(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 9/36 (06.01) A61K 9/62 (06.01) A61K 31/381 (06.01) A61P 2/24 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , GB , GB (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR (73) Innehaver Arrow International Limited, 7 St Christopher Street, Valetta, VLT 08, Malta (72) Oppfinner SAREEN, Rahul, Arrow Laboratories Limited 1 Merrindale Drive, Croydon South, VIC 3136, Australia PERSICANER, Peter, Henry, Robert, Arrow Laboratories Limited 1 Merrindale Drive, Croydon South, VIC 3136, Australia (74) Fullmektig Bryn Aarflot AS, Postboks 449 Sentrum, 04 OSLO, Norge (4) Benevnelse Duloxetinformulering (6) Anførte publikasjoner US-A WO-A-07/03403

2 - 1 - Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske formuleringer av den aktive forbindelsen duloxetin og fremgangsmåter for fremstilling av formuleringene. Duloxetin (+)-(S)-N-metyl-y-(1-naftyloksy)-2-tiofenepropylamin-hydroklorid er et velkjent medikament innen klassen kjent som SSNRI (selektive serotonin og norepinefrin gjenopptaksinhibitor) forbindelser, som er indikert for anvendelse ved behandling av vesentlige depressive lidelse (MDD), diabetisk perifert nevropatisk smerte og inkontinens (spesifikt stressurininkontinens (SUI)). Det er typisk anvendt i form av dens hydrokloridsalt og anvendelse av betegnelsen duloxetin nedenfor refererer seg generelt til den frie basen, men også til salter og andre forbindelser av duloxetin, men typisk til hydrokloridsaltet. 1 Det er kjent at duloxetin er ustabil i sure media. Følgelig er det ønskelig å beskytte den aktive forbindelse fra de sure betingelsene i maven og å tillate det å frigjøres ved de nær nøytrale betingelser i den gastrointestinal (GI) trakt, så som i tynntarmen. Typisk aktive forbindelser som er syre-sensitive blir administrert som en enterisk belagt formulering, hvor det enteriske belegg beskytter den aktive forbindelse fra de sure betingelsene i maven og frigjør den aktive substans i nær nøytrale omgivelse så som i tynntarmen. Imidlertid er det også kjent at duloxetin reagerer med mange kjente enteriske belegg og danner en langsomt oppløselig eller til og med uoppløselig belegg som reduserer biotilgjengeligheten av den aktive forbindelse. 2 US,08,276 beskriver duloxetin enterisk pellet hvor hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuccinat (nedenfor HPMCAS) blir anvendt som et enterisk belegg. For å redusere reaksjonen mellom aktiv duloxetin og de sure gruppene til HPMCAS nøytraliseres HPMCAS delvis med ammoniakk før anvendelse i beleggblandingen for pelletene. Det er angitt at den anvendte polymeren i det enteriske belegglaget må velges slik at det inneholder et lite antall karboksylsyregrupper pr. vektenhet eller repeterende enhet av polymeren. Dette er grunnen til valget av HPMCAS som har mellom 4 og 28% succinoylgrupper som den enteriske polymer. 3 US 06/16776 beskriver duloxetin-inneholdende formuleringer og beskriver at duloxetin reagerer med polymernedbrytningsprodukter eller gjenværende frie syrer til stede i HPMCAS og HPMCP polymerer anvendt som enterisk belegg. US

3 - 2-06/ unngår slik problemer ved å tilveiebringe en formulering som ikke omfatter noe som helst alkalisk omsetning av forbindelser eller andre buffermidler. I henhold til et første aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en duloxetin formulering, omfattende (i) en kjerne omfattende en ønsket mengde av duloxetin og (ii) et enterisk belegg omfattende hydroksypropylmetylcelluloseftalat (HPMCP). Således blir HPMCP anvendt som en enterisk polymer. Formuleringen omfatter også (iii) et separerende lag lokalisert mellom kjernen og det enteriske belegg, Separasjonslaget omfatter polyvinylalkohol. Formulering er fortrinnsvis i form av en pellet, men kan også være i form av en tablett, omfattende en duloxetinkjerne belagt med et enterisk belegg omfattende HPMCP som enterisk polymer. Formuleringene ifølge oppfinnelsen er funnet å gi sammenlignbar eller forbedret stabilitet sammenlignet med kjente formuleringer. 1 Spesielt er det gjennom formuleringene ifølge oppfinnelsen, ved anvendelse av separasjonslaget, funnet mulig å anvende et alternativt enterisk belegg, dvs. omfattende hydroksypropylmetylcelluloseftalat (nedenfor HPMCP), for å gi akseptabel stabilitet og biotilgjengelighet og uten behov for å nøytralisere i det minste noen av karboksylsyregruppene. HPMCP i det enteriske belegg kan utgjøre % eller mer av den totale formuleringsvekten. 2 I tillegg til å redusere eller forhindring reaksjon mellom duloxetinet og HPMCP i det enteriske belegget er også separasjonslagpolymeren typisk selv ikkereaktiv både med aktiv duloxetin og HPMCP. I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen omfatter separasjonslaget videre en cellulosepolymer; dette kan for eksempel være en hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) polymer, eventuelt en lavmolekylvekts HPMC polymer. I en ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen omfatter separasjonslaget et første lag omfattende en lavmolekylvekts HPMC polymer og et andre lag omfattende polyvinylalkohol. 3 Separasjonslaget kan representere 2 til vekt% av pelletens formulering, eventuelt til 1 vekt%, videre eventuelt 7 til 12 vekt%.

4 - 3 - I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen kan separasjonslaget inneholde 1 til 4 vekt% (av separasjonslaget) med lavmolekylvekts HPMC lag og til 38 vekt% av polyvinylalkohol i et separat polyvinylalkohollag. Eventuelt inneholder separasjonslaget til 40 vekt% av HPMC lag og 16 til 32 vekt% av polyvinylalkohol, videre eventuelt 2 til 3 vekt% av HPMC lag og til 28 vekt% av polyvinylalkohol. Separasjonslaget kan også inneholde opptil 60 vekt% (eventuelt opptil 4 vekt%) av ytterligere farmasøytiske tilsetningsmidler, så som for eksempel flytfremmende midler. Kjernen i hver pellet kan omfatte en farmasøytisk akseptabel inert kule hvilken er belagt med den aktive duloxetin. Slike inerte kuler er velkjent for fagfolk på området og omfatter kuler fremstilt fra sukker og/eller stivelse, så vel som fra vegetabilske gummier, mikrokrystallinsk cellulose, vokser, etc. Egnede kuler som har de ønskede fysikalske karakteristika og størrelsesområde er typisk kommersielt tilgjengelig. 1 Når anvendt ved fremstilling av duloxetinpelletsformuleringer er kulen hensiktsmessig valgt slik at den ikke reagerer med duloxetin. Således bør den fortrinnsvis være hovedsakelig fri for syregrupper eller urenheter. Sukkerkuler er funnet å utgjøre egnede kuler på hvilke duloxetin kan bæres. Andre kulekomponenter kan også være egnet. Et egnet størrelsesområde for de inerte kuler er 1 til 0 mesh, eventuelt til 40 mesh. I visse utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er størrelsesområdet for de inerte kuler 2 til mesh. 2 Eventuelt kan kjernen videre omfatte ytterligere farmasøytiske tilsetningsmidler typisk anvendt i multilags kuleformuleringer, for eksempel et bindemiddel. Kjernen kan omfatte 0 til 90 vekt% av pelleten, eventuelt 60 til 80 vekt%, videre eventuelt 6 til 7 vekt%. 3 I tillegg kan den inerte kule omfatte 0 til 90 vekt% av kjernen og aktiv duloxetin kan omfatte til 0 vekt% av kjernen. I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen kan den inerte kule omfatte 60 til 80 vekt% av kjernen og duloxetin kan omfatte 40 vekt% av kjernen. I en ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen kan kjernen omfatte 6 til 7 vekt% inert kule og 2 til 3 vekt% duloxetin. Kjernen kan også

5 - 4 - omfatte opptil vekt% (eventuelt opptil 1 vekt%) av ytterligere tilsetningsmiddelkomponenter, så som et bindemiddel. Det enteriske belegg kan inneholde konvensjonelle farmasøytiske tilsetningsmidler i tillegg til HPMCP enterisk polymer. Disse kan omfatte flytfremmende midler og myknere. Således kan det enteriske belegg omfatte 70 til 0 vekt% (av belegget) av HPMCP polymer, eventuelt 7 til 90 vekt%. Det enteriske belegg kan omfatte opptil vekt% av ytterligere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler, eventuelt opptil 2 vekt%. I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen omfatter duloxetinpelletformuleringen: 6-7 vekt% duloxetin-inneholdende kjerne, til 1 vekt% separasjonslag og 1 til 2 vekt% enterisk belegg. 1 I en ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen omfatter duloxetinpelletsformulering: 6-7 vekt% duloxetin-inneholdende kjerne, 2- vekt% HPMC separasjonslag, 3- vekt% polyvinylalkohol separasjonslag og 1 til 2 vekt% enterisk belegg. 2 I en fortsatt ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen omfatter duloxetinpelletsformulering: 4- vekt% inert kule, 1-2 vekt% aktiv duloxetin (som hydrokloridsalt), 2- vekt% HPMC separasjonslag, 3- vekt% polyvinylalkohol separasjonslag og - vekt% HPMCP enterisk polymer. 3 Det vil forstås av fagfolk på området at de ovenfor nevnte prosentdeler etter vekt med hensyn til pelletsformuleringer refererer seg til den totale vekt av pelleten. Polyvinylalkohol separasjonslaget inneholder typisk ca. 60% polyvinylalkohol, således er det i de ovenfor nevnte formuleringer typisk fra ca. 1 til ca. % polyvinylalkohol.

6 - - For å levere den ønskede dose av duloxetin til en pasient, typisk en pattedyr-pasient, for eksempel et menneske, kan pelletene være dispensert via en kapsel, hvor kapselen inneholder et tilstrekkelig antall eller vekt av pelleten til å levere den ønskede dose av duloxetin til pasienten. Således, i et andre aspekt ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en kapsel omfattende flere pellets som definert ovenfor i hvilken som helst utførelsesform tilstrekkelig til å levere en farmasøytisk aktiv dose av duloxetin til en pasient. 1 Majoriteten av kapsler anvendt i den farmasøytiske industrien er fremstilt fra gelatin dvs. at kapselskallet er eller omfatter gelatin. Imidlertid tenderer harde gelatinkapsler å ha et relativt høyt fuktighetsinnhold (typisk 13-16%vekt/vekt) og dette kan resultere i en reduksjon av stabilitet til pelletene. I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen er kapselen en HPMC kapsel. HPMC kapselskall anvendt her har et lavere fuktighetsinnhold, generelt % vekt/vekt eller mindre, typisk 4-6% vekt/vekt, sammenlignet med gelatinkapsler og er derfor mindre sannsynlig å påvirke stabiliteten til inneholdende pellets. Foretrukne kapselskall ifølge oppfinnelsen har et fuktighetsinnhold på % vekt/vekt eller mindre og mer foretrukket omfatter eller består kapslene i det vesentlige av HPMC. Eventuelt kan formuleringene ifølge oppfinnelsen omfatte et glidemiddel for å avhjelpe innkapsling av de ferdige enterisk belagte pellets i kapsler. Således kan innkapslingshjelpemidlet omfatte 0,1 til vekt% av pelletsformuleringen, eventuelt 0,2 til vekt%, videre eventuelt 0,3 til 1 vekt%. 2 Duloxetin formuleringen er generelt i en doseform for forsinket frigjøring, fortrinnsvis med en ekvivalent biotilgjengelighet som kjente varmerkeregistrerte forsinket frigjørings duloxetin formuleringer. Følgelig, i en utførelsesform ifølge oppfinnelsen kan doseformen ha en oppløsningshastighet slik at formulering er fullstendig oppløst i løpet av 4 timer, eventuelt er formulering fullstendig oppløst i løpet av 2 timer og videre eventuelt er formulering fullstendig oppløst i løpet av 1, timer etter overføring til buffermedium, når testet i henhold til FDA oppløsningsmetodikk omfattende: [A] gastrisk utfordring: 0,1N HCl i 2 timer; [B] buffermedium: ph 6,8 fosfatbuffer (USP) 1,, 4, 60 og 90 minutter. 3 I henhold til et tredje aspekt ifølge oppfinnelsen tilveiebringes anvendelse av duloxetin, polyvinylalkohol og hydroksypropylmetylcelluloseftalat ved fremstilling av et medikament for behandling av lidelser for hvilke SSNRI forbindelser er indikert for

7 - 6 - en pasient, hvor duloxetin utgjør en del av en kjerne, hydroksypropylmetylcelluloseftalat utgjør en del av et enterisk belegg og polyvinylalkohol utgjør et separasjonslag som separarerer kjernen fra det enteriske belegg. I henhold til foregående kan separasjonslaget videre omfatte en cellulosepolymer. I en utførelsesform av dette aspekt ifølge oppfinnelsen omfatter separasjonslaget et første lag omfattende en lavmolekylvekts hydroksypropylmetylcellulosepolymer og et andre lag omfattende polyvinylalkohol. Som nevnt ovenfor kan pasienten være en pattedyr-pasient, eventuelt et menneske. 1 I henhold til et fjerde aspekt ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en duloxetin pelletsformulering som definert over, fremgangsmåten omfattende: (i) tilveiebringe en kjerne omfattende en ønsket mengde av duloxetin; (ii) påføre et separasjonslag omfattende polyvinylalkohol til kjernen; og (iii) påføre et enterisk belegg omfattende hydroksypropylmetylcelluloseftalat til separasjonslaget. Fremstilling av en medikament-inneholdende kjerne for anvendelse i en multi-lags pelletsformulering er velkjent på området. Mer spesifikt er fremstilling av duloxetininneholdende kjerner beskrevet og diskutert i US,08,276, hvilket innhold inntas her ved referanse. 2 I utførelsesformer hvor separasjonslaget omfatter to separat lag, ett omfattende HPMC og det andre omfattende polyvinylalkohol, kan Trinn (ii) ovenfor omfatte undertrinnene: (a) påføre et første polymerlag omfattende en lav molekylvekts hydroksypropylmetylcellulose; og (b) påføre et andre polymerlag omfattende polyvinylalkohol. 3 Trinn (i), (ii) og/eller (iii) ovenfor kan utføres i et fluid bed apparat. I tillegg, ved utførelsesformer hvor trinn (ii) omfatter under-trinnene (a) og (b), kan begge undertrinnene utføres i et fluid bed apparat. I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen blir alle trinnene (i), (ii) og (iii) utført i et fluid bed apparat, eventuelt samme fluid bed apparat, dvs. uten fjerning av mellomprodukter mellom trinnene.

8 - 7 - De ulike utførelsesformer og trekk ifølge oppfinnelsen som definert ovenfor i hvilket som helst aspekt eller utførelsesform ifølge oppfinnelsen kan kombineres med én eller flere andre utførelsesformer eller trekk ifølge oppfinnelsen hvis ikke spesifikt angitt på annen måte. Spesielt vil fagfolk forstå at trekk definert med hensyn til ett aspekt ifølge oppfinnelsen vil være like anvendbar ved andre aspekter ifølge oppfinnelsen og er ikke tilsiktede å være begrenset til kun ett aspekt ifølge oppfinnelsen hvis ikke spesifikt angitt på annen måte eller sammenhengen avgrenser relevansen til et enkelt aspekt eller spesifiserte aspekter ifølge oppfinnelsen. De følgende Eksempler angir fremstilling av flere duloxetin pellets og kapselformuleringer. Formuleringer: EKSEMPEL Bestanddel Vekt (mg) Vekt (mg) Vekt (mg) Vekt (mg) Kjerne Sukkerkuler 2- mesh 168, ,000 84,000 6,000 Duloxetin som HCl 67,0 44,867 33,60 22,433 (ekvivalent til duloxetin base) (60,000) (40,000) (,000) (,000) Povidon K 1,700 1,133 0,80 0,67 Renset vann qs qs qs qs Etanol 9% qs qs qs qs Separasjonslag Opadry Clear OY-290* 9,70 6,00 4,87 3, Renset talk (Ekstra Fin), 3,00 2,62 1,70 Renset Vann qs qs qs qs Opadry AMB OY-B-289 Hvit** 16,800 11,0 8,400,600 Renset vann qs qs qs qs Enterisk belegg Hypromelloseftalat (HPMCP) 6,000 37,333 28,00 18,667 Renset talk (Ekstra Fin),600 3,733 2,800 1,867

9 - 8 - Trietylcitrat,600 3,733 2,800 1,867 Etanol 9% qs qs qs qs Renset vann qs qs qs qs TOTAL FYLLEVEKT 336,00 224, , ,000 0 Harde gelatin eller HPMC kapselstørrelse *Komponenter består av Hypromellose 6cP 90,91% & Polyetylenglykol 400 9,09%. **Komponenter består av Polyvinylalkohol (delvis hydrolysert polyvinylacetat) 4,2%, Titandioksid 32,00%, Talk,00%, Lecitin (Soya) 2,00% & Xantan Gummi 0,48%). Ytterligere duloxetin pellets og kapselformuleringer ble fremstilt som følger:- EKSEMPEL STYRKE (som base i 60,0 mg 40,0 mg,0 mg,0 mg mg) Bestanddel Vekt (mg) Vekt (mg) Vekt (mg) Vekt (mg) Sukkerkuler 2- mesh 168, ,000 84,000 6,000 KJERNE Duloxetin som HCl 67,0 44,867 33,60 22,433 Povidon K 1,700 1,133 0,80 0,67 Renset vann qs qs qs qs Etanol 9% qs qs qs qs SEPARASJONSLAG Opadry Clear OY-290* 9,70 6,00 4,87 3, Renset talk (Ekstra Fin), 3,00 2,62 1,70 Renset vann qs qs qs qs Opadry AMB OY-B-289 Hvit**,000 13,333,000 6,667 Renset vann qs qs qs qs Enterisk belegg Hypromelloseftalat (HPMCP) 3,336 3,7 26,668 17,779 Renset talk (Ekstra Fin),332 3, 2,666 1,777

10 - 9 - Trietylcitrat,332 3, 2,666 1,777 Etanol 9% qs qs qs qs Renset vann qs qs qs qs SMØREMIDDEL Renset talk 2,000 1,333 1,000 0,667 INNKAPSLING Harde gelatin eller HPMC kapselstørrelse TOTAL FYLLEVEKT 338,000 22, , ,667 *Komponenter består av Hypromellose 6cP & Polyetylenglykol 400 **Komponenter består av Polyvinylalkohol-del. Hydrolysert, Titandioksid, Talk, Lecitin (Soya) & Xantan Gummi Fremstilling Formuleringene i eksemplene 1-8 ble fremstilt som følger:- Trinn 1: Fremstilling av kjernen Duloxetin HCl og Povidon K- (binder) ble oppløst i etanolen 9% og renset vann. Denne løsningen ble belagt på sukkerkuler i en fluid bed Wurster coater. 1 Trinn 2: Separasjonslag Medikamentet-belagte kuler ble deretter belagt i en fluid bed Wurster coater først med en dispersjon av Opadry Clear OY-290 og renset talk (glidemiddel) i renset vann og deretter i neste trinn med en dispersjon av Opadry AMB OY-B-289 (inneholdende PVA) i renset vann for å gi forseglet-belagte partikler. Trinn 3: Enterisk belegg Forseglet-belagte partikler ble deretter belagt i fluid bed Wurster coater med en dispersjon av hydroksypropylmetylcelluloseftalat (HPMCP), renset talk (glidemiddel) og trietylcitrat (mykner) i renset vann og etanol 9% for å gi den enterisk belagte duloxetin pellet. 2 Alle trinnene over ble utført ved anvendelse av konvensjonelle betingelser og teknikker for Wurster beleggings prosesser.

11 - - Alle eksempelformuleringene over ble funnet å ha akseptabel stabilitet og oppløsningsprofiler. Fagfolk vil forstå at variasjoner ved fremgangsmåten og bestanddelene kan fremstilles i henhold til deres vanlige og generelle kunnskap. For eksempel kunne forskjellig beleggingsteknikker og apparater anvendes og/eller forskjellige tilsetningsmidler kunne være omfattet i formuleringene. Eksempel 9 Den følgende studie ble utført å demonstrere frigjøringsprofilen til en formulering ifølge oppfinnelsen (FDH0602) sammenlignet med et kjent varemerke (Cymbalta, A223966) og de kontrollerte frigjøringsformuleringer av duloxetin beskrevet i WO 07/03403 (Eks. 1-8 nedenfor). 1 A og FDH0602 kapsler (forsinket frigjørings pellet) ble testet i henhold til FDA oppløsningsmetodikk: Apparat 0 opm [A] Gastrisk utfordring: 0,1N HCl i 2 timer [B] Buffermedium: ph 6,8 fosfatbuffer (USP) 1,, 4, 60 og 90 minutter Oppløsningsdata for Eks. 1-8 nedenfor ble oppnådd fra spesifikasjonen i WO 07/ Oppløsningsdata for alle prøver kan sees i tabellen nedenfor og i figur 1.

12 Nd = Ikke bestemt Formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse (FDH0602) er fullstendig oppløst etter mindre enn 1 time i buffermedium, hvilket demonstrerer lignende in vitro frigjøring som det kjente varemerke produktet (Cymbalta, A223966). Dette er i motsetning til de kontrollerte frigjøringsformuleringer i WO 07/03403 som viser mindre enn 3% frigjøring (ofte betydelig mindre) etter 2 timer i buffermedium og ufullstendig oppløsning etter 16 timer. Oppfinnelsen tilveiebringer således duloxetin formuleringer, kapsler og anvendelse derav og fremgangsmåter for fremstilling av duloxetin formuleringer.

13 Krav 1. Duloxetin formulering omfattende: (i) en kjerne omfattende en mengde av duloxetin; (ii) et enterisk belegg omfattende hydroksypropylmetylcelluloseftalat og (iii) et separasjonslag lokalisert mellom kjernen og det enteriske belegget, hvor separasjonslaget omfatter polyvinylalkohol pluss, eventuelt, en cellulose polymer. 2. Duloxetin formulering ifølge krav 1, hvor separasjonslaget omfatter et første lag omfattende en lavsmolekylvekt hydroksypropylmetylcellulosepolymer og et andre lag omfattende polyvinylalkohol Duloxetin formulering ifølge krav 1 eller 2, hvor kjernen omfatter en farmasøytisk akseptabel inert kule som bærer duloxetin og et farmasøytisk akseptabelt bindemiddel. 4. Duloxetin formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, i form av en pellet.. Duloxetin formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, i form av en tablett. 6. Kapsel omfattende en rekke pellets ifølge krav Kapsel ifølge krav 6, som har et kapselskall, hvor kapselskallet har et fuktighetsinnhold på % vekt/vekt eller mindre. 8. Duloxetin formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1-7, hvor formuleringen er i en doseform for forsinket frigjøring. 9. Duloxetin formulering ifølge krav 8, hvor doseformen oppløses over mindre enn 1, timer etter overføring buffermedium når testet i henhold til FDA oppløsningsmetodikk omfattende: [A] gastrisk utfordring: 0,1N HCl i 2 timer; [B] buffermedium: ph 6,8 fosfatbuffer (USP) 1,, 4, 60 og 90 minutter. 3. Anvendelse av duloxetin og hydroksypropylmetylcelluloseftalat ved fremstilling av et medikament for behandling av lidelser for hvilke SSNRI forbindelser er

14 indikert hos en pasient, hvor duloxetin utgjør en del av en kjerne og hydroksypropylmetylcelluloseftalat utgjør en del av et enterisk belegg, videre omfattende et separasjonslag som separerer kjernen fra det enteriske belegg, hvor separasjonslaget omfatter polyvinylalkohol pluss, eventuelt, en cellulosepolymer. 11. Anvendelse ifølge krav, hvor separasjonslaget omfatter et første lag omfattende en lavmolekylvekts hydroksypropylmetylcellulosepolymer og et andre lag omfattende polyvinylalkohol Fremgangsmåte for fremstilling av en duloxetin formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9, fremgangsmåten omfattende: (i) tilveiebringe en kjerne omfattende en ønsket mengde duloxetin; (ii) påføre et enterisk belegg omfattende hydroksypropylmetylcelluloseftalat til kjernen; og (iii) påføre et separasjonslag på kjernen og påføre det enteriske belegg på separasjonslaget, hvor separasjonslaget i (iii) omfatter polyvinylalkohol pluss, eventuelt, en cellulosepolymer. 13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor trinn (iii) omfatter under-trinnene: (a) påføre et første lag omfattende en lavmolekylvekts hydroksypropylmetylcellulosepolymer; og (b) påføre et andre polymerlag omfattende polyvinylalkohol Fremgangsmåte ifølge krav 12 eller 13, hvor trinn (ii) og/eller trinn (iii) er/blir utført i et fluid bed apparat. 1. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 12-14, hvor trinn (i) omfatter påføring av duloxetinet og et bindemiddel til en farmasøytisk akseptabel inert kule.

15