- 1 - Nærmere bestemt vedrører den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte for den industrielle syntesen av forbindelsen med formel (I): CN

Transkript

1 - 1 - Beskrivelse Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for den industrielle syntesen av (7-metoksy-1-naftyl)acetonitril og dens anvendelse i den industrielle produksjonen av agomelatin, eller N-[2-(7-metoksy-1-naftyl)etyl]acetamid. Nærmere bestemt vedrører den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte for den industrielle syntesen av forbindelsen med formel (I): CN (I). Forbindelsen med formel (I) oppnådd ifølge fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er nyttig i syntesen av agomelatin, eller N-[2-(7-metoksy-1-naftyl)etyl]acetamid, med formel (II): NHCOMe (II). Agomelatin, eller N-[2-(7-metoksy-1-naftyl)etyl]acetamid, har verdifulle farmakologiske egenskaper. 1 Den har faktisk den dobbelte karakteristikken av å være, på den ene side, en agonist av reseptorer av det melatoninergiske system og, på den annen side, en antagonist av -HT 2C -reseptoren. Disse egenskaper utstyrer den med aktivitet i sentralnervesystemet og nærmere bestemt i behandlingen av alvorlig depresjon, sesongmessige følelsesforstyrrelser, søvnforstyrrelser, kardiovaskulære patologier, patologier av fordøyelsessystemet, søvnløshet og tretthet på grunn av jetsyndrom, spiseforstyrrelser og fedme. Agomelatin, dens fremstilling og dens anvendelse i terapi har blitt beskrevet i EP patent , samt i EP patentsøknad

2 - 2 - I lys av den farmasøytiske verdien av denne forbindelsen er det viktig å kunne oppnå den ved en effektiv industriell synteseprosess som lett kan overføres til en industriell skala og som resulterer i agomelatin i et godt utbytte og med utmerket renhet, ved å starte fra økonomiske og lett oppnåelige startmaterialer. EP patent beskriver fremstillingen, i åtte trinn, ved å starte fra 7-metoksy-1-tetralon, av agomelatin i et gjennomsnittlig utbytte på mindre enn 30%. Spesielt omfatter fremstillingen av (7-metoksy-1-naftyl)acetonitril seks reaksjonstrinn, og vanskeligheter med å implementere den prosessen kom raskt for dagen straks den hadde blitt overført til en industriell skala. 1 Litteraturen beskriver oppnåelse av (7-metoksy-1-naftyl)acetonitril i tre tinn ved å starte fra 7-metoksy-1-tetralon, ved virkningen av LiCH 2 CN etterfulgt av dehydrogenering med DDQ (2,3-diklor-,6-dicyano-1,4-benzokinon) og til slutt ved dehydratisering i et syremedium (Synthetic Communication, 01, 31(4), ). Imidlertid er det totale utbyttet middels (76%) og spesielt tilfredsstiller ikke DDQ en anvendt i dehydrogeneringsreaksjonen samt tilbakestrømmingen av benzen i det tredje trinnet, industrielle krav med hensyn til kostnad og miljø. EP patentsøknad beskriver en spesielt fordelaktig industriell prosess som bare krever fire trinn ved å starte fra 7-metoksy-1-tetralon, omfattende to trinn for å oppnå (7-metoksy-1-naftyl)acetonitril, som har et gjennomsnittlig totalt utbytte på mer enn 60%. 2 Skjønt forskjellige synteseprosedyrer ifølge teknikkens stand beskriver fremstillingen av (7-metoksy-1-naftyl)acetonitril, anvender mesteparten av dem 7-metoksy-1- tetralon som startmateriale, som er en kostbar forbindelse hvis syntese er problematisk. Følgelig forblir utviklingen av nye synteseruter, som er enkle og reproduserbare og som benytter andre startmaterialer, fortsatt en nødvendighet i dag. 30 Søkeren har nå utviklet en ny industriell syntese som, på reproduserbar måte og uten at den krever arbeidskrevende rensing, gir agomelatin som har en renhet som er forenlig med dens anvendelse som en farmasøytisk aktiv ingrediens, ved å starte fra et mindre kostbart og enda mer oppnåelig startmateriale. Spesielt har søkeren nå utviklet en ny industriell synteseprosess som gjør det mulig å oppnå (7-metoksy-1-naftyl)acetonitril på reproduserbar måte og uten at den krever

3 - 3 - arbeidskrevende rensning, ved anvendelse av 7-metoksy-1-naftalenkarboksylsyre som startmateriale. Fremstillingen av 7-metoksy-1-naftalenkarboksylsyre er beskrevet i teknikkens stand av D. Becker et al., ved å starte fra anisol, i utmerkede utbytter: Tetrahedron Letters, 27 (32), , Nærmere bestemt vedrører den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte for den industrielle syntesen av forbindelsen med formel (I): CN (I), hvor fremgangsmåten er kjennetegnet ved at 7-metoksy-1-naftalenkarboksylsyre med formel (III) anvendes for reaksjonen: O (III), som utsettes for virkningen av et reduksjonsmiddel for å gi forbindelsen med formel (IV): (IV), 1 hvor -funksjonen av forbindelsen med formel (IV) omdannes til en utgående gruppe og som reageres med en cyanidprosessreagens for å gi forbindelsen med formel (I), som isoleres i formen av et faststoff. Blant reduksjonsmidlene som kan anvendes for reduksjonen av syren med formel (III) i fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan det nevnes, uten å antyde

4 - 4 - noen begrensning, BH 3, NaBH 4 /AlCl 3, 9-borabicyclo[3.3.1]nonan, LiAlH 4, AlH 3, diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) og nærmere bestemt BH 3 -THF. Reduksjonen av syren med formel (III) i fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan også utføres fordelaktig etter omdannelse av syren med formel (III) til et syrederivat og nærmere bestemt til en ester, etterfulgt av reduksjon av det syrederivatet til alkoholen med formel (IV), ved anvendelse av reduksjonsmidlene LiAlH 4, NaBH 4 assosiert eller ikke assosiert med H, LiBH 4, DIBAL-H eller bis(2- metoksyetoksy)aluminiumnatriumhydrid (Red-Al). Fordelaktig omdannes -gruppen av forbindelsen med formel (IV) i fremgangsmåten 1 ifølge den foreliggende oppfinnelsen til et halogen og nærmere bestemt brom eller klor, eller til en tosylat-, mesylat-, nosylat- eller triflatgruppe. Nærmere bestemt utføres omdannelsen til en utgående gruppe ved anvendelse av bortribromid, tionylklorid, mesylklorid, tosylklorid, trifluormetansulfonylklorid eller nosylklorid. Fordelaktig omdannes -gruppen av forbindelsen med formel (IV) til klor ved virkningen av tionylklorid. Blant cyanidprosessreagensene som kan anvendes i fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan det nevnes, uten å antyde noen begrensning, trimetylsilylcyanid, litiumcyanid, natriumcyanid, kaliumcyanid og tetrabutylammoniumcyanid. Den foretrukne cyanidprosessreagensen er kaliumcyanid. Forbindelsen med formel (I) som derved oppnås, utsettes, ved behov, for reduksjon og deretter til en koplingsreaksjon med eddiksyreanhydrid for å gi agomelatin. Eksempel: (7-Metoksy-1-naftyl)acetonitril Trinn A: (7-Metoksy-1-naftyl)metanol 2 30 Til 1 ekvivalent av 7-metoksy-1-naftalenkarboksylsyre (0 g) i THF (3.8 ml/g) tilsettes det sakte 2. ekvivalenter av 1M BH 3 -THF (1.23 liter). Under tilsetningen opprettholdes temperaturen på reaksjonsblandingen ved C (± 2 C) og deretter holdes blandingen ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Etter fordampning under redusert trykk tas residuet opp i diklormetan og vaskes med vann. Den organiske fasen tørkes over MgSO 4 og deretter fordampes løsningsmidlene bort under redusert trykk til å gi tittelforbindelsen i formen av et lysebrunt faststoff i et utbytte på 91%. Smeltepunkt: C

5 - - Trinn B: 1-(Klormetyl)-7-metoksynaftalen Til en løsning av forbindelsen oppnådd i Trinn A (0 g) i diklormetan ( ml/g) tilsettes det 2 ekvivalenter av tionylklorid (126.3 g). Blandingen oppvarmes til tilbakestrømming og opprettholdes ved tilbakestrømming i 2 timer. Etter å ha gått tilbake til omgivelsestemperaturen fordampes løsningsmidlet bort under redusert trykk. Den oppnådde oljen tas opp i etylacetat og vaskes med vann og deretter med mettet NaCl-løsning. Løsningsmidlet fordampes bort under redusert trykk og råproduktet renses ved føring over en pute av silika (elueringsmiddel: heptan). Tittelforbindelsen oppnås i formen av et gult faststoff i et utbytte på 84%. Trinn C: (7-Metoksy-1-naftyl)acetonitril 1 Til en løsning av forbindelsen oppnådd i Trinn B (0 g) i 30 ml/g av DMSO og ml/g av vann tilsettes det 1.2 ekvivalenter av kaliumcyanid (37.8 g). Reaksjonsblandingen oppvarmes til 6 C og opprettholdes ved 6 C i 3 timer. Etter å ha gått tilbake til omgivelsestemperatur tilsettes et MTBE/vann (1/1) binært system til blandingen. Den vandige fasen fjernes. Den organiske fasen vaskes flere ganger med vann og deretter med mettet NaCl-løsning. Løsningsmidlene destilleres bort og tittelforbindelsen oppnås i et kvantitativt utbytte. Smeltepunkt: 83 C

6 - 6 - PATENTKRAV 1. Fremgangsmåte for den industrielle syntesen av forbindelsen med formel (I) CN (I), karakterisert ved at 7-metoksy-1-naftalenkarboksylsyre med formel (III) anvendes for reaksjonen: O (III), som utsettes for virkningen av et reduksjonsmiddel for å gi forbindelsen med formel (IV): (IV), hvor -funksjonen av forbindelsen med formel (IV) omdannes til en utgående gruppe og som reageres med en cyanidprosessreagens for å gi forbindelsen med formel (I), som isoleres i formen av et faststoff. 2. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at reduksjonen av syren med formel (III) utføres ved anvendelse av BH 3 -THF.

7 Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at -gruppen av forbindelsen med formel (IV) omdannes til klor ved virkningen av tionylklorid. 4. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at cyanidprosessreagensen som anvendes er kaliumcyanid.