(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 249/18 (06.01) G02C 7/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , US, 1114 P (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK SM TR (73) Innehaver Novartis AG, Lichtstrasse 3, 406 Basel, CH-Sveits (72) Oppfinner LAREDO, Walter, R., 3901 Estancia Way, Fort Worth, Texas 768, USA (74) Fullmektig Bryn Aarflot AS, Postboks 449 Sentrum, 04 OSLO, Norge (4) Benevnelse UV/synlig lys absorbatorer for oftalmiske linsematerialer (6) Anførte publikasjoner CN-A JP-A US-A

2 1 Beskrivelse Oppfinnelsens område [0001] Foreliggende oppfinnelse angår ultrafiolett/synlig lys absorbatorer. Spesielt angår foreliggende oppfinnelse nye benzotriazol-monomerer spesielt egnet for anvendelse i implanterbare oftalmiske linsematerialer. 1 Bakgrunn for oppfinnelsen [0002] Mange ultrafiolett lys og synlig lys absorbatorer er kjent som bestanddeler for polymermaterialer anvendt for å fremstille oftalmiske linser. Slike absorbatorer er fortrinnsvis kovalent bundet til polymernettverket av linsematerialet istedenfor bare å være fysisk innsluttet i materialet for å forhindre dem fra migrering, faseseparering eller lekking ut av linsematerialet. Slik stabilitet er spesielt viktig for implanterbare oftalmiske linser hvor utlekkingen av absorbatoren kan gi både toksikologiske følger og tap av UV/synlig lys blokkerende aktivitet i implantatet. 2 [0003] En rekke kopolymeriserbare benzotriazol-, benzofenon- og triazinabsorbatorer er kjent. Mesteparten av disse forbindelser er kjent som UV absorbatorer, skjønt noen kan være kjent til også å absorbere en del av synlig lys. Mange absorbatorer inneholder konvensjonelle olefiniske polymeriserbare grupper, så som metakrylat, akrylat, metakrylamid, akrylamid eller styren grupper. Kopolymerisering med andre bestanddeler i linsematerialene, typisk med en radikal initiator, innlemmer absorbatorene i den resulterende polymerkjeden. Innføring av ytterligere funksjonelle grupper på en absorbator kan innvirke på én eller flere av absorbatorens lysabsorberende egenskaper, oppløselighet eller reaktivitet. Hvis absorbatoren ikke har tilstrekkelig oppløselighet i resten av de oftalmiske linsematerialbestanddelene eller det polymeriske linsematerialet, kan absorbatoren kan koalesere til domener som vil kunne interagerer med lys og resulterer i redusert optisk klarhet for linsen. [0004] Eksempler på polymeriske oftalmiske linsematerialer som innlemmer UV absorbatorer kan man finne i U.S. Patent nr.,290,892;,331,073 og,693,09. 3 [000] US 4,28,311 beskriver ultrafiolett lys absorberende polymerpreparater og mer spesielt, polymerpreparater omfattende kopolymerer av 2-hydroksy-- akrylyloksyalkylfenyl-2h-benzotriazoler med vinylmonomerer. Videre beskriver dette

3 2 dokument okulære anordninger, spesielt intraokulære linser og kontaktlinser, fremstilt fra slike ultrafiolett lys absorberende polymerpreparater. [0006] CN A beskriver benzotriazolforbindelser som har en alkenylestergruppe og fremstillingsmetodene for disse forbindelser. [0007] JP A angår en benzotriazolforbindelse som er anvendelig som en UV-lys absorbator for å forhindre at harpikser, syntetiske gummier og latekser forringes ved UV-lys. Dette dokument beskriver videre en fremstillingsmetode for denne forbindelsen. 1 Oppsummering av oppfinnelsen [0008] Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer benzotriazol lysabsorberende monomerer som absorberer både ultrafiolett lys og en porsjon av synlig lys ("UV/Vis absorbatorer"). Disse absorbatorer er egnet for anvendelse i oftalmiske linser, omfattende kontaktlinser. De er spesielt anvendelige i implanterbare linser, så som intraokulære linser (IOLer). [0009] Absorbatorforbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse absorberer bølgelengder av lys mellom nm i tillegg til høyere energi UVA stråler mellom nm, UVB stråler mellom nm og UVC stråler under 280 nm. De inneholder reaktive grupper som tillater kovalent binding av absorbatorene til okulære linsematerialer. I tillegg, kan absorbatorene ifølge den foreliggende oppfinnelse syntetiseres i omtrent trinn fra lett tilgjengelige utgangsmaterialer. 2 Kort Beskrivelse av tegningene [00] Figur 1 viser prosent transmittanskurver for UV/Vis absorbatorforbindelser WL-1 - WL- 7. Figurer 2A - 2J viser prosent transmittanskurver for IOL materialer inneholdende UV/Vis absorbatorforbindelser WL-1 - WL-4 som ble underkastet til fotostabilitetstesting som produserer ekvivalenten av eller år med lyseksponering. Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen 3

4 3 [0011] Hvis ikke angitt på annen måte, er alle bestanddelsmengder uttrykt i prosentdel betegnelser angitt som % vekt/vekt. [0012] UV/Vis absorbatorene ifølge den foreliggende oppfinnelse er representert ved formelen hvor R 1 = H eller CH 3 ; R 2 = C 1 -C 4 alkoksy; og R 3 = H, CH 3, CH 3 O, F, Cl eller CF [0013] Mer foretrukne absorbatorer ifølge den foreliggende oppfinnelse er valgt fra gruppen bestående av: 2-hydroksy--metoksy-3-(-(trifluormetyl)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)benzylmetakrylat; 3-(-fluor-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)-2-hydroksy--metoksybenzyl-metakrylat; 3-(2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)-2-hydroksy--metoksybenzyl-metakrylat; 3-(-klor-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)-2-hydroksy--metoksybenzyl-metakrylat; 2-hydroksy--metoksy-3-(-metoksy-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)benzylmetakrylat; og 2-hydroksy--metoksy-3-(-metyl-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)benzyl-metakrylat. [0014] Mest foretrukne UV/Vis absorbatorer ifølge den foreliggende oppfinnelse er 2- hydroksy--metoksy-3-(-(trifluormetyl)-2h-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)benzylmetakrylat og 3-(-klor-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)-2-hydroksy--metoksybenzylmetakrylat. [001] Syntesen av UV/Vis absorbatorene ifølge den foreliggende oppfinnelse er beskrevet nedenfor.

5 4 Trinn 1: Fenolderivat 1 blir syntetisert via hydroksymetyleringen av p-metoksyfenol som vist nedenfor. Kalsiumoksid Vann, -2⁰C Trinn 1 [0016] I trinn 2 og 3, blir diazoniumsaltet av et 2-nitroanilinderivat syntetisert og deretter omsatt med 1 for å danne et azofargestoff. natriumnitrit Trinn 2 Diazoniumsalt NaOH(vandig) ph=-12 Trinn 3 Azofargestoff [0017] I trinn 4, blir azofargestoffet behandlet med et reduksjonsmiddel, så som formamidinsulfinsyre, for å danne den tilsvarende benzotriazolforbindelse. Renheten av den isolerte benzotriazolforbindelse kan forbedres ved teknikker kjent på området, omfattende filtrering av overskudd av reduksjonsmiddel og reduksjonsmiddel-

6 biprodukter før tilsetning av protiske syrer og kolonnekromatografi. [0018] I trinn, forestres benzotriazol fra trinn 4 for å danne en "reaktiv" forbindelse som inneholder en vinylgruppe. Med "reaktiv" vil det forstås at vinylgruppen kan polymerisere for å danne kovalente bindinger når omsatt med vinylmonomerer, komonomerer, makromerer, kryssbindingsmidler og andre komponenter som typisk anvendes for fremstilling av polymer-baserte okulære materialer, spesielt akrylforbindelser. De reaktive grupper er fortrinnsvis akrylat- eller metakrylatgrupper. Formamidinsulfinsyre NaOH Etanol/vann 80⁰C, 2 timer Azofargestoff Trinn 4 Benzotriazol Metakryloylklorid Trietylamin, THF, 0⁰C 1 t -2⁰C t Forbindelse WL-1 Trinn

7 6 [0019] The UV/Vis absorbatorer ifølge den foreliggende oppfinnelse er spesielt egnet for anvendelse i IOLer. IOL materialer vil generelt inneholde fra 0,1 til 3 % (vekt/vekt) av en UV/Vis absorbator ifølge den foreliggende oppfinnelse. Fortrinnsvis, vil IOL materialer inneholde fra 0,2 til 2, % (vekt/vekt) av en absorbator ifølge den foreliggende oppfinnelse. Mest foretrukket, vil IOL materialer inneholde fra 0,3 til 2 % (vekt/vekt) av en absorbator ifølge den foreliggende oppfinnelse. Slike anordningsmaterialer blir fremstilt ved kopolymerisering av absorbatorene ifølge den foreliggende oppfinnelse med andre bestanddeler, så som anordningsdannende materialer, kryssbindingsmidler og eventuelt blått-lys blokkerende kromoforer. 1 [00] Mange anordningsdannende monomerer er kjent på området og omfatter både akrylsyre- og silikon-inneholdende monomerer blant andre. Se for eksempel U.S. Nr. 7,1,949; 7,067,602; 7,037,94; 6,872,793 6,82,793; 6,846,897; 6,806,337; 6,28,602; og,693,09. I tilfellet av IOLer, er hvilket som helst kjent IOL anordningsmateriale er egnet for anvendelse i preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Fortrinnsvis, omfatter de oftalmiske anordningsmaterialer en akrylsyre eller metakrylsyre anordningsdannende monomer. Mer foretrukket, omfatter de anordningsdannende monomerer en monomer med formel IV: 2 hvor, i formel IV: A er H, CH 3, CH 2 CH 3 eller CH 2 OH; B er (CH 2 ) m eller [O(CH 2 ) 2 ] z ; C er (CH 2 ) w ; m er 2-6; z er 1 - ; Y er ingenting, O, S eller NR', forutsatt at hvis Y er O, S eller NR', da er B (CH 2 ) m ; R' er H, CH 3, C n' H 2n' +1 (n'=1-), iso-oc 3 H 7, C 6 H eller CH 2 C 6 H ; w er 0-6, forutsatt at m + w 8; og D er H, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoksy, C 6 H, CH 2 C 6 H eller halogen. [0021] Foretrukne monomerer med formel IV er dem hvor A er H eller CH 3, B er (CH 2 ) m, m er 2 -, Y er ingenting eller O, w er 0-1 og D er H. Mest foretrukket er 2- fenyletylmetakrylat; 4-fenylbutylmetakrylat; -fenylpentylmetakrylat; 2-

8 7 benzyloksyetylmetakrylat; og 3-benzyloksypropylmetakrylat og deres tilsvarende akrylater. [0022] Monomerer med formel IV er kjent og kan fremstilles ved kjente metoder. For eksempel kan konjugatalkoholen av den ønskede monomer kombineres i et reaksjonskar med metylmetakrylat, tetrabutyltitanat (katalysator) og en polymeriseringsinhibitor så som 4-benzyloksyfenol. Karet kan deretter oppvarmes for å lette reaksjonen og avdestillere reaksjonsbiprodukter for å drive reaksjonen til fullstendiggjøring. Alternative synteseskjemaer involverer tilsetning av metakrylsyre til konjugatalkoholen og katalyse med et karbodiimid eller blanding av konjugatalkoholen med metakryloylklorid og en base så som pyridin eller trietylamin. [0023] Anordningsmaterialer omfatter generelt totalt minst ca. 7%, fortrinnsvis minst ca. 80% anordningsdannende monomerer. 1 2 [0024] I tillegg til en absorbator ifølge den foreliggende oppfinnelse og en anordningsdannende monomer, omfatter anordningsmaterialene ifølge den foreliggende oppfinnelse generelt et kryssbindingsmiddel. Kryssbindingsmiddelet anvendt i anordningsmaterialene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan være hvilken som helst terminalt etylenisk umettet forbindelse som har mer enn én umettet gruppe. Egnede kryssbindingsmidler omfatter for eksempel: etylenglykoldimetakrylat; dietylenglykol-dimetakrylat; allylmetakrylat; 1,3-propandioldimetakrylat; 2,3-propandiol-dimetakrylat; 1,6-heksanediol-dimetakrylat; 1,4- butandiol-dimetakrylat; CH 2 =C(CH 3 )C(=O)O-(CH 2 CH 2 P) p -C(=O)C(CH 3 )=CH 2 hvor p = 1-0; og CH 2 =C(CH 3 )C(=O)O(CH 2 ) til -C(=O)C(CH 3 )=CH 2 hvor t = 3 - ; og deres tilsvarende akrylater. En foretrukket kryssbindingsmonomer er CH 2 =C(CH 3 )C(=O)O- (CH 2 CH 2 O) p -C(=O)C(CH 3 )=CH 2 hvor p er slik at den antallsgjennomsnittlige molekylvekt er ca. 400, ca. 600 eller ca [002] Generelt, er den totale mengden av kryssbindingskomponenten minst 0,1 vekt% og, avhengig av identiteten og konsentrasjonen av de gjenværende komponenter og de ønskede fysiske egenskaper, kan den strekke seg til ca. vekt%. Det foretrukne konsentrasjonsområde for kryssbindingskomponenten er 1 - % for små, hydrofobe forbindelser med molekylvekter typisk mindre enn 00 Daltons og - 17% (vekt/vekt) for større, hydrofile forbindelser med molekylvekter typisk mellom Daltons.

9 8 [0026] Egnede polymerisasjonsinitiatorer for anordningsmaterialer inneholdende en UV/Vis absorbator ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter termiske initiatorer og fotoinitiatorer. Foretrukne termiske initiatorer omfatter peroksy fri-radikal initiatorer, så som t-butyl(peroksy-2-etyl)heksanoat og di-(tert-butylcykloheksyl)- peroksydikarbonat (kommersielt tilgjengelig som Perkadox 16 fra Akzo Chemicals Inc., Chicago, Illinois). Initiatorer er typisk til stede i en mengde på ca. % (vekt/vekt) eller mindre. Fordi fri-radikal initiatorer ikke blir kjemisk en del av de dannede polymerene, er den totale mengden av initiator vanligvis ikke inkludert ved bestemmelse av mengdene av andre bestanddeler. 1 [0027] Anordningsmaterialene inneholdende en UV/Vis absorbator ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholder eventuelt også et reaktivt fargestoff. Egnede reaktive blått-lys absorberende forbindelser omfatter dem beskrevet i U.S. Patent nr.,470,932. Blått-lys absorbatorer er typisk til stede i en mengde fra ca. 0,01-0, % (vekt). 2 [0028] IOLer sammensatt av materialene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan ha en hvilken som helst design som kan rulles eller brettes til et lite tverrsnitt som kan føres inn gjennom et relativt mindre innsnitt. For eksempel kan IOLer være av det som er kjent som et enkelt-del eller multi-del design og omfatter optiske og haptiske komponenter. Den optiske komponent er den delen som tjener som linsen. De haptiske komponenter er bundet til den optiske komponent og holder den optiske komponent på rett sted i øyet. Optisk og haptisk komponent(er) kan være av samme eller forskjellig materiale. En multi-del linse er betegnet slik fordi optisk og haptisk komponent(er) er dannet separat og deretter blir de haptiske komponenter bundet til den optiske komponent. I en enkelt-del linse blir optisk og haptisk komponent(er) dannet fra et materialstykke. Avhengig av materialet, blir de haptiske komponenter deretter kuttet eller dreid ut av materialet for å produsere IOLer. [0029] I tillegg til IOLer er materialene ifølge den foreliggende oppfinnelse også egnet for anvendelse i andre oftalmisk anordninger, så som kontaktlinser, keratoproteser og hornhinne-innlegg eller -ringer. 3 [00] Oppfinnelsen vil bli ytterligere illustrert ved de følgende eksempler, som skal være illustrative, men ikke begrensende.

10 9 EKSEMPEL 1 [0031] Syntese av (2-hydroksy--metoksy-1,3-fenylen)-dimetanol. I en 2 liters reaksjonskolbe utstyrt med magnetisk rører ble det suspendert 0 g p- metoksyfenol i 10 ml vann. Formaldehydløsning (33 ml, 37% i vann) ble tilsatt den omrørte løsningen fulgt av,8 g kalsiumoksid. Reaksjonsblandingen ble dekket med aluminiumsfolie og fikk stå ved omgivelsestemperatur i dager. Det faste stoffet ble filtrert og deretter suspendert i 1 L deionisert vann. 1 ml iseddik ble tilsatt den omrørte suspensjon ved omgivelsestemperatur. Det gråhvite faststoff ble filtrert, skyllet med heksan og deretter tørket under høyvakuum i 72 timer, hvilket gir 118,9 g (37,8 %). 1 H NMR (DMF-d 7 ) delta: 3,7 (s, 3H, OCH 3 ), 4,73 (s, 4H, CH 2 O),,39 (bs, 2H, CH 2 OH), 6,8 (s, 2H, Ar-H). 13 C NMR (DMF-d7) delta:,12 (1C, OCH 3 ), 9,84 (2C, CH 2 OH), 111,18 (2C, Ar-CH), 129,1 (2C, Ar-CCH 2 ), 146, (1C, Ar-COH), 12,9 (1C, Ar-COCH 3 ). 1 2 EKSEMPEL 2 [0032] Syntese av 2-(hydroksymetyl)-4-metoksy-6-((2-nitro-4- (trifluormetyl)-fenyl)diazenyl)-fenol. I en 00 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en magnetisk rører ble det tilsatt 19,9 g 2- nitro-4-(trifluormetyl)-anilin (96, mmol) (Aldrich, Milwaukee, WI), 41 ml konsentrert HCl (vandig), 0 ml deionisert vann, 0 ml etanol og 80 ml THF. Suspensjonen ble omrørt i minutter og 7,07 g natriumnitritt (2 mmol) i ml vann ble tilsatt dråpevis over 60 minutter mens reaksjonsblandingen ble holdt ved 0 C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time. 0 mg sulfaminsyre ble tilsatt for å ødelegge overskudd av nitritt. Blandingen ble filtrert for å fjerne uoppløste faste stoffer. Den filtrerte diazoniumblanding sammen med en løsning av natriumhydroksid (1,1 g i 0 ml vann) ble satt dråpevis til en løsning inneholdende 19,7 g (2- hydroksy--metoksy-1,3-fenylen)dimetanol (7 mmol), 4,3 natriumhydroksid, 0 ml deionisert vann og 0 ml THF ved 0 C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 C i 1 time og ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble hellet i 3 liters vann. Blandingen ble surgjort til ph 3-4. Det mørke råproduktet ble filtrert og vasket med

11 mange liter vann for å danne et mørkt, fast stoff som ble tørket under høyvakuum ved C i 72 timer, hvilket gir 1,2 g (42 % utbytte) produkt. 1 [0033] Syntese av 2-(hydroksymetyl)-4-metoksy-6-(-(trifluormetyl)-2Hbenzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)fenol. I en ml rundbunnet kolbe utstyrt med en magnetisk rører ble det tilsatt 7,70 g (,7 mmol) 2-(hydroksymetyl)-4-metoksy-6-((2-nitro-4-(trifluormetyl)fenyl)- diazenyl)-fenol fra Eksempel 2 del 1, 2 ml deionisert vann, 1,8 g natriumhydroksid og 80 ml 1-propanol. Blandingen ble oppvarmet til 80 C og 6, g (60,6 mmol) formamidinsulfinsyre (Aldrich) ble tilsatt langsomt og samtidig med en løsning av 3,0 g NaOH i 0 ml deionisert vann. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80 C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved - C i 2 timer og filtrert. Det faste stoffet ble oppløst i 2, L deionisert vann inneholdende 4 gram NaOH. ph ble regulert til 2,0 ved anvendelse av 1 N HCl. Det resulterende faste stoffet ble filtrert, vasket med rikelige mengder av deionisert vann, filtrert og tørket, hvilket gir 2,2 g (31 %) av et gult, fast stoff. 1 H NMR (CDCl 3 ) delta: 11,03 (s, 1H, Ar-OH), 8, (s, 1H, Ar-H benzotriazol 4-stilling), 8,07 (d, 1H, Ar-H benzotriazol 6-stilling), 7,88 (s, 1H, Ar-H fenol), 7,69 (d, 1 H, Ar-H benzotriazol), 7,08 (s, 1H, Ar-H fenol), 4,84 (s, 2H, Ar-CH 2 ), 3,90 (s, 3H, Ar-OCH 3 ). 2 3 EKSEMPEL 3 (Forbindelse WL-1) [0034] Syntese av 2-hydroksy--metoksy-3-(-(trifluormetyl)-2Hbenzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)benzyl-metakrylat. I en ml rundbunnet kolbe utstyrt med en magnetisk rører og nitrogeninntak ble det oppløst 1,1 g (3,39 mmol) 2-(hydroksymetyl)-4-metoksy-6-(-(trifluormetyl)- 2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)fenol fra Eksempel 2 i 0 ml vannfri THF inneholdende BHT inhibitor (Aldrich). Trietylamin (1,4 ml, 11 mmol) ble tilsatt og blandingen ble avkjølt til - C. Metakryloylklorid (0,436 g, 4,17 mmol) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 1 time ved - C fulgt av timer ved omgivelsestemperatur. Det faste stoffet ble filtrert og skyllet med 0 ml dietyleter. Filtratet ble hellet i 0 ml dietyleter og vasket med 0, N HCl og vann. Det organiske laget ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert via rotasjonsinndampning, hvilket gir det ønskede produkt som en mørk gul olje som ble omkrystallisert i metanol, hvilket gir 0,3 g produkt (2 %). [M+H + ] = 408,1. 1 H NMR (CDCl 3 ) delta:,97 (s, 1H, Ar-OH), 8, (s, 1 H, Ar-H benzotriazol), 8,07 (d, 1H, Ar- H benzotriazol), 7,91 (s, 1H, Ar-H fenol), 7,69 (d, 1H, Ar-H benzotriazol), 7, (s, 1H, Ar-H fenol), 6,21 (s, 1H, C=C-H trans),,62 (s, 1H, C=C-H cis),,40 (s, 2H, Ar-CH 2 ),

12 11 3,90 (s, 3H, Ar-OCH 3 ), 2,01 (s, 3H, C=C-CH 3 ). Element-analyse: beregnet %C (6,02), %H (3,96), %N (,32), %F (13,99); funnet %C (6,11), %H (3,96), %N (,24), %F (14,37). Forbindelse WL-1 WL EKSEMPEL 4 [003] Syntese av 2-((4-fluor-2-nitrofenyl)diazenyl)-6-(hydroksymetyl)-4- metoksyfenol. I en 00 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en magnetisk rører ble det tilsatt 2,1 g (161 mmol) 4-fluor-2-nitroanilin (Aldrich), HCl (vandig) (J.T. Baker), 0 ml deionisert vann og 0 ml absolutt etanol. Suspensjonen ble avkjølt til 0 C. 11,8 g (171 mmol) natriumnitritt (Sigma-Aldrich) i 0 ml vann ble tilsatt dråpevis over 60 minutter mens reaksjonsblandingen ble holdt ved 0 C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time. 4 mg sulfamininsyre (Aldrich) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere minutter og deretter filtrert. I en 1 liter rundbunnet kolbe ble det kombinert 32, g (176 mmol) (2-hydroksy--metoksy-1,3-fenylen)dimetanol, 0 ml deionisert vann og 0 ml etanol. 32,3 g (807 mmol) NaOH (Aldrich) ble oppløst i 0 ml vann og omtrent en fjerdedel av dette ble satt til løsningen inneholdende fenolderivatet ved 0 C. Diazoniumsaltløsningen og den gjenværende natriumhydroksidløsning ble satt dråpevis til reaksjonsblandingen ved 0 C over en 1 times tidsperiode og deretter omrørt i ytterligere 1 time ved 0 C og 3 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i 3 liters vann og ph ble regulert til 4 ved anvendelse av 1 N HCl. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med mange liter vann og vakuumtørket (0,1 mm Hg) ved C i 72 timer ved anvendelse av P 2 O som tørkemiddel, hvilket gir 29,9 g (68 %) av et mørkt, fast stoff som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. [0036] Syntese av 2-(-fluor-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)-6- (hydroksymetyl)-4-metoksyfenol. I en 00 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en magnetisk rører, væsketilsetningstrakt, pulvertilsetningstrakt og nitrogeninntak ble det tilsatt 2-((4-fluor-2-nitrofenyl)- diazenyl)-6-(hydroksymetyl)-4-metoksyfenol fra Eksempel 4 del I og 0 ml etanol.

13 12 NaOH (21,7 g, 42 mmol) pellet (97+%, A.C.S. reagens, Aldrich) ble oppløst i 0 ml deionisert vann og omtrent en fjerdedel av løsningen ble satt dråpevis til reaksjonsblandingen. Blandingen ble deretter oppvarmet til 80 C og 29,3 g (271 mmol) formamidinsulfinsyre (Aldrich) og den gjenværende natriumhydroksidløsning ble samtidig tilsatt reaksjonsblandingen over minutter. Blandingen ble omrørt ved 80 C i 3 timer og innholdet ble deretter hellet i 3L deionisert vann og surgjort til ph 4 ved anvendelse av 1 N HCl. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, suspendert i 0 ml metanol og omrørt i minutter mens avkjøling til nedenfor - C. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og deretter suspendert i 0 ml etanol, avkjølt igjen til under - C, filtrert og deretter tørket, hvilket gir 7,8 g ( %) av et gult, fast stoff, som ble anvendt i neste forestringstrinn. 1 2 EKSEMPEL (Forbindelse WL-2) [0037] Syntese av 3-(-fluor-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)-2-hydroksy-- metoksybenzyl-metakrylat. Forestringen ble utført ved anvendelse av produktet fra Eksempel 4. I en ml rundbunnet kolbe utstyrt med en magnetisk rører og nitrogeninntak ble det oppløst,06 g (17, mmol) 2-(-fluor-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)-6-(hydroksymetyl)-4- metoksyfenol i 60 ml vannfri THF. Trietylamin (8,7 ml, 62 mmol)) ble tilsatt og blandingen ble avkjølt til C. Metakryloylklorid (2,26 g, 21,6 mmol) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 1 time ved - C fulgt av timer ved omgivelsestemperatur. Saltene ble filtrert og skyllet med 0 ml THF ( 99,9 %, vannfri inneholdende inhibitor, Aldrich). Dietyleter (0 ml) ble satt til filtratet, som ble vasket med 1 N HCl og vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert ved rotasjonsinndampning, hvilket gir det ønskede produkt som ble omkrystallisert i etanol, hvilket gir 2, g (40 %) av et gult, fast stoff. 1 H NMR (CDCl 3 ) delta: 11,03 (s, 1H, fenol OH), 7,94 (m, 1H, Ar-H benzotriazolring), 7,87 (s, 1H, Ar-H fenolring), 7,3 (m, 1 H, Ar-H benzotriazolring), 7,29 (m, 1 H, Ar-H benzotriazolring), 7,0 (s, 1 H, Ar- H fenolring), 6,21 (s, 1 H, C=C-H trans),,61 (s, 1H, C=C-H cis),,39 (s, 2H, Ar- CH 2 ), 3,89 (s, 3H, Ar-OCH 3 ), 2,01 (s, 3H, C=C-CH 3 ). EKSEMPEL 6

14 13 1 [0038] Syntese av 2-(hydroksymetyl)-4-metoksy-6-((2-nitrofenyl)- diazenyl)-fenol. I en 00 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en magnetisk rører ble det tilsatt 19,9 g (144 mmol) 2-nitroanilin (Aldrich), HCl(vandig), 0 ml deionisert vann og 0 ml EtOH. Blandingen ble avkjølt til 0 C og,6 g (13 mmol) natriumnitritt i 0 ml vann ble tilsatt dråpevis over 60 minutter mens reaksjonsblandingen ble holdt mellom C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time. 0 mg sulfaminsyre ble tilsatt for å nedbryte overskudd av nitritt og blandingen ble omrørt i ytterligere minutter. De faste stoffene ble filtrert og filtratet inneholdende diazoniumsaltet ble satt tilside og holdt kaldt ved - C. NaOH (29,3 g, 731 mmol) ble oppløst i 0 ml vann og omtrent en fjerdedel ble satt til en løsning av (2-hydroksy--metoksy-1,3- fenylen)dimetanol i 0 ml deionisert vann og 0 ml etanol. Diazoniumsaltblandingen og gjenværende natriumhydroksidløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen inneholdende fenolderivatet over en 1 times tidsperiode ved 0 C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 C i 1 time og ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Innholdet ble hellet i 3 liter vann og ph ble regulert til 6 ved anvendelse av 1 N HCl. Det resulterende faste stoffet ble vasket med mange liter vann og deretter tørket ved C i 40 timer ved anvendelse av P 2 O som tørkemiddel, hvilket gir 24,4 g (,8 %) av et mørkt, fast stoff som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. 2 [0039] Syntese av 2-(2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)-6-(hydroksymetyl)-4- metoksyfenol. I en 00 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en magnetisk rører, vanlig tilsetningstrakt, pulvertilsetningstrakt og nitrogeninntak ble det tilsatt 23,6 g (77,7 mmol) 2- (hydroksymetyl)-4-metoksy-6-((2-nitrofenyl)diazenyl)fenol og 0 ml etanol. NaOH (18,8 g, 470 mmol) ble oppløst i 0 ml deionisert vann og omtrent en fjerdedel ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen. Blandingen ble oppvarmet til 80 C og 2,1 g (232 mmol) formamidinsulfinsyre og den gjenværende natriumhydroksidløsning ble samtidig satt dråpevis til reaksjonsblandingen over minutter. Blandingen ble omrørt ved 80 C i 3 timer, hellet i 3, L vann og deretter surgjort til ph 4 ved anvendelse av 1 N HCl. Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og opparbeidet som i Eksempel, hvilket gir et lysegult, fast stoff (4,3 g,, %). 3 EKSEMPEL 7 (Forbindelse WL-3) [0040] Syntese av 3-(2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)-2-hydroksy-- metoksybenzyl-metakrylat.

15 14 I en ml rundbunnet kolbe utstyrt med en magnetisk rører og nitrogeninntak ble det oppløst 4,03 g (14,9 mmol) 2-(2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)-6- (hydroksymetyl)-4-metoksyfenol fra Eksempel 6 i 0 ml vannfri THF. Trietylamin (7,4 ml, 3 mmol) ble tilsatt og blandingen ble avkjølt til - C. Metakryloylklorid (1,99 g, 19,0 mmol) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 1 time ved 0 C fulgt av 6 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble hellet i 0 ml dietyleter og vasket med 0, N HCl og vann. Det organiske laget ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert via rotasjonsinndampning, hvilket gir det ønskede produkt som en mørk gul olje som ble omkrystallisert i metanol, hvilket gir 1,73 g av en lysegult fast stoff (34%). 1 H NMR (CDCl 3 ) delta: 11,26 (s, 1H, Ar-OH), 7,92 (d, 2H, Ar-H benzotriazol), 7,91 (s, 1H, Ar-H meta til fenol), 7,49 (d, 2H, Ar-H benzotriazol,,6- stilling), 7,0 (s, 1H, Ar-H meta til fenol), 6,21 (s, 1 H, C=C-H trans),,61 (s, 1H, C=C-H cis),,40 (s, 2H, Ar-CH 2 ), 3,90 (s, 3H, Ar-OCH 3 ), 2,01 (s, 3H, C=C-CH 3 ). 1 2 EKSEMPEL 8 [0041] Syntese av 2-((-klor-2-nitrofenyl)diazenyl)-6-(hydroksymetyl)-4- metoksyfenol. I en 00 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en magnetisk rører ble det tilsatt,0 g (174 mmol) -klor-2-nitroanilin (Aldrich), kons. HCl (vandig) (J.T. Baker), 0 ml deionisert vann og 0 ml absolutt etanol. Suspensjonen ble avkjølt til 0 C og 12,7 g (184 mmol) natriumnitritt i 0 ml vann ble tilsatt dråpevis over minutter mens reaksjonsblandingen ble holdt ved 0 C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time. Sulfaminsyre (4 mg) ble tilsatt for å nedbryte overskudd av nitritt og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere minutter. De faste stoffene ble filtrert og filtratet inneholdende diazoniumsaltet ble satt tilside og holdt kaldt ved - C. NaOH (34,9 g, 873 mmol) ble oppløst i 0 ml vann og omtrent en fjerdedel ble tilsatt en løsning av (2-hydroksy--metoksy-1,3-fenylen)dimetanol i 0 ml deionisert vann og 0 ml etanol. Diazoniumsaltblandingen og gjenværende natriumhydroksidløsning ble tilsatt reaksjonsblandingen inneholdende fenolderivatet over en 1 times tidsperiode ved 0 C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 C i 1 time og omgivelsestemperatur i 2 timer. Innholdet ble hellet i 3 liter vann og ph ble regulert til ved anvendelse av 1 N HCl. Det resulterende faste stoffet ble vasket med mange

16 1 liter vann og deretter vakuumtørket (0,1 mm Hg) ved C i 40 timer ved anvendelse av P 2 O som tørkemiddel, hvilket gir 28,0 g (48 %) av et mørkt, fast stoff som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. 1 [0042] Syntese av 2-(-klor-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)-6-(hydroksymetyl)-4-metoksyfenol. I en 00 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en magnetisk rører, tilsetningstrakt, pulvertilsetningstrakt og nitrogeninntak ble det tilsatt 27,4 g (81,0 mmol) 2-((-klor-2- nitrofenyl)diazenyl)-6-(hydroksymetyl)-4-metoksyfenol og 0 ml etanol. NaOH (19,7 g, 493 mmol) ble oppløst i 0 ml deionisert vann og omtrent en fjerdedel ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen. Blandingen ble oppvarmet til 80 C og 26, g (24 mmol) formamidinsulfinsyre og den gjenværende natriumhydroksidløsning ble samtidig tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen. Blandingen ble omrørt ved 80 C i 2 timer og deretter hellet i 3L deionisert vann. Blandingen ble surgjort til ph 3 ved anvendelse av 1 N HCl og det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, skyllet med rikelige mengder vann og deretter opparbeidet som i Eksempel, hvilket gir 7,4 g ( %) fast stoff som ble anvendt i neste forestringstrinn. 2 EKSEMPEL 9 (Forbindelse WL-4) [0043] Syntese av 3-(-klor-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)-2-hydroksy-- metoksybenzyl-metakrylat. I en ml rundbunnet kolbe utstyrt med en magnetisk rører og nitrogeninntak ble det oppløst 3,98 g (13,0 mmol) 2-(-klor-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)-6- (hydroksymetyl)-4-metoksyfenol i 60 ml vannfri THF. Trietylamin (6,4 ml) ble tilsatt og blandingen ble avkjølt til C. Metakryloylklorid (1,62 g, 1, mmol) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 1 time ved C fulgt av timer ved omgivelsestemperatur. Det faste stoffet ble filtrert og skyllet med 0 ml dietyleter. Det organiske laget ble vasket med 1 N HCl og vann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert via rotasjonsinndampning, hvilket gir en gul olje som ble omkrystallisert i etanol, hvilket gir 1,73 g (34 %) av et lysegult, fast stoff. 1 H NMR (CDCl 3 ) delta: 11,00 (s, 1H, Ar-OH), 7,92 (s, 1 H, Ar-H benzotriazol), 7,88 (s, 1H, Ar- H fenol), 7,87 (d, 1 H, Ar-H benzotriazol), 7,4 (d, 1H, Ar-H benzotriazol), 7,06 (s, 1H, Ar-H fenol), 6,21 (s, 1H, C=C-H trans),,62 (s, 1H, C=C-H cis),,38 (s, 2H, Ar-

17 16 CH 2 ), 3,89 (s, 3H, Ar-OCH 3 ), 2,01 (s, 3H, C=C-CH 3 ). 1 EKSEMPEL [0044] Syntese av 2-(2-(hydroksymetyl)-4-metoksy-6-(-metoksy-2Hbenzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)fenol. I en 00 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en magnetisk rører ble det tilsatt 24,8 g (148 mmol) 4-metoksy-2-nitroanilin (Aldrich), kons. HCl(vandig) (J.T. Baker), ml vann og ml absolutt etanol. Blandingen ble avkjølt til - C og en løsning omfattende,8 (16 mmol) natriumnitritt i 40 ml vann ble tilsatt dråpevis over minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time og deretter ble sulfaminsyre (31 mg) tilsatt for å destruere overskudd av nitritt. De uoppløste faste stoffer ble filtrert og filtratet inneholdende diazoniumsaltet ble satt tilside og holdt kaldt ved - C. NaOH (29, g, 739 mmol) ble oppløst i 0 ml vann og omtrent en fjerdedel ble satt til en løsning omfattene (2-hydroksy--metoksy-1,3- fenylen)dimetanol i 0 ml deionisert vann og 0 ml etanol. Diazoniumsaltblandingen og gjenværende natriumhydroksidløsning ble tilsatt reaksjonsblandingen inneholdende fenolderivatet over en 1 times tidsperiode ved 0 C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 C i 1 time og ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Innholdet ble hellet i 3 liter vann og ph ble regulert til 4, ved anvendelse av 1 N HCl. Det resulterende faste stoffet ble filtrert, vasket med mange liter vann og deretter vakuum-tørket (0,1 mm Hg) ved 6 C i timer ved anvendelse av P 2 O som tørkemiddel, hvilket gir 33, g (68 %) av et mørkt, fast stoff som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. 2 [004] Syntese av 2-(hydroksymetyl)-4-metoksy-6-(-metoksy-2Hbenzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)fenol. I en 00 ml rundbunnet 3-halset kolbe utstyrt med en magnetisk rører, tilsetningstrakt, pulvertilsetningstrakt og nitrogeninntak ble det tilsatt 2- (hydroksymetyl)-4-metoksy-6-((4-metoksy-2-nitrofenyl)diazenyl)fenol fra Eksempel og 0 ml absolutt etanol (Pharmco Produkter, Brookfield, CT). NaOH pellet, 97% (Aldrich, 16,8 g, 4 mmol) ble oppløst i 80 ml deionisert vann og omtrent en fjerdedel av løsningen ble satt dråpevis til azoblandingen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80 C og 22,6 g (9 mmol) formamidinsulfinsyre (Aldrich) og den

18 17 gjenværende NaOH-løsning ble tilsatt samtidig til azoblandingen over 0, timer. Blandingen ble oppvarmet ved 80 C i 3 timer, hellet i 3, L vann og surgjort til ph 4- med kons. HCl (J.T. Baker). Råproduktet ble rekrystallisert fra etanol og deretter oppsamlet og vakuumtørket (0,1 mm Hg) ved 0 C i 72 timer, hvilket gir 7 g (27 %) av et lysegult, fast stoff. 1 EKSEMPEL 11 (Forbindelse WL-) [0046] Syntese av 2-hydroksy--metoksy-3-(-metoksy-2Hbenzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)benzyl-metakrylat. Forestringen ble utført ved anvendelse av produktet fra Eksempel. I en 0 ml rundbunnet 3-halset kolbe utstyrt med en magnetisk rører og nitrogeninntak ble det oppløst 3,24 g (,8 mmol) 2-(hydroksymetyl)-4-metoksy-6-(-metoksy-2Hbenzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)fenol i 60 ml vannfri THF. Trietylamin (1,2 ml) ble tilsatt og blandingen ble avkjølt til C. Metakryloylklorid (1,40 g, 13,4 mmol) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 0 C fulgt av timer ved omgivelsestemperatur. Saltene ble filtrert fra og filtratet ble hellet i 0 ml dietyleter og vasket med 0, N HCl og vann. Det organiske laget ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert via rotasjonsinndampning, hvilket gir det ønskede produkt som en mørk gul olje som ble omkrystallisert i etanol, hvilket gir et lysegult, fast stoff. 1 H NMR (CDCl 3 ) delta: 11, (s, 1H, fenol OH), 7,80 (m, 1H, Ar-H benzotriazol), 7,77 (s, 1H, Ar-H fenol), 7,17 (m, 1 H, Ar-H benzotriazol), 7,14 (s, 1H, Ar-H fenol), 7, (m, 1H, Ar-H benzotriazol), 6,21 (s, 1H, C=C-H trans),,61 (s, 1 H, C=C-H cis),,38 (s, 2H, Ar-CH 2 ), 3,92 (s, 3H, Ar-OCH 3, fenol), 3,88 (s, 3H, Ar-OCH 3, benzotriazol), 2,01 (s, 3H, C=C-CH 3 ). 2 EKSEMPEL 12 [0047] Syntese av 2-(hydroksymetyl)-4-metoksy-6-((4-metyl-2-nitrofenyl)- diazenyl)fenol. I en 00 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en magnetisk rører ble det tilsatt 24,3 g (160 mmol) 4-metyl-2-nitroanilin, 98% (Aldrich), 67 ml kons. HCl(vandig), 0 ml vann og 0 ml absolutt etanol. Blandingen ble avkjølt til C og 11,6 g (169 mmol) natriumnitritt i 40 ml vann ble tilsatt dråpevis over minutter ved C.

19 18 Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time og 31 mg sulfaminsyre ble tilsatt for å destruere overskudd av nitritt. Etter ytterligere minutters omrøring ble reaksjonsblandingen filtrert og det kalde filtratet ble satt tilside. I en 1 L kolbe ble det suspendert (2-hydroksy--metoksy-1,3-fenylen)dimetanol i 0 ml deionisert vann og 0 ml etanol. En løsning av 32,2 g (80 mmol) natriumhydroksid ble fremstilt og omtrent en fjerdedel ble satt til fenolderivatet. Fenolderivatet ble avkjølt til 0 C og diazoniumsaltblandingen og gjenværende natriumhydroksidløsning ble tilsatt samtidig til fenolderivatet over 1 time ved 0 C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 C i 1 time og ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Blandingen ble hellet i 3 liter vann og ph ble regulert til 4, ved anvendelse av 1 N HCl. Råproduktet ble tørket ved 6 C i timer under høyvakuum (0,1 mm Hg) ved anvendelse av P 2 O som tørkemiddel, hvilket gir,8 g (61 %). Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. 1 2 [0048] Syntese av 2-(hydroksymetyl)-4-metoksy-6-(-metyl-2Hbenzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)fenol. I en 00 ml rundbunnet 3-halset kolbe utstyrt med en magnetisk rører, regulær tilsetningstrakt, pulvertilsetningstrakt og nitrogeninntak ble det tilsatt,0 g (94,6 mmol) av azoforbindelsen fra del 1 og 0 ml etanol. NaOH (22,9 g, 73 mmol) ble oppløst i 0 ml deionisert vann og omtrent en fjerdedel av løsningen ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80 C. Formamidinsulfinsyre (,7 g, 284 mmol) og den gjenværende natriumhydroksidløsning ble tilsatt samtidig til azoblandingen over minutter. Blandingen ble oppvarmet ved 80 C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 3 L vann og deretter surgjort til ph 4- med 1 N HCl. Det faste stoffet ble filtrert og deretter oppløst i 3L vann inneholdende gram NaOH og surgjort til ph 2 med 1 N HCl. Det faste stoffet ble filtrert igjen og deretter tørket ved C under høyvakuum (0,1 mm Hg) i 40 timer, hvilket gir g (74 %) som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. 3 EKSEMPEL 13 (Forbindelse WL-6) [0049] Syntese av 2-hydroksy--metoksy-3-(-metyl-2Hbenzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)benzyl-metakrylat. I en 0 ml rundbunnet 3-halset kolbe utstyrt med en magnetisk rører og nitrogeninntak ble det oppløst 19, g (68,3 mmol) 2-(hydroksymetyl)-4-metoksy-6- (-metyl-2h-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)fenol i 0 ml vannfri THF. Trietylamin (34 ml, 240 mmol) ble tilsatt og blandingen ble avkjølt til - C. Metakryloylklorid (8, g, 81,8 mmol) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 0 C fulgt av

20 19 timer ved omgivelsestemperatur. Det faste stoffet ble filtrert og skyllet med dietyleter og filtratet ble hellet i 0 ml dietyleter og vasket med 0, N HCl og vann. Det organiske laget ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert via rotasjonsinndampning. Råproduktet ble omkrystallisert i etanol, hvilket gir 7,2 g ( %) av et lysegult, fast stoff. 1 H NMR (CDCl 3 ) delta: 11,28 (s, 1H, Ar-OH), 7,89 (s, 1H, Ar-H benzotriazol 4-stilling), 7,79 (d, 1H, Ar-H benzotriazol 6-stilling), 7,66 (s, 1H, Ar- H fenol 6-stilling), 7,26 (d, 1H, Ar-H benzotriazol 7-stilling), 7,03 (s, 1H, Ar-H fenol 4- stilling), 6,21 (s, 1H, C=C-H trans),,61 (s, 1H, C=C-H cis),,39 (s, 2H, Ar-CH 2 ), 3,89 (s, 3H, Ar-OCH 3 ), 2,4 (s, 3H, Ar-CH 3 ), 2,01 (s, 3H, C=C-CH 3 ). 1 2 EKSEMPEL 14 (Referanse eksempel) [000] Syntese av 2-(hydroksymetyl)-4-metyl-6-((2-nitro-4-(trifluormetyl)- fenyl)-diazenyl)fenol. I en 00 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en magnetisk rører ble det kombinert 26,0 g (126 mmol) 2-nitro-4-(trifluormetyl)-anilin, 3 ml kons. HCl, 0 ml deionisert vann og ml etanol. Blandingen ble avkjølt til 0 C og natriumnitritt i ml vann ble tilsatt dråpevis over 60 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time og 0 mg sulfaminsyre ble tilsatt for å destruere overskudd av nitritt. De faste stoffene ble filtrert og det kalde filtratet ble satt tilside. I en 1 liters kolbe ble det suspendert (2-hydroksy--metoksy-1,3-fenylen)dimetanol i 0 ml deionisert vann og 0 ml etanol. Omtrent en fjerdedel av en løsning av natriumhydroksid (2,4 g, 63 mmol) i 0 ml vann ble tilsatt til den fenoliske blanding ved 0 C. Diazoniumsaltblandingen og gjenværende natriumhydroksidløsning ble tilsatt samtidig til den fenoliske blanding over 1 time. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 C i 1 time og romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble hellet i 3 liters vann og ph ble regulert til 3-4 ved anvendelse av 1N HCl. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med rikelige mengder av vann og deretter vakuumtørket (0,1 mm Hg) ved C i 40 timer, hvilket gir 27,4 g (76 %) av et rødt, fast stoff. [001] Syntese av 2-(hydroksymetyl)-4-metyl-6-(-(trifluormetyl)-2Hbenzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)fenol.

21 I en 1 L rundbunnet kolbe utstyrt med en magnetisk rører, tilsetningstrakt, pulvertilsetningstrakt og nitrogeninntak ble det tilsatt 26,0 g (73,2 mmol) 2- (hydroksymetyl)-4-metyl-6-((2-nitro-4-(trifluormetyl)fenyl)-diazenyl)fenol og 0 ml etanol. Natriumhydroksid (17,6 g, 441 mmol) ble oppløst i 0 ml deionisert vann og omtrent én fjerdedel ble satt dråpevis til azoblandingen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80 C og 23,9 g (221 mmol) formamidinsulfinsyre og den gjenværende natriumhydroksidløsning ble tilsatt azoblandingen over minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80 C i 3 timer, hellet i 3 L deionisert vann og surgjort til ph 4 ved anvendelse av 1 N HCl. Det faste stoffet ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med rikelige mengder av vann og deretter tørket i timer under vakuum (0,1 mm Hg) ved 42 C, hvilket gir 18,6 g (79 %) av et gråhvitt, fast stoff. 1 2 EKSEMPEL 1 (Forbindelse WL-7) (Referanse eksempel) [002] Syntese av 2-hydroksy--metyl-3-(-(trifluormetyl)-2Hbenzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)benzyl-metakrylat. I en 0 ml rundbunnet 3-halset kolbe utstyrt med en magnetisk rører og nitrogeninntak ble det oppløst 3,8 g (11,1 mmol) 2-(hydroksymetyl)-4-metyl-6-(- (trifluormetyl)-2h-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)fenol i 60 ml vannfri THF. Trietylamin (,6 ml, 40 mmol) ble tilsatt og blandingen ble avkjølt til - C. Metakryloylklorid (1,373 g, 13,1 mmol) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 1 time ved - C fulgt av timer ved omgivelsestemperatur. Det faste stoffet ble filtrert fra og skyllet med dietyleter og den resulterende filtrat ble hellet i 0 ml dietyleter og vasket med 0, N HCl og vann. Det organiske laget ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og omkrystallisert med dietyleter, hvilket gir 1,90 g (44 %) av et hvitt, fast stoff. 1 H NMR (CDCl 3 ) delta: 11,17 (s, 1H, Ar-OH), 8,29 (s, 1H, Ar-H benzotriazol 4-stilling), 8,21 (s, 1H, Ar-H fenol 6-stilling), 8,06 (d, 1 H, Ar-H benzotriazol 6-stilling), 7,69 (d, 1 H, Ar-H benzotriazol 7-stilling), 7,29 (s, 1 H, Ar-H fenol 4-stilling), 6, (s, 1H, C=C-H trans),,61 (s, 1 H, C=C-H cis),,39 (s, 2H, Ar-CH 2 ), 2,42 (s, 3H, Ar-CH 3 ), 2,00 (s, 3H, C=C-CH 3 ). EKSEMPEL 16

22 21 [003] Transmittanskurver for forbindelser WL-1 til og med WL-7 ble dannet ved UV/Vis spektroskopi. Hver forbindelse ble oppløst i kloroform og evaluert i et PerkinElmer Lambda 3 UV/Vis spektrometer. Resultatene er vist i Figur 1 og 1% T og % T resultatene er vist i Tabell 1. TABELL 1 Forbindelse Konsentrasjon Konsentrasjon 1% T %T (mm) (vekt/volum%) bølgelengde bølgelengde (nm) (nm) WL-1 4,12 0, WL-2 4,14 0, WL-3 4, 0, WL-4 4,1 0, WL- 4,06 0, WL-6 4,24 0, WL-7 4,22 0, EKSEMPEL 17 1 Akrylsyre IOL formuleringer [004] Forbindelser WL-1 - WL-4 ble formulert til IOL materialer som vist i Tabeller 2-6. Alle komponenter ble vortex-blandet i et ml glass-medisinglass, avgasset med nitrogen og deretter sprøytefiltrert ved anvendelse av et 0,2 mikron Teflonfilter in ~1 mm dype rektangulære polypropylenformer. Prøver ble termisk herdet ved 70 C i 1 time og ved 1 C i 2 timer og deretter ekstrahert i aceton ved 0 C i 6 timer med frisk løsningsmiddelerstatning hvert 90 minutter. TABELL 2 Eksempel (% vekt/vekt) Komponent 17A 17B Forbindelse WL-1 (Eksempel 3) 1,81 1,81 N-2-(3-(2-metylfenylazo)-4-hydroksy-fenyl)-etylmetylakrylamid 0,021 0,021

23 22 Eksempel (% vekt/vekt) Komponent 17A 17B PEA 48, PEMA 42, BzA ,7 BzMA ,0 Sekundær alkohol-etoksylat, metakrylsyreester,01,00 BDDA 1,0 1,1 AIBN 0,6 0,9 PEA = 2-fenyletylakrylat PEMA = 2-fenyletylmetakrylat BzA = benzylakrylat BzMA = benzylmetakrylat BDDA = 1,4-butandioldiakrylat Sekundær alkohol-etoksylat, metakrylsyreester = metakrylsyreester av Tergitol 1- S- overflateaktivt middel (Dow/Union Karbid) AIBN = 2,2'-Azobis(2-metylpropionitril) TABELL 3 Eksempel (% vekt/vekt) Komponent 17C 17D Forbindelse WL-2 (Eksempel ) 1,81 1,81 N-2-(3-(2-metylfenylazo)-4-hydroksy-fenyl)-etylmetylakrylamid 0,021 0,021 PEA 48, PEMA 42, BzA ,7 BzMA ,0 Sekundær alkohol-etoksylat, metakrylsyreester,01,00

24 23 Eksempel (% vekt/vekt) Komponent 17C 17D BDDA 1,0 1,1 AIBN 0, 0,3 TABELL 4 Eksempel (% vekt/vekt) Komponent 17E 17F Forbindelse WL-3 (Eksempel 7) 1,80 1,82 N-2-(3-(2-metylfenylazo)-4-hydroksy-fenyl)-etylmetylakrylamid 0,021 0,021 PEA 48, PEMA 42, BzA ,7 BzMA ,0 Sekundær alkohol-etoksylat, metakrylsyreester,01,00 BDDA 1,0 1,1 AIBN 0,0 0,2 TABELL Eksempel (% vekt/vekt) Komponent 17 G 17H Forbindelse WL-4 (Eksempel 9) 1,80 1,80 N-2-(3-(2-metylfenylazo)-4-hydroksy-fenyl)-etylmetylakrylamid 0,021 0,021 PEA 48, PEMA 42, BzA ,7

25 24 Eksempel (% vekt/vekt) Komponent 17 G 17H BzMA ,0 Sekundær alkohol-etoksylat, metakrylsyreester,00,00 BDDA 1,0 1,0 AIBN 0,0 0,1 TABELL 6 Eksempel (% vekt/vekt) Komponent 17I 17J Forbindelse WL-1 (Eksempel 3) 1, Forbindelse WL-4 (Eksempel 9) ,3 BzA 83,7 83,9 BzMA,0,0 PolyPEGMA 3,02 3,03 BDDA 1,8 1,3 AIBN 0,0 0,1 PolyPEGMA = Makromonomer av poly(etylenglykol)monometyleter-metakrylat (MW = 0), Mn (SEC): 40 Daltons, Mn (NMR): Daltons, PDI = 1,0. EKSEMPEL 18 Fotostabilitet [00] Prøver av formuleringer 17A, 17B, 17C, 17D, 17E, 17F, 17 G, 17H, 17I og 17J ble underkastet UV stråling fra 0 til 800 nm ved anvendelse av et Atlas Suntest CPS+ testkammer (Atlas Elektronic Device Company, Chicago, Illinois) ved anvendelse av en xenon arc lampe med lysintensitet på omtrent 8 - mw/cm 2 ved høyden av testprøven. Temperaturen på PBS mediet var 3 C. UV/Vis spektra fra 0,9 mm tykke

26 2 prøvesnitt ble oppsamlet ved anvendelse av et PerkinElmer Lambda 3 UV/Vis spektrometer. Resultater fra lyseksponering ekvivalent til år (Eksempler 17A - 17H) eller år (Eksempler 171 og 17J) er vist i Figurer 2A - 2J. [006] Foreliggende oppfinnelse er beskrevet ved referanse til visse foretrukne utførelsesformer men det skal imidlertid forstås at kan den kan være en del av andre spesifikke former eller variasjoner derav uten å avvike fra dens spesielle eller essensielle karakteristika. Utførelsesformene beskrevet ovenfor er derfor betraktet som å være illustrative i alle henseender og ikke restriktive, idet omfanget av oppfinnelsen er angitt ved de vedlagte krav heller enn ved den foregående beskrivelse.

27 26 Patentkrav 1. Benzotriazolforbindelse med formelen hvor R 1 = H eller CH 3 ; R 2 = C 1 -C 4 alkoksy og R 3 = H, CH 3, CH 3 O, F, Cl eller CF Benzotriazolforbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av: 2-hydroksy--metoksy-3-(-(trifluormetyl)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)benzylmetakrylat; 3-(-fluor-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)-2-hydroksy--metoksybenzyl-metakrylat; 3-(2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)-2-hydroksy--metoksybenzyl-metakrylat; 3-(-klor-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)-2-hydroksy--metoksybenzyl-metakrylat; 2-hydroksy--metoksy-3-(-metoksy-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)benzyl-- metakrylat; 2-hydroksy--metoksy-3-(-metyl-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)benzyl-metakrylat. 3. Benzotriazolforbindelse ifølge krav 2, hvor forbindelsen er 2-hydroksy--metoksy-3- (-(trifluormetyl)-2h-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)benzyl-metakrylat Benzotriazolforbindelse ifølge krav 2, hvor forbindelsen er 3-(-klor-2H- benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)-2-hydroksy--metoksybenzyl-metakrylat.. Oftalmisk anordningsmateriale omfattende en benzotriazolforbindelse ifølge krav 1 og en anordningsdannende monomer valgt fra gruppen bestående av akrylsyremonomerer og silikon-inneholdende monomerer. 6. Oftalmisk anordningsmateriale ifølge krav, hvor det oftalmiske anordningsmateriale omfatter fra 0,1 til 3% (vekt/vekt) av en benzotriazolforbindelse ifølge krav 1.

28 27 7. Oftalmisk anordningsmateriale ifølge krav 6, hvor det oftalmiske anordningsmateriale omfatter fra 0,2 til 2,% (vekt/vekt) av en benzotriazolforbindelse ifølge krav Oftalmisk anordningsmateriale ifølge krav 7, hvor det oftalmiske anordningsmateriale omfatter fra 0,3 til 2% (vekt/vekt) av en benzotriazolforbindelse ifølge krav Oftalmisk anordningsmateriale ifølge krav, hvor det oftalmiske anordningsmateriale omfatter en anordningsdannende monomer med formel [IV]: 1 hvor, i formel [IV]: A er H, CH 3, CH 2 CH 3 eller CH 2 OH; B er (CH 2 ) m eller [O(CH 2 ) 2 ] z ; C er (CH 2 ) w ; m er 2-6; z er 1 - ; Y er ingenting, O, S eller NR', forutsatt at hvis Y er O, S eller NR', da er B (CH 2 ) m ; R' er H, CH 3, C n' H 2n'+1 (n' = 1 - ), iso-oc 3 H 7, C 6 H eller CH 2 C 6 H ; w er 0-6, forutsatt at m + w 8; og D er H, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoksy, C 6 H, CH 2 C 6 H eller halogen. 2. Oftalmisk anordningsmateriale ifølge krav 9, hvor i formel [IV]: A er H eller CH 3 ; B er (CH 2 ) m ; m er 2 - ; Y er ingenting eller O; w er 0-1; og D er H Oftalmisk anordningsmateriale ifølge krav, hvor det oftalmiske anordningsmateriale omfatter en monomer valgt fra gruppen bestående av: 2- fenyletylmetakrylat; 4-fenylbutyl-metakrylat; -fenylpentyl-metakrylat; 2- benzyloksyetylmetakrylat; og 3-benzyloksypropyl-metakrylat; og deres tilsvarende akrylater.

29 Oftalmisk anordningsmateriale ifølge krav, hvor det oftalmiske anordningsmateriale omfatter et kryssbindingsmiddel. 13. Oftalmisk anordningsmateriale ifølge krav, hvor det oftalmiske anordningsmateriale omfatter en reaktiv blått-lys absorberende forbindelse. 14. Intraokulær linse omfattende en benzotriazolforbindelse ifølge krav Intraokulær linse omfattende en benzotriazolforbindelse ifølge krav Oftalmisk anordning omfattende det oftalmiske anordningsmateriale ifølge krav Oftalmisk anordning ifølge krav 16, hvor den oftalmiske anordning er valgt fra gruppen bestående av en intraokulær linse, en kontaktlinse, en keratoprotese og et hornhinne-innlegg eller -ring.

30 29 UV/Vis Spektra av UV absorbatorer i CHCl3, mm veilengde % Transmittans Bølgelengde (nm)

31 UV/Vis Spektra av 1 mm tykk testprøve fra Eksempel 17A (N=1), neddyppet i PBS og bestrålt i kvartskyvette % transmisjon år 1 år år Bølgelengde (nm) UV/Vis Spektra av 1 mm tykk testprøve fra Eksempel 17B (N=1), neddyppet i PBS og bestrålt i kvartskyvette % transmisjon år 1 år år Bølgelengde (nm)

32 31 UV/Vis Spektra av 1 mm tykk testprøve fra Eksempel 17C (N=1), neddyppet i PBS og bestrålt i kvartskyvette % transmisjon % transmisjon Bølgelengde (nm) UV/Vis Spektra av 1 mm tykk testprøve fra Eksempel 17D (N=1), neddyppet i PBS og bestrålt i kvartskyvette år år år år Bølgelengde (nm)