(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07C 211/42 (06.01) A61K 31/13 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , IN, KA0978 (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR (73) Innehaver Generics [UK] Limited, Albany Gate Darkes Lane, Potters BarHertfordshire EN6 1AG, GB-Storbritannia (72) Oppfinner GORE, Vinayak, Mylan Development Centre Private LimitedPlot 1 A/2M.I.D.C. Industrial EstateTalojaPanvelDistrict Raigad, Maharashtra 48, IN-India MANOJKUMAR, Bindu, Mylan Development Centre Private LimitedPlot 1 A/2M.I.D.C. Industrial EstateTalojaPanvelDistrict Raigad, Maharashtra 48, IN- India SONAWANE, Sandeep, Mylan Development Centre Private LimitedPlot 1 A/2M.I.D.C. Industrial EstateTalojaPanvelDistrict Raigad, Maharashtra 48, IN- India KOKANE, Dattatrey, Mylan Development Centre Private LimitedPlot 1 A/2M.I.D.C. Industrial EstateTalojaPanvelDistrict Raigad, Maharashtra 48, IN-India TANK, Sinderpal, Mylan Development Centre Private LimitedPlot 1 A/2M.I.D.C. Industrial EstateTalojaPanvelDistrict Raigad, Maharashtra 48, IN-India (74) Fullmektig Plougmann & Vingtoft, Postboks 03 Sentrum, 04 OSLO, Norge (4) Benevnelse En fremgangsmåte for fremstillingen av enantiomre rene aminer (6) Anførte publikasjoner EP-A WO-A-9/116 WO-A-02/ US-A US-A US-A US-A

2 NO/EP Beskrivelse Oppfinnelsens område [0001] Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en forbedret fremgangsmåte for fremstillingen av (R)-1-aminoindan (2), rasagilin (1) og farmasøytisk akseptable salter av rasagilin. Oppfinnelsens bakgrunn [0002] Rasagilin, representert ved strukturell formel (1) og kjemisk kalt 1-(R)-(2- propynylamin)indan, er en selektiv og potent irreversibel monoaminoksidase type B (MAO-B) hemmer. Den blir for tiden markedsført, som mesylatsaltet, for behandlingen av Parkinsons sykdom (PD), både som monoterapi og som supplerende terapi til levodopa. Rasagilin (1) kan også være nyttig for behandlingen av demens, Alzheimers sykdom, depresjon, hyperaktivt syndrom, slag, hjerneiskemi, neurotraume, schizofreni og multippel sklerose. 1 2 [0003] Rasagilin (1) ble først beskrevet i US 47133, i hvilken fremgangsmåten for dens fremstilling er en enkeltstegsfremgangsmåte omfattende å reagere (R)-1- aminoindan (2) med propargylklorid. Reaksjonen ble utført i acetontril med kaliumkarbonat ved en temperatur på 60 C i 16 timer. [0004] Fremstillingen av (R)-1-aminoindan (2) blir omtalt i en artikkel av Lawson og Rao i Biochemistry, vol. 19, side , 1980, i hvilken racemisk 1-aminoindan blir bestemt via andelen krystallisering av dets diastereomere salt med L-eplesyre i etanol. De omtalte renseprosedyrene er imidlertid vanskelige og tidkrevende og gir ikke svært rent produkt. [000] Fremstillingen av (R)-1-aminoindan (2) blir også omtalt i EP 2390, i hvilken racemisk 1-aminoindan blir bestemt via andelen krystallisering av dets diastereomere salt med det kostbare løsemidlet D-N-acetyl-3,4-dimetoksyfenylalanin i metanol. De omtalte renseprosedyrene er imidlertid fortsatt vanskelige og tidkrevende og gir ikke svært rent produkt. [0006] US omtaler en fremgangsmåte for fremstillingen av (R)-1- aminoindan (2) via oppløsning av N-benzyl-1-aminoindan ved å anvende (S)- mandelsyre. Denne fremgangsmåten er imidlertid lang og involverer mange

3 NO/EP beskyttelses-/avbeskyttelsessteg og fortsatt er de omtalte renseprosedyrene vanskelige og tidkrevende og gir ikke svært rent produkt. [0007] En annen fremgangsmåte for fremstillingen av rasagilin (1) via (R)-1- aminoindan (2), omtalt i patentsøknad WO 02/068376, involverer fremstillingen av N- benzyl-1-aminoindan fra indanon eller 1-klorindan og benzylamin. Oppløsningen av N- benzyl-1-aminoindan ved å anvende L-vinsyre og katalytisk hydrogenolyse for å fjerne benzylgruppen gir (R)-1-aminoindan (2), som videre blir omdannet til rasagilin (1) ved reaksjon med propargylklorid. Denne fremgangsmåten lider av ulempen av å ha mange steg inkludert beskyttelse og avbeskyttelse, og det totale utbyttet for fremstillingen av (R)-1-aminoindan (2) ble rapportert til å være svært lave 19 %. [0008] En alternativ fremgangsmåte for fremstillingen av rasagilin (1), omtalt i patentsøknad WO 9/116, involverer reaksjon av racemisk 1-aminoindan med propargylbenzensulfonat i nærværet av 1 % vandig NaOH i toluen for å danne racemisk rasagilin. Det racemiske rasagilinet blir så løst for å danne rasagilin (1) via andel krystallisering av dets diastereomere salt med L-vinsyre. Den rapporterte fremgangsmåten gir imidlertid lavt utbytte og gir et urent produkt. [0009] US 06/ omtaler en fremgangsmåte som involverer asymmetrisk reduksjon av indanon til (S)-indanol fulgt av omdannelse til det tilsvarende tosylatet som gjennomgår kobling med propargylamin for å gi rasagilin (1). Det totale utbyttet ble rapportert til 66 %. Denne fremgangsmåten er ikke økonomisk og kommersielt egnet da en kostbar katalysator blir anvendt til den asymmetriske reduksjonen. [00] Derfor kan fremgangsmåtene med tidligere teknikk for fremstillingen av rasagilin (1) bli klassifisert i tre hovedkategorier: først, reaksjon av (R)-1-aminoindan (2) med et propargylalkyleringsmiddel; for det andre, reaksjon av racemisk 1- aminoindan med et propargylalkylerende middel fulgt av oppløsning av det dannede racemiske rasagilinet; og for det tredje, lenger kjemisk syntese som involverer oppløsning eller stereospesifikk syntese av forskjellige intermediater. [0011] For den kommersielle fremstillingen av rasagilin (1) og dets farmasøytisk godkjente salter, er den første tilnærmingen den mest effektive i prinsippet. Den andre og tredje tilnærmingen lider av ulempene av å anvende kostbare reagenser; og har flere steg, lange fremgangsmåter; gir lavt utbytte; og/eller fremstiller urene produkter som krever betydelig rensing. Selv om den første tilnærmingen er den mest attraktive i prinsippet, er imidlertid de rapporterte fremgangsmåtene etter denne generelle tilnærmingen ikke svært effektiv og gir ikke en økonomisk og kommersielt levedyktig fremgangsmåte med høyt utbytte for å generere det nødvendige enantiomert rene (R)- 1-aminoindanet (2). [0012] I lys av ulempene ovenfor forbundet med den tidligere teknikken, er det et behov for en forbedret fremgangsmåte for fremstillingen av enantiomert rent (R)-1- aminoindan (2) som ikke involverer mange steg, anvender relativt rimelige reagenser,

4 NO/EP eliminerer behovet for tungvinte renseteknikker, er økonomisk og gir høyt utbytte og som tilveiebringer (R)-1-aminoindan (2) med en høy grad av renhet. [0013] Da den kommersielle fremstillingen av rasagilin (1) og rasagilinmesylat er svært viktig og i lys av ulempene ovenfor forbundet med tidligere teknikk, er det et reelt behov for alternative og forbedrede fremgangsmåter for fremstillingen av rasagilin (1) og rasagilinmesylat som ikke involverer mange steg og videre eliminerer behovet for tungvinte renseteknikker. De alternative fremgangsmåtene må være økonomiske og gi høyt utbytte og tilveiebringe rasagilin (1) og rasagilinmesylat med en høy grad av kjemisk og optisk renhet. Sammendrag av oppfinnelsen [0014] Vanskelighetene man møter i tidligere teknikk ved fremstilling av enantiomert rent (R)-1-aminoindan (2) og rasagilin (1) har blitt vellykket overvunnet i den foreliggende oppfinnelsen. Begrepet "(R)-1-aminoindan" som anvendt heri gjennom beskrivelsen og kravene betyr (R)-1-aminoindan og/eller ethvert salt, solvat eller polymorf form derav, hvis ikke annet er spesifisert. Begrepet "rasagilin" som anvendt heri gjennom beskrivelsen og kravene betyr rasagilin og/eller ethvert salt, solvat eller polymorf form derav, hvis ikke annet er spesifisert. [001] Salter av (R)-1-aminoindan og rasagilin inkluderer syreaddisjonssalter med egnede syrer, inkludert, men ikke begrenset til uorganiske syrer slik som hydrohalogensyrer (f.eks. hydrofluor-, hydroklor-, hydrobrom- eller hydrojodsyre) eller andre uorganiske syrer (f.eks. salpeter-, perklor-, svovel- eller fosforsyre); eller organiske syrer slik som organiske karboksylsyrer (f.eks. propion-, smør-, glykol-, melke-, mandel-, sitron-, eddik-, benzo-, salisyl-, rav-, eple- eller hydroksyrav-, vin-, fumar-, malein-, hydroksymalein-, mucic eller glactaric, glukon-, pantoten- eller pamoinsyre), organiske sulfonsyrer (f.eks. metansulfon-, trifluormetansulfon-, etanesulfon-, 2-hydroksyetansulfon-, benzensulfon-, toluen-p-sulfon-, naftalen-2- sulfon- eller kamforsulfonsyre) eller aminosyrer (f.eks. ornitin-, glutamin- eller asparginsyre). Et foretrukket salt av rasagilin er metansulfonsyreaddisjonssaltet, også kalt rasagilinmesylat. [0016] For formålene med den forliggende oppfinnelsen er 1-aminoindan, rasagilin eller rasagilinmesylat "enantiomert rent", hvis det omfatter 9 % eller mer av kun en enantiomer, foretrukket 98 % eller mer, foretrukket 99 % eller mer, foretrukket 99, % eller mer, foretrukket 99,9 % eller mer, f.eks. som målt med kiral HPLC. [0017] For formålene med den forliggende oppfinnelsen, er 1-aminoindan, rasagilin eller rasagilinmesylat "racemisk", hvis det omfatter dets enantiomerer i et forhold på 70: til :70, f.eks. som målt med kiral HPLC.

5 NO/EP [0018] For formålene med den forliggende oppfinnelsen er 1-aminoindan, rasagilin eller rasagilinmesylat "vesentlig fritt", for kjemiske urenheter, hvis det omfatter mindre enn 3 % urenhet, foretrukket mindre enn 2 %, foretrukket mindre enn 1 %, foretrukket mindre enn 0, %, foretrukket mindre enn 0,1 %, f.eks. som målt med kiral HPLC. [0019] Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en effektiv og økonomisk syntese av (R)-1-aminoindan (2) som enkelt kan bli omdannet til rasagilin (1) og dets farmasøytisk akseptable salter, slik som mesylatsaltet. Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsen gir høyt utbytte og gir produktene svært høy kjemisk og optisk renhet på en kommersiell skala, uten behovet for tungvinte renseteknikker. [00] Følgelig tilveiebringer et første aspekt ved den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstillingen av enantiomert rent (R)-1-aminoindan (2) omfattende dannelsen av et diastereomert salt av 1-aminoindan med 2,3,4,6-di-O-isopropyliden-2- keto-l-gulonsyre. Foretrukker er anvendt 1-aminoindan racemisk. [0021] Begrepet "2,3,4,6-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsyre" som anvendt heri gjennom beskrivelsen og kravene inkluderer 2,3,4,6-di-O-isopropyliden-2-keto-Lgulonsyre og dens hydrater, slik som 2,3,4,6-di-O-isopropyliden-2-keto-Lgulonsyremonohydrat. [0022] Foretrukket finner saltdannelsen sted i et organisk løsningsmiddel eller en blanding av et organisk løsningsmiddel og vann. Den organiske løsningsmidlet er foretrukket en C1-C6 alkohol, foretrukket valgt fra gruppen omfattende metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol og blandinger derav. Mest foretrukket er det organiske løsningsmidlet metanol, eventuelt blandet med vann. [0023] Mest foretrukket er blandingen av et organisk løsningsmiddel og vann en blanding av metanol og vann. Foretrukket, hvis en blanding av organisk løsningsmiddel og vann blir anvendt, er forholdet for det organiske løsningsmidlet mot vann mellom ca. 1:0.1 til 1:2, mer foretrukket fra ca. 1:0, til 1:1,, og mest foretrukket ca. 1:0,. [0024] Om ønsket kan det diastereomere saltet dannet være rekrystallisert, foretrukket fra et organisk løsningsmiddel eller vann eller en blanding derav. Det organiske løsningsmidlet er foretrukket en C1-C6 alkohol, foretrukket valgt fra gruppen omfattende metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tertbutanol og blandinger derav. Mest foretrukket er det organiske løsningsmidlet metanol, eventuelt blandet med vann. [002] Foretrukket er det dannede diastereomere saltet rekrystallisert fra en blanding av metanol og vann. Foretrukket er forholdet mellom metanol og vann mellom ca. 1:0.1 og 1:2, mer foretrukket fra ca. 1:0. til 1:1., og mest foretrukket mellom ca. 1:0.7 og 1:1..

6 NO/EP [0026] Foretrukket blir det dannede (R)-1-aminoindan (2) omformet til rasagilin (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Mest foretrukket er det farmasøytisk akseptable saltet av rasagilin (1) et mesylatsalt. [0027] Foretrukket blir (R)-1-aminoindan (2), rasagilin (1) eller rasagilinsaltet oppnådd med et utbytte på 70 % eller mer, foretrukket 80 % eller mer, foretrukket 90 % eller mer, foretrukket 9 % eller mer. [0028] Foretrukket blir (R)-1-aminoindan (2), rasagilin (1) eller rasagilinsaltet oppnådd i en kommersiell skala, foretrukket i batcher på 1 kg eller mer, kg eller mer, 0 kg eller mer, 00 kg eller mer eller 00 kg eller mer. [0029] Foretrukket er det oppnådde (R)-1-aminoindan (2), rasagilin (1) eller rasagilinsaltet enantiomert rent, dvs. foretrukket omfatter de 9 % eller mer av kun en enantiomer, foretrukket 98 % eller mer, foretrukket 99 % eller mer, foretrukket 99, % eller mer, foretrukket 99,9 % eller mer, f.eks. som målt ved kiral HPLC. [00] Foretrukket er det oppnådde (R)-1-aminoindan (2), rasagilin (1) eller rasagilinsaltet vesentlig fritt for kjemiske urenheter, dvs. at de foretrukket omfatter mindre enn 3 % urenhet, foretrukket mindre enn 2 %, foretrukket mindre enn 1 %, foretrukket mindre enn 0, %, foretrukket mindre enn 0,1 %, f.eks. som målt med kiral HPLC. [0031] Foretrukket blir denne optiske og kjemiske renheten oppnådd uten anvendelsen av kromatografi. [0032] Rasagilin (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, slik som rasagilinmesylat, kan bli fremstilt med en fremgangsmåte ifølge det første aspektet ved den foreliggende oppfinnelsen. Enantiomert rent rasagilin (1) eller et enantimert rent farmasøytisk akseptabelt salt av rasagilin (1), slik som enantiomert rent rasagilinmesylat, kan også bli fremstilt med en fremgangsmåte ifølge det første aspektet ved den foreliggende oppfinnelsen. [0033] Rasagilin (1) vesentlig fritt for kjemiske urenheter eller et farmasøytisk akseptabelt salt av rasagilin (1), slik som rasagilinmesylat, vesentlig fritt for kjemiske urenheter, kan bli fremstilt med en fremgangsmåte ifølge det første aspektet ved den foreliggende oppfinnelsen. [0034] De farmasøytiske akseptable saltene av rasagilin (1) som kan bli fremstilt ifølge det første aspektet ved den foreliggende oppfinnelsen inkluderer syreaddisjonssalter med egnede syrer, inkludert, men ikke begrenset til uorganiske syrer slik som hydrohalogensyrer (f.eks. hydrofluor-, hydroklor-, hydrobrom- eller hydroiodsyre) eller andre uorganiske syrer (f.eks. salpeter-, perklor-, svovel- eller fosforsyre); eller organiske syrer slik som organiske karboksylsyrer (f.eks. propion-, smør-, glykol-, melke-, mandel-, sitron-, eddik-, benzo-, salisyl-, rav-, eple- eller hydroksyrav-, vin-, fumar-, malein-, hydroksymalein-, mucic eller glactaric, glukon-, pantoten- eller pamoinsyre), organiske sulfonsyrer (f.eks. metansulfon-, trifluormetansulfon-,

7 NO/EP etanesulfon-, 2-hydroksyetansulfon-, benzensulfon-, toluen-p-sulfon-, naftalen-2- sulfon- eller kamforsulfonsyre) eller aminosyrer (f.eks. ornitin-, glutamin- eller asparginsyre). Et foretrukket farmasøytisk akseptabelt salt av rasagilin (1) er metansulfonsyreaddisjonssaltet, også kalt rasagilinmesylat. [003] Foretrukket er rasagilinet (1) og det farmasøytisk akseptable saltet derav, slik som rasagilinmesylat, som kan bli fremstilt ifølge det første aspektet ved den foreliggende oppfinnelsen egnet for å behandle eller forebygge Parkinsons sykdom (PD) (inkludert som monoterapi eller som supplerende terapi til levodopa), demens, Alzheimers sykdom, depresjon, hyperaktivt syndrom, slag, hjerneiskemi, neurotraume, schizofreni eller multippel sklerose. [0036] Rasagilin (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, slik som rasagilinmesylat, fremstilt med en fremgangsmåte ifølge det første aspektet ved den foreliggende oppfinnelsen, kan bli anvendt i en farmasøytisk sammensetning. Foretrukket er den farmasøytiske sammensetningen egnet for å behandle eller forebygge Parkinsons sykdom (PD) (inkludert som monoterapi eller som supplerende terapi til levodopa), demens, Alzheimers sykdom, depresjon, hyperaktivt syndrom, slag, hjerneiskemi, neurotraume, schizofreni eller multippel sklerose. [0037] Rasagilin (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, slik som rasagilinmesylat, fremstilt ved en fremgangsmåte ifølge det første aspektet ved den foreliggende oppfinnelsen kan bli anvendt i en fremgangsmåte for å behandle eller forebygge Parkinsons sykdom (PD) (inkludert som monoterapi eller som supplerende terapi til levodopa), demens, Alzheimers sykdom, depresjon, hyperaktivt syndrom, slag, hjerneiskemi, neurotraume, schizofreni eller multippel sklerose, omfattende administrering til en pasient med behov derav en terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde av rasagilinet (1) eller det farmasøytisk akseptable saltet derav, slik som rasagilinmesylat eller en terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde av den ovenfor beskrevne farmasøytiske sammensetningen. Foretrukket er pasienten et pattedyr og mest foretrukket er pattedyret et menneske. [0038] Et andre aspekt ifølge den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstillingen av enantiomert rent (R)-2-metylamin-1-fenylpropan omfattende dannelsen av et diastereomert salt av 2-metylamin-1-fenylpropan med 2,3,4,6-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsyre. Foretrukket er 2-metylamin-1- fenylpropanet anvendt racemisk. (R)-2-metylamin-1-fenylpropan er en forløper til selegilin. [0039] Enhver foretrukket utførelsesform eller funksjon ifølge fremgangsmåten av det første aspektet ved den foreliggende oppfinnelsen er lik en foretrukket utførelsesform eller funksjon av fremgangsmåten av det andre aspektet ved den foreliggende oppfinnelsen.

8 NO/EP Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen 1 2 [0040] Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en enkel, praktisk og rimelig fremgangsmåte for fremstillingen av enantiomert rent (R)-1-aminoindan (2), som enkelt kan bli omdannet til rasagilin (1) og dets farmasøytisk akseptable salter, slik som rasagilinmesylat (se, f.eks. fremgangsmåter rapportert i US 47133). Produktene oppnådd fra fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsen er overraskende svært rene uten behovet for tungvinte renseteknikker. [0041] Fordelene med den foreliggende oppfinnelsen er anvendelsen av rimelige ufarlige syntetiske midler, og enkle og praktiske fremgangsmåtebetingelser som gir de resulterende produktene med svært høy kjemisk og optisk renhet. [0042] I en foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstillingen av (R)-1-aminoindan (2) ved oppløsing av racemisk 1-aminoindan ved å anvende 2,3,4,6-di-O-isopropyliden-2-keto- L-gulonsyre. Denne prosessen gir (R)-1-aminoindan (2) med svært høyt utbytte og optisk renhet. [0043] 2,3,4,6-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsyren er foretrukket anvendt i formen av dets monohydrat. [0044] En særlig foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen er en fremgangsmåte for fremstillingen av (R)-1-aminoindan (2) omfattende stegene av: (a) tilveiebring en blanding av racemisk 1-aminoindan og en alkohol; (b) tilsette en blanding av 2,3,4,6-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsyremonohydrat i den samme alkoholen, eventuelt blandet med vann. (c) filtrere saltet; (d) eventuelt varme saltet i en blanding av alkohol og vann, kjøle og isolere saltet; (e) omrøre saltet i en blanding av en uorganisk base og vann; (f) ekstraksjon med et vannuløselig løsningsmiddel; og (g) destillering for å fjerne løsningsmidlet. 3 [004] I steg (b), i stedet for å tilsette en blanding av 2,3,4,6-di-O-isopropyliden-2- keto-l-gulonsyremonohydrat, en alkohol og eventuelt vann til en blanding av racemisk 1-aminoindan og en alkohol, kan en blanding av racemisk 1-aminoindan og en alkohol bli satt til en blanding av 2,3,4,6-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsyremonohydrat, en alkohol og eventuelt vann. [0046] Foretrukket er blandingen av 2,3,4,6-di-O-isopropyliden-2-keto-Lgulonsyremonohydrat en alkohol og eventuelt vann anvendt i steg (b) en løsning.

9 NO/EP [0047] Foretrukket er alkoholløsningsmidlet valgt fra gruppen omfattende metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol og blandinger derav. Mest foretrukket er alkoholen metanol. [0048] I steg (d), blir blandingen av alkohol og vann foretrukket varmet under refluks. Forholdet mellom alkohol og vann er foretrukket mellom 1:0,7 og 1:1,. [0049] I steg (d) blir blandingen fortrukket kjølt til -2 C. [000] I steg (e) blir saltet foretrukket omrørt med en vandig løsning av en uorganisk base valgt fra gruppen omfattende natriumkarbonat, natriumbikarbonat, natriumhydroksid, kaliumkarbonat, kaliumhydroksid og ammoniumhydroksid. [001] Reagensene og løsningsmidlene beskrevet over er heller illustrative for den foreliggende oppfinnelsen og reaksjonene er ikke begrenset av disse reagensene og løsningsmidlene. Alle egnede alternativer kan bli anvendt som beskrevet ovenfor. [002] (R)-1-aminoindanet (2) kan enkelt bli omdannet til rasagilin (1) og dets farmasøytisk akseptable salter inkludert syrreaddisjonssalter med egnede syrer, inkludert, men ikke begrenset til uorganiske syrer slik som hydrohalogensyrer (f.eks. hydrofluor-, hydroklor-, hydrobrom- eller hydrojodsyre) eller andre uorganiske syrer (f.eks. salpeter-, perklor-, svovel- eller fosforsyre); eller organiske syrer slik som organiske karboksylsyrer (f.eks. propion-, smør-, glykol-, melke-, mandel-, sitron-, eddik-, benzo-, salisyl-, rav-, eple- eller hydroksyrav-, vin-, fumar-, malein-, hydroksymalein-, mucic eller galactaric, glukon-, pantoten- eller pamoinsyre), organiske sulfonsyrer (f.eks. metansulfon-, trifluormetansulfon-, etanesulfon-, 2- hydroksyetansulfon-, benzensulfon-, toluen-p-sulfon-, naftalen-2-sulfon- eller kamforsulfonsyre) eller aminosyrer (f.eks. ornitin-, glutamin- eller asparginsyre). Et foretrukket farmasøytisk akseptabelt salt av rasagilin (1) er metansulfonsyreaddisjonssaltet, også kalt rasagilinmesylat (se f.eks. fremgangsmåter rapportert i US 47133). Omdannelsen av rasagilin (1) til rasagilinmesylat kan bli utført med følgende veletablerte og rapporterte veier av saltdannelse. [003] Foretrukket blir (R)-1-aminoindan (2), rasagilin (1) og rasagilinmesylatet oppnådd med et utbytte på 70 % eller mer, foretrukket 80 % eller mer, foretrukket 90 % eller mer, foretrukket 9 % eller mer. [004] Foretrukket blir (R)-1-aminoindan (2), rasagilin (1) og rasagilinmesylatet oppnådd i en kommersiell skala, foretrukket i batcher på 1 kg eller mer, kg eller mer, 0 kg eller mer, 00 kg eller mer eller 00 kg eller mer. [00] Foretrukket er oppnådd (R)-1-aminoindan (2), rasagilin (1) og rasagilinmesylat enantiomert rent. [006] Foretrukket er oppnådd (R)-1-aminoindan (2), rasagilin (1) og rasagilinmesylat vesentlig fritt for kjemiske urenheter. [007] Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan enkelt bli tilpasset fremstillingen av aminer, som er analoge med rasagilin (1) eller dens forløper (R)-1-

10 NO/EP aminoindan (2), slik som f.eks. selegilin og dens forløper (R)-2-metylamino-1- fenylpropan. Derfor tilveiebringer også den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstillingen av (R)-2-metylamino-1-fenylpropan omfattende dannelsen av et diastereomert salt av 2-metylamino-1-fenylpropan med 2,3,4,6-di-O-isopropyliden-2- keto-l-gulonsyre. [008] Som angitt over kan rasagilin (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, slik som rasagilinmesylat, fremstilt med en fremgangsmåte ifølge det første aspektet ved den foreliggende oppfinnelsen, bli anvendt i en farmasøytisk sammensetning. Den farmasøytiske sammensetningen kan være en løsning eller suspensjonsform, men er foretrukket en fast oral doseringsform. Foretrukne doseringsformer inkluderer tabletter, kapsler og lignende som, om ønsket, eventuelt kan bli belagt. Tabletter kan bli fremstilt ved konvensjonelle teknikker, inkludert direkte pressing, våt granulering og tørr granulering. Kapsler blir generelt dannet fra et gelatinmateriale og kan inkludere et konvensjonelt fremstilt granulat av eksipienser. [009] Den farmasøytiske sammensetningen omfatter normalt en eller flere konvensjonelle farmasøytisk akseptable eksipienser valgt fra gruppen omfattende et fyllstoff, et bindemiddel, en disintegrant, et smøremiddel og eventuelt ytterligere omfatter minst en eksipiens valgt fra fargestoffer, adsorbenter, surfaktanter, filmdannere og myknere. [0060] Som beskrevet over omfatter den farmasøytiske sammensetningen normalt en eller flere fyllstoffer slik som microkrystallinsk cellulose, laktose, sukre, stivelser, modifiserte stivelser, mannitol, sorbitol og andre polyoler, dekstrin, dekstran eller maltodekstrin; et eller flere bindemidler slik som laktose, stivelser, modifisert stivelse, maisstivelse, dekstrin, dekstran, maltodekstrin, mikrokrystallinsk cellulose, sukre, polyetylenglykoler, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, etylcellulose, hydroksyetylcellulose, metylcellulose, carboksymetylcellulose, gelatin, akasiegummi, tragant, polyvinylpyrrolidon eller eksospovidan; et eller flere disintegrerende midler slik som kroskarmellosenatrium, krysskoblet polyvinylpyrrolidon, krospovidon, krysskoblet karboksymetylstivelse, stivelser, mikrokrystallinsk cellulose eller polyakrylinkalium; et eller flere forskjellige glidemidler eller smøremidler slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat, sinkstearat, kalsiumbehenat, natriumstearylfumarat, talkum, magnesiumtrisilikat, stearinsyre, palmitinsyre, carnaubavoks eller silisiumdioksid. [0061] Om nødvendig kan også den farmasøytiske sammensetningen inkludere surfaktanter og andre konvensjonelle eksipienser. [0062] Hvis den faste farmasøytiske formuleringen er i formen av belagte tabletter, kan beleggingen bli fremstilt fra minst en filmdanner slik som hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose eller metakrylatpolymerer som eventuelt kan inneholde minst en mykner slik som polyetylenglykoler, dibutylsebacat, trietylcitrat og

11 NO/EP andre farmasøytisk hjelpestoffer konvensjonelle for filmbelegging, slik som pigmenter, fyllstoffer og andre. [0063] Eksperimentelle detaljer av foretrukne eksempler ifølge oppfinnelsen blir gitt under. Eksempler Eksempel 1: (R)-1-Aminoindan (2) 1 [0064] Racemisk 1-aminoindan (1 ekvivalent) ble oppløst i metanol (3 vol) og en løsning av 2,3,4,6-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsyremonohydrat (1 ekvivalent) i metanol (3 vol) ble tilsatt. Det presipiterte faste stoffet ble filtrert, vasket med metanol (1 vol) og tørket under vakuum ved 40 C. Produktet ble oppnådd som et hvitt fast stoff. [006] Saltet ovenfor ble oppløst i metanol ( vol) og vann (1 vol) ved refluks og kjølt til -2 C før filtrering. Produktet ble tørket under vakuum ved 40 C for å oppnå et fast hvitt stoff. [0066] Saltbryting ble fullført ved å tilsette saltet ovenfor (1 ekvivalent) til en % vandig løsning av natriumkarbonat ( vol), omrøring i minutter og ekstrahering av produktet med DCM (3 x vol). DCM-laget ble vasket med vann (3 x vol) og DCM fjernet under vakuum ved 40 C. Produktet ble oppnådd som lys grønn farget olje. Utbytte = 40 % Kjemisk renhet = 99,9 % (målt med HPLC) Optisk renhet = 96, % (målt med kiral HPLC) Eksempel 2: (R)-1-Aminoindan (2) 2 3 [0067] Racemisk 1-amiuoindan (1 ekvivalent) ble oppløst i metanol (7 vol) og varmet til refluks. En løsning av 2,3,4,6-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsyremonohydrat (0,7 ekvivalent) i metanol (7 vol) ble fremstilt og vann (7 vol) ble tilsatt. Løsningen av gulonsyren ble så satt til reaksjonsblandingen ved refluks temperatur. Blandingen ble oppvarmet til refluks i 1 time og fikk kjøles sakte til 2- C under omrøring. Det presipiterte faste stoffet ble filtrert, vasket med metanol (2 vol) og tørket under vakuum ved 40 C. Produktet ble oppnådd som et hvitt fast stoff. [0068] Saltbryting ble fullført ved å tilsette saltet ovenfor (1 ekvivalent) til en løsning av natriumhydroksid (2 ekvivalent), i vann (6 vol) ved 2- C, omrøring i 1 time og ekstrahering av produktet med DCM (3 x 3 vol). DCM-laget ble vasket med vann (3 vol) og DCM fjernet under vakuum ved 40 C. Produktet ble oppnådd som lys grønn farget olje.

12 NO/EP Utbytte = % Kjemisk renhet = 99,96 % (målt med HPLC) Optisk renhet = 96,8 % (målt med kiral HPLC) [0069] Vanskelighetene man møter i tidligere teknikk ved å fremstille (R)-1- aminoindan (2) og rasagilin (1) har blitt vellykket overvunnet i fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsen. [0070] Ingen spor av noen kjemiske urenheter ble observert ved HPLC i (R)-1- aminoindan (2) eller rasagilin (1), når fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsen. [0071] Det skal forstås at den foreliggende oppfinnelsen kun har blitt beskrevet ovenfor via eksempler. Eksemplene er ikke ment å begrense oppfinnelsens omfang. Forskjellige modifikasjoner og utførelsesformer kan bli utført uten å fjerne seg fra oppfinnelsens omfang, som kun blir avgrenset av de følgende kravene. 1

13 NO/EP Patentkrav 1. Fremgangsmåte for fremstillingen av enantiomert rent (R)-1-aminoindan (2) omfattende dannelsen av et diastereomert salt av 1-aminoindan med 2,3,4,6-di-Oisopropyliden-2-keto-L-gulonsyre. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori saltdannelsen finner sted i et organisk løsningsmiddel eller en blanding av et organisk løsningsmiddel og vann. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvori det organiske løsningsmidlet er: (i) en C1-C6 alkohol; og/eller (ii) valgt fra gruppen omfattende metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n- butanol, isobutanol, tert-butanol og blandinger derav; og/eller (iii) metanol Fremgangsmåte ifølge er hvilket som helst tidligere krav, hvori det dannede diastereomere saltet er: (i) rekrystallisert; og/eller (ii) rekrystallisert fra et organisk løsningsmiddel eller vann eller en blanding derav; og/eller (iii) rekrystallisert fra en blanding av et organisk løsningsmiddel og vann.. Fremgangsmåte ifølge krav 4, hvori det organiske løsningsmidlet er: (i) en C1-C6 alkohol; og/eller (ii) valgt fra gruppen omfattende metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n- butanol, isobutanol, tert-butanol og blandinger derav; og/eller (iii) metanol Fremgangsmåte ifølge er hvilket som helst tidligere krav, hvori det dannede diastereomere saltet er rekrystallisert fra: (i) en blanding av metanol og vann; og/eller

14 NO/EP (ii) en blanding av metanol og vann, hvori forholdet metanol til vann er mellom ca. 1:0,7 og 1:1,. 7. Fremgangsmåte ifølge er hvilket som helst tidligere krav hvori det dannede (R)-1-aminoindan (2) blir omformet til rasagilin (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, slik som et mesylatsalt. 8. Fremgangsmåte for fremstillingen av enantiomert rent (R)-2-metylamin-2- fenylpropan omfattende dannelsen av et diastereomert salt av 2-metylamin-2- fenylpropan med 2,3,4,6-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsyre. 9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, hvori det dannede (R)-2-methylamin-1- fenylpropan blir omdannet til selegilin.