(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D /04 (06.01) A61K 31/397 (06.01) A61P 1/00 (06.01) A61P 3/00 (06.01) A61P 9/00 (06.01) A61P 29/00 (06.01) A61P 3/00 (06.01) C07D 413/12 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato..06 () Prioritet , FR, , FR, (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR Utpekte samarbeidende stater AL BA MK RS (73) Innehaver SANOFI, 4, rue La Boétie, 7008 Paris, FR-Frankrike (72) Oppfinner SABUCO, Jean-François, c/o Sanofi-AventisDépartement Brevets174 avenue de France, F-7013 Paris, FR-Frankrike (74) Fullmektig Tandbergs Patentkontor AS, Postboks 170 Vika, 0118 OSLO, Norge (4) Benevnelse Azetidinderivater, deres fremstilling og deres terapeutiske anvendelse (6) Anførte publikasjoner WO-A-04/ WO-A-07/067617

2 1 Beskrivelse [0001] Den foreliggende oppfinnelsen angår derivater av azetidin, deres fremstilling og deres terapeutiske anvendelse ved behandling eller forebygging av sykdommer som involverer reseptorene til cannabinoid CB1. WO og WO beskriver antagonistiske forbindelser til cannabinoid CB1. [0002] Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som har formelen (I) 1 2 hvor R representerer en (C 1 -C 6 )alkyl-, halo(c 1 -C 6 )alkyl-gruppe; R' representerer en NR4R-, OR8- gruppe; A og B, hvis de er til stede, representerer de uavhengig av hverandre, ett eller to atomer av karbon, disse atomene av karbon er substituert med en eller flere hydrogener, (C 1 -C 6 )alkyl-grupper; (C 1 -C 6 )alkyl-gruppen(e) er eventuelt substituert med en eller flere hydroksy-, (C 1 -C 6 )alkoksy-, halo(c 1 -C 6 )alkyl-, (C 1 -C 6 )alkyls-(o) p -, NR4R-, CONR4R-gruppe(r); A+B representerer på det meste to karboner; R1 representerer et hydrogenatom eller en (C 1 -C 6 )alkyl-gruppe; R2 og R3 representerer uavhengig av hverandre, et hydrogenatom, en (C 1 -C 6 )alkylgruppe; (C 1 -C 6 )alkyl-gruppen er eventuelt substituert med en eller flere hydroksy-, (C 1 -C 6 )alkoksy-, halo(c 1 -C 6 )alkyl-, (C 1 -C 6 )alkyls(o) p -, NR4R-, CONR4R- gruppe(r); R4 og R representerer uavhengig av hverandre, et hydrogenatom, en (C 1 -C 6 )alkylgruppe, eller danner sammen med det nitrogenatomet som bærer dem, en heterosyklisk ring av typen azetidin, pyrrolidin, pipéridin, azepan, pipérazin, homopipérazin, morfolin, tiomorfolin, tiomorfolin S-oksid, tiomorfolin S-dioksid, denne heterosykliske ringen er eventuelt substituert med en (C 1 -C 6 )alkyl-gruppe; R6 og R7 representerer hver en fenyl- gruppe, eventuelt substituert med en eller flere atomer eller grupper valgt blant et hydrogenatom, et halogen, en (C 1 -C 6 )alkyl-, halo(c 1 -C 6 )alkyl-, (C 1 -C 6 )alkoksy-, halo(c 1 -C 6 )alkoksy- eller cyano-gruppe; Y representerer et hydrogenatom, et halogen, en (C 1 -C 6 )alkyl-, halo(c 1 -C 6 )alkyl-, (C 1 -C 6 )alkoksy-, halo(c 1 -C 6 )alkoksy-, (C 1 -C 6 )alkyls(o) p - eller cyano-gruppe;

3 2 R8 representerer et hydrogenatom, en (C 1 -C 6 )alkyl-, en halo(c 1 -C 6 )alkyl-, en allyl-, en fenyl(c 1 -C 6 )alkyl-gruppe, fenylgruppen er eventuelt substituert med 1 eller 2 O- metyl-gruppe(r), p representerer et helt tall valgt blant 0, 1 eller 2; i form av base eller et addisjonssalt med en syre eller med en base [0003] Forbindelsene med formel (I) kan inneholde et eller flere asymmetriske karbonatomer. De kan derfor eksistere i form av enantiomerer eller diastereoisomerer. Disse enantiomerene, diastereoisomerene, deres blandinger derav, inkludert racemiske blandinger, utgjør en del av oppfinnelsen. [0004] Blant forbindelsene med formel (I) som er gjenstand for oppfinnelsen, utgjøres en første gruppe av forbindelser av forbindelser hvor: R' er en NR4R, OR8; R representerer en metyl; A og B, hvis de er til stede, representerer de uavhengig av hverandre, en -CH 2 -; R1 representerer et hydrogenatom; R2 og R3 representerer uavhengig av hverandre, et hydrogenatom, en (C 1 -C 6 )alkylgruppe; (C 1 -C 6 )alkyl-gruppen er eventuelt substituert med en hydroksy-gruppe; R4 og R representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller en metyl eller danner sammen med nitrogenatomet som bærer dem, en morfolin; R6 og R7 representerer hver en fenyl-gruppe, eventuelt substituert med en eller flere atomer eller grupper valgt blant et halogen, en (C 1 -C 6 )alkyl-, halo(c 1 -C 6 )alkyl-, (C 1 -C 6 )alkoksy-, halo(c 1 -C 6 )alkoksy- eller cyano-gruppe i para-stilling; R8 representerer et hydrogenatom, en (C 1 -C 6 )alkyl-gruppe; Y representerer et hydrogen, et halogen, en (C 1 -C 6 )alkoksy-; en (C 1 -C 6 )alkyl-; en cyano-; en halo(c 1 -C 6 )alkyl-gruppe; deres enantiomerer eller diastereoisomerer eller blandinger av disse formene; i form av base eller et addisjonssalt med en syre eller med en base. [000] Blant forbindelsene med formel (I) som er gjenstand for oppfinnelsen, utgjøres en andre gruppe av forbindelser av forbindelser hvor: R' er en NR4R, OR8; R representerer en metyl; A og B, hvis de er til stede, representerer de uavhengig av hverandre, en -CH 2 -; R1 representerer et hydrogenatom; R2 og R3 representerer uavhengig av hverandre, et hydrogenatom, en (C 1 -C 6 )alkylgruppe; (C1-C6)alkyl-gruppen er eventuelt substituert med en hydroksy-gruppe; R4 og R representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller en metyl eller danner sammen med nitrogenatomet som bærer dem, et morfolin;

4 R6 og R7 representerer hver en fenyl-gruppe substituert med et atom av klor, fluor, brom, en Me-, OMe-, CN-, CF 3-, OCF 3 -gruppe i para-stilling; R8 representerer et hydrogenatom, en (C 1 -C 6 )alkyl-gruppe; Y representerer et hydrogen, et halogen, en (C 1 -C 6 )alkoksy-gruppe; en (C1-C6)alkylgruppe; en cyano-; en halo(c 1 -C 6 )alkyl-gruppe; deres enantiomerer eller diastereoisomerer eller blandinger av disse formene; i form av base eller et addisjonssalt med en syre eller med en base. [0006] Blant forbindelsene med formel (I) som er gjenstand for oppfinnelsen, utgjøres en tredje gruppe av forbindelser av forbindelser hvor: R' er en NR4R, OR8; R representerer en metyl; A og B, hvis de er til stede, representerer de uavhengig av hverandre, en -CH 2 -; R1 representerer et hydrogenatom; R2 og R3 representerer uavhengig av hverandre, et hydrogenatom, en (C1-C6)alkylgruppe; (C1-C6)alkyl-gruppen er eventuelt substituert med en hydroksy-gruppe; R4 og R representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller en metyl eller danner sammen med nitrogenatomet som bærer dem, en morfolin, R6 og R7 representerer hver en fenyl-gruppe, eventuelt substituert med en eller flere atomer eller grupper valgt blant et halogen, en (C 1 -C 6 )alkyl-, halo(c 1 -C 6 )alkyl-, (C 1 -C 6 )alkoksy-, halo(c 1 -C 6 )alkoksy- eller cyano-gruppe i para-stilling; R8 representerer et hydrogenatom, en (C1-C6)alkyl-gruppe; Y representerer et hydrogen-, klor-, fluor-, brom-atom, en Me-, OMe-, CN-, CF 3 - gruppe; deres enantiomerer eller diastereoisomerer eller blandinger av disse formene; i form av base eller et addisjonssalt med en syre eller med en base. [0007] Blant forbindelsene med formel (I) som er gjenstand for oppfinnelsen, utgjøres en fjerde gruppe av forbindelser av forbindelser hvor: R' er en NR4R, OR8; R representerer en metyl; A og B, hvis de er til stede, representerer de uavhengig av hverandre, en -CH 2 -; R1 representerer et hydrogenatom; R2 og R3 representerer uavhengig av hverandre, et hydrogenatom, en (C1-C6)alkylgruppe; (C1-C6)alkyl-gruppen er eventuelt substituert med en hydroksy-gruppe; R4 og R representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller en metyl eller danner sammen med nitrogenatomet som bærer dem, en morfolin; R6 og R7 representerer hver en fenyl-gruppe substituert med et atom av klor, fluor, brom, en Me-, OMe-, CN-, CF 3 -, OCF 3 gruppe i para-stilling; R8 representerer et hydrogenatom, en (C1-C6)alkyl-gruppe;

5 Y representerer et hydrogen-, klor-, fluor-, brom-atom, en Me-, OMe-, CN-, CF 3 - gruppe, deres enantiomerer eller diastereoisomerer eller blandinger av disse formene; i form av base eller et addisjonssalt med en syre eller med en base. [0008] Innen for rammen av den foreliggende oppfinnelsen mener man med: et halogen: et fluor, et klor, et brom eller et jod; en (C 1 -C 6 )alkyl-gruppe: en mettet syklisk alifatisk gruppe, forgrenet eller lineær som eventuelt kan være substituert med en syklisk alkyl-gruppe. Som eksempel kan man nevne metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert-butyl-, pentyl-, heksyl-, syklopropyl-, syklobutyl-, syklopentyl-, sykloheksyl-, sykloheptyl-, syklopropylmetyl-gruppene, etc.; en halo(c 1 -C 6 )alkyl-gruppe: en (C 1 -C 6 )alkyl-gruppe slik som tidligere definert hvor en eller flere hydrogen-atomer er blitt substituert med et halogen atom. Som eksempel kan man nevne CF 3 -, CH 2 CF 3 -, CHF 2 -, CCl 3 -grupper; en (C 1 -C 6 )alkoksy-gruppe: en -O-(C 1 -C 6 )alkyl-gruppe hvor (C 1 -C 6 )alkyl-gruppen er slik som tidligere definert. en halo(c 1 -C 6 )alkoksy-gruppe: en halo(c 1 -C 6 )alkyl-o-gruppe hvor halo(c 1 -C 6 )alkylgruppen er slik som tidligere definert. en allyl-gruppe er en CH2-CH=CH2. [0009] Forbindelsene med formel (I) kan eksistere i form av baser eller syrer eller salter. Slike addisjonssalter utgjør en del av oppfinnelsen. [00] Disse saltene kan fremstilles med farmasøytisk akseptable syrer, men saltene av andre nyttige syrer, for eksempel til rensingen eller isoleringen av forbindelsene med formel (I), er også en del av oppfinnelsen. [0011] Forbindelsene av formel (I) kan også eksistere i form av hydrater eller solvater, nemlig i form av assosiasjoner eller kombinasjoner med ett eller flere vannmolekyler eller med et løsemiddel. Slike hydrater og solvater er også en del av oppfinnelsen. [0012] Blant forbindelsene med formel (I) som er gjenstand for oppfinnelsen, kan man spesielt nevne de påfølgende forbindelser, nomenklaturen som brukes korresponderer til IUPAC-nomenklaturen. 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-((S)-1- karbamoyl-etyl)-benzamid 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-karbamoylmetyl--fluor-benzamid 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-((S)-1- karbamoyl-etyl)--fluor-benzamid, 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-((R)-1- karbamoyl-etyl)--fluor-benzamid

6 ({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-((R)-1- karbamoyl-etyl)-benzamid 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-((S)-1- karbamoyl-2-hydroksy-etyl)-benzamid 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-(2-karbamoyl-etyl)-benzamid 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-(2-morfolin- 4-yl-2-okso-etyl)-benzamid 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-((S)-1- metylkarbamoyl-etyl)-benzamid 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-((S)-1- karbamoyl-propyl)-benzamid 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-((S)-1- karbamoyl-3-metyl-butyl)-benzamid 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-((S)-1- karbamoyl-2-metyl-propyl)--fluor-benzamid 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-((S)-1- karbamoyl-2-hydroksy-etyl)--fluor-benzamid 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-((S)-1- karbamoyl-propyl)--fluor-benzamid 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-(metylkarbamoyl-metyl)-benzamid 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-(karbamoylmetyl)-benzamid (S)-2-[3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-benzoylamino]-propionsyre-tert-butylester (S)-2-[3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-benzoylamino]-propionsyre 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-benzoylaminoeddiksyre-tert-butylester 4-[3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--fluorbenzoylamino]-smørsyre-tert-butylester (S)-2-[3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--fluorbenzoylamino]-propionsyre-tert-butylester 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-((S)-1- karbamoyl-etyl)--metoksy-benzamid 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-((S)-1- dimetylkarbamoyl-etyl)-benzamid

7 6 4-[3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-benzoylamino]-smørsyre-tert-butylester (S)-2-[3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--fluorbenzoylamino]-propionsyre og dens natriumsalt 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--fluor-N-((S)- 1-metylkarbamoyl-etyl)-benzamid 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-((1S,2R)-1- karbamoyl-2-hydroksy-propyl)-benzamid 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-(3- karbamoyl-propyl)--fluor-benzamid [3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-benzoylamino]-eddiksyre karbamoyl-etyl)-2-fluor-benzamid 1 metylkarbamoyl-etyl)-2-fluor-benzamid karbamoyl-etyl)-6-fluor-benzamid karbamoyl-propyl)-6-fluor-benzamid karbamoyl-2-metyl-propyl)-6-fluor-benzamid 3-({1-[Bis-(4-klor-fenyl)-metllyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-((S)-1- metylkarbamoyl-etyl)-6-fluor-benzamid 2 karbamoyl-propyl)-4-fluor-benzamid 3-({1-[Bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-Nkarbamoylmetyl--metyl-benzamid karbamoyl-etyl)--metyl-benzamid karbamoyl-propyl)--metyl-benzamid karbamoyl-2-metyl-propyl)--metyl-benzamid 3 metylkarbamoyl-etyl)--metyl-benzamid karbamoyl-2-hydroksy-etyl)--metyl-benzamid NO/EP

8 karbamoyl-etyl)--klor-benzamid karbamoyl-propyl)--klor-benzamid karbamoyl-2-metyl-propyl)--klor-benzamid metylkarbamoyl-etyl)--klor-benzamid karbamoyl-2-hydroksy-etyl)--klor-benzamid karbamoyl-etyl)--brom-benzamid karbamoyl-propyl)--brom-benzamid karbamoyl-2-metyl-propyl)--brom-benzamid metylkarbamoyl-etyl)--brom-benzamid karbamoyl-2-hydroksy-etyl)--brom-benzamid 3-({1-[Bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-karbamoylmetyl--trifluormetyl-benzamid karbamoyl-etyl)--trifluormetyl-benzamid karbamoyl-propyl)--trifluormetyl-benzamid karbamoyl-2-metyl-propyl)--trifluormetyl-benzamid metylkarbamoyl-etyl)--trifluormetyl-benzamid karbamoyl-2-hydroksy-etyl)--trifluormetyl-benzamid karbamoyl-etyl)--cyano-benzamid karbamoyl-propyl)--cyano-benzamid karbamoyl-2-metyl-propyl)--cyano-benzamid

9 metylkarbamoyl-etyl)--cyano-benzamid karbamoyl-2-hydroksy-etyl)--cyano-benzamid (S)-2-[3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-6-fluorbenzoylamino]-propionsyre og dens trifluoreddiksyresalt. (S)-2-[3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--metylbenzoylamino]-propionsyre og dens trifluoreddiksyresalt. (S)-2-[3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--klorbenzoylamino]-propionsyre og dens trifluoreddiksyresalt. (S)-2-[3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--brombenzoylamino]-propionsyre og dens trifluoreddiksyresalt (S)-2-[3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-3- trifluormetyl-benzoylamino]-propionsyre og dens trifluoreddiksyresalt (S)-2-[3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--cyanobenzoylamino]-propionsyre og dens trifluoreddiksyresalt 3-({1-[Bis-(4-brom-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-((S)-1- karbamoyl-etyl)--fluor-benzamid 3-({1-[Bis-(4-trifluormetyl-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N- ((S)-1-karbamoyl-etyl)--fluor-benzamid 3-({1-[Bis-(4-cyano-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-((S)-1- karbamoyl-etyl)--fluor-benzamid 3-({1-[Bis-(4-metoksy-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-((S)-1- karbamoyl-etyl)--fluor-benzamid 3-({1-[Bis-(4-fluor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-((S)-1- karbamoyl-etyl)--fluor-benzamid (S)-2-[3-({1-[Bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--fluorbenzoylamino]-propionsyre-metylester 3-({1-[Bis-(4-metyl-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-((S)-1- karbamoyl-propyl)--fluor-benzamid 3-({1-[Bis-(4-brom-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-((S)-1- metylkarbamoyl-etyl)--fluor-benzamid (S)-2-[3-({1-[Bis-(4-brom-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-- fluor-benzoylamino]-propionsyre (S)-2-[3-({1-[Bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--fluorbenzoylamino]-propionsyre-etylester 3-({1-[Bis-(4-trifluormetoksy-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N- ((S)-1-karbamoyl-propyl)--fluor-benzamid

10 9 1 2 deres optiske isomerer og deres farmasøytisk akseptable salter. [0013] Den foreliggende oppfinnelsen har også som søknadsgjenstand anvendelsen av forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel (I) for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av sykdommer i hvilke CB1-reseptoren er involvert. [0014] Den foreliggende oppfinnelsen har også som søknadsgjenstand anvendelsen av forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel (I) for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av psykiatriske lidelser, avhengighet av og avvenning fra et stoff, avvenning fra tobakk, kognitive forstyrrelser og oppmerksomhet og akutte og kroniske nevrodegenerative sykdommer; metabolisme, appetittforstyrrelser, matlystforstyrrelser, fedme, diabetes (type I og/eller II), metabolsk syndrom, dyslipidemi, søvnapné; smerte, nevropatisk smerte, nevropatisk smerte indusert av anticancer midler; gastrointestinale forstyrrelser, oppkast, magesår, diaré forstyrrelser, blære- og urinveisforstyrrelser, forstyrrelser av endokrine opprinnelse, kardiovaskulære forstyrrelser, hypotensjon, hemoragisk sjokk, septisk sjokk, lever-sykdommer, kronisk levercirrhose, fibroser, Alkoholfri steatohepatitis ( NASH ), steatohepatitis og fettlever, uavhengig av etiologi av disse lidelsene (alkohol, medikament, kjemisk produkt, autoimmun sykdom, fedme, diabetes, medfødt stoffskifteforstyrrelse); sykdommer i immunsystemet, reumatoid artritt, demyelinisering, multippel sklerose, inflammatoriske sykdommer; Alzheimers sykdom, Parkinsons, schizofreni, kognitiv svekkelse forbundet med schizofreni, diabetes, fedme, metabolsk syndrom; astma, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom, Raynauds syndrom, glaukom, fertilitetsforstyrrelser; infeksjons- og virussykdommer slik som encefalitt, cerebrovaskulære hendelser, Guillain-Barrés syndrom, osteoporose og søvnapné og kjemoterapi mot kreft; forstyrrelser relatert til antipsykotisk behandling (vektøkning, forstyrrelser av metabolismen). [001] I henhold til oppfinnelsen, man kan fremstille forbindelsene med den generelle formel (I) ifølge metoden beskrevet i skjema 1:

11 Reaksjonsskjema 1 1 [0016] Mesyleringen av forbindelse 1 til derivat 2 kan gjøres ifølge metodene som er kjent for fagfolk eller godt beskrevet i T.W. GREENE, Protective Group in Organic Synthesis, tredje utgave. Denne reaksjonen kan gjøres i et klorert løsemiddel slik som diklormetan i nærvær av en base slik som pyridin og et mesylatderivat slik som den mesylklorid ved en temperatur som er mellom - C og 40 C. [0017] Derivatene 1 er kommersielle eller syntetiseres, ifølge metodene som er kjent for fagfolk, fra fullgode kommersielle forløpere, R" representerer en gruppe R8 med unntak av hydrogen-atom. [0018] Derivat 4 er tilgjengelig ved reaksjon av mesylat 2 med azetidin 3. Dette trinnet utføres fortrinnsvis under en inert atmosfære, i et inert løsemiddel slik som 4-metyl-2- pentanon i nærvær av en uorganisk base som kaliumkarbonat med refluks av reaksjonsblandingen. [0019] Syntesen av azetidinet 3 er beskrevet i patentsøknaden WO [00] Hydrolysen av esteren 4 til syre utføres etter metodene som er kjent for fagfolk og, mer presist, i en blanding av polare løsemidler slike som tetrahydrofuran og vann i nærvær av en base slik som litiumhydroksyd-hydrat ved en temperatur rundt C. [0021] Dannelsen av forbindelser med formel (I) kan utføres, ifølge rute A, ved en reaksjon mellom syren og et amin-derivat 6. Denne reaksjonen kan utføres i et inert løsemiddel slik som tetrahydrofuran, et klorert løsemiddel (for eksempel diklormetan), i nærvær eller ikke av

12 en base slik som et trialkylamin (for eksempel trietylamin), med et koblingsmiddel slik som klorhydratet av 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, i nærvær eller fravær av et additiv for å unngå all racemisering slik som 1-hydroksybenzotriazol og i nærvær eller ikke av et agens som fremmer peptid-syntesen ved dannelsen av et blandet anhydrid slik som isobutylklorformat, ved en temperatur som er mellom - C og kokepunktet til løsemidlet. Denne reaksjonen kan også utføres i et inert løsemiddel, i nærvær med et koblingsmiddel og eventuelt av et additiv for å unngå racemiseringen, det isolerte produktet blir eventuelt omdannet til addisjonssalt med en syre. [0022] Derivatene 6 er kommersielle eller syntetiseres, ifølge metodene som er kjent for fagfolk, fra fullgode kommersielle forløpere. [0023] Dannelsen av forbindelser med formel 8 kan gjøres, ifølge rute B, ved en reaksjon mellom syren og et amin-derivat 7. Denne reaksjonen kan utføres ifølge betingelsene beskrevet ovenfor som gir tilgang til forbindelser med formel (I) fra syren og fra amindrivatet 6. [0024] Derivatene 7 er kommersielle eller syntetiseres, ifølge metodene som er kjent for fagfolk, fra fullgode kommersielle forløpere. [002] Hydrolysen av esteren 8 en syre 9 utføres etter metodene som er kjent for fagfolk. [0026] Dannelsen av forbindelser med formel (I) kan utføres ved en reaksjon mellom syren 9 og et amin. Denne reaksjonen kan utføres ifølge betingelsene beskrevet ovenfor som gir tilgang til forbindelser med formel (I) fra syren og fra amin-derivatet 6. [0027] Derivatene er kommersielle eller syntetiseres, ifølge metodene som er kjent for fagfolk, fra fullgode kommersielle forløpere. [0028] Forbindelsene med formel (I) kan omdannes til andre forbindelser med formel (I) ved å endre CHR6R7-gruppen ved de-benzhydrylering etter metodene som er kjent for fagfolk etterfulgt av en alkylering med en CHXR6R7- gruppe i nærvær av en base, X er en utgående gruppe (for eksempel et halogen). [0029] Forbindelsene med formel (I) kan renses ved de vanlige kjente metodene, for eksempel av krystallisering, kromatografi eller ekstraksjon. [00] Enantiomerene av forbindelser med formel (I) kan oppnås ved dublering av racemater, for eksempel, ved kromatografi på kiral kolonne ifølge PIRKLE W.H. og coll., Asymmetric Synthesis, vol. 1, Academic Press (1983) eller, ved dannelse av salt eller ved syntese fra kirale forløpere. Diastereoisomerene kan fremstilles ifølge klassiske, kjente metoder (krystallisering, kromatografi eller fra kirale forløpere). [0031] Den foreliggende oppfinnelsen angår også metoden for fremstilling av intermediater. [0032] Oppfinnelsen, ifølge et annet av dens aspekter, har også som søknadsgjenstand forbindelsene med formlene 4 og. Disse forbindelsene anvendes som intermediater ved syntesen av forbindelser med formel (I).

13 [0033] Nyttige intermediater til syntesen av forbindelser med formel (I) er illustrert i en ikkebegrensende måte nedenfor 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--fluorbenzosyre-metylester 3-({1-[bis-(4-fluor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--fluorbenzosyre-metylester 3-({1-[bis-(4-fluor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--fluorbenzosyre 3-({1-[bis-(4-brom-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--fluorbenzosyre-etylester 3-({1-[bis-(4-brom-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--fluorbenzosyre 3-({1-[bis-(4-trifluormetyl-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-- fluor-benzosyre-etylester 3-({1-[bis-(4-trifluormetyl-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-- fluor-benzosyre 3-({1-[bis-(4-metoksy-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--fluorbenzosyre-etylester 3-({1-[bis-(4-metoksy-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--fluorbenzosyre 3-({1-[bis-(4-metyl-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--fluorbenzosyre-metylester 3-({1-[bis-(4-metyl-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--fluorbenzosyre 3-({1-[bis-(4-cyano-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--fluorbenzosyre-etylester 3-({1-[bis-(4-cyano-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--fluorbenzosyre 3-({1-[bis-(4-trifluormetoksy-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-- fluor-benzosyre-metylester 3-({1-[bis-(4-trifluormetoksy-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-- fluor-benzosyre 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-2-fluorbenzosyre-metylester 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-2-fluorbenzosyre 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-4-fluorbenzosyre-etylester

14 ({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-4-fluorbenzosyre 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-6-fluorbenzosyre-metylester 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-6-fluorbenzosyre 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--metoksybenzosyre-metylester 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--metoksybenzosyre 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--metylbenzosyre-allylester 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--metylbenzosyre 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--klorbenzosyre-metylester 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--klorbenzosyre 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--brombenzosyre-metylester 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--brombenzosyre 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--trifluormetylbenzosyre-metylester 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--trifluormetylbenzosyre 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--cyanobenzosyre-metylester 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--cyanobenzosyre [0034] Forbindelsene med formlene 4 og har blitt fremstilt i form av pudder eller olje, i form av base. Tabell 1A viser noen fysiokjemiske data av disse intermediatene. 3

15 14 Tabell 1A R6 R7 Y R" RMN -F Me 4-F- 4-F- -F Me 4-F- 4-F- -F H 4-Br- 4-Br- 4-CF 3-4-CF 3-4- OCH 3-4-Br- 4-Br- 4-CF 3-4-CF 3-4- OCH 3 - -F Et -F H -F Et -F H -F Et 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.7 (m, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 3.38 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.44 (s, 1H) 4.80 (m, 1 H) 7.32 (d, J=8.7 Hz, 4 H) 7.38 (d, J=8.7 Hz, 4 H) 7.9 (dt, J=9., 2.1 Hz, 1 H) 7.69 (ddd,j=8., 2.1, 1.6 Hz, 1 H) 7.74 (s bred, 1 H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.71 (m, 2 H) 2.98 (s, 3 H) 3.33 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.41 (s, 1H) 4.76 (m, 1 H) 7.07 (t, J=8.9 Hz, 4 H) 7.37 (dd, J=8.9,.6 Hz, 4 H) 7.6 (dt, J=9., 2.0 Hz, 1 H) 7.67(ddd, J=7.8, 2.0, 1.4 Hz, 1 H) 7.70 (s bred, 1 H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3.02 (m, 3 H) (m delvis maskert, 2 H) (m, 2 H) (m, 1 H) (m, 1 H) (m, 11 H) (m, 1 H) 13.6 (m, 1 H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.73 (m, 2 H) 2.98 (s, 3 H) 3.3 (m, 2 H) 4.34 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.40 (s, 1 H) 4.76 (m, 1 H) 7. (d, J=8.7 Hz, 4 H) 7.4 (d, J=8.7 Hz, 4 H) 7.6 (dt, J=9., 2.3 Hz, 1 H) 7.66 (ddd, J=8.8, 2.3, 1.1 Hz, 1 H) 7.70 (s bred, 1 H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.73 (m, 2 H) 2.97 (s, 3 H) 3.34 (m delvis maskert, 2 H)4.40 (s, 1 H) 4.7 (m, 1 H) 7. (d, J=8. Hz, 4 H) 7.44 (d, J=8. Hz, 4 H) 7.47 (m delvis maskert, 1H) 7.62 (d bred J=9.0 Hz, 1 H) 7.68 (s bred, 1 H) 12.9 (m spredt, 1 H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.81 (m, 2 H) 2.99 (s, 3 H) 3.41 (m, 2 H) 4.34 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.69 (s, 1 H) 4.81 (m, 1 H) 7.7 (dt, J=9., 2.2 Hz, 1 H) (m, 9 H) 7.71 (s bred, 1 H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.81 (m, 2 H) 2.99 (s, 3 H) 3.40 (m, 2 H) 4.68 (s, 1 H) 4.81 (m, 1H) 7.1 (dt, J=9., 2.3 Hz, 1 H) (m, 9 H) 7.71 (s bred, 1 H) (m spredt, 1H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.67 (m, 2 H) 2.98 (s, 3 H) 3.31 (m delvis maskert, 2 H) 3.67 (s, 6 H) 4.22 (s, 1 H) 4.34 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.73 (m, 1 H) 6.79 (d, J=8.8 Hz, 4 H) 7.23 (d, J=8.8 Hz, 4 H) 7.6 (dt, J=9., 2.3 Hz, 1 H) 7.66 (ddd, J=8.6, 2.3, 1.6 Hz, 1 H) 7.70 (s

16 1 bred, 1 H) 4- OCH 3-4- OCH 3 - -F H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.66 (m, 2 H) 2.96 (s, 3 H) (m delvis maskert,2 H) 3.67 (s, 6 H) 4. (s, 1 H) 4.71 (m, 1 H) 6.79 (d, J=8.8 Hz, 4 H) 7.22 (d, J=8.8 Hz, 4 H) 7.43 (d bred,j=9. Hz, 1 H) 7.60 (d bred, J=9.0 Hz, 1 H) 7.66 (s bred, 1 H) 13.2 (m spredt, 1 H) 4-CH 3-4-CH 3 - -F Me 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2. (s, 6 H) 2.67 (m, 2 H) 2.97 (s, 3 H) 3.32 ( m, 2 H) 3.87 (s, 3H) 4.24 (s, 1 H) 4.74 (m, 1 H) 7.03 (d, J=8.1 Hz, 4 H) 7. (d, J=8.1 Hz, 4 H) 7. (dt, J=9.6, 2.2 Hz, 1 H) 7.67 (ddd, J=8.0, 2.2, 1.7 Hz, 1 H) 7.70 (s bred, 1 H) 4-CH 3-4-CH 3 - -F H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2. (s, 6 H) 2.68 (m, 2 H) 2.97 (s, 3 H) 3.32 (m, 2 H) 4.24 (s, 1H) 4.73 (m, 1 H) 7.03 (d, J=8.1 Hz, 4 H) 7. (d, J=8.1 Hz, 4 H) 7.0 (dt, J=9., 2.3 Hz, 1 H) 7.62 (ddd,j=8.8, 2.3, 1. Hz, 1 H) 7.68 (s bred, 1 H) 13.2 (m spredt, 1 H) 4-CN- 4-CN- -F Et 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.78 (m, 2 H) 2.99 (s, 3 H) 3.38 (m, 2 H)4.34 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.68 (s, 1 H) 4.80 (m, 1 H) 7.6 (m delvis maskert, 1 H) 7.8 (d, J=8. Hz, 4H) 7.66 (d bred, J=8.8 Hz, 1 H) 7.70 (s bred, 1 H) 7.74 (d, J=8. Hz, 4 H) 4-CN- 4-CN- -F H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) Etter addition d'une goutte d'syre trifluoreddiksyre deutéré CF3CO2D-d) 3.03 (s, 3 H) 4.07 (m, 2 H) 4.24 (m, 2 H).1 (m, 1 H) 6.07 (s, 1 H) 7.3 (dt, J=9.3, 2.3 Hz,1 H) 7.63 (d, J=8.7 Hz, 4 H) 7.68 (ddd, J=8.7, 2.3, 1. Hz, 1 H) 7.78 (s bred, 1 H) 7.88 (d, J=8.7 Hz, 4 H) 4- OCF 3-4- OCF 3 - -F Me 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.76 (m, 2 H) 2.99 (s, 3 H) 3.36 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.3 (s, 1H) 4.78 (m, 1 H) 7.26 (d bred, J=8.8 Hz, 4 H) 7.49 (d, J=8.8 Hz, 4 H) 7.6 (dt, J=9., 2.3 Hz, 1 H) 7.67(ddd, J=8.6, 2., 1.3 Hz, 1 H) 7.71 (s bred, 1 H) 4- OCF 3-4- OCF 3 - -F H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.76 (m, 2 H) 2.98 (s, 3 H) 3.36 (m, 2 H) 4.3 (s, 1 H) 4.77 (m, 1H) 7.26 (d bred, J=8.8 Hz, 4H) 7.49 (d, J=8.8 Hz, 4 H) 7.1 (m delvis maskert, 1 H) 7.63 (ddd, J=8.7, 2.6, 1.3 Hz, 1 H) 7.70 (s bred, 1 H) 13.3 (m spredt, 1 H) 2-F Me 1H-NMR (0 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) = (m, 1H), (m, 1H), (m, 1 H), (m, 8H), (m, 1H), 4.31 (s, 1H),3.86 (s, 3H), (m, 2H), 3.09 (s, 3H), (m, 2H) 2-F H 1H NMR (00 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) pour ce lot, tous les signaux er breds med: (m, 4H) 3.13 (s, 3 H) (m, 2 H) (m, H) 7.94 (m, 1 H) (m, 1H)

17 16 4-F Et 1H-NMR (0 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) = (m, 1H), (m, 1H), 7.1 (t, J= 9.7, 1H), (m, 8H), (m, 1H), (m, 3H), (m, 2H), 3. (s, 3H), (m,2h), 1.33 (t, J= 7.1, 3H) 4-F H 1H NMR (00 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) med: (m, 4H) 3.12 (s, 3 H) (m, 2 H) (m, 9 H) 8.06 (m, 2 H) (m, 1H) 6-F Me 1H-NMR (0 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) = (m, 1H), (m, 1H), (m, 9H), (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.72 (t, J= 7.4, 2H). 6-F H 1H NMR (00 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): (m, 4H) 3.01 (s, 3 H) (m, 2 H) (m, 11 H) (m, 1 H) - OCH 3 Me 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.70 (m, 2 H) 2.9 (s, 3 H) 3.33 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.86 (s, 3H) 4.42 (s, 1 H) 4.76 (m, 1 H) 7.16 (t, J=2.3 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8. Hz, 4 H) 7.37 (d, J=8. Hz, 4 H) 7.40 (t, J=2.3 Hz, 1 H) 7.44 (t, J=2.3 Hz, 1 H) - OCH 3 H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.71 (m, 2 H) 2.94 (s, 3 H) 3.32 (m delvis maskert, 2 H)3.80 (s, 3 H) 4.41 (s, 1 H) 4.7 (m, 1 H) 7.09 (s bred, 1 H) 7.31 (d, J=8.6 Hz, 4 H) 7.36 (d, J=8.6 Hz, 4 H) 7.39 (dd, J=2.4, 1. Hz, 1 H) 7.42 (s bred, 1 H) 13. (m spredt, 1 H) -CH 3 Allyl 1H-NMR (0 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) = 7.7 (s, 1H), 7.66 (s,1h), 7.44 (s, 1H), (m, 8H), (m, 1H),.38 (d, J= 17.2, 1H),.28 (d, J=., 1H), 4.80 (d, J=.4, 2H), (m, 1H), 4.41 (s, 1H), (m, 2H, overlapped with the H2O signal), 2.9 (s, 3H), 2.69 (t, J= 7., 2H), 2.37 (s, 3H). -CH 3 H 1H NMR (00 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) med: 2.38 (s, 3 H) (m, 4 H) 2.99 (s, 3 H) (m, 2 H) (m, 11 H) (m, 1 H) -Cl Me 1H-NMR (0 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) = 7.88 (s, 1H), 7.80 (s,1h), 7.74 (s, 1H), (m, 8H), (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.72 (t, J= 7.3, 2H). -Cl H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) pour ce lot, tous les signaux er breds med: (m, 4H) 3.03 (s, 3 H) (m, 2 H) (m, 8 H) 7.7 (s, 1 H) 7.98 (s, 2 H) (m, 1 H) -Br Me 1H-NMR (0 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) = 8.00 (s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.83 (s, 1H), (m, 8H), (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), (m, 2H overlapped with the H2O signal), 2.99 (s, 3H), 2.72 (t, J= 7.4,2H).

18 17 -Br H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) (m, 4H) 3.03 (s, 3 H) (m, 2 H) (m, 8 H) 7.87 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) (m, 1 H) -CF 3 Me 1H-NMR (0 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) = (m, 2H),7.99 (s, 1H), (m, 8H), (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), (m,2h overlapped with the H2O signal), 3.01 (s, 3H), 2.7 (t, J= 7.2, 2H). -CF 3 H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.77 (m, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 3. (m maskert, 2 H) 4.44 (m, 1 H)4.87 (m, 1 H) (m, 8 H) 7.96 (s, 1 H) 8.12 (s bred, 2 H) (m spredt, 1 H) -CN Me 1H-NMR (0 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) = 8.28 (s, 1H), 8.13 (s,1h), 8. (s, 1H), (m, 8H), (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), (m, 2H overlapped with the H2O signal), 3.01 (s, 3H), 2.72 (t, J= 7.4, 2H). -CN H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) (m, 4H) 3.0 (s, 3 H) (m, 2 H) (m, 8 H) 8.11 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) (m, 1 H) [003] De etterfølgende eksemplene beskriver fremstillingen av noen forbindelser i samsvar med oppfinnelsen. Disse eksemplene er ikke begrensende og kun for å illustrerer den foreliggende oppfinnelsen. Numrene til forbindelsene som er eksemplifisert refererer til de som er gitt i tabellen nedenfor, som illustrerer den kjemiske strukturen og fysiske egenskaper noen forbindelser ifølge oppfinnelsen. 1 Eksempel 1: 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N- ((S)-1-karbamoyl-etyl)-benzamid (Forbindelse nr. 1) [0036] Til en løsning av 00 mg 3-[{1-[bis(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}(metansulfonyl)- amino]benzosyre, mg L-alaninamid-klorhydrat i cm 3 med tetrahydrofuran, tilsettes suksessivt 67 mg 1-hydroksybenzotriazol, 0,4 cm 3 trietylamin og 228 mg 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-klorhydrat. Reaksjonsblandingen etterlates med omrøring over natten ved en temperatur rundt C. Etter konsentrering til tørrhet under redusert trykk i reaksjonsmediet, oppløses det oppnådde gulhvite pudderet i diklormetan. Den organiske fasen vaskes med vann. Etter dekantering, ekstraheres den vandige fasen på nytt med diklormetan. Rå-produktet oppnådde etter konsentrering til tørrhet under redusert trykk av de organiske fasene renses på flash-kromatografi på en patron med g av Merck silika (elueringsgradient: diklormetan/metanol 0/0 til 9/). Etter konsentrering av fraksjonene under redusert trykk, oppnår man et hvitt pulver som vaskes med etyleter og tørket i vakuumovn. Man oppnådde dermed 4 mg av 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3- yl}-metansulfonyl-amino)-n-((s)-1-karbamoyl-etyl)-benzamid i form av et hvitt fast stoff.

19 18 Smp: 229 C 1H NMR-spektrum (0 MHz; (δ i ppm); (DMSO-d6); referert til 2,0 ppm): 1,34 (d, J=7,1 Hz, 3H); 2,71 (t, J=6,8 Hz, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,26-3,38 (m delvis maskert, 2H); 4,38 (s, 1H); 4,42 (m, 1H); 4,73 (quin, J=6,8 Hz, 1H); 6,98 (s bred, 1H); 7,31 (d, J=8, Hz, 4H); 7,36 (d, J=8, Hz, 4H); 7,39 (s bred, 1H); 7,44-7,4 (m, 2H); 7,80 (s bred, 1H); 7,89 (m, 1H); 8,0 (d, J=7,4 Hz, 1H) Massespektrum: ES m/z=7 MH +, basistopp), m/z=23 (C 13 H 9 Cl + 2 ), m/z=73 (MH) 1 Elementæranalyse [0037] Beregnet C: 6,3 %- H: 4,90 %- N: 9,73 %- S:,7 % Målt: C: 6,72 %- H: 4,99 %- N: 9,0 %- S:,6 % Rotasjon: α D = +,3 +/- 0,6 (c=0,428, MeOH) Eksempel 2: 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-Nkarbamoylmetyl--fluor-benzamid (Forbindelse nr. 2) 2 3 2a: 3-fluor--metansulfbnylamino-benzosyre-etylester [0038] Til en løsning av 4 g -amino-3-fluorbenzosyre-etylester i 0 cm 3 diklormetan omrørt i en atmosfære av argon, tilsettes 2,6 cm 3 av pyridin. Reaksjonsmediet kjøles til en temperatur rundt 0 C ved hjelp av et isbad, deretter tilsettes en løsning av 1,78 cm 3 metansulfonylklorid i 2 cm 3 av diklormetan dråpe for dråpe. Den oppnådde oransje løsningen tillates å oppvarmes til en temperatur rundt C og omrøres ved denne temperaturen i t. Etter tilsetning av 40 cm 3 destillert vann og 0 cm 3 diklormetan, etterfulgte av dekantering, vaskes den organiske fasen suksessivt med 3 cm 3 destillert vann deretter 40 cm 3 av en mettet vandig løsning av natriumklorid. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, filtreres gjennom sintret glass deretter konsentreres til tørrhet under redusert trykk for å gi,8 g av et fast oransje stoff. Rå-produktet renses på flash-kromatografi på en patron med 400 g av Merck silika (partikkelstørrelse: 1-40 µm; eluent: diklormetan/metanol 98/2). Etter konsentrering av fraksjonene under redusert trykk, oppnådde man,09 g 3-fluor-- metansulfonylamino-benzosyre-etylester i form av et hvitt fast stoff. Massespektrum: EI m/z=261 (M +, basistopp), m/z=233 [(M - C 2 H 4 ) + ], m/z=216 [(M- OC 2 H ) + ], m/z=182 [(M-SO 2 CH 3 ) + ], m/z=138 [(m/z=182-oc 2 H 4 ) + ] 2b: 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--fluorbenzosyre-etylester

20 19 1 [0039] Til en suspensjon av 3,7 g av metansulfonat av 1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin- 3-yle, 3, g 3-fluor--metansulfonylamino-benzosyre-etylester i 1 cm 3 av 4-metyl-2- pentanon tilsettes 3,97 g av kaliumkarbonat. Reaksjonsmediet omrøres med refluks i 7 timer oppvarmes deretter ved en temperatur rundt C i 16 timer. Til den oppnådde kremede suspensjonen tilsettes 0 cm 3 av destillert vann og 0 cm 3 av etylacetat. Etter minutter med omrøring etterfulgte av dekantering, ekstraheres den vandige fasen to ganger med 0 cm 3 av etylacetat. De samlede organiske fasene vaskes med 80 cm 3 av en mettet vandig løsning av natriumklorid, tørkes over natriumsulfat, filtreres på sintret glass konsentreres deretter til tørrhet under redusert trykk for å gi 7,2 g av en oransje rest. Rå-produktet renses på flash-kromatografi på en patron med 400 g av Merck silika (partikkelstørrelse: 1-40 µm; elueringsgradient: diklormetan/metanol 98/2 à 9/). Etter konsentrering av fraksjonene under redusert trykk, oppnådde man 4,03 g av 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3- yl}-metansulfonyl-amino)--fluor-benzosyre-etylester i form av et hvitt skum. 1H NMR-spektrum (400 MHz; (δ i ppm); (DMSO-d6); referert til 2,0 ppm): 1,32 (t, J=7,2 Hz, 3H); 2,73 (t, J=7,3 Hz, 2H); 2,98 (s, 3H); 3,3 (m, 2H); 4,34 (q, J=7,2 Hz, 2H); 4,43 (s, 1H); 4,77 (m, 1H); 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,37 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,6 (dt, J=9,8; 2,4 Hz, 1H); 7,66 (d bred, J=9,1 Hz, 1H); 7,70 (s bred,1h) Massespektrum: ES m/z=1 (MH + ), m/z=23 (C 13 H 9 Cl + 2, basistopp) 2c: 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--fluorbenzosyre 2 3 [0040] Til en løsning av 2, g av 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azëtidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--fluor-benzosyre-etylester i en blanding bestående av 34 cm 3 av tetrahydrofuran og 9 cm 3 av vann omrørt i en atmosfære av argon, tilsettes i to omganger, 0,222 g av litiumhydroksid. Reaksjonsmediet omrøres ved en temperatur rundt C i 24 timer. Deretter tilsettes 0 cm 3 en mettet vandig løsning av natriumhydrogenfosfat for å bringe ph til. Den vandige fasen ekstraheres fire ganger med 0 cm 3 av etylacetat. De samlede organiske fasene tørkes over natriumsulfat, filtreres på sintret glass, konsentreres deretter til tørrhet under redusert trykk for å gi et skum gjentatt to ganger med cm 3 etyleter. Etter konsentrering under redusert trykk, oppnådde man 2,3 g av 3-({1-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--fluor-benzosyre i form av et hvitt fast stoff. 1H NMR-spektrum (400 MHz; (δ i ppm); (DMSO-d6); referert til 2,0 ppm): 2,74 (t, J=6,9 Hz, 2H); 2,98 (s, 3H); 3,33 (m maskert, 2H); 4,43 (s, 1H); 4,76 (quin, J=6,9 Hz, 1H); 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,36 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,1 (dt, J=9,4; 2,0 Hz, 1H); 7,64 (dt, J=8,9; 2,0 Hz, 1H); 7,70 (t, J=2,0 Hz, 1H); 13,2 (m meget spredt, 1H)

21 Massespektrum: ES m/z=23 (MH + ), m/z=23 (C 13 H 9 Cl 2 +, basistopp) 1 2 2d: 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-karbamoylmetyl--fluor-benzamid (Forbindelse nr. 2) [0041] Til en løsning av 0,4 g av 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--fluor-benzosyre og 0,24 cm 3 av trietylamin i cm 3 av tetrahydrofuran tilsettes 0,11 cm 3 av isobutylklorformat. Et presipitat kommer til syne og reaksjonsmediet omrøres ved en temperatur rundt C i minutter før tilsetning av en enkelt gang 0,1 g av glycinamid med 1 cm 3 av tetrahydrofuran. Den oppnådde hvite suspensjonen omrøres ved en temperatur rundt C i timer. Reaksjonsmediet filtreres gjennom sintret glass med skylling med 0 cm 3 av tetrahydrofuran. Filtratet konsentreres til tørrhet under vakuum for å gi 0, g av et gult skum som renses med flash-kromatografi på en patron med 70 g av Merck silika (partikkelstørrelse: 1-40 µm; eluent: diklormetan/metanol 98/2). Etter konsentrering av fraksjonene under redusert trykk, oppnådde man et skum som tas opp i dietyleter, filtreres deretter tørkes under vakuum ved en temperatur rundt 0 C. Det faste stoffet slik oppnådde løses i cm 3 i pentan og etterlates i pentan over natten. Etter filtrering, tørkes produktet under vakuum. Man oppnådde således 0,222 g av 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3- yl}-metansulfonyl-amino)-n-karbamoylmetyl--fluor-benzamid i form av et gulaktig fast stoff. Smp: C 1H NMR-spektrum (400 MHz; (δ i ppm); (DMSO-d6); referert til 2,0 ppm): 2,73 (t, J=7,0 Hz, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,36 (m, 2H); 3,81 (d, J=,9 Hz, 2H); 4,40 (s, 1H); 4,72 (m, 1H); 7,04 (s bred, 1H); 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,3 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,37-7,47 (m, 2H); 7,60-7,73 (m, 2H); 8,84 (t, J=,9 Hz, 1H) Massespektrum: ES m/z=79 (MH +, basistopp), m/z=23 (C 13 H 9 Cl +. 2 ) Elementæranalyse [0042] Beregnet C: 3,89 %- H: 4,3 %- N: 9,67 %- S:,3 % Målt: C: 3,88 %-H: 4,71 %- N: 9,16 %-S:,66 % 3 [0043] Eksempel 3: 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)- N-((S)-1-karbamoyl-etyl)--fluor-benzamid (Forbindelse nr. 3). [0044] Til en løsning av 0,3 g av 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--fluor-benzosyre og 0,214 cm 3 av trietylamin i cm 3 av tetrahydrofuran

22 21 1 tilsettes 0,1 cm 3 av isobutylklorformat. Reaksjonsmediet omrøres ved en temperatur rundt C i 1 time minutter før tilsetning av 0,113 g av klorhydrat av L-alaninamid i 2 cm 3 av tetrahydrofuran i en enkelt omgang. Den oppnådde hvite suspensjonen omrøres ved en temperatur rundt C i 48 timer. Reaksjonsmediet filtreres gjennom sintret glass med skylling med tetrahydrofuran. Filtratet konsentreres til tørrhet under vakuum for å gi 0, g av et hvitt skum som renses med flash-kromatografi på en patron med 70 g av Merck silika (partikkelstørrelse: 1-40 µm; eluent: diklormetan/metanol 97/3). Etter konsentrering av fraksjonene under redusert trykk, oppnådde man et skum som tas opp i dietyleter, filtreres deretter tørkes under vakuum ved en temperatur rundt 0 C for å gi 0,7 g et hvitt fast stoff. Dette rekrystalliseres i en varm blanding av etanol/vann og tørkes under vakuum ved en temperatur rundt 4 C. Man oppnådde dermed 0,213 g av 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]- azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-n-((s)-1-karbamoyl-etyl)--fluor-benzamid i form av et hvitt fast stoff. Smp: C 1H NMR-spektrum (400 MHz; (δ i ppm); (DMSO-d6); referert til 2,0 ppm): 1,33 (d, J=7,3 Hz, 3H); 2,73 (t, J=6,8 Hz, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,24-3,43 (m delvis maskert, 2H); 4,34-4,48 (m, 2H); 4,72 (quin, J=6,8 Hz, 1H); 6,99 (s bred, 1H); 7,31 (d, J=8, Hz, 4H); 7,37 (d, J=8, Hz, 4H); 7,39-7,4 (m, 2H); 7,67 (s bred, 1H); 7,74 (d bred, J=8,8 Hz, 1H); 8,61 (d, J=7,3 Hz, 1H). Massespektrum: ES m/z=93 (MH +, basistopp), m/z=637 (MH - + HCO 2 H, m/z=91 (MH -, basistopp) 2 Elementæranalyse [004] Beregnet C: 4,64 %- H: 4,9 %- N: 9,44 %- S:,40 % Målt: C: 4,09 %- H: 4,66 %- N: 9,34 %- S:,43 % - H 2 O: 1,71 % Rotasjon: α D = +11,3 +/- 0,7 (c=0,36, MeOH) Eksempel 4: 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N- ((R)-1-karbamoyl-etyl)--fluor-benzamid (Forbindelse nr. 4) 3 [0046] Til en løsning av 0,3 g av 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)--fluor-benzosyre og 0,216 cm 3 av trietylamin i 7 cm 3 av tetrahydrofuran tilsettes 0,1 cm 3 av isobutylklorformat. Et presipitat kommer til syne. Reaksjonsmediet omrøres ved en temperatur rundt C i 1 time 2 minutter før tilsetning av 0,8 g av klorhydrat av D-alaninamid i 2 cm 3 av tetrahydrofuran i en enkelt omgang. Den oppnådde hvite suspensjonen omrøres ved en temperatur rundt C i 24 timer. Reaksjonsmediet filtreres gjennom sintret glass med skylling med tetrahydrofuran. Filtratet konsentreres til

23 22 1 tørrhet under vakuum for å gi 0, g av et hvitt skum som renses med flash-kromatografi på en patron med 70 g av Merck silika (partikkelstørrelse: 1-40 µm; eluent: diklormetan/metanol 97/3). Etter konsentrering av fraksjonene under redusert trykk, oppnådde man et skum som tas opp i dietyleter, filtreres deretter tørkes under vakuum ved en temperatur rundt 0 C for å gi et fast stoff. Dette rekrystalliseres i en varm blanding av etanol/vann og tørkes under vakuum ved en temperatur rundt 4 C. Man oppnådde dermed 0,09 g av 3-({1-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-((R)-1-karbamoyl-etyl)--fluorbenzamid i form av et hvitt fast stoff. Smp: C 1H NMR-spektrum (400 MHz; (δ i ppm); (DMSO-d6); referert til 2,0 ppm): 1,33 (d, J=6,8 Hz, 3H); 2,73 (t, J=7,1 Hz, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,3 (m, 2H); 4,3-4,4 (m, 2H); 4,73 (quin, J=6,8 Hz, 1H); 6,99 (s bred, 1H); 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,37 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,39-7,4 (m, 2H); 7,68 (t, J=1,7 Hz, 1H); 7,74 (dt, J=9,0; 1,7 Hz, 1H); 8,62 (d, J=7,8 Hz, 1H) Massespektrum: ES m/z=93 (MH +, basistopp), m/z=23 (C 13 H 9 Cl +. 2 ) Elementæranalyse [0047] Beregnet C: 4,64 %- H: 4,9 %- N: 9,44 %- S:,40 % Målt: C: 4,44 %- H: 4,4 %- N: 9,48 %- S:,36 % - H 2 O < 0,1 % Rotasjon: α D = - 23,3 +/- 0,7 (c=0,476, DMSO) 2 3 Eksempel : 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N- ((R)-1-karbamoyl-etyl)-benzamid (Forbindelse nr. ) [0048] Til en løsning av 00 mg av 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}- metansulfonyl-amino-benzosyre, mg av klorhydrat av D-alaninamid i cm 3 av tetrahydrofuran, tilsettes suksessivt 67 mg av 1-hydroksybenzotriazol, 0,4 cm 3 av trietylamin og 228 mg av klorhydrat av 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid. Reaksjonsblandingen etterlates med omrøring over natten ved en temperatur rundt C. Etter konsentrering til tørrhet under redusert trykk i reaksjonsmediet, oppløses det oppnådde gulhvite pudderet med diklormetan. Den organiske fasen vaskes med vann. Etter dekantering, ekstraheres den vandige fasen på nytt med diklormetan. Rå-produktet som ble oppnådde etter konsentrering til tørrhet under redusert trykk av de organiske fasene renses på flashkromatografi på en patron med g av Merck silika (elueringsgradient: diklormetan/metanol 0/0 à 9/). Etter konsentrering av fraksjonene under redusert trykk, oppnådde man et produkt som vaskes med dietyleter og tørkse i vakuum-ovn. Man oppnådde dermed 2 mg

24 23 av 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N ((R)-1- karbamoyl-etyl)-benzamid i form av hvite krystaller. Smp: 23 C 1H NMR-spektrum (0 MHz; (δ i ppm); (DMSO-d6); referert til 2,0 ppm): 1,34 (d, J=7,3 Hz, 3H); 2,71 (t, J=6,8 Hz, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,32 (m maskert, 2H); 4,38 (s, 1H); 4,42 (m, 1H); 4,74 (quin, J=6,8 Hz, 1H); 6,98 (s bred, 1H); 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,36 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,39 (s bred, 1H); 7,4-7,4 (m, 2H); 7,80 (s bred, 1H); 7,88 (m, 1H); 8,0 (d, J=7,6 Hz, 1H) Massespektrum: ES m/z= 7 (MH +, basistopp), m/z=23 (C 13 H 9 Cl +. 2 ) Elementæranalyse 1 [0049] Beregnet C: 6,3 %- H: 4,90 %- N: 9,73 %- S:,7 % Målt: C: 6,84 %- H:,17 %- N: 9,6 %- S:,1 % Rotasjon: α D = - 6,6 +/- 0, (c=0,493, DMSO) 2 3 Eksempel 6: 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl} metansulfonyl-amino)-n-((s)- 1-karbamoyl-2-hydroksy-etyl)-benzamid (Forbindelse nr. 6) [000] Til en løsning av 0,4 g 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonylamino)-benzosyre og 0,23 cm 3 av trietylamin i cm 3 av tetrahydrofuran omrørt ved en temperatur som er mellom - og -1 C, tilsettes 0,114 cm 3 av isobutylklorformat. Et presipitat kommer til syne. Reaksjonsmediet omrøres ved en temperatur lavere enn 0 C i 1 time 1 minutter før tilsetting av 0,166 g av klorhydrat av L-serinamid i 3 cm 3 av tetrahydrofuran og samtidig opprettholdes temperaturen i reaksjonsmediet mellom - og -1 C. Den oppnådde hvite suspensjonen omrøres ved en temperatur rundt C over natten. Reaksjonsmediet avkjøles på nytt og opprettholdes ved en temperatur som er mellom - C og -1 C før tilsetting av: 22 µl av trietylamin, 21 µl av isobutylklorformat og 22,2 mg av klorhydrat av L-serinamid i 2 cm 3 av tetrahydrofuran. Etter 3 timer med omrøring ved en temperatur rundt C, filtreres reaksjonsmediet gjennom sintret glass og skylles med diklormetan. Filtratet konsentreres til tørrhet under redusert trykk for å gi 0,726 g av et hvitt skum som renses med flash-kromatografi på en patron med 70 g av Merck silika (partikkelstørrelse: 1-40 µm; elueringsgradient: etylacetat/metanol 99/1 à 98/2). Etter konsentrering av fraksjonene under redusert trykk, oppnådde man en hvit rest som løses i 3 cm 3 av dietyleter, filtreres, deretter tørkes under vakuum ved en temperatur rundt 40 C. Denne operasjonen gjentas for annen gang med 6 cm 3 av dietyleter. Man oppnådde dermed 0,21 g av 3-({1-[bis-(4-klor-fenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-metansulfonyl-amino)-N-((S)-1-