament som omfatter dette, til et individ, som ikke på tidspunktet for administrering er plaget av sykdommen. "Forebyggelse" refererer også til å forebygge tilbakefall av en sykdom eller av ett eller flere symptomer forbundet med slike sykdommer. Et mål med behandlingen er å bekjempe sykdommen og inkluderer å administrere de aktive forbindelsene for å forebygge eller forsinke igangsettelsen av symptomene eller komplikasjonene, eller å lindre symptomer eller komplikasjoner eller eliminere eller delvis eliminere sykdommen. Begrepene "behandling" og "terapeutisk", refererer til effekten av behandling, ettersom "behandling" er som definert ovenfor. [0034] Begrepene "subjekt", "individ", eller "pasient" blir brukt om hverandre heri og refererer til et dyr, inkludert et varmblodig dyr, slik som et pattedyr. Pattedyr inkluderer uten begrensning, alle medlemmer av pattedyrfamilien. Et pattedyr, i form av et subjekt eller pasient i den foreliggende beskrivelsen, kan være fra familien til primater, Carnivora, Proboscidea, Perissodactyla, Artiodactyla, Rodentia og Lagomorpha. Blant andre spesifikke utførelsesformer kan et pattedyr i den foreliggende oppfinnelsen være Canis familiaris (hund), Felis catus (katt), Elephas maximus (elefant), Equus caballus (hest), Sus domesticus (gris), Camelus dromedarious (kamel), Cervus axis (hjort), Giraffa camelopardalis (giraff), Bos taurus (kveg/kuer), Capra hircus (geit), Ovis aries (sau), Mus musculus (mus), Lepus

9 8 2 3 brachvurus (kanin), Mesocricetus auratus (hamster), Cavia porcellus (marsvin), Meriones unguiculatus (ørkenrotte) eller Homo sapiens (mennesker). I en bestemt utførelsesform er pattedyret et menneske. I andre utførelsesformer kan dyrene behandles, dyrene kan være virveldyr, inkludert både fugler og pattedyr. Fugler egnet som subjekter innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelsen inkluderer Gallus domesticus (kylling) og Meleagris gallopavo (kalkun). Typiske subjekter for behandling inkluderer personer som er rammet av eller mistenkt for å være predisponert for en okulær sykdom, eller personer som er mottakelige for, lider av, eller som har lidd av en okulær sykdom. Et subjekt kan eller kan ikke ha en genetisk predisposisjon for en okulær sykdom. I særlige aspekter viser et subjekt symptomer på en okulær sykdom. I utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er subjektene mottakelige for, eller lider av en okulær sykdom. [003] Som anvendt heri betyr begrepet "friskt subjekt" et subjekt, særlig et pattedyr, som ikke har noen diagnostisert okulær sykdom eller symptomer på en okulær sykdom. [0036] En "fordelaktig effekt" refererer til en effekt av en sykloheksanheksolforbindelse eller medikament derav i aspekter ifølge oppfinnelsen, inkludert fordelaktige farmakologiske og/eller terapeutiske effekter, og forbedret biologisk aktivitet. I aspekter ifølge oppfinnelsen, inkluderer de fordelaktige effektene modulasjon (f.eks. hemming, reversering eller reduksjon) av samling, folding, akkumulering, grad av aggregering og/eller utskilling av amyloid-β eller oligomerer eller aggregater omfattende amyloid-β, særlig forebygging, reduksjon eller inhibering av amyloid β-aggregering eller samling av oligomerer eller aggregater omfattende amyloid-β (f.eks. druser) i okulære celler, reversering eller reduksjon av amyloid-β eller oligomerer eller aggregater omfattende amyloid-β etter igangsettelse av symptomene på en okulær sykdom, oppløsning og/eller avbrudd av amyloid-β, eller oligomerer eller aggregater omfattende amyloid-β, forsterket utskilling av amyloid-β eller oligomerer eller aggregater omfattende amyloid-β, reduksjon eller inhibering av VEGF eller VEGF-aktivitet og bremsing eller arrest av fremdriften av en okulær sykdom. I særlige utførelsesformer ifølge oppfinnelsen, inkluderer de fordelaktige effektene, men er ikke begrenset til følgende: forbedret okulær funksjon, bremsing av degenerering og død av okulære celler og bremsing eller arrest av fremdriften av en okulær sykdom. I utførelsesformer ifølge oppfinnelsen, inkluderer de fordelaktige effektene økt tid til tilbakefall hos et individ som mottar en vanlig behandling. [0037] I en utførelsesform er den fordelaktige effekten en "vedvarende fordelaktig effekt", der den fordelaktige effekten er vedvarende for en forlenget tidsperiode etter avsluttet behandling. En behandling kan vedvare i flere uker, måneder eller år for dermed å ha en stor fordelaktig effekt på alvorlighetsgraden av sykdommen og dens komplikasjoner. I aspekter ifølge oppfinnelsen, kan en fordelatkig effekt vedvare i en forlenget periode på minst omtrent 2 til 4 uker, 2 til uker, 3 til uker, 2 til 6 uker,

10 til 8 uker, 2 til uker, 2 til 12 uker, 2 til 14 uker, 2 til 16 uker, 2 til uker, 2 til 24 uker, 2 uker til 12 måneder, 2 uker til 18 måneder, 2 uker til 24 måneder eller flere år etter avsluttet behandling. Tidsperioden en fordelaktig effekt vedvarer kan korrelere med varigheten og tidspunktet for behandlingen. Et subjekt kan behandles kontinuerlig i omtrent eller minst omtrent 2 til 4 uker, 2 til 6 uker, 2 til 8 uker, 2 til uker, 2 til 12 uker, 2 til 14 uker, 2 til 16 uker, 2 uker til 6 måneder, 2 uker til 12 måneder, 2 uker til 18 måneder eller flere år, periodevis eller kontinuerlig. [0038] Den fordelaktige effekten kan være en statistisk signifikant effekt med hensyn til statistisk analyse av en effekt av en sykloheksanheksolforbindelse, versus effektene uten en slik forbindelse. "Statistisk signifikante" eller "vesentlig forskjellige" effekter eller nivåer kan representere nivåer som er høyere eller lavere enn en standard. I utførelsesformer ifølge oppfinnelsen, kan forskjellen være 1,, 2, 3, 4,, 6, 7, 8, 9,,,, 2, 0, 1-, 1-, 1- eller 1-0 ganger høyere eller lavere i forhold til effekten som oppnås uten en sykloheksanheksolforbindelse. [0039] Begrepet "farmasøytisk akseptabel bærer, eksipiens eller vehikkel" refererer til et medium som ikke interfererer med effektiviteten eller aktiviteten til en aktiv bestanddel, og som ikke er toksisk for vertene til hvilken det administreres. En bærer, eksipiens eller vehikkel inkluderer fortynningsmidler, bindemidler, klebemidler, smøremidler, disintegrasjonsmidler, fyllmidler, fuktemidler eller emulgeringsmidler, ph-buffermidler og sammensatte materialer som absorberende midler som det kan være behov for for å fremstille et bestemt medikament. Eksempler på bærere osv., inkluderer, men er ikke begrenset til, saltoppløsning, bufret saltoppløsning, dekstrose, vann, glyserol, etanol og kombinasjoner derav. Anvendelsen av slike medier og midler for en aktiv substans er velkjent innen teknikken. Akseptable bærere, eksipienser eller vehikler kan velges fra en hvilken som helst av de som kommersielt anvendes innen teknikken. [0040] "Farmasøytisk akseptabelt/akseptable salt(er)" betyr et salt som er farmasøytisk akseptabelt og har de ønskede farmakologiske egenskapene. Med farmasøytisk akseptable salter menes de saltene som er egnet for anvendelse i kontakt med vev til et individ eller pasient uten utilbørlig toksisitet, irritasjon, allergisk respons og lignende, og er forenlig med et rimelig nytte-/risikoforhold. Farmasøytisk akseptable salter er beskrevet i for eksempel S. M. Berge, et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1. Egnede salter inkluderer salter som kan dannes der sure protoner i forbindelsene er i stand til å reagere med uorganiske eller organiske baser. Egnede uorganiske salter inkluderer de som dannes med alkalimetaller, f.eks. natrium og kalium, magnesium, kalsium og aluminium. Egnede organiske salter inkluderer de som dannes med organiske baser, slik som aminbasene, f.eks. etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometaminbase, N-metylglukamin og lignende. Egnede salter inkluderer også syreaddisjonssalter dannet med uorganiske syrer (f.eks. saltsyre og hydrobromsyrer) og

11 2 3 organiske syrer (f.eks. eddiksyre, sitronsyre, maleinsyre og alkan- og aren-sulfonsyrer slik som metansulfonsyre og benzensulfonsyre). Når det er to sure grupper til stede, kan et farmasøytisk akseptabelt salt være et mono-syre-mono-salt eller et di-salt, og på samme måte, der det er flere enn to sure grupper til stede, kan noen av, eller alle slike grupper saltdannes. [0041] "Terapeutisk effektiv mengde" vedrører mengden eller dosen av en sykloheksanheksolforbindelse eller medikament derav, som vil føre til én eller flere ønskede effekter, særlig én eller flere fordelaktige effekter. En terapeutisk effektiv mengde av en substans kan variere avhengig av faktorer slik som sykdomstilstand, alder, kjønn og vekt til individet, og substansens evne til å gi en ønsket respons hos subjektet. Et doseringsregime kan justeres for å gi optimal terapeutisk respons (f.eks. fordelaktige effekter, mer spesielt vedvarende fordelaktige effekter). For eksempel kan flere oppdelte doser administreres daglig, eller dosen kan reduseres forholdsmessig etter hva som kreves i den terapeutiske situasjonen. [0042] Begrepet "profylaktisk effektiv mengde" refererer til en mengde som er effektiv ved doser og for tidsperioder som er nødvendige for å oppnå det ønskede profylaktiske resultatet. Typisk vil, ettersom en profylaktisk dose anvendes i individer før eller på et tidligere stadium av sykdommen, den profylaktisk effektive mengden være mindre enn den terapeutisk effektive mengden. [0043] Begrepet "ren" betyr generelt mer enn 90 %, 92 %, 93 %, 94 %, 9 %, 96 %, 97 %, 98 % eller 99 % ren, og "i det vesentlige ren" betyr en forbindelse syntetisert slik at forbindelsen, som er gjort tilgjengelig for betraktning i en fremgangsmåte eller et medikament i henhold til oppfinnelsen, kun har de urenhetene som ikke lett og heller ikke med rimelighet, kan fjernes ved hjelp av vanlige renseprosesser. [0044] Som anvendt heri refererer "nutrasøytisk akseptabelt derivat" til et derivat eller erstatningsmiddel for de angitte kjemiske artene som virker på en lignende måte for å gi den tilsiktede effekten, og er strukturelt likt og fysiologisk kompatibelt. Eksempler på substitutter inkluderer, uten begrensning, salter, estere, hydrater eller komplekser av det angitte kjemikaliet. Substitutten kan også være en forløper eller et promedikament for det angitte kjemikaliet, som deretter gjennomgår en reaksjon in vivo for å gi det angitte kjemikaliet eller et substitutt derav. [004] "Valgfri" eller "valgfritt" betyr at den etterfølgende beskrevne hendelsen eller omstendigheten kan, men ikke behøver å forekomme, og at beskrivelsen inkluderer tilfeller der hendelsen eller omstendigheten forekommer og hendelser der den ikke forekommer. For eksempel betyr "alkylgruppe eventuelt substituert med en halogruppe" at halogruppen kan, men ikke trenger å være til stede, og beskrivelsen inkluderer situasjoner der alkylgruppen er substituert med en halogruppe og situasjoner der alkylgruppen ikke er substituert med halogruppen.

12 [0046] "Okulær celle" eller grammatiske ekvivalenter derav som anvendt heri refererer til en okulær celle som er til stede i øyet, det vil si in vivo. Okulære celler inkluderer uten begrensninger celler i linsen, hornhinnen (endotel-, stroma- og/eller epitelhornhinneceller), iris, netthinnen, årehinnen, sklera, strålelegemet, glasslegemet, okulære blodkar, Schlemm-kanalen, okulære muskelceller, synsnerven og andre okulære sensoriske, motoriske og autonome nerver. [0047] Med en "sykloheksanheksolforbindelse" forstås å referere til en hvilken som helst forbindelse, som helt eller delvis, direkte eller indirekte, gir én eller flere terapeutiske effekter, særlig fordelaktige effekter som beskrevet heri, og inkluderer en forbindelse med formel I, II, III eller IV beskrevet heri, eller en analog eller et derivat derav (f.eks. funksjonelt derivat, kjemisk derivat eller variant), salt (f.eks. farmasøytisk akseptabelt salt), promedikament, polymorf, krystallinsk form, solvat eller hydrat derav. I aspekter ifølge oppfinnelsen er sykloheksanheksolforbindelsen et inositol. [0048] En sykloheksanheksolforbindelse inkluderer et funksjonelt derivat, et kjemisk derivat eller en variant. Et "funksjonelt derivat" refererer til en forbindelse som besitter en aktivitet (enten funksjonell eller strukturell) som i det vesentlige er lik aktiviteten til en sykloheksanheksolforbindelse som er beskrevet her. Begrepet "kjemisk derivat" beskriver et molekyl som inneholder ytterligere kjemiske rester som ikke vanligvis er en del av grunnmolekylet. Begrepet "variant" er ment å referere til et molekyl som er vesentlig lik i struktur og funksjon til en sykloheksanheksolforbindelse eller en del derav. Et molekyl er "vesentlig lik" en sykloheksanheksolforbindelse dersom begge molekylene har i det vesentlige lignende strukturer eller hvis begge molekylene innehar lik biologisk aktivitet. Begrepet "analog" inkluderer et molekyl som i det vesentlige er lik i funksjon til en sykloheksanheksolforbindelse. En "analog" kan inkludere en kjemisk forbindelse som er strukturelt lik en annen, men avviker noe i sammensetning. Forskjeller inkluderer uten begrensing, utskifting av et atom eller en funksjonell gruppe med et atom eller en funksjonell gruppe fra et forskjellig element. Analoger og derivater kan identifiseres ved hjelp av beregningsfremgangsmåter med kommersielt tilgjengelige PC-modelleringsprogrammer. [0049] En sykloheksanheksolforbindelse inkluderer et farmasøytisk funksjonelt derivat. Et "farmasøytisk funksjonelt derivat" inkluderer ethvert farmasøytisk akseptabelt derivat av en sykloheksanheksolforbindelse, for eksempel en ester eller et amid, som etter administrering til et subjekt er i stand til å tilveiebringe (direkte eller indirekte) en sykloheksanheksolforbindelse eller en aktiv metabolitt eller en rest derav. Slike derivater kan gjenkjennes av fagpersoner på området, uten unødig eksperimentering (se for eksempel Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery,.sup.th Edition, Vol 1: Principles and Practice, som har illustrerende farmasøytisk funksjonelle derivater).

13 [000] En sykloheksanheksolforbindelse inkluderer krystallinske former som kan eksistere som polymorfer. Solvater av forbindelsene dannet med vann eller vanlige organiske oppløsningsmidler er også ment å være omfattet innenfor uttrykket. I tillegg er hydratformer av forbindelsene og deres salter omfattet innenfor den foreliggende oppfinnelsen. Ytterligere promedikamenter av forbindelsene av sykloheksanheksolforbindelser er omfattet av dette begrepet. [001] Begrepet "solvat" betyr en fysisk assosiasjon av en forbindelse med én eller flere løsningsmolekyler eller et kompleks med variabel støkiometri dannet av et oppløst stoff (for eksempel en forbindelse ifølge oppfinnelsen) og et oppløsningsmiddel, for eksempel vann, etanol eller eddiksyre. Denne fysiske assosiasjonen kan innebære varierende grad av ionisk og kovalent binding, inkludert hydrogenbinding. I visse tilfeller vil solvatet være i stand til å isolere, for eksempel når ett eller flere oppløste molekyler inkorporeres i krystallgitteret til det krystallinske faststoffet. Generelt interfererer ikke oppløsningsmidlene utvalgt med den biologiske aktiviteten det oppløste stoffet. Solvater omfatter både oppløsningsfasen og isolerbare solvater. Representative solvater inkluderer hydrater, etanolater, metanolater og lignende. Dehydrat, ko-krystaller, vannfrie eller amorfe former av sykloheksanheksolforbindelsene er også inkludert. Begrepet "hydrat" betyr et solvat der løsningsmolekylet(ene) er H 2 O, inkludert, mono-, di- og forskjellige polyhydrater derav. Solvater kan dannes ved hjelp av forskjellige fremgangsmåter som er kjent innen teknikken. [002] Krystallinske sykloheksanheksolforbindelser kan være i form av en fri base, et salt eller en co-krystall. Frie baseforbindelser kan krystalliseres i nærvær av et egnet løsningsmiddel for å danne et solvat. Syresaltsykloheksanheksolforbindelser (f.eks. HCl, HBr, benzosyre) kan også anvendes ved fremstillingen av solvater. For eksempel kan solvater dannes ved anvendelse av eddiksyre eller etylacetat. Solvatmolekyler kan danne krystallstrukturer via hydrogenbinding, van der Waalskrefter eller dispersjonskrefter eller en kombinasjon av hvilke som helst to eller alle tre kreftene. [003] Mengden løsningsmiddel som anvendes for å lage solvater kan bestemmes ved hjelp av rutinemessig testing. For eksempel ville et monohydrat av en sykloheksanheksolforbindelse ha omtrent en ekvivalent av løsningsmiddel (H 2 O) for hver ekvivalent av en sykloheksanheksolforbindelse. Imidlertid kan mer eller mindre løsningsmiddel anvendes, avhengig av valget av det ønskede solvatet. [004] Sykloheksanheksolforbindelsene anvendt ifølge oppfinnelsen kan være amorfe eller kan ha forskjellige krystallinske polymorfer, som eventuelt eksisterer i forskjellige solvatiserings- eller hydreringstilstander. Ved å variere formen av et medikament, er det mulig å variere de fysiske egenskapene derav. For eksempel har krystallinske polymorfer forskjellige oppløseligheter fra hverandre, slik at en mer termodynamisk

14 13 2 stabil polymorf er mindre løselig enn en mindre termodynamisk stabil polymorf. Farmasøytiske polymorfer kan også variere i egenskaper som holdbarhet, biotilgjengelighet, morfologi, damptrykk, densitet, farge og kompressibilitet. [00] Begrepet "promedikament" betyr et kovalent-bundet derivat eller bærer av den opprinnelige forbindelsen eller aktive medikamentsubstansen som gjennomgår minst noen biotransformasjonfremvisning av dets farmakologiske effekt(er). Generelt har slike promedikamenter metabolsk spaltbare grupper og omdannes raskt in vivo for å gi moderforbindelsen, for eksempel ved hydrolyse i blod, og inkluderer generelt estere og amidanaloger av opphavsforbindelsene. Promedikamentet formuleres med målsetningene om forbedret kjemisk stabilitet, forbedret pasientakseptans og samsvar, forbedret biotilgjengelighet, forlenget effektvarighet, forbedret organselektivitet, forbedret formulering (f.eks. økt hydrosolubilitet) og/eller reduserte bivirkninger (f.eks. toksisitet). Generelt har promedikamenter i seg selv svak eller ingen biologisk aktivitet, og er stabile under vanlige betingelser. Promedikamenter kan lett fremstilles fra opphavsforbindelser ved anvendelse av kjente fremgangsmåter innen teknikken, slik som de som er beskrevet for eksempel i A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (utg.), Gordon & Breach, 1991, særlig kapittel : "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard utg.), Elsevier, 198; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K. B. Sloan (utg.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (utg.), bind 42, Academic Press, 198, særlig s ; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery,. utg., M. Wolff (utg.), John Wiley & Sons, 199, særlig bind 1 og s og s ; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (utg.), Am. Chem. Soc., 197; og Bioreversible Carriers in Drug Design, E. B. Roche (utg.), Elsevier, 1987, hver av hvilke er innført heri med referanse i sin helhet. [006] Eksempler på promedikamenter inkluderer, men er ikke begrenset til estere (f.eks. acetat-, format- og benzoatderivater) og karbamater (f.eks. N, N-dimetylaminokarbonyl) av hydroksy-funksjonelle grupper på sykloheksanheksolforbindelser og lignende [007] Sykloheksanheksolforbindelsen er en scyllo-inositolforbindelse, særlig en ren eller i det vesentlige ren scyllo-inositolforbindelse. [008] En "scyllo-inositolforbindelse" inkluderer forbindelser som har strukturen av formel Va eller Vb:

15 [009] En scyllo-inositolforbindelse inkluderer en forbindelse med formel Va eller Vb hvori en til seks, en til fem, en, to, tre eller fire, fortrinnsvis en, to eller tre, fortrinnsvis en eller to hydroksylgrupper er erstattet av substituenter, særlig univalente substituenter, med konfigurasjonsretensjon. I aspekter ifølge oppfinnelsen omfatter en scyllo-inositolforbindelse en forbindelse med formel Va eller Vb hvori en, to, tre, fire, fem eller seks, fortrinnsvis en eller to, mest foretrukket en hydroksylgruppe er erstattet av univalente substituenter med konfigurasjonsretensjon. Egnede substituenter inkluderer, uten begrensning hydrogen, alkyl, substituert alkyl, acyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, sykloalkyl, substituert sykloalkyl, alkoksy, substituert alkoksy, aryl, aralkyl, substituert aryl, halogen, tiol, -NHR 41 hvori R 41 er hydrogen, acyl, alkyl eller -R 42 R 43 hvori R 42 og R 43 er like eller forskjellige og representerer acyl eller alkyl; -PO 3 H 2 ; -SR 44 hvori R 44 er hydrogen, alkyl, eller -O 3 H, eller -OR 4 hvori R 4 er hydrogen, alkyl, eller -SO 3 H. [0060] I aspekter ifølge oppfinnelsen inkluderer ikke en scyllo-inositolforbindelse scyllo-sykloheksanheksol substituert med én eller flere fosfatgrupper. [0061] Særlige aspekter ved oppfinnelsen utnytter scyllo-inositolforbindelser med formel Va eller Vb hvori én eller flere av hydroksylgruppene er erstattet med alkyl, særlig C 1 -C 4 alkyl, mer foretrukket metyl; acyl; klor eller fluor; alkenyl, NHR 41 hvori R 41 er hydrogen, acyl, alkyl eller -R 42 R 43 hvori R 42 og R 43 er like eller forskjellige og representerer acyl eller alkyl; -SR 44 hvori R 44 er hydrogen, alkyl eller -O 3 H; og -OR 4 hvori R 4 er hydrogen, alkyl eller -SO 3 H, mer særlig -SR 44 hvori R 44 er hydrogen, alkyl eller -O 3 H eller -OR 4 hvori R 4 er -SO 3 H. [0062] Særlige aspekter ved oppfinnelsen anvender scyllo-inositolforbindelser med formel Va eller Vb hvori én eller flere av hydroksylgruppene er erstattet med alkyl, substituert alkyl, acyl, alkenyl, substituert alkenyl, -NHR 41 hvori R 41 er hydrogen, acyl, alkyl eller -R 42 R 43 hvori R 42 og R 43 er like eller forskjellige og representerer acyl eller alkyl; -SR 44 hvori R 44 er hydrogen, alkyl eller -O 3 H; eller -OR 4 hvori R 4 er hydrogen, alkyl eller -SO 3 H. [0063] Særlige aspekter ved oppfinnelsen anvender scyllo-inositolforbindelser med formel Va eller Vb der én eller flere av hydroksylgruppene er erstattet med alkyl, substituert alkyl, acyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, alkoksy, substituert alkoksy, halogen, tiol, -NHR 41 hvori R 41 er hydrogen, acyl, alkyl eller -R 42 R 43 hvori R 42 og R 43 er like eller forskjellige og representerer acyl eller alkyl;

16 -PO 3 H 2 ; -SR 44 hvori R 44 er hydrogen, alkyl eller -O 3 H; -OR 4 hvori R 4 er hydrogen, alkyl eller -OR 4 hvori R 4 er -SO 3 H. [0064] Særlige aspekter ved oppfinnelsen anvender scyllo-inositolforbindelser med formel Va eller Vb hvori én eller flere av hydroksylgruppene er erstattet med alkyl, substituert alkyl, acyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, alkoksy, substituert alkoksy, halogen eller tiol. [006] Særlige aspekter ved oppfinnelsen anvender scyllo-inositolforbindelser med formel Va eller Vb hvori én av hydroksylgruppene er erstattet med alkyl, særlig C 1 -C 4 alkyl, mer spesielt metyl. [0066] Særlige aspekter ved oppfinnelsen anvender scyllo-inositolforbindelser med formel Va eller Vb hvori én av hydroksylgruppene er erstattet med alkoksy, særlig C 1 -C 4 alkoksy, mer spesielt metoksy eller etoksy, mest foretrukket metoksy. [0067] Særlige aspekter ved oppfinnelsen anvender scyllo-inositolforbindelser med formel Va eller Vb hvori én av hydroksylgruppene er erstattet med halogen, særlig klor eller fluor, mer spesielt fluor. [0068] Særlige aspekter ved oppfinnelsen anvender scyllo-inositolforbindelser med formel Va eller Vb hvori én av hydroksylgruppene er erstattet med tiol. [0069] I utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er scyllo-inositol orbindelsen betegnet AZD-3/ELND00 (Elan Corporation) anvendt i formuleringene, doseringsformene, fremgangsmåtene og anvendelsene beskrevet heri. [0070] I utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er sykloheksanheksolet O-metyl-scylloinositol 2 [0071] I utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er sykloheksanheksolet 1-klor-1-deoksyscyllo-inositol. [0072] I aspekter ifølge oppfinnelsen er sykloheksanheksol en epi-inositolforbindelse, særlig en ren eller i det vesentlige ren epi-inositolforbindelse. [0073] En "epi-inositolforbindelse" inkluderer forbindelser som har grunnstrukturen med formel VI:

17 [0074] En epi-inositolforbindelse inkluderer en forbindelse med formel VI hvori en til seks, en til fem, en, to, tre eller fire, fortrinnsvis en, to eller tre, mer foretrukket en eller to hydroksylgrupper er erstattet med substituenter, særlig univalente substituenter, med konfigurasjonsretensjon. I aspekter ifølge oppfinnelsen, omfatter en epi-inositolforbindelse en forbindelse med formel VI hvori ett, to, tre, fire, fem eller seks, fortrinnsvis en eller to, mest foretrukket en hydroksylgruppe er erstattet med univalente substituenter, med konfigurasjonsretensjon. Egnede substituenter inkluderer, uten begrensning, hydrogen, alkyl, substituert alkyl, acyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, sykloalkyl, substituert sykloalkyl, alkoksy, substituert alkoksy, aryl, aralkyl, substituert aryl, halogen, tiol, -NHR 41 hvori R 41 er hydrogen, acyl, alkyl eller -R 42 R 43 hvori R 42 og R 43 er like eller forskjellige og representerer acyl eller alkyl; -PO 3 H 2 ; -SR 44 hvori R 44 er hydrogen, alkyl eller -O 3 H; eller -OR 4 hvori R 4 er hydrogen, alkyl eller -SO 3 H. [007] Særlige aspekter ved oppfinnelsen anvender epi-inositolforbindelser med formel VI der én eller flere av hydroksylgruppene er erstattet med alkyl, særlig C 1 -C 4 alkyl, mer spesielt metyl; acyl; klor eller fluor; alkenyl; -NHR 41 hvori R 41 er hydrogen, acyl, alkyl eller -R 42 R 43 hvori R 42 og R 43 er like eller forskjellige og representerer acyl eller alkyl; -SR 44 hvori R 44 er hydrogen, alkyl eller -O 3 H; og -OR 4 hvori R 4 er hydrogen, alkyl eller -SO 3 H, mer særlig -SR 44 hvori R 44 er hydrogen, alkyl eller -O 3 H eller -OR 4 hvori R 4 er -SO 3 H. [0076] Særlige aspekter ved oppfinnelsen anvender epi-inositolforbindelser med formel VI hvori én eller flere av hydroksylgruppene er erstattet med alkyl; substituert alkyl; acyl; alkenyl; substituert alkenyl; -NHR 41 hvori R 41 er hydrogen, acyl, alkyl eller -R 42 R 43 hvori R 42 og R 43 er like eller forskjellige og representerer acyl eller alkyl; -SR 44 hvori R 44 er hydrogen, alkyl eller -O 3 H; eller -OR 4 hvori R 4 er hydrogen, alkyl eller -SO 3 H. [0077] Særlige aspekter ved oppfinnelsen anvender epi-inositolforbindelser med formel VI hvori én eller flere av hydroksylgruppene er erstattet med alkyl; substituert alkyl; acyl; alkenyl; substituert alkenyl; alkynyl; substituert alkynyl; alkoksy; substituert alkoksy; halogen; tiol; -NHR 41 hvori R 41 er hydrogen, acyl, alkyl eller -R 42 R 43 hvori R 42 og R 43 er like eller forskjellige og representerer acyl eller alkyl; -PO 3 H 2 ; -SR 44 hvori R 44 er hydrogen, alkyl eller -O 3 H; -OR 4 hvori R 4 er hydrogen, alkyl eller -OR 4 hvori R 4 er -SO 3 H.

18 [0078] Særlige aspekter ved oppfinnelsen anvender epi-inositolforbindelser med formel VI der én eller flere av hydroksylgruppene er erstattet med alkyl; substituert alkyl; acyl; alkenyl; substituert alkenyl; alknyl; substituert alkynyl; alkoksy; substituert alkoksy; halogen; eller tiol. [0079] Særlige aspekter ved oppfinnelsen anvender epi-inositolforbindelser med formel VI hvori én av hydroksylgruppene er erstattet med alkyl, særlig C 1 -C 4 alkyl, mer særlig metyl. [0080] Særlige aspekter ved oppfinnelsen anvender epi-inositolforbindelser med formel VI hvori én av hydroksylgruppene er erstattet med alkoksy, særlig C 1 -C 4 alkoksy, mer foretrukket metoksy eller etoksy, mest foretrukket metoksy. [0081] Særlige aspekter ved oppfinnelsen anvender epi-inositolforbindelser med formel VI hvor én av hydroksylgruppene er erstattet med halogen, særlig klor eller fluor, mer spesielt fluor. [0082] Særlige aspekter ved oppfinnelsen anvender epi-inositolforbindelser med formel VI hvori én av hydroksylgruppene er erstattet med tiol. [0083] I aspekter ifølge oppfinnelsen er sykloheksanheksolet epi-inositol, særlig en ren eller i det vesentlige ren epi-inositol. [0084] Sykloheksanheksolforbindelsene anvendt ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved anvendelse reaksjoner og fremgangsmåter som er generelt kjent for fagpersoner med vanlig kunnskap på området, med tanke på kunnskapen og offentliggjøringen i denne søknaden. Reaksjonene utføres i et løsningsmiddel som er egnet for reagensene og materialene som anvendes og egner seg for reaksjonene som berøres. Det vil forstås av fagfolk på området innen organisk syntese at funksjonaliteten til stede i forbindelsene bør være konsistente med de foreslåtte reaksjonstrinnene. Dette vil noen ganger kreve modifikasjon av rekkefølgen av de syntetiske trinnene eller valget av et bestemt prosesskjema i forhold til et annet for å oppnå en ønsket forbindelse ifølge oppfinnelsen. Det vil også forstås at en annen viktig betraktning i utviklingen av en syntetisk vei er valget av den beskyttende gruppen som anvendes for å beskytte de reaktive funksjonelle gruppene som er til stede i forbindelsene beskrevet i denne oppfinnelsen. En pålitelig redegjørelse som beskriver de mange alternativene for fagfolk på området er Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991). [008] Utgangsmaterialene og reagensene som anvendes for fremstilling av sykloheksanheksolforbindelser er enten tilgjengelige fra kommersielle leverandører som Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.), Sigma (St. Louis, Mo.) eller Lancaster Synthesis Inc. (Windham, N.H.) eller fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er godt kjent for en person med vanlige kunnskaper innen teknikken, etterfulgt av prosedyrer som er beskrevet i slike referanser som Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, bind 1-17, John Wiley and Sons, New

19 York, N.Y., 1991; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, bind 1- og leverandørene Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, bind 1-40, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991; March J.: Advanced Organic Chemistry, 4. utg., John Wiley and Sons, New York, N.Y.; og Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, [0086] Utgangsmaterialene, mellomprodukter og sykloheksanheksolforbindelser kan isoleres og renses ved anvendelse av vanlige teknikker, slik som presipitering, filtrering, destillering, krystallisasjon, kromatografi og lignende. Forbindelsene kan kjennetegnes ved anvendelse av vanlige fremgangsmåter, inkludert fysiske konstanter og spektroskopiske fremgangsmåter, særlig HPLC. [0087] Sykloheksanheksolforbindelser som er basiske av natur kan danne en rekke forskjellige salter med ulike uorganiske og organiske syrer. I praksis er det ønskelig å først isolere en sykloheksanheksolforbindelse fra reaksjonsblandingen som et farmasøytisk uakseptabelt salt og deretter omdanne sistnevnte til den frie baseforbindelsen ved behandling med en alkalisk reagens og deretter omdanne den frie basen til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Syreaddisjonssaltene av baseforbindelsene kan lett fremstilles ved å behandle baseforbindelsen med en i det vesentlige ekvivalent mengde av den valgte mineralsyren eller den organiske syren i et vandig løsningsmiddelmedium eller i et egnet organisk løsningsmiddel, som metanol eller etanol. Ved forsiktig fordampning av oppløsningsmidlet oppnås det ønskede faste saltet. [0088] Sykloheksanheksolforbindelser som er sure av natur, kan danne basesalter med forskjellige farmakologisk akseptable kationer. Disse saltene kan fremstilles ved vanlige teknikker ved å behandle de tilsvarende sure forbindelsene med en vandig oppløsning inneholdende de ønskede farmakologisk akseptable kationene, og deretter fordampe den resulterende løsningen til tørrhet, fortrinnsvis under redusert trykk. Alternativt kan de fremstilles ved å blande lavere alkanoliske oppløsninger av de sure forbindelsene og det ønskede alkalimetallalkoksidet sammen og deretter fordampe den resulterende oppløsningen til tørrhet på samme måte som før. I begge tilfellene anvendes vanligvis støkiometriske mengder av reagenser for å sikre fullstendig reaksjon og maksimale produktutbytter. [0089] Scyllo-inositolforbindelser kan fremstilles ved å anvende vanlige prosesser eller de kan oppnås fra kommersielle kilder. For eksempel kan scyllo-inositolforbindelser fremstilles ved å anvende kjemiske og/eller mikrobielle prosesser. I aspekter ifølge oppfinnelsen fremstilles et scyllo-inositol ved hjelp av prosesstrinnene som er beskrevet av M. Sarmah and Shashidhar, M., Carbohydrate Research, 03, 338, , Husson, C., et al, Carbohyrate Research 7 (1998) ; Anderson R. and E.S. Wallis, J. American Chemical Society (US), 1948, 70: ; Weissbach, A., J Org Chem (US), 198, 23:329-3; Chung, S.K. et al., Bioorg Med

20 Chem. 1999, 7(11):277-89; eller Kiely D.E., and Fletcher, H.G., J. American Chemical Society (US) 1968, 90: ; beskrevet i JP , DE (Merck Patent GMBH), JP , JP eller WO069479, eller beskrevet i WO00377, US , EP167478, JP , JP , JP , JP (Hokko Chemical Industries). I særlige aspekter av sammensetningene og fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen, fremstilles et scylloinositol ved å anvende de kjemiske prosesstrinnene som beskrevet i Husson, C., et al, Carbohydrate Research 7 (1998) I andre aspekter av sammensetningene og fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen fremstilles et scyllo-inositol ved å anvende mikrobielle prosesstrinn som ligner de beskrevet i WO (EP og US ) JP eller JP (Hokko Chemical Industries). Derivater kan fremstilles ved å innføre substituenter i en scyllo-inositolforbindelse ved å anvende fremgangsmåter som er godt kjent for en ordinær fagperson på området. [0090] Epi-inositolforbindelser kan fremstilles ved å anvende vanlige prosesser eller de kan oppnås fra kommersielle kilder. I aspekter ifølge oppfinnelsen, kan epiinositolforbindelser fremstilles ved å anvende kjemiske og/eller mikrobielle prosesser. For eksempel kan et epi-inositol fremstilles ved hjelp av prosessen beskrevet av V. Pistarà (Tetrahedron Letters 41, 323, 00), Magasanik B., and Chargaff E. (J Biol Chem, 1948, 174:173188), US patent nr , eller i PCT publisert søknadsnr. WO0073. Derivater kan fremstilles ved å innføre substituenter i en epiinositolforbindelse ved å anvende fremgangsmåter som er godt kjent for en person med vanlige kunnskaper innen teknikken. [0091] En sykloheksanheksolforbindelse kan ytterligere omfatte en bærer, inkludert uten begrensning én eller flere av en polymer, et karbohydrat, peptid eller derivat derav. En bærer kan være substituert med substituenter som er beskrevet her, inkludert, men ikke begrenset til, én eller flere alkyl-, amino-, nitro-, halogen-, tiol-, tioalkyl-, sulfat-, sulfonyl-, sulfenyl-, sulfinyl-, sulfoksid- og hydroksylgrupper. En bærer kan være direkte eller indirekte kovalent bundet til en forbindelse ifølge oppfinnelsen. I aspekter ifølge oppfinnelsen er bæreren en aminosyre inkludert alanin, glycin, prolin, metionin, serin, treonin eller asparagin. I andre aspekter er bæreren et peptid inkludert alanyl-alanyl, prolyl-metionyl eller glycyl-glycyl. [0092] En bærer inkluderer også et molekyl som målretter en forbindelse ifølge oppfinnelsen til et bestemt vev eller organ. Særlig kan en bærer lette eller forsterke transport av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til hjernen ved enten aktiv eller passiv transport. [0093] En "polymer" som anvendt heri refererer til molekyler som omfatter to eller flere monomerdelenheter som kan være identiske eller forskjellige gjentagende delenheter. En monomer omfatter vanligvis en enkel struktur, et lav-molekylvektsmolekyl som inneholder karbon. Polymerer kan eventuelt være substituert. Eksempler