Tittel: DOBBELTVIRKENDE ANTIHYPERTENSIVE MIDLER

Transkript

1 V2632NO00 EP Tittel: DOBBELTVIRKENDE ANTIHYPERTENSIVE MIDLER

2 1 Beskrivelse BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN OPPFINNELSENS OMRÅDE [0001] Den foreliggende oppfinnelsen vedrører nye forbindelser som har angiotensin II type 1 (AT 1 )-reseptorantagonistaktivitet og neprilysinhemmende aktivitet. Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende slike forbindelser, prosesser og mellomprodukter for fremstilling av slike forbindelser, og finner nytte i fremgangsmåter som anvender slike forbindelser for å behandle sykdommer så som hypertensjon. TEKNIKKENS STAND [0002] Målet med antihypertensiv terapi er å senke blodtrykket og forebygge hypertensjonsrelaterte komplikasjoner så som hjerteinfarkt, hjerneslag og nyresykdom. For pasienter med ukomplisert hypertensjon (dvs. at det ikke er noen risikofaktorer, målrettet organskade eller kardiovaskulær karsykdom), er det å håpe at det å redusere blodtrykket vil forhindre utvikling av kardiovaskulære komorbiditeter og nyrekomorbiditeter, forhold som eksisterer samtidig som det primære forholdet hos den samme pasienten. For pasienter med eksisterende risikofaktorer eller komorbiditeter, er det terapeutiske målet dempingen av komorbidsykdomsutviklingen og redusert dødelighet. [0003] Leger foreskriver vanligvis farmakologiske behandlinger for pasienter der blodtrykket ikke kan kontrolleres tilfredsstillende ved kosttilskudd og/eller livsstilsendringer. Vanlig anvendte terapeutiske klasser virker for å fremme diurese, adrenerg hemming eller vasodilatasjon. En kombinasjon av medikamenter foreskrives ofte, avhengig av hvilke komorbiditeter som er til stede. [0004] Fem vanlige medikamentklasser anvendes til å behandle hypertensjon: diuretika, som inkluderer tiazid og tiazidlignende diuretika så som hydroklortiazid, sløyfediuretikum så som furosemid, og kaliumsparende diuretika så som triamteren; β 1 - adrenerge reseptorblokkere så som metoprololsuksinat og karvedilol; kalsiumblokkere så som amlodipin; angiotensinomdannende enzym-(ace)-hemmere så som kaptopril, benazepril, enalapril, enalaprilat, lisinopril, quinapril og ramipril; og AT 1 -reseptorantagonister, også kjent som angiotensin II type t-reseptorblokkere (ARB-er), så som kandesartancileksetil, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartanmedoksomil, telmisartan og valsartan. Kombinasjoner av disse medikamentene administreres også, for eksempel en kalsiumkanalblokker (amlodipin) og en ACE-hemmer (benazepril), eller et diuretikum (hydroklortiazid) og en ACE-hemmer (enalapril). Alle disse medikamentene, når de brukes riktig, er effektive ved behandling av hypertensjon.

3 Likevel bør både effekt og toleranse forbedres ytterligere i nye medikamenter som retter seg mot hypertensjon. Til tross for tilgjengeligheten av mange behandlingsvalg, demonstrerte den siste nasjonale helse- og ernæringsinspeksjonsoversikten NHANES) at bare ca. 0 % av alle de behandlede pasientene med hypertensjon oppnår tilstrekkelig blodtrykkskontroll. Videre reduserer dårlig pasientetterlevelse som følge av toleranseproblemer med tilgjengelige behandlinger videre behandlingssuksess. [000] I tillegg har hver av de viktigste klassene av antihypertensive midler noen ulemper. Diuretika kan påvirke lipid- og glukosemetabolismen på ugunstig måte, og er assosiert med andre bivirkninger, inkludert ortostatisk hypotensjon, hypokalemi og hyperurikemi. Betablokkere kan forårsake tretthet, søvnløshet og impotens; og enkelte betablokkere kan også forårsake redusert blodsirkulasjon og bradykardi, som kan være uønsket HOS enkelte pasientgrupper. Kalsiumblokkere anvendes mye, men det er diskutabelt om hvor effektivt disse medikamentene reduserer fatale og ikke-fatale hjertehendelser i forhold til andre medikamentklasser. ACE-hemmere kan forårsake hoste, og sjeldnere bivirkninger inkluderer utslett, angioødem, hyperkalemi, og funksjonell nyresvikt. AT 1 -reseptorantagonister er like effektive som ACE-hemmere, men uten den høye forekomsten av hoste. [0006] EP 437,3, EP 0,94, US,616,99 og Bioorg. & Med. Chem. Lett. 3() offentliggjør alle heterosykliske forbindelser som har ATIreseptorantagonistaktivitet. [0007] Neprilysin (nøytral endopeptidase, EC ) (NEP), er en endotelial membranbundet Zn 2+ -metallopeptidase som finnes i mange vev, inkludert hjernen, nyrene, lungene, mage-tarmkanalen, hjertet og den perifere vaskulaturen. NEP er ansvarlig for nedbrytningen og inaktiveringen av flere vasoaktive peptider, så som sirkulerende bradykinin- og angiotensinpeptider, så vel som de natriuretiske peptidene, idet det sistnevnte har flere effekter inkludert vasodilatasjon og diurese. Dermed spiller NEP en viktig rolle i blodtrykkshomeostase. NEP-hemmere har blitt studert som potensielle medikamenter og inkluderer tiorfan, candoxatril og candoxatrilat. I tillegg er det også blitt utformet forbindelser som hemmer både NEP og ACE, og inkluderer omapatrilat, gempatrilat og sampatrilat. Referert til som vasopeptidasehemmere, er denne klassen av forbindelser beskrevet i Robl et al. (1999) Exp. Opin. Ther. Patents 9(12): [0008] Det kan være en mulighet for å øke den anti-hypertensive effekten ved kombinasjon av AT 1 -reseptorantagonismen og NEP-hemming, som dokumentert av AT 1 -reseptorantagonist/nep-hemmerkombinasjonene som er beskrevet i WO til Darrow et al. (Schering Corporation); US til Ksander et al.; Pu et al., sammendraget ble presentert på den kanadiske kardiovaskulære kongressen (oktober 04); og Gardiner et al. (06) JPET 319: ; og WO 07/04663 (Novartis AG) til Glasspool et al.

4 3 1 2 [0009] Nylig har WO 07/0646 (Novartis AG) til Feng et al. beskrevet komplekser av en AT 1 -reseptorantagonist og en NEP-hemmer, der en AT 1 - reseptorantagonistforbindelse ikke kovalent binder til en NEP-hemmerforbindelse, eller der antagonistforbindelsen knyttes til hemmerforbindelsen av et kation. [00] Til tross for fremskritt i teknikk, er det fortsatt et behov for en meget effektiv monoterapi med flere virkningsmekanismer som fører til nivåer av blodtrykkskontroll som for tiden kun kan oppnås ved kombinasjonsterapi. Dermed, selv om forskjellige hypertensive midler er kjent, og administreres i forskjellige kombinasjoner, ville det være meget ønskelig å tilveiebringe forbindelser som har både AT 1 - reseptorantagonistaktivitet og NEP-hemmende aktivitet i det samme molekylet. Forbindelser som har begge disse aktivitetene forventes å være spesielt nyttige som terapeutiske midler siden de ville oppvise antihypertensiv aktivitet gjennom to uavhengige virkningsmåter og samtidig ha enkel molekylfarmakokinetikk. [0011] I tillegg forventes også slike dobbeltvirkende forbindelser å ha nytte ved behandling av en rekke andre sykdommer som kan behandles ved å antagonisere AT 1 - reseptoren og/eller hemme NEP-enzymet. OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN [0012] Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer nye forbindelser som har blitt funnet å besitte TAT 1 -reseptorantagonistaktivitet og neprilysin (NEP)- enzymhemmende aktivitet. Følgelig forventes forbindelsene ifølge oppfinnelsen å være nyttige og fordelaktige som terapeutiske midler for behandling av tilstander som hypertensjon og hjertesvikt. [0013] Ett aspekt ved oppfinnelsen rettes mot en forbindelse av formel I: der: r er 1; Ar velges fra: eller

5 4 R 1 velges fra -COOR 1a, -NHSO 2 R 1b, -SO 2 NHR 1d, -SO 2 OH, -C(O)NH-SO 2 R 1c, -P(O)(OH) 2, -CN, -O-CH(R 1e )-COOH, tetrazol--yl, og R 1a er H, -C 1-6 alkyl, -C 1-3 alkylenaryl, -C 1-3 alkylenheteroaryl, -C 1-7 sykloalkyl, -CH(C 1-4alkyl)OC(O)R 1aa, -C 0-6 alkylenmorfolin, eller 1 2 R 1aa er -O-C 1-6 alkyl, -O-C 3-7 sykloalkyl, -NR 1ab R 1ac ; eller -CH(NH 2 )CH 2 COOCH 3 ; R 1ab og R 1ac velges uavhengig fra H, -C 1-6 alkyl og benzyl, eller tas sammen som -(CH 2 ) 3-6 -; R 1b er R 1c eller -NHC(O)R 1c ; R 1c er -C 1-6 alkyl, -C 0-6 alkylen-o-r 1ca, -C 1- alkylen-nr 1cb R 1cc,-C 0-4 alkylenaryl eller -C 0-4 alkylenheteroaryl; R 1ca er H, -C 1-6 alkyl eller -C 1-6 alkylen-o-c 1-6 alkyl; R 1cb og R 1cc velges uavhengig fra H og -C 1-6 alkyl, eller tas sammen som -(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 - eller -(CH 2 ) 2 -N[C(O)CH 3 ]-(CH 2 ) 2 -; R 1d er H, R 1c, - C(O)R 1c eller -C(O)NHR 1c ; R 1c er -C 1-4 alkyl eller aryl; Y er -C(R 3 )-, Z er -N-, Q er -C(R 2 )- og W er en binding; Y er -N-, Z er -C(R 3 )-, Q er -C(R 2 )- og W er en binding; Y er -C(R 3 )-, Z er -N-, Q er -N- og W er en binding; eller Y er -C(R 3 )-, Z er -CH-, Q er -C(R 2 )- og W er -C(O)-; R 2 velges fra H, halogen, -NO 2, -C 1-6 alkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 3-6 sykloalkyl, -CN, -C(O)R 2a, -C 0-3 alkylen-or 2b, -C 0- alkylen-nr 2c R 2d, -C 0-3 alkylenaryl og -C 0-3alkylenheteroaryl; der R 2a velges fra H, -C 1-6 alkyl, -C 3-6 sykloalkyl, -OR 2b og -NR 2c R 2d ; R 2b velges fra H, -C 1-6 alkyl, -C 3-6 sykloalkyl og -C 0-1 alkylenaryl; og R 2c og R 2d velges uavhengig fra H, -C 1-4 alkyl og -C 0-1 alkylenaryl; R 3 velges fra -C 1- alkyl, -C 2- alkenyl, -C 3- alkynyl, -C 0-3 alkylen-c 3-7 sykloalkyl, -C 2-3alkenylen-C 3-7 sykloalkyl, -C 2-3 alkynylen-c 3-7 sykloalkyl, -C 0- alkylen-nr 3a -C 0- alkylen-r 3b, -C 0- alkylen-o-c 0- alkylen-r 3b, -C 0- alkylens-c 1- alkylen-r 3b og -C 0-

6 1 3alkylenaryl; der R 3a velges fra H, -C 1-6 alkyl, -C 3-7 sykloalkyl og -C 0-3 alkylenaryl; og R 3b velges fra H, -C 1-6 alkyl, -C 3-7 sykloalkyl, -C 2-4 alkenyl, -C 2-4 alkynyl og aryl; X er -C 1-12 alkylen-, der minst en -CH 2 -rest i alkylenet erstattes med en -NR 4a -C(O)- eller -C(O)-NR 4a -rest, der R 4a velges fra H, -OH og -C 1-4 alkyl; R velges fra -C 0-3 alkylen-sr a, -C 0-3 alkylen-c(o)nr b R c, -C 0-3 alkylen-nr b -C(O)R d, -NH-C 0-1 alkylen-p(o)(or c ) 2, -C 0-3 alkylen-p(o)or e R f, -C 0-2 alkylen-chr g -COOH, -C 0-3 alkylen-c(o)nr h -CHR i -COOH og -C 0-3 alkylen-s-sr j ; R a er H eller -C(O)- R aa ; R aa er -C 1-6 alkyl, -C 0-6 alkylen-c 3-7 sykloalkyl, -C 0-6 alkylenaryl, -C 0-6 alkylenheteroaryl, -C 0-6 alkylenmorfolin, -C 0-6 alkylenpiperazin-ch 3, -CH[N(R ab ) 2 ]-aa der aa er en aminosyresidekjede, -2-pyrrolidin, -C 0-6 alkylen-or ab, -O-C 0-6 alkylenaryl, -C 1-2 alkylen-oc(o)-c 1-6 alkyl, -C 1-2 alkylen-oc(o)-c 0-6 alkylenaryl eller -O-C 1-2 alkylen-oc(o)o-c 1-6 alkyl; R ab er uavhengig H eller -C 1-6 alkyl; R b er H, -OH, -OC(O)R ba, -CH 2 COOH, -O-benzyl, -pyridyl eller -OC(S)NR bb R bc ; R ba er H, -C 1-6 alkyl, aryl, -OCH 2 -aryl, -CH 2 O-aryl eller -NR bb R bc ; R bb og R bc velges uavhengig fra H og -C 1-4 alkyl; R c er H, -C 1-6 alkyl, eller -C(O)-R ca ; R ca er H, -C 1-6alkyl, -C 3-7 sykloalkyl, aryl eller heteroaryl; R d er H, -C 1-4 alkyl, -C 0-3 alkylenaryl, -NR da R 3db, -CH 2 SH, eller -O-C 1-6 alkyl; R da og R db velges uavhengig fra H og -C 1-4alkyl; R c er H, -C 1-6 alkyl, -C 1-3 alkylenaryl, -C 1-3 alkylenheteroaryl, -C 3-7 sykloalkyl, -CH(CH 3 )-O-C(O)R ea, eller 2 R ea er -O-C 1-6 alkyl, -O-C 3-7 sykloalkyl, -NR eb R ec eller -CH(NH 2 )CH 2 COOCH 3 ; R eb og R ec velges uavhengig fra H, -C 1-4 alkyl og -C 1-3 alkylenaryl, eller tas sammen som -(CH 2 ) 3-6 -; R f er H, -alkyl, -C 0-3 alkylenaryl, -C 1-3 alkylen-nr fa R fb eller -C 1-3alkylen(aryl)-C 0-3 alkylen-nr fa R fb ; R fa og R fb velges uavhengig fra H og -C 1-4 alkyl; R g er H, -C 1-6 alkyl, -C 1-3 alkylenaryl, eller -CH 2 -O-(CH 2 ) 2 -O-CH 3 ; R h er H eller -C 1-4alkyl; R i er H, -C 1-4 alkyl, eller -C 0-3 alkylenaryl; og R j er -C 1-6 alkyl, aryl, eller -CH 2 CH(NH 2 )COOH; R 6 velges fra -C 1-6 alkyl, -CH 2 O(CH 2 ) 2 -O-CH 3, -C 1-6 alkylen-o-c 1-6 alkyl, -C 0-3alkylenaryl, -C 0-3 alkylenheteroaryl, og -C 0-3 alkylen-c 3-7 sykloalkyl; og R 7 er H eller tas sammen med R 6 for å danne -C 3-8 sykloalkyl; der: hver -CH 2 -gruppe i -(CH 2 ) r - eventuelt substitueres med 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt fra -C 1-4 alkyl og fluor; hver ring i Ar og hvert aryl og heteroaryl i R 1-

7 6 3 og R -6 substitueres eventuelt med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra -OH, -C alkyl, -C 2-4 alkenyl, -C 2-4 alkynyl, -CN, halogen, -0-C 1-6 alkyl, -S-C 1-6 alkyl, -S(O)-C 1-6alkyl, -S(O) 2 -C 1-4 alkyl, -fenyl, -NO 2, -NH 2, -NH-C 1-6 alkyl og -N(C 1-6 alkyl) 2, der hvert alkyl, alkenyl og alkynyl eventuelt substitueres med 1 til fluoratomer; hvert karbonatom i X substitueres eventuelt med én eller flere R 4b -grupper og en -CH 2 -rest i X kan erstattes med en gruppe valgt fra -C 4-8 sykloalkylen-, -CR 4d =CH-, og -CH=CR 4d - ; der R 4b velges fra -C 0- alkylen-coor 4c, -C 1-6 alkyl, -C 0-1 alkylen-conh 2, -C 1-2alkylen-OH, -C 0-3 alkylen-c 3-7 sykloalkyl, 1H-indol-3-yl, benzyl, og hydroksybenzyl, der R 4c er H eller -C 1-4 alkyl; og R 4d velges fra -CH 2 -tiofen og fenyl; hvert alkyl og hvert aryl i R 1-3, R 4a-4d, og R -6 substitueres eventuelt med 1 til 7 fluoratomer; og farmasøytisk akseptable salter av disse. [0014] Et annet aspekt ved oppfinnelsen vedrører farmasøytiske sammensetninger omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Slike sammensetninger kan eventuelt inneholde andre terapeutiske midler, så som diuretika, β 1 -adrenerge reseptorblokkere, kalsiumkanalblokkere, angiotensinomdannende enzymhemmere, AT 1 -reseptorantagonister, neprilysinhemmere, ikkesteroide anti-inflammatoriske midler, prostaglandiner, anti-lipidmidler, antidiabetika, antitrombotiske midler, reninhemmere, endotelinreseptorantagonister, endotelinomdannende enzymhemmere, aldosteronantagonister, angiotensinomdannende enzym/neprilysin-hemmere, vasopressinreseptorantagonister, og kombinasjoner av disse. Følgelig, i enda et aspekt av oppfinnelsen, omfatter en farmasøytisk sammensetning en forbindelse ifølge oppfinnelsen, et andre terapeutisk middel, og en farmasøytisk akseptabel bærer. Et annet aspekt ved oppfinnelsen vedrører en kombinasjon av aktive midler, omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen og et andre terapeutisk middel. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan formuleres sammen eller separat fra det ytterligere midlet/midlene. Når den formuleres hver for seg, kan en farmasøytisk akseptabel bærer inkluderes med det ytterligere midlet/midlene. Dermed vedrører enda et annet aspekt av oppfinnelsen en kombinasjon av farmasøytiske sammensetninger, kombinasjonen er omfattende: en første farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en første farmasøytisk akseptabel bærer; og en andre farmasøytisk sammensetning omfattende et andre terapeutisk middel, og en andre farmasøytisk akseptabel bærer. Oppfinnelsen finner nytte i et sett inneholdende slike farmasøytiske sammensetninger, for eksempel, der de første og andre farmasøytiske sammensetningene er separate farmasøytiske sammensetninger. [001] Forbindelsene ifølge oppfinnelsen besitter både AT 1 -reseptorantagonistaktivitet og NEP-enzymhemmende aktivitet, og forventes derfor å være nyttige som terapeutiske midler for behandling av pasienter som lider av en sykdom eller

8 forstyrrelse som behandles ved å antagonisere AT 1 -reseptoren og/eller hemme NEPenzymet. Dermed finner oppfinnelsen nytte i en fremgangsmåte for behandling av pasienter som lider av en sykdom eller forstyrrelse som behandles ved å antagonisere AT 1 -reseptoren og/eller hemme NEP-enzymet, omfattende administrering til en pasient av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Oppfinnelsen finner videre nytte i en fremgangsmåte for behandling av hypertensjon eller hjertesvikt, omfattende administrering til en pasient av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, en fremgangsmåte for antagonisering av en AT 1 - reseptor i et pattedyr omfattende administrering til pattedyret av en AT 1 -reseptorantagoniserende mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og i en fremgangsmåte for hemming av et NEP-enzym hos et pattedyr omfattende administrering til pattedyret av en NEP-enzymhemmende mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. [0016] Forbindelsene av formel I og farmasøytisk akseptable salter av disse, som er av spesiell interesse inkluderer de som utviser en hemmende konstant (pk i ) for binding til en AT 1 -reseptor som er større enn eller lik omtrent,0; spesielt de som har en pk i større enn eller lik omtrent 6,0; i en utførelsesform de som har en pk i større enn eller lik omtrent 7,0; mer spesielt de som har en K i større enn eller lik omtrent 8,0; og i enda en annen utførelsesform, de som har en pk i innen området på omtrent 8,0-,0. Forbindelser av spesiell interesse inkluderer også de som har en NEP-enzymhemmende konsentrasjon (pic 0 ) større enn eller lik omtrent,0; i en utførelsesform de som har en pic 0 større enn eller lik omtrent 6,0; spesielt slike som har en pic 0 større enn eller lik omtrent 7,0; og mest spesielt slike som har en pic 0 innenfor området på omtrent 7,0-,0. Forbindelser av ytterligere interesse inkluderer de som har en pk i for binding til en AT 1 -reseptor større enn eller lik omtrent 7, og som har et NEP-enzym pic 0 større enn eller lik omtrent 7,0. [0017] Siden forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en AT 1 -reseptorantagonistaktivitet og NEP-hemmende aktivitet, er slike forbindelser også nyttige som forskningsverktøy. Følgelig finner oppfinnelsen nytte i en fremgangsmåte for anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som et forskningsverktøy, der fremgangsmåten omfatter å gjennomføre en biologisk analyse ved anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes for å vurdere nye kjemiske forbindelser. Dermed er en annen bruk av oppfinnelsen en fremgangsmåte for evaluering av en testforbindelse i en biologisk analyse, omfattende: (a) å gjennomføre en biologisk analyse med en testforbindelse for å tilveiebringe en første analyseverdi; (b) å gjennomføre den biologiske analysen med en forbindelse ifølge oppfinnelsen for å tilveiebringe en andre analyseverdi; der trinn (a) utføres enten før, etter eller samtidig med trinn (b); og (c) å sammenligne den første analyseverdien fra trinn (a) med den andre analyseverdien fra trinn (b). Eksempler på biologiske analyser inkluderer en AT 1 -reseptorbindingsanalyse og en NEP-enzymhemmende analyse. Enda en annen

9 8 anvendelse av oppfinnelsen er en fremgangsmåte for å studere et biologisk system eller en prøve omfattende en AT 1 -reseptor, et NEP-enzym, eller begge deler, idet fremgangsmåten er omfattende: (a) å bringe det biologiske systemet eller prøven i kontakt med en forbindelse ifølge oppfinnelsen; og (b) å bestemme effektene forårsaket av forbindelsen i det biologiske systemet eller prøven. [0018] Oppfinnelsen rettes også mot prosesser og mellomprodukter nyttige for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Følgelig vedrører et annet aspekt ifølge oppfinnelsen en prosess for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfattende trinnet å kople en forbindelse av formel 1, med en forbindelse av formel 2: 1 2 der: A er -NH 2 og B er -COOH eller A er -COOH og B er -NH 2 ; summen av a og b er i området fra 0 til 11; Ar* representerer Ar-R 1*, der R 1 * er R 1 eller en beskyttet form av R 1 ; og R * representerer R eller en beskyttet form av R ; karbonatomene i -(CH 2 ) a - og -(CH 2 ) b -gruppene kan substitueres med én eller flere R 4b -grupper; og en -CH 2 -gruppe i -(CH 2 ) a - eller -(CH 2 ) b -gruppen kan erstattes med -C 4-8 -sykloalkylen-, -CR 4d =CH- eller -CH=CR 4d -; og eventuelt avbeskyttelse av produktet når R 1 * er en beskyttet form av R 1 og/eller R * er en beskyttet form av R. Et annet aspekt av oppfinnelsen vedrører en prosess for fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse av formel I, omfattende å bringe en forbindelse av formel I i fri syre- eller baseform i kontakt med en farmasøytisk akseptabel base eller syre. I andre aspekter rettes oppfinnelsen mot produkter fremstilt av hvilken som helst av prosessene beskrevet i dette dokumentet, så vel som nye mellomprodukter som anvendes i en slik prosess. I ett aspekt av oppfinnelsen har nye mellomprodukter formel VIII, IX eller X. [0019] Enda et annet aspekt av oppfinnelsen rettes mot anvendelsen av en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, for fremstilling av et medikament, særlig for fremstillingen av et medikament som er nyttig for behandling av hypertensjon eller hjertesvikt. DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN [00] Oppfinnelsen rettes mot forbindelser av formel I: 3 og farmasøytisk akseptable salter av denne.

10 [0021] Som anvendt i dette dokumentet er uttrykket "forbindelse ifølge oppfinnelsen" ment å inkludere forbindelser av formel I så vel som artene som er nedfelt i formlene II-VI. I tillegg kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen også inneholde flere basiske eller sure grupper (for eksempel amino- eller karboksylgrupper), og derfor kan slike forbindelser eksistere som en fri base, fri syre, eller i forskjellige saltformer. Alle slike saltformer inkluderes innenfor omfanget av oppfinnelsen. Videre inkluderes solvater av forbindelser av formel I eller salter av disse innenfor omfanget av oppfinnelsen. Til slutt kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen også foreligge som promedikamenter. Følgelig vil fagfolk innen teknikken erkjenne at referanse til en forbindelse i dette dokumentet, for eksempel, under henvisning til en "forbindelse ifølge oppfinnelsen" inkluderer referanse til en forbindelse av formel I, så vel som til farmasøytisk akseptable salter, solvater og promedikamenter av denne forbindelsen med mindre annet er angitt. Videre er uttrykket "eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller promedikament av dette" ment å inkludere alle permutasjoner av salter og solvater, så som et solvat av et farmasøytisk akseptabelt salt. [0022] Forbindelsene av formel I kan inneholde ett eller flere kirale sentre og kan derfor eksistere i en rekke stereoisomere former. Når slike kirale sentre er til stede, rettes oppfinnelsen mot racemiske blandinger, rene stereoisomerer (enantiomerer eller diastereomerer), stereoisomer-anrikede blandinger og lignende, med mindre annet er angitt. Når en kjemisk struktur avbildes uten noen stereokjemi, vil det forstås at alle mulige stereoisomerer omfattes av en slik struktur. Dermed er for eksempel uttrykket "forbindelse av formel I" ment å inkludere alle mulige stereoisomerer av forbindelsen. Tilsvarende, når en spesiell stereoisomer er vist, eller er navngitt i dette dokumentet, vil det forstås av fagfolk på området at mindre mengder av andre stereoisomerer kan være til stede i sammensetningene ifølge oppfinnelsen, med mindre annet er angitt, tilveiebrakt at nytten av sammensetningen som en helhet ikke elimineres ved nærværet av slike andre isomerer. Individuelle enantiomerer kan oppnås ved en rekke metoder som er godt kjente i teknikken, inkludert kiral kromatografi ved hjelp av en egnet kiral stasjonær fase eller støtte, eller ved kjemisk å omdanne dem til diastereomerer, og separere diastereomerene ved konvensjonelle metoder så som kromatografi eller omkrystallisering, og deretter regenerere de opprinnelige enantiomerene. I tillegg, når det er aktuelt, inkluderes alle cis-trans- eller E/Z-isomerene (geometriske isomerer), tautomere former og topoisomere former av forbindelsene ifølge oppfinnelsen innenfor omfanget av oppfinnelsen, med mindre annet er angitt. [0023] Forbindelsene av formel I kan inneholde ett eller flere kirale sentre. Ett mulig kiralt senter kan være til stede i "X"-delen av forbindelsen. For eksempel eksisterer et kiralt senter på et karbonatom i alkylenresten i X som substitueres med en R 4b -gruppe så som -C 1-6 alkyl, for eksempel -CH 3. Dette kirale senteret er til stede på karbonatomet som er angitt med symbolet * i den følgende delformelen:

11 [0024] Et annet mulig kiralt senter kan være til stede på karbonet på -X-CR R 6 R 7 - gruppen, når R 6 er en gruppe så som -C 1-6 alkyl, for eksempel -CH 2 CH(CH 3 ) 2, og R 7 er hydrogen. Dette kirale senteret er til stede på karbonatomet indikert med symbolet ** i den følgende formelen: [002] I en utførelsesform av oppfinnelsen har karbonatomet identifisert med symbolet * og/eller ** (R)-konfigurasjonen. I denne utførelsesformen har forbindelsene av formel I (R)-konfigurasjonen ved karbonatomet identifisert med symbolet *, og/eller ** eller anrikes i en stereoisomer form som har (R)-konfigurasjonen på dette karbonatomet (eller atomene). I en annen utførelsesform har karbonatomet identifisert med symbolet *, og/eller ** den absolutte (S)-konfigurasjonen. I denne utførelsesformen har forbindelser av formel I (S)-konfigurasjon ved karbonatomet identifisert med symbolet *, og/eller ** eller anrikes i en stereoisomer form som har (S)- konfigurasjonen på dette karbonatomet. Det skal forstås at en forbindelse kan ha et kiralt senter på både *- og **-karbonatomene. I slike tilfeller kan fire mulige diastereomerer eksistere. I noen tilfeller, for å optimalisere den terapeutiske aktiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen, for eksempel, som hypertensive midler, kan det være ønskelig at karbonatomet identifisert med symbolet *, og/eller ** har en bestemt (R)- eller (S)-konfigurasjon. [0026] Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen, samt de forbindelsene som anvendes i deres syntese, kan også inkludere isotopisk-merkede forbindelser, det vil si, der ett eller flere atomer er blitt anriket med atomer som har en atommasse forskjellig fra atommassen som hovedsakelig finnes i naturen. Eksempler på isotoper som kan bli inkorporeres i forbindelsene av formel I, inkluderer for eksempel, men er ikke begrenset til, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 1 N, 18 O, 11 O, 3 S, 36 Cl og 18 F. [0027] Forbindelsene av formel I har blitt funnet å ha AT 1 -reseptorantagoniserende aktivitet og NEP-enzymhemmende aktivitet. Blant andre egenskaper forventes slike forbindelser å være nyttige som terapeutiske midler for behandling av sykdommer så som hypertensjon. Ved å kombinere dobbel aktivitet i en enkelt forbindelse, kan dobbeltbehandlingen oppnås, det vil si at AT 1 -reseptorantagonistaktiviteten og den NEP-enzymhemmende aktiviteten kan oppnås ved hjelp av en enkelt aktiv komponent.

12 11 1 Siden farmasøytiske sammensetninger som inneholder en aktiv komponent vanligvis er lettere å utforme enn sammensetninger inneholdende to aktive komponenter, tilveiebringer slike enkeltkomponentsammensetninger en vesentlig fordel i forhold til sammensetninger som inneholder to aktive komponenter. I tillegg har visse forbindelser ifølge oppfinnelsen også blitt funnet å være selektive for hemming av AT 1 -reseptoren over angiotensin-ii-type 2-(AT 2 )-reseptoren, en egenskap som kan ha terapeutiske fordeler. [0028] Nomenklaturen anvendt i dette dokumentet for å nevne forbindelsene ifølge oppfinnelsen er illustrert i eksemplene i dette dokumentet. Denne nomenklaturen avledes ved hjelp av den kommersielt tilgjengelige Autonom-programvaren (MDL, San Leandro, California). REPRESENTATIVE UTFØRELSESFORMER [0029] De følgende substituentene og verdiene er ment å tilveiebringe representative eksempler på forskjellige aspekter og utførelsesformer av oppfinnelsen. Disse representative verdiene er ment ytterligere å definere og illustrere slike aspekter og utførelsesformer og er ikke ment å utelukke andre utførelsesformer eller å begrense omfanget av oppfinnelsen. I denne henseende er representasjonen at en bestemt verdi eller substituent er foretrukket ikke ment på noen måte å utelukke andre verdier eller substituenter fra oppfinnelsen med mindre det spesifikt er angitt. [00] Oppfinnelsen rettes mot forbindelser av formel I: 2 [0031] I en utførelsesform representerer Y -C(R 3 )-, Z er -N-, Q er -C(R 2 )- og W er en binding. Denne utførelsesform av formel I kan representeres av formel II: [0032] I en annen utførelsesform representerer Y -C(R 3 )-, Z er -N-, Q er -N- og W er en binding. Denne utførelsesformen av formel I kan representeres ved III: 3

13 12 [0033] I en utførelsesform representerer Y -C(R 3 )-, Z er -CH-, Q er -C(R 2 )- og W er -C(O)-. Denne utførelsesformen av formel I kan representeres av IV: [0034] I enda en annen utførelsesform representerer Y -N-, Z er -C(R 3 )-, Q er -C(R 2 )- og W er en binding. Denne utførelsesformen av formel I kan representeres av IV: 1 [003] I spesielle utførelsesformer representerer Y -C(R 3 )-, Z er -N-, Q er -C(R 2 )- og W er en binding, eller Y er -C(R 3 )-, Z er -N-, Q er -N- og W er en binding. [0036] Verdien for r er 1. -CH 2 -gruppen i -(CH 2 ) r -gruppen kan substitueres med 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt fra -C 1-4 alkyl (for eksempel -CH 3 ), og fluor. I en spesiell utførelsesform er -(CH 2 ) r -gruppen usubstituert; i en annen utførelsesform er -CH 2 -gruppen i -(CH 2 ) r - substituert med en -C 1-4 alkylgruppe. [0037] Ar representerer en arylgruppe valgt fra: 2 og [0038] Hver ring i Ar-resten kan substitueres med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra -OH, -C 1-6 alkyl, -C 2-4 alkenyl, -C 2-4 alkynyl, -CN, halogen, -O-C 1-6 alkyl, -S-C 1-6 alkyl, -S(O)-C 1-6 alkyl, -S(O) 2 -C 1-4 alkyl, -fenyl, -NO 2, -NH 2, -NH-C 1-6 alkyl og -N(C 1-6 alkyl) 2 -. Videre er hver av de ovennevnte alkyl-, alkenyl- og alkynylgruppene eventuelt substituert med 1 til fluoratomer. [0039] I en spesiell utførelsesform kan hver ring i Ar-resten substitueres med 1 til 2 substituenter uavhengig valgt fra -OH, -C 1-4 alkyl (for eksempel -CH 3 ), halogen (for

14 13 eksempel brom, fluor, klor og di-fluor), -O-C 1-4 alkyl (for eksempel -OCH 3 ), og -fenyl. Eksempler på substituerte Ar-rester inkluderer: og [0040] Av spesiell interesse er der Ar er substituert med 1 eller 2 halogengenatomer, spesielt fluoratomer. [0041] Det skal forstås at: representerer: og [0042] I en spesiell utførelsesform velges Ar fra: 1 og [0043] I en spesiell utførelsesform er Ar:

15 14 særlig og R 1 velges fra -COOR 1a, -NHSO 2 R 1b, -SO 2 NHR 1d, -SO 2 OH, -C(O)NH-SO 2 R 1c, -P(O)(OH) 2, -CN, -O-CH(R 1e )-COOH, tetrazol--yl, og R 1a -resten er H, -C 1-6 alkyl, -C 1-3 alkylenaryl, -C 1-3 alkylenheteroaryl, -C 3-7 sykloalkyl, -CH(C 1-4 alkyl)oc(o)r 1aa, -C 0-6 alkylenmorfolin, eller 1 R 1aa er -O-C 1-6 alkyl, -O-C 3-7 sykloalkyl, -NR 1ab R 1ac eller -CH(NH 2 )CH 2 COOCH 3. R 1ab og R 1ac velges uavhengig fra H, -C 1-6 alkyl, og benzyl, eller tas sammen som -(CH 2 ) [0044] R 1b -resten er R 1c eller -NHC(O)R 1c. R 1c -gruppen er -C 1-6 alkyl, -C 0-6 alkylen-o- R 1ca, -C 1- alkylen-nr 1cb R 1cc eller -C 0-4 alkylenaryl. R 1ca -resten er H, -C 1-6 alkyl, eller -C 1-6 alkylen-o-c 1-6 alkyl. R 1cb - og R 1cc -gruppene velges uavhengig fra H og -C 1-6 alkyl, eller tas sammen som -(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 - eller -(CH 2 ) 2 -N[C(O)CH 3 ]-(CH 2 ) 2 -. R 1d -resten er H, R 1c, -C(O)R 1c eller -C(O)NHR 1c. R 1e -gruppen er C 1-4 alkyl eller aryl. [004] Hvert alkyl og hvert aryl i R 1 substitueres eventuelt med 1 til 7 fluoratomer. I

16 1 1 tillegg er uttrykket "alkyl" ment å inkludere toverdige alkylengrupper så som de som er til stede i for eksempel C 1-3 alkylenaryl og -C 1-3 alkylenheteroaryl. Videre kan hver arylog heteroarylgruppe som kan være til stede i R 1 substitueres med 1 til 3-OH-, -C 1-6 alkyl-, -C 2-4 alkenyl-, -C 2-4 alkynyl-, -CN-, halogen-, -O-C 1-6 alkyl-, -S-C 1-6 alkyl-, -S(O)-C 1-6 alkyl-, -S(O) 2 -C 1-4 alkyl-, -fenyl-, -NO 2 -, -NH 2 -, -NH-C 1-6 alkyl- eller -N(C 1-6 alkyl) 2 -grupper. Videre kan hver av de ovennevnte alkyl-, alkenyl- og alkynylgruppene substitueres med 1 til fluoratomer. Det skal forstås at når det refereres til "hver alkyl-", "hver aryl-" og hver "heteroaryl"-gruppe i R 1 inkluderer uttrykkene også alle alkyl-, aryl- og heteroarylgrupper som kan være til stede i R 1a gjennom R 1c -restene. [0046] I en utførelsesform er R 1 -COOR 1a og R 1a er H. I en annen utførelsesform er R 1 -COOR 1a og R 1a er -C 1-6 alkyl, eksempler på disse inkluderer -CH 3, -CH 2 CH 3, -(CH 2 ) 2 CH 3, -(CH 2 ) 2 -CF 3, -CH 2 CH(CH 3 ) 2, -CH(CH 3 ) 2, -CH(CH 3 )-CF 3, -CH(CH 2 F) 2, -C(CH 3 ) 3, -(CH 2 ) 3 CH 3 og -(CH 2 ) 2 -CF 2 CF 3. Dermed inkludere eksempler på R 1 -C(O)OCH 3, -COOCH 2 CH 3 og så videre. [0047] I en utførelsesform er R 1 -COOR 1a og R 1a er -C 1-3 alkylenaryl, for eksempel en benzylgruppe, som kan substitueres så som klorbenzyl, fluorbenzyl, difluorbenzyl, -benzyl-ch 3, -benzyl-cf 3 og -benzyl-o-cf 3. Dermed inkluderer eksempler på R 1 : -C(O)OCH 2 -benzyl, 2 3 [0048] I en utførelsesform er R 1 -COOR 1a og R 1a er -C 1-3 alkylenheteroaryl, eksempler på disse inkluderer -CH 2 -pyridinyl. I en utførelsesform er R 1 -COOR 1a og R 1a er -C 3-7 sykloalkyl, eksempler på disse inkluderer syklopentyl. [0049] I nok en annen utførelsesform er R 1 -COOR 1a og R 1a er -CH(C 1-4alkyl)OC(O)R 1aa, der R 1aa er -O-C 1-6 alkyl, -O-C 3-7 sykoalkyl, -NR 1ab R 1ac eller -CH(NH 2 )CH 2 COOCH 3. R 1ab og R 1ac velges uavhengig fra H, -C 1-6 alkyl, og benzyl, eller tas samen som -(CH 2 ) Eksempler på -O-C 1-6 alkylgrupper inkluderer -O-CH 2 CH 3 og -O-CH(CH 3 ) 2. Eksempler på -O-C 3-7 sykloalkylgrupper inkluderer -O-sykloheksyl. Dermed inkluderer eksempler på R 1 -C(O)OCH(CH 3 )OC(O)-O- CH 2 CH 3, -C(O)OCH(CH 3 )OC(O)-O-CH(CH 3 ) 2 og -C(O)OCH(CH 3 )OC(O)-Osykloheksyl. [000] I en utførelsesform er R 1 -COOR 1a og R 1a er -C 0-6 alkylenmorfolin, eksempler på disse inkluderer -(CH 2 ) 2 -morfolin og -(CH 2 ) 3 -morfolin. I en annen utførelsesform er R 1a

17 16 eller [001] I en utførelsesform er R 1 -NHSO 2 R 1b og R 1b er R 1c. R 1c -gruppen er -C 1-6 alkyl, -C 0-6 alkylen-o-r 1ca, -C 1- alkylen-nr 1cb R 1cc, -C 0-4 alkylenaryl eller -C 0-4 alkylenheteroaryl. R 1ca -resten er H, -C 1-6 alkyl eller -C 1-6 alkylen-o-c 1-6 alkyl. R 1cb - og R 1cc -gruppene velges uavhengig fra H og -C 1-6 alkyl, eller tas sammen som -(CH 2 ) 2 - O-(CH 2 ) 2 - eller -(CH 2 ) 2 -N[C(O)CH 3 ]-(CH 2 ) 2 -. I en utførelsesform er R 1c -C 1-6 alkyl, slik at eksempelvise R 1 -grupper inkluderer -NHSO 2 -CH 3 og den fluorsubstituterte gruppen, -NHSO 2 -CF 3. I en annen utførelsesform er R 1c -C 0-4 alkylenaryl, slik at eksemplariske R 1 -grupper inkluderer -NHSO 2 -fenyl. I en annen utførelsesform er R 1c -C 0-4 alkylenheteroaryl, slik at eksemplariske R 1 -grupper inkluderer -NHSO 2-4,- dimetylisoksazol-3-yl. [002] I en annen utførelsesform er R 1 -NHSO 2 R 1b og R 1b er -NHC(O)R 1c, der R 1c er definert ovenfor. I en bestemt utførelsesform er R 1 -NHSO 2 R 1b, R 1b er -NHC(O)R 1c, og R 1c er -C 1-6 alkyl eller -C 0-4 alkylenaryl. [003] I en utførelsesform er R 1 -SO 2 NHR 1d og R 1d er H. I en annen utførelsesform er R 1 -SO 2 NHR 1d og R 1d er R 1c, der R 1c er definert ovenfor. I en bestemt utførelsesform er R 1c -C 1-6 alkyl eller -C 0-4 alkylenaryl. Når R 1c er -C 1-6 alkyl inkluderer eksempler på R 1 - grupper de fluor-substituerte gruppene -SO 2 NH-CF 3, -SO 2 NH-CHF 2, -SO 2 NH- CF 2 CH 2 F og -SO 2 NH-CF 2 CF 2 CF 3. [004] I en utførelsesform er R 1 -SO 2 NHR 1d og R 1d er -C(O)R 1c, der R 1c er definert ovenfor. I en utførelsesform av spesiell interesse er R 1c -C 1-6 alkyl eller -C 0-4 alkylenaryl. Når R 1c er -C 1-6 alkyl inkluderer eksempler på R 1 grupper -SO 2 NHC(O)CH 3 og -SO 2 NHC(O)-(CH 2 ) 2 CH 3. Når R 1c er -C 0-6 alkylen-o-r 1ca og R 1ca er H, inkluderer eksempler på R 1 -grupper -SO 2 NHC(O)CH 2 OH, -SO 2 NHC(O)CH(CH 3 )OH og -SO 2 NHC(O)C(CH 3 ) 2 OH. Når R 1c er -C 0-6 alkylen-o-r 1ca og R 1ca er -C 1-6 alkyl, inkluderer eksempler på R 1 -grupper -SO 2 NHC(O)CH 2 -O-CH 3, -SO 2 NHC(O)-O-CH 3 og -SO 2 NHC(O)-O-CH 2 CH 3. Når R 1c er -C 0-6 alkylen-o-r 1ac og R 1ca er -C 1-6 alkylen-o- C 1-6 alkyl, inkluderer eksempler på R 1 grupper - SO 2 NHC(O)CH 2 -O-(CH 2 ) 2 -O-CH 3. Når R 1c er -C 1- alkylen-nr 1cb R 1cc, inkluderer eksempler på R 1 -grupper -SO 2 NHC(O)CH 2 N(CH 3 ) 2, -SO 2 NHC(O)-CH 2 -NH 2 og -SO 2 NHC(O)-CH(CH 3 )-NH 2. Et annet eksempel når R 1c er -C 1- alkylen-nr 1cb R 1cc er der R 1cb og R 1cc tas sammen som -(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 - eller -(CH 2 ) 2 -N[C(O)CH 3 ]-(CH 2 ) 2 -. Slike eksemplariske R 1 -grupper inkluderer:

18 17 og 1 [00] I en annen utførelsesform er R 1 -SO 2 NHR 1d og R 1d er -C(O)NHR 1c, der R 1c er definert ovenfor. I en bestemt utførelsesform er R 1c -C 1-6 alkyl eller -C 0-4 alkylenaryl. Når R 1c er -C 1-6 alkyl, inkluderer eksempler på R 1 grupper -SO 2 NHC(O)NH-CH 2 CH 3 og -SO 2 NHC(O)NH-(CH 2 ) 2 CH 3 - Når R 1c er -C 0-4 alkylenaryl inkluderer eksempler på R 1 -grupper -SO 2 NHC(O)NH-fenyl. [006] I en annen utførelsesform er R 1 -SO 2 OH, og i en annen utførelsesform er R 1 -P(O)(OH) 2. I nok en annen utførelsesform er R 1 -CN. [007] I en annen utførelsesform er R 1 -C(O)NH-SO 2 R 1c, der R 1c er definert ovenfor. I en bestemt utførelsesform er R 1c -C 1-6 alkyl eller -C 0-4 alkylenaryl. Når R 1c er -C 1-6 alkyl inkluderer eksempler på R 1 -grupper -C(O)-NH-SO 2 -CH 3, -C(O)-NH-SO 2 -CH 2 CH 3 og den fluorsubstituerte -C(O)-NH-SO 2 -CF 3 -gruppen. [008] I en annen utførelsesform er R 1 -O-CH(R 1e )-COOH, der R 1e er -C 1-4 alkyl eller aryl. Eksempler på slike R 1 -grupper inkluderer -O-CH(CH 3 )-COOH og -O-CH(fenyl)- COOH. [009] I en utførelsesform av spesiell interesse er R 1 tetrazol--yl. I en annen utførelsesform er R 1 : eller 2 R 2 velges fra H, halogen, -NO 2, -C 1-6 alkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 3-6 sykloalkyl, -CN, -C(O)R 2a, -C 0- alkylen-or 2b, -C 0- alkylen-nr 2c R 2d, -C 0-3 alkylenaryl og -C 0-3 alkylenheteroaryl. I en bestemt utførelsesform velges R 2 fra H, -C 0- alkylen-or 2b og halogen; og i en annen utførelsesform velges R 2 fra H og halogen. I én utførelsesform er R 2 halogen så som klor eller fluor. I en annen utførelsesform er R 2 -C 1-6 alkyl så som -CH 3 og -CH 2 CH 3. I nok en annen utførelsesform er R 2 -C 0-3 alkylenaryl, så som fenyl. I én utførelsesform er R 2 -C(O)R 2a. R 2a -substituenten kan være H, -C 1-6 alkyl, -C 3-6 sykloalkyl, -OR 2b eller -NR 2c R 2d. R 2b velges fra H,

19 C 1-6 alkyl, -C 3-6 sykloalkyl og -C 0-1 alkylenaryl. R 2c - og R 2d -gruppene velges uavhengig fra H, -C 1-4 alkyl og -C 0-1 alkylenaryl. I en annen bestemt utførelsesform er R 2 -C 0- alkylen-or 2b, nærmere bestemt -C 0-3 alkylen-or 2b. I eksemplariske utførelsesformer og R 2b er H eller -C 1-6 alkyl, kan for eksempel R 2 være -CH 2 OH, -C(CH 3 ) 2 OH eller -OCH 3. Hvert alkyl og hvert aryl i R 2 substitueres eventuelt med 1 til 7 fluoratomer. Det skal forstås at når det refereres til "alkylet" i R 2 inkluderer uttrykket hver alkylgruppe som kan være til stede i R 2a -, R 2b -, R 2c - og R 2d -restene. I tillegg kan arylet og heteroarylet i R 2, for eksempel i -C 0-3 alkylenaryl eller -C 0-3 alkylenheteroaryl substitueres med 1 til 3 -C 1-6 alkyl-, -C 2-4 alkenyl-, -C 2-4 alkynyl-, -CN-, halogen-, -O-C 1-6 alkyl-, -S-C 1-6 alkyl-, -S(O)-C 1-6 alkyl-, -S(O) 2 -C 1-4 alkyl-, -fenyl-, -NO 2 -, -NH 2 -, -NH-C 1-6 alkyl- eller -N(C 1-6alkyl) 2 -grupper. Videre kan hver av de ovennevnte alkyl-, alkenyl- og alkynylgruppene substitueres med 1 til fluoratomer. Det skal forstås at når det refereres til "arylet" eller "heteroarylet" i R 2 inkluderer uttrykket hver aryl- og heteroarylgruppe som kan være til stede i R 2a -, R 2b -, R 2c - og R 2d -restene. R 3 velges fra -C 1- alkyl, -C 2- alkenyl, -C 3- alkynyl, -C 0-3 alkylen-c 3-7 sykloalkyl, -C 2-3 alkenylen-c 3-7 sykloalkyl, -C 2-3 alkynylen-c 3-7 sykloalkyl, -C 0- alkylen-nr 3a -C 0- alkylen-r 3b, -C 0- alkylen-o-c 0- alkylen-r 3b, -C 0- alkylens-c 1- alkylen-r 3b og -C 0-3 alkylenaryl. R 3a -gruppen er H, -C 1-6 alkyl, -C 3-7 sykloalkyl eller -C 0-3 alkylenaryl (for eksempel -C 0-1 alkylenaryl så som fenyl og benzyl). R 3b -gruppen er H, -C 1-6 alkyl, -C 3-7 sykloalkyl, -C 2-4 alkenyl, -C 2-4 alkynyl eller aryl (så som fenyl). [0060] I tillegg substitueres eventuelt hvert alkyl og hvert aryl i R 3 med 1 til 7 fluoratomer, der uttrykket "alkyl" er ment å inkludere toverdige alkylengrupper så som de som er til stede i for eksempel -C 0-3 alkylen-c 3-7 sykloalkyl og -C 0-3 alkylenaryl. Hvert aryl i R 3, for eksempel i -C 0-3 alkylenaryl eller aryl, kan substitueres med 1 til 3 -OH-, -C 1-6 alkyl-, -C 2-4 alkenyl-, -C 2-4 alkynyl-, -CN-, halogen-, -O-C 1-6 alkyl-, -S-C 1-6 alkyl-, -S(O)-C 1-6 alkyl-, -S(O) 2 -C 1-4 alkyl-, -fenyl-, -NO 2 -, -NH 2 -, -NH-C 1-6 alkyl- eller -N(C 1-6alkyl) 2 -grupper. Videre kan hver av de ovennevnte alkyl-, alkenyl- og alkynylgruppene substitueres med 1 til fluoratomer. Det skal forstås at når det refereres til "hver alkyl"- og "hver aryl"-gruppe i R 3 inkluderer uttrykkene også hver alkyl- og arylgruppe som kan være til stede i R 3a - og R 3b -restene. [0061] I en utførelsesform er R 3 -C 1- alkyl eventuelt substituert med 1 til 7 fluoratomer så som -CF 3. I en annen utførelsesform er R 3 -C 2-7 alkyl; og i nok en annen utførelsesform er R 3 -C 2- alkyl, eksempler på disse inkluderer -CH 2 CH 3, -(CH 2 ) 2 CH 3 og -(CH 2 ) 3 CH 3. [0062] I en annen utførelsesform er R 3 -C 2- alkenyl så som -CH 2 CH=CHCH 3. I nok en annen utførelsesform er R 3 -C 3- alkynyl så som -CH 2 C CCH 3. [0063] I en annen utførelsesform er R 3 -C 0-3 alkylen-c 3-7 sykloalkyl så som

20 syklopropyl, -CH 2 -syklopropyl, syklopentyl, -CH 2 -syklopentyl, -(CH 2 ) 2 -syklopentyl og -CH 2 -sykloheksyl. I en bestemt utførelsesform er R 3 -C 0-1 alkylen-c 3- sykloalkyl. I en utførelsesform er R 3 -C 2-3 alkenylen-c 3-7 sykloalkyl så som -CH 2 CH=CHsyklopentyl; og i en annen utførelsesform er R 3 -C 2-3 alkynylen-c 3-7 sykloalkyl så som -CH 2 C C-syklopentyl. [0064] I nok en annen utførelsesform er R 3 -C 0- alkylen-nr 3a -C 0- alkylen-r 3b. I en bestemt utførelsesform er R 3a H og R 3b er -C 1-6 alkyl. Eksempler på slike R 3 -grupper inkluderer -NHCH 2 CH 3, -NHCH(CH 3 ) 2, -NH(CH 2 ) 2 CH 3, -NH(CH 2 ) 3 CH 3, -NHCH(CH 3 )CH 2 CH 3, -NH(CH 2 ) 4 CH 3 og -NH(CH 2 ) CH 3. [006] I en utførelsesform er R 3 -C 0- alkylen-o-c 0- alkylen-r 3b. I en bestemt utførelsesform velges R 3b fra H, -C 1-6 alkyl og aryl. Eksempler på slike R 3 -grupper inkluderer -OCH 3, -OCH 2 CH 3, -OCH(CH 3 ) 2, -O(CH 2 ) 2 CH 3, -O(CH 2 ) 3 CH 3, -OCH 2 CH(CH 3 ) 2, -O-fenyl og -O-benzyl. I en annen utførelsesform er R 3 -C 0- alkylen- O-C 0- alkylen-r 3b, der R 3b er -C 1-6 alkyl, og i en annen utførelsesform er R 3 -O-C 1- alkyl. [0066] I en annen utførelsesform er R 3 -C 0- alkylen-s-c 1- alkylen-r 3b, og i en annen bestemt utførelsesform er R 3b H, så som når R 3 er -CH 2 -S-CH 2 CH 3. I en annen utførelsesform er R 3 -C 0-3 alkylenaryl, så som fenyl, benzyl og -(CH 2 ) 2 -fenyl. [0067] I en bestemt utførelsesform av interesse er R 3 -C 1- alkyl eller -C 0- alkylen-o- C 0- -alkylen-r 3b, der R 3b er H; og i en spesifikk utførelsesform velges R 3 fra -C 2- alkyl og -C 1 alkylen-o-c 1- alkylen-h. [0068] X er -C 1-12 alkylen-, der minst en -CH 2 -rest i alkylenet erstattes med en -NR 4a - C(O)- eller -C(O)-NR 4a -rest. Dermed kan X være -C 1 alkylen-, -C 1 alkylen-, -C 2 alkylen-, -C 3 alkylen-, -C 4 alkylen-, -C alkylen-, -C 6 alkylen-, -C 7 alkylen-, -C 8 alkylen, -C 9 alkylen-, -C alkylen-, -C 11 alkylen-, og -C 12 alkylen-, der minst en -CH 2 -rest erstattes. R 4 velges fra H, -OH og -C 1-4 alkyl. I én utførelsesform er R 4a H. [0069] Hvert karbonatom i -C 1-12 alkylengruppen kan substitueres med én eller flere R 4b -grupper. R 4b velges fra -C 0- alkylen-coor 4c, -C 1-6 alkyl, -C 0-1 alkylen-conh 2, -C 1-2alkylen-OH, -C 0-3 alkylen-c 3-7 sykloalkyl, 1H-indol-3-yl, benzyl og hydroksybenzyl, der R 4c er H eller -C 1-4 alkyl. I én utførelsesform er karbonatomene i -C 1-12 alkylenusubstituert med R 4b - grupper. I en annen utførelsesform er 1 eller 2 karbonatomer substituert med en eller to R 4b -grupper. I en annen utførelsesform, er et karbonatom substituert med en R 4b -gruppe. I en bestemt utførelsesform er R 4b -COOH, benzyl eller -C 1-6 alkyl, inkludert -C 1-3 -alkylgrupper så som -CH 3 og -CH(CH 3 ) 2. [0070] I tillegg kan en -CH 2 -rest i X erstattes med en gruppe valgt fra -C 4-8sykloalkylen-, -CR 4d =CH- og -CH=CR 4d -. R 4d velges fra -CH 2 -tiofen og fenyl. I en utførelsesform erstattes ingen av -CH 2 -restene. I en annen utførelsesform erstattes en -CH 2 -rest med -C 4-8 sykloalkylen-, for eksempel, sykloheksylen. I en annen utførelsesform erstattes en -CH 2 -rest med -CH=CR 4d -, der R 4d er -CH 2 -tiofen så som

21 -CH 2 -tiofen-2-yl. [0071] Hvert alkyl og hvert aryl i R 4a, R 4b, R 4c og R 4d kan substitueres med 1 til 7 fluoratomer, og uttrykket "alkyl" er ment å inkludere toverdige alkylengrupper så som de som er til stede i for eksempel -C 0- alkylen-coor 4c. Det skal bemerkes at R 4b - gruppen, -C 0-3 alkylen-c 3-7 sykloalkyl, er ment å inkludere et C 3-7 sykloalkyl bundet til X-C 1-12 alkylenkjeden av en binding så vel som et C 3-7 -sykloalkyl som er direkte festet til kjeden, som illustrert nedenfor: og 1 [0072] I en utførelsesform erstattes en til fire -CH 2 -rester. I en annen utførelsesform erstattes en -CH 2 -rest, eksempler på denne inkluderer: -C(O)NH- og -CH 2 -NHC(O)-. I en utførelsesform er X -C 2-11 alkylen- og 1, 2 eller 3 -CH 2 -rester erstattes med en -NR 4a - C(O)- eller -C(O)-NR 4a -rest. I en utførelsesform er X -C 2 - alkylen-, der 1 eller 2 -CH 2 - rester er erstattet. Når mer enn en -CH 2 -rest i C 1-12 alkylenet erstattes med en -NR 4a - C(O)- eller -C(O)-NR 4a -rest, kan de erstattede restene være sammenhengende eller ikke-sammenhengende. Eksempler på X-grupper inkluderer de følgende, som viser eksempler der en eller flere -CH 2 -rester erstattes med -NR 4a -C(O)- eller -C(O)-NR 4a - rester, eksempler der -CH 2 -rester erstattes med en gruppe valgt fra -C 4-8 sykloalkylen-, -CR 4d =CH- og -CH=CR 4d -, så vel som eksempler der karbonatomene i -C 1-12alkylengruppen substitueres med en eller flere R 4b -grupper: C 1 alkylen med en -CH 2 -rest erstattet: 2 - C(O)NH- - NHC(O)- C 2 alkylen med en -CH 2 -rest erstattet: - CH 2 -NHC(O)- - C(O)NH-CH CH 2 -C(O)NH- - CH[CH(CH 3 ) 2 ]-C(O)NH- C 2 alkylen med to -CH 2 -rester erstattet: 3 - C(O)NH-NHC(O)- - CH=C(-CH 2-2-tiofen)-C(O)NH-

22 21 C 3 alkylen med en -CH 2 -rest erstattet: - (CH 2 ) 2 -NHC(O)- - CH(CH 3 )-CH 2 -NHC(O)- - CH[CH(CH 3 ) 2 ]-CH 2 -NHC(O)- - CH(COOH)-CH 2 -NHC(O)- - CH 2 -CH(COOH)-N HC(O)- C 3 alkylen med to -CH 2 -rester erstattet: - NHC(O)-CH 2 -NHC(O)- C 4 alkylen med en -CH 2 -rest erstattet: - (CH 2 ) 3 -NHC(O)- - C(O)NH-CH 2 -CH(COOH)-CH 2-1 C 4 alkylen med to -CH 2 -rester erstattet: - C(O)NH-CH(benzyl)-CH 2 -NHC(O)- - C(O)NH-CH(benzyl)-CH 2 -C(O)NH- - CH 2 -NHC(O)-CH 2 -NHC(O)- 2 C 4 alkylen med tre -CH 2 -rester erstattet: - CH 2 -NHC(O)-sykloheksylen-NHC(O)- - CH 2 -N(OH)C(O)-sykloheksylen-NHC(O)- - C alkylen med to -CH 2 -rester erstattet: - CH 2 -NHC(O)-CH 2 -CH(COOH)-NHC(O)- - CH 2 -NHC(O)-(CH 2 ) 2 -NHC(O)- - C(O)NH-(CH 2 ) 2 -C(O)N(OH)-CH C(O)NH-(CH 2 ) 2 -CH(COOH)-NHC(O)- - CH(COOH)-CH 2 -NHC(O)-CH 2 -NHC(O)- - (CH 2 ) 2 -NHC(O)-sykloheksylen-NHC(O)- C 6 alkylen med to -CH 2 -rester erstattet: 3 - C(O)NH-(CH 2 ) 4 -NHC(O)- - CH 2 -NHC(O)-(CH 2 ) 2 -CH(COOH)-NHC(O)- - C(O)NH-(CH 2 ) 3 -CH(COOH)-NHC(O)-

23 22 C 6 alkylen med tre -CH 2 -rester erstattet: - C(O)NH-(CH 2 ) 2 -NHC(O)-CH 2 -NHC(O)- C 6 alkylen med fire -CH 2 -rester erstattet: - C(O)NH-(CH 2 ) 2 -NHC(O)-sykloheksylen-NHC(O)- C 7 alkylen med to -CH 2 -rester erstattet: - CH 2 -NHC(O)-(CH 2 ) 4 -NHC(O)- - C(O)NH-(CH 2 ) 4 -CH(COOH)-NHC(O)- C 7 alkylen med tre -CH 2 -rester erstattet: - CH[CH(CH 3 ) 2 ]-C(O)NH-(CH 2 ) 2 -NHC(O)-CH 2 -NHC(O)- C 7 alkylen med fire -CH 2 -rester erstattet: 1 - CH 2 -NHC(O)-(CH 2 ) 2 -NHC(O)-sykloheksylen-NHC(O)- - CH 2 -C(O)NH-(CH 2 ) 2 -NHC(O)-sykloheksylen-NHC(O)- C 8 alkylen med tre -CH 2 -rester erstattet: - C(O)NH-(CH 2 ) 4 -NHC(O)-CH 2 -NHC(O)- C 8 alkylen med fire -CH 2 -rester erstattet: - C(O)NH-(CH 2 ) 4 -NHC(O)-sykloheksylen-NHC(O)- C 9 alkylen med to -CH 2 -rester erstattet: 2 - CH 2 -NHC(O)-(CH 2 ) 6 -NHC(O)- C 9 alkylen med fire -CH 2 -rester erstattet: - CH 2 -NHC(O)-(CH 2 ) 4 -NHC(O)-sykloheksylen-NHC(O)- C alkylen med fire -CH 2 -rester erstattet: - C(O)NH-(CH 2 ) 6 -NHC(O)-sykloheksylen-NHC(O)- C 11 alkylen med tre -CH 2 -rester erstattet: 3 - CH(CH(CH 3 ) 2 )-C(O)NH-(CH 2 ) 6 -NHC(O)-CH 2 -NHC(O)-

24 23 C 11 alkylen med fire -CH 2 -rester erstattet: - CH 2 -NHC(O)-(CH 2 ) 6 -NHC(O)-sykloheksylen-NHC(O)- I en bestemt utførelsesform er X -C(O)NH- eller -CH 2 -NHC(O) [0073] R velges fra -C 0-3 alkylen-sr a, -C 0-3 alkylen-c(o)nr b R c, -C 0-3 alkylen-nr b - C(O)R d, -NH-C 0-1 alkylen-p(o)(or e ) 2, -C 0-3 alkylen-p(o)or e R f, -C 0-2 alkylen- CHR g -COOH, -C 0-3 alkylen-c(o)nr h -CHR i -COOH og -C 0-3 alkylen-s-sr j. Hvert alkyl og hvert aryl i R substitueres eventuelt med 1 til 7 fluoratomer, der uttrykket "alkyl" er ment å inkludere toverdige alkylengrupper så som de som er til stede i for eksempel -C 0-3 alkylen-sr a og -C 0-3 alkylen-p(o)or c R f. Hvert aryl og heteroaryl i R kan substitueres med 1 til 3 -OH-, -C 1-6 alkyl-, -C 2-4 alkenyl-, -C 2-4 alkynyl-, -CN-, halogen-, -O-C 1-6 alkyl-, -S-C 1-6 alkyl-, -S(O)-C 1-6 alkyl-, -S(O) 2 -C 1-4 alkyl-, -fenyl-, -NO 2 -, -NH 2 -, -NH-C 1-6 alkyl- eller -N(C 1-6 alkyl) 2 -grupper. Videre kan hver av de ovennevnte alkyl-, alkenyl- og alkynylgruppene substitueres med 1 til fluoratomer. Det skal forstås at når det refereres til "hver alkyl"- "hver aryl"- og "hver heteroaryl"-gruppe i R inkluderer uttrykkene også hver alkyl-, aryl- og heteroarylgruppe som kan være til stede i R a-j -, R aa -, R ab -, R ba -, R bb -, R bc -, R ca -, R da -, R db -, R ea -, R eb -, R ec -, R ra - og R fb -restene. [0074] I en utførelsesform er R -C 0-3 alkylen-sr a. R a er H eller -C(O)-R aa. R aa - gruppen er -C 1-6 alkyl, -C 0-6 alkylen-c 3-7 sykloalkyl, -C 0-6 alkylenaryl, -C 0-6 alkylenheteroaryl, -C 0-6 -alkylenmofolin, -C 0-6 alkylenpiperazine-ch 3, -CH[N(R ab ) 2 ]-aa der aa er en aminosyresidekjede, -2-pyrrolidin, -C 0-6 alkylen-or ab, -O-C 0-6 alkylenaryl, -C 1-2 alkylen-oc(o)-c 0-6 alkyl, -C 1-2 alkylen-oc(o)-c 0-6 alkylenaryl eller -O-C 1-2 alkylen-oc(o)o-c 1-6 alkyl. R ab -gruppen er H eller -C 1-6 alkyl. I en spesifikk utførelsesform er R a H, for eksempel kan R være -SH eller -CH 2 SH. I en annen utførelsesform er R a -C(O)-R aa, der R aa er -C 1-6 alkyl. Eksempler på -C 1-6alkylgrupper inkluderer -CH 3, -CH 2 CH 3, -CH(CH 3 ) 2, -C(CH 3 ) 3 og -CH 2 CH(CH 3 ) 2. Dermed inkluderer eksemplene på R -SC(O)CH 3, -CH 2 SC(O)CH 3, -CH 2 SC(O)CH 2 CH 3, -CH 2 SC(O)CH(CH 3 ) 2 og -CH 2 SC(O)C(CH 3 ) 3 og -CH 2 SC(O)CH 2 CH(CH 3 ) 2. I en utførelsesform velges R a fra H og -C(O)-C 1-6 alkyl. [007] I en utførelsesform er R a -C(O)-R aa, der R aa er -C 0-6 alkylen -C 3-7 sykloalkyl. Eksempler på C 3-7 sykloalkylgrupper inkluderer syklopentyl og sykloheksyl. Dermed inkluderer eksempler på R -CH 2 SC(O)-syklopentyl, -CH 2 SC(O)-sykloheksyl og -CH 2 SC(O)-CH 2 -syklopentyl. I en annen utførelsesform er R a -C(O)-R aa, der R aa er -C 0-6 alkylenaryl. I en spesifikk utførelsesform substitueres arylet eventuelt med 1 til 3 substituenter så som -O-C 1-6 alkyl. Eksempler på arylgrupper inkluderer fenyl og -fenyl-