(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 723 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 471/04 (06.01) A61K 31/437 (06.01) A61P 3/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato 12.. () Prioritet , EP, (84) Utpekte stater AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR (73) Innehaver Bayer Intellectual Property GmbH, Alfred-Nobel-Strasse, Monheim, DE- Tyskland (72) Oppfinner SCHULZE, Volker, Emil-Czekowski-Str., 1662 Bergfelde, DE-Tyskland KOPPITZ, Marcus, Scharnhorststr. 28, 11 Berlin, DE-Tyskland KOSEMUND, Dirk, Klutstr. 14, 1287 Berlin, DE-Tyskland SCHIROK, Hartmut, Pestalozzistr. 39a, Langenfeld, DE-Tyskland BADER, Benjamin, Hillmannstrasse 14, Berlin, DE-Tyskland LIENAU, Philip, Jahnstrasse 13, 967 Berlin, DE-Tyskland WENGNER, Antje, Margret, Borkumstrasse 12e, Berlin, DE-Tyskland BRIEM, Hans, Emser Str. 3, 719Berlin, DE-Tyskland HOLTON, Simon, Lauterstr. 27, 1219 Berlin, DE-Tyskland SIEMEISTER, Gerhard, Reimerswalder Steig 26, 13 Berlin, DE-Tyskland PRECHTL, Stefan, Kanzowstr. A, 439 Berlin, DE-Tyskland BÖMER, Ulf, Leipziger Str. 49, 1648 Glienicke, DE-Tyskland (74) Fullmektig Tandbergs Patentkontor AS, Postboks 170 Vika, 0118 OSLO, Norge (4) Benevnelse TRIAZOLOPYRIMIDINER (6) Anførte publikasjoner WO-A1-09/0 WO-A1-09/ WO-A1-09/ WO-A1-/0941 DORER R K ET AL: "A Small-Molecule Inhibitor of Mps1 Blocks the Spindle-Checkpoint Response to a Lack of Tension on Mitotic Chromosomes", CURRENT BIOLOGY, CURRENT SCIENCE, GB, vol. 1, no. 11, 7 June 0 ( ), pages 70-76, XP , ISSN: [retrieved on ] cited in the application

2 Beskrivelse [0001] Den foreliggende oppfinnelsen vedrører triazolopyridinforbindelser av den generelle formelen (I) som beskrevet og definert i dette dokumentet, fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelsene, farmasøytiske sammensetninger og kombinasjoner omfattende disse forbindelsene, anvendelse av forbindelsene for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling eller profylakse av en sykdom, så vel som mellomproduktforbindelser som er nyttige i fremstillingen av forbindelsene. BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN [0002] Den foreliggende oppfinnelsen vedrører kjemiske forbindelser som hemmer Mps-1 (monopolar spindel 1) kinase (også kjent som tyrosintreoninkinase, TTK). Mps- 1 er en Ser/Thr-kinase med dobbel spesifisitet som spiller en sentral rolle i aktiveringen av det mitotiske sjekkpunktet (også kjent som spindelsjekkpunktet, spindelanordningssjekkpunktet) og sikrer dermed forsvarlig kromosomsegregering under mitose [Abrieu A et al., Cell, 01, 6, 83-93]. Hver delende celle må sikre lik separasjon av de replikerte kromosomene i de to dattercellene. Ved registrering i mitose festes kromosomene på kinetokorene sine til mikrotubulene av spindelapparatet. Det mitotiske sjekkpunktet er en overvåkningsmekanisme som er aktiv så lenge ikkefestede kinetokorer er til stede og hindrer mitotiske celler fra å komme i anafasen og dermed fullføre celledeling med ikke-festede kromosomer [Suijkerbuijk SJ and Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 08, 1786, 24-31; Musacchio A and Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 07, 8, ]. Når alle kinetokorene festes korrekt amfitelisk, dvs. bipolart med den mitotiske spindelen, er sjekkpunktet tilfredsstilt og cellen kommer inn i anafase og fortsetter gjennom mitose. Det mitotiske sjekkpunktet består av komplekse nettverk av en rekke essensielle proteiner, inkludert medlemmer av MAD (mitotisk mangelfull stopp, MAD 1-3) og Bub (budding uhemmet av benzimidazol, Bub 1-3)-familier, motorproteinet CENP-E, Mps-1-kinase i tillegg til andre komponenter, mange av disse er overuttrykt i prolifererende celler (f.eks. kreftceller) og vev [Yuan B et al., Clinical Cancer Research, 06, 12, 40-]. Den viktige rollen til Mps-1-kinaseaktiviteten i mitotisk sjekkpunktsignalering er vist av shrna-dempning, kjemisk genetikk samt kjemiske hemmere av Mps-1-kinase [Jelluma N et al., PLos ONE, 08, 3, e241; Jones MH et al., Current Biology, 0, 1, 160-6; Dorer RK et al., Current Biology, 0, 1, 70-76; Schmidt M et al., EMBO Reports, 0, 6, ]. [0003] Det er rikelig med bevis som knytter redusert, men ufullstendig mitotisk sjekkpunktfunksjon til aneuploidi og tumorigenese [Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Research, 07, 67, 3-; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 08, 1786, 4-14]. I motsetning til dette har fullstendig hemming av det mitotiske

3 sjekkpunktet blitt erkjent for å resultere i alvorlig feilsegregering av kromosomer og induksjon av apoptose i tumorceller [Kops GJ et al., Nature Reviews Cancer, 0,, 773-8; Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle, 06,, 19-63; Schmidt M and Bastians H, Drug Resistance Updates, 07,, ]. Derfor representerer mitotisk sjekkpunktoppheving gjennom farmakologisk hemming av Mps-1-kinase eller andre komponenter av det mitotiske sjekkpunktet en ny metode for behandling av proliferative forstyrrelser, inkludert faste tumorer som f.eks. karsinomer og sarkomer og leukemier og lymfoide ondartede sykdommer eller andre forstyrrelser forbundet med ukontrollert cellulær proliferasjon. WO 09/ A1 offentliggjør 2-anilinopurin-8-oner som hemmere av TTK/Mps-1 for behandling av proliferative forstyrrelser. Imidlertid avviker forbindelsene offentliggjort i WO 09/ A1 vesentlig fra forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen. WO 08/02821 A1 (Cellzome (UK) Ltd) vedrører triazolderivater som kinasehemmere, særlig hemmere av ITK eller PI3K, for behandling eller profylakse av immunologiske, inflammatoriske eller allergiske forstyrrelser. Det er vist eksempler på triazolderivater som har en amid-, urea- eller alifatisk aminsubstituent i posisjon 2. [0004] WO 09/04714 A1 (Cancer Research Technology Limited) vedrører [1,2,4]- triazolo-[1,-a]-pyridin- og [1,2,4]-triazolo-[1,-c]-pyrimidinforbindelser som hemmer AXL-reseptortyrosinkinasefunksjon, og behandling av sykdommer og tilstander som medieres av AXL-reseptortyrosinkinase, som lindres ved hemming av AXLreseptortyrosinkinasefunksjon osv. inkludert proliferative tilstander som f.eks. kreft osv. Forbindelsene er eksemplifisert som å ha en substituent i -poisjonen av forbindelsene og en substituent i 2-posisjonen. [000] Imidlertid beskriver ikke tilstanden av teknikken ovenfor triazolopyridinforbindelser med den generelle formelen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, eller en stereoisomer, en tautomer, et N-oksid, et hydrat, et solvat, eller et salt av denne, eller en blanding av det samme, som beskrevet og definert i dette dokumentet, og som heretter refereres til som "forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse", eller deres farmakologisk aktivitet. Det har nå blitt funnet, og dette utgjør grunnlaget for den foreliggende oppfinnelsen, at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har overraskende og fordelaktige egenskaper. [0006] Nærmere bestemt har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse overraskende blitt funnet effektivt å hemme Mps-1-kinase og kan derfor anvendes for behandling eller profylakse av sykdommer med ukontrollert cellevekst, proliferasjon og/eller overlevelse, upassende cellulære immunresponser eller upassende cellulære inflammatoriske responser eller sykdommer som er ledsaget med ukontrollert cellevekst, proliferasjon og/eller overlevelse, upassende cellulære immunresponser, eller upassende cellulære inflammatoriske responser, spesielt der den ukontrollerte celleveksten, proliferasjonen og/eller overlevelsen, upassende cellulære immun-

4 3 responser, eller upassende cellulære inflammatoriske responser medieres av Mps-1- kinase, som f.eks. hematologiske tumorer, faste tumorer og/eller metastaser av disse, f.eks. leukemi og myelodysplastisk syndrom, ondartede lymfomer, hode- og nakketumorer, inkludert hjernetumorer og hjernemetastaser, tumorer i brystkassen, inkludert ikke-småcellede og småcellede lungetumorer, gastrointestinale tumorer, endokrine tumorer, bryst- og andre gynekologiske tumorer, urologiske tumorer inkludert nyre-, blære- og prostatatumorer, hudtumorer, og sarkomer, og/eller metastaser av disse. BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN [0007] I henhold til et første aspekt dekker den foreliggende oppfinnelsen forbindelser av den generelle formelen (I): der: R 1 representerer en arylgruppe - som er substituert én eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med en substituent valgt fra: R 6 -(C 1 -C 6 -alkyl)-, R 6 -(CH 2 ) n (CHOH)(CH 2 ) m -, R 6 -(C 1 -C 6 -alkoksy)-, R 6 -(CH 2 ) n (CHOH)(CH 2 ) p -O-, R 6 -(C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl)-, R 6 -(C 1 -C 6 - alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl)-o-,r 6 -O-, -C(=O)R 6, -C(=O)O-R 6, -OC(=O)-R 6, -N(H)C(=O)R 6, -N(R 7 )C(=O)R 6, -N(H)C(=O)NR 6 R 7, -N(R 7 )C(=O)NR 6 R 7, -NR 6 R 7, -C(=O)N(H)R 6, -C(=O)NR 6 R 7, R 6 -S-, R 6 -S(=O)-, R 6 -S(=O) 2 -, -N(H)S(=O)R 6, -N(R 7 )S(=O)R 6, -S(=O)N(H)R 6, - S(=O)NR 6 R 7, -N(H)S(=O) 2 R 6, -N(R 7 )S(=O) 2 R 6, -S(=O) 2 N(H)R 6, -S(=O) 2 NR 6 R 7, - S(=O)(=NR 6 )R 7, -S(=O)(=NR 7 )R 6, -N=S(=O)(R 6 )R 7 ; og - som eventuelt substitueres én eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med en substituent valgt fra: halo-, hydroksyl-, cyano-, nitro-, C 1 -C 6 -alkyl-, halo-c 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 - alkoksy-, halo-c 1 -C 6 -alkoksy-, hydroksy-c 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 - alkyl-, halo-c 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl-, R 8 -(C 1 -C 6 -alkyl)-, R 8 -(CH 2 ) n (CHOH)(CH 2 ) m -, R 8 -(C 1 -C 6 -alkoksy)-, R 8 -(CH 2 ) n (CHOH)(CH 2 ) p - O-, R 8 -(C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl)-, R 8 -(C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl)-o-,

5 R 2 R 3 R 4 R R 6 R 8 -O-, -C(=O)R 8, -C(=O)O-R 8, -OC(=O)-R 8, -N(H)C(=O)R 8, -N(R 7 )C(=O)R 8, -N(H)C(=O)NR 8 R 7, -N(R 7 )C(=O)NR 8 R 7, -NR 8 R 7, -C(=O)N(H)R 8, -C(=O)NR 8 R 7, R 8 -S-, R 8 -S(=O)-, R 8 -S(=O) 2 -, -N(H)S(=O)R 8, -N(R 7 )S(=O)R 8, -S(=O)N(H)R 8, -S(=O)NR 8 R 7, -N(H)S(=O) 2 R 8, -N(R 7 )S(=O) 2 R 8, -S(=O) 2 N(H)R 8, -S(=O) 2 NR 8 R 7, - S(=O)(=NR 8 )R 7, -S(=O)(=NR 7 )R 8, -N=S(=O)(R 8 )R 7 ; representerer en arylgruppe eller heteroarylgruppe som eventuelt substitueres én eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med en substituent valgt fra: halo-, hydroksyl-, cyano-, nitro-, C 1 -C 6 -alkyl-, halo-c 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 - alkoksy-, halo-c 1 -C 6 -alkoksy-, hydroksy-c 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 - alkyl-, halo-c 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl-, R 8 -(C 1 -C 6 -alkyl)-, R 8 -(CH 2 ) n (CHOH)(CH 2 ) m -, R 8 -(C 1 -C 6 -alkoksy)-, R 8 -(CH 2 ) n (CHOH)(CH 2 ) p -O-, R 8 -(C 1- C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl)-, R 8 -(C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl)-o-, -O-(CH 2 ) n -C(=O)NR 8 R 7, R 8 -O-, -C(=O)R 8, -C(=O)O-R 8, -OC(=O)-R 8, -N(H)C(=O)R 8, -N(R 7 )C(=O)R 8, -N(H)C(=O)NR 8 R 7, -N(R 7 )C(=O)NR 8 R 7, -NR 8 R 7, -C(=O)N(H)R 8, -C(=O)NR 8 R 7, R 8 -S-, R 8 -S(=O)-, R 8 -S(=O) 2 -, -N(H)S(=O)R 8, -N(R 7 )S(=O)R 8, -S(=O)N(H)R 8, -S(=O)NR 8 R 7, -N(H)S(=O) 2 R 8, -N(R 7 )S(=O) 2 R 8, -S(=O) 2 N(H)R 8, S(=O) 2 NR 8 R 7, -S(=O)(=NR 8 )R 7, - S(=O)(=NR 7 )R 8, -N=S(=O)(R 8 )R 7 ; representerer et hydrogenatom, et haloatom, en hydroksy-, amino-, cyano-, nitro-, C 1 -C 4 -alkyl-, halo-c 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkoksy-, halo-c 1 -C 4 -alkoksy-, hydroksy-c 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C4-alkoksy-C 1 -C 4 -alkyl-, halo-c 1 -C 4 -alkoksy-c 1 -C 4 - alkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 -C 6 -alkynyl-, halo-c 2 -C 6 -alkenyl-, halo-c 2 -C 6 -alkynyl-, C 3 -C 6 -sykloalkyl- eller halo-c 3 -C 6 -sykloalkylgruppe; representerer et hydrogenatom, et haloatom, C 1 -C 4 -alkyl-, halo-c 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkoksy-, halo-c 1 -C 4 -alkoksy-, hydroksy-c 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkoksy-c 1 - C 4 -alkyl-, halo-c 1 -C 4 -alkoksy-c 1 -C 4 -alkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 -C 6 -alkynyl-, halo-c 2 -C 6 -alkenyl-, halo-c 2 -C 6 -alkynyl-, C 3 -C 6 -sykloalkyleller halo-c 3 -C 6 -sykloalkylgruppe; representerer et hydrogenatom; representerer en gruppe valgt fra C 3 -C 6 -sykloalkyl, 3- til -leddet heterosyklyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) q -(C 3 -C 6 -sykloalkyl), -(CH 2 ) q -(3- til -leddet heterosyklyl), -(CH 2 ) q -aryl eller -(CH 2 ) q -heteroaryl, der gruppen eventuelt substitueres, én eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med en substituent valgt fra: halo-, hydroksyl-, cyano-, nitro-, C 1 -C 6 -alkyl-, halo-c 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 - alkoksy-, halo-c 1 -C 6 -alkoksy-, hydroksy-c 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 - alkyl-, halo-c 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl-, R 8 -(C 1 -C 6 -alkyl)-, R 8 -(CH 2 ) n (CHOH)(CH 2 ) m -, R 8 -(C 1 -C 6 -alkoksy)-, R 8 -(CH 2 ) n (CHOH)(CH 2 ) p -O-,

6 1 2 3 R 8 -(C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl)-, R 8 -(C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl)-o-, aryl-, R 8 -O-, -C(=O)R 8, -C(=O)O-R 8, -OC(=O)-R 8, -N(H)C(=O)R 8, -N(R 7 )C(=O)R 8, -N(H)C(=O)NR 8 R 7, -N(R 7 )C(=O)NR 8 R 7, -NR 8 R 7, -C(=O)N(H)R 8, -C(=O)NR 8 R 7, R 8 -S-, R 8 -S(=O)-, R 8 -S(=O) 2 -, -N(H)S(=O)R 8, -N(R 7 )S(=O)R 8, - S(=O)N(H)R 8, -S(=O)NR 8 R 7, -N(H)S(=O) 2 R 8, -N(R 7 )S(=O) 2 R 8, - S(=O) 2 N(H)R 8, -S(=O) 2 NR 8 R 7, -S(=O)(=NR 8 )R 7, -S(=O)(=NR 7 )R 8, -N=S(=O)(R 8 )R 7 ; R 7 representerer et hydrogenatom, en C 1 -C 6 -alkyl- eller C 3 -C 6 -sykloalkylgruppe; eller NR 6 R 7 sammen representerer en 3- til -leddet heterosyklylgruppe, som eventuelt substitueres én eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med halo, hydroksy, cyano-, nitro-, C 1 -C 6 -alkyl-, halo-c 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoksy-, halo-c 1 -C 6 -alkoksy-, hydroksy-c 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl-, halo- C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 -C 6 -alkynyl- eller C 3 -C 6 - sykloalkyl-; R 8 representerer et hydrogenatom, en C 1 -C 6 -alkyl- eller C 3 -C 6 -sykloalkylgruppe; n, m, p representerer, uavhengig av hverandre, et heltall 0, 1, 2, 3, 4 eller ; q representerer et heltall 0, 1, 2 eller 3; eller en stereoisomer, en tautomer, et N-oksid, et hydrat, et solvat, eller et salt av denne, eller en blanding av det samme. [0008] Begrepene som er nevnt i den foreliggende teksten har fortrinnsvis de følgende betydningene: [0009] Begrepet "haloatom" eller "halo-" skal forstås å bety et fluor-, klor-, bromeller jodatom. [00] Begrepet "C 1 -C 6 -alkyl" skal forstås som fortrinnsvis å bety en lineær eller forgrenet, mettet, enverdig hydrokarbongruppe som har 1, 2, 3, 4, eller 6 karbonatomer, f.eks. en metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, pentyl-, heksyl-, iso-propyl-, isobutyl-, sek-butyl-, tert-butyl-, iso-pentyl-, 2-metylbutyl-, 1-metylbutyl-, 1-etylpropyl-, 1,2-dimetylpropyl-, neo-pentyl-, 1,1-dimetylpropyl-, 4-metylpentyl-, 3-metylpentyl-, 2-metylpentyl-, 1-metylpentyl-, 2-etylbutyl-, 1-etylbutyl-, 3,3-dimetylbutyl-, 2,2-dimetylbutyl-, 1,1-dimetylbutyl-, 2,3-dimetylbutyl-, 1,3-dimetylbutyl- eller 1,2-dimetylbutylgruppe, eller en isomer av disse. Spesielt har gruppen 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer ("C 1 -C 4 -alkyl"), f.eks. en metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, iso-propyl-, isobutyl-, sek-butyl-, tert-butylgruppe, mer spesielt 1, 2 eller 3 karbonatomer ("C 1 -C 3 - alkyl"), f.eks. en metyl-, etyl-, n-propyl- eller iso-propylgruppe. [0011] Begrepet "halo-c 1 -C 6 -alkyl" skal forstås som fortrinnsvis å bety en lineær eller forgrenet, mettet, enverdig hydrokarbongruppe der begrepet "C 1 -C 6 -alkyl" er definert ovenfor, og der ett eller flere hydrogenatomer erstattes med et haloatom, identisk eller

7 forskjellig, dvs. at ett haloatom er uavhengig av et annet. Spesielt er haloatomet F. Halo-C 1 -C 6 -alkylgruppen er f.eks. -CF 3, -CHF 2, -CH 2 F, -CF 2 CF 3 eller -CH 2 CF 3. [0012] Begrepet "C 1 -C 6 -alkoksy" skal forstås som fortrinnsvis å bety en lineær eller forgrenet, mettet, enverdig hydrokarbongruppe av formelen -O-alkyl, der begrepet "alkyl" er definert ovenfor, f.eks. en metoksy-, etoksy-, n-propoksy-, iso-propoksy-, n-butoksy-, iso-butoksy-, tert-butoksy-, sek-butoksy-, pentoksy-, iso-pentoksy- eller n-heksoksy-gruppe, eller en isomer av disse. [0013] Begrepet "halo-c 1 -C 6 -alkoksy" skal forstås som fortrinnsvis å bety en lineær eller forgrenet, mettet, enverdig "C 1 -C 6 -alkoksygruppe", som definert ovenfor, der ett eller flere av hydrogenatomene erstattes, likt eller ulikt, med ett haloatom. Spesielt er haloatomet F. Halo-C 1 -C 6 -alkoksygruppen er f.eks. -OCF 3, -OCHF 2, -OCH 2 F, -OCF 2 CF 3 eller -OCH 2 CF 3. [0014] Begrepet "C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl" skal forstås som fortrinnsvis å bety en lineær eller forgrenet, mettet, enverdig alkylgruppe, som definert ovenfor, der ett eller flere av hydrogenatomene erstattes, likt eller ulikt, med en C 1 -C 6 -alkoksygruppe, som definert ovenfor, f.eks. metoksyalkyl-, etoksyalkyl-, propyloksyalkyl-, iso-propoksyalkyl-, butoksyalkyl-, iso-butoksyalkyl-, tert-butoksyalkyl-, sek-butoksyalkyl-, pentyloksyalkyl-, iso-pentyloksyalkyl- eller heksyloksyalkylgruppe, der begrepet "C 1 -C 6 -alkyl" er definert ovenfor, eller en isomer av dette. [001] Begrepet "halo-c 1 -C 6 -alkoksy" skal forstås som fortrinnsvis å bety en lineær eller forgrenet, mettet, enverdig C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkylgruppe, som definert ovenfor, der ett eller flere av hydrogenatomene erstattes, likt eller ulikt med ett haloatom. Spesielt er haloatomet F. Halo-C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkylgruppen er f.eks. -CH 2 CH 2 OCF 3, -CH 2 CH 2 OCHF 2, -CH 2 CH 2 OCH 2 F, -CH 2 CH 2 OCF 2 CF 3 eller CH 2 CH 2 0CH 2 CF 3. [0016] Begrepet "C 2 -C 6 -alkenyl" skal forstås som fortrinnsvis å bety en lineær eller forgrenet, enverdig hydrokarbongruppe, som inneholder én eller flere dobbeltbindinger, og som har 2, 3, 4, eller 6 C-atomer, spesielt 2 eller 3 karbonatomer ("C 2 - C 3 -alkenyl"), idet det skal forstås at i tilfellet der alkenylgruppen inneholder mer enn Én dobbeltbinding, kan dobbeltbindingene isoleres fra eller konjugeres med hverandre. Alkenylgruppen er f.eks. en vinyl-, allyl-, (E)-2-metylvinyl-, (Z) -2-metylvinyl-, homoallyl-, (E)-but-2-enyl-, (Z)-but-2-enyl-, (E)-but-1-enyl-, (Z)-but-1-enyl-, pent-4- enyl-, (E)-pent-3-enyl-, (Z)-pent-3-enyl-, (E)-pent-2-enyl-, (Z)-pent-2-enyl-, (E)-pent- 1-enyl-, (Z)-pent-1-enyl-, heks--enyl-, (E)-heks-4-enyl-, (Z)-heks-4-enyl-, (E)-heks-3- enyl-, (Z)-heks-3-enyl-, (E)-heks-2-enyl-, (Z)-heks-2-enyl-, (E)-heks-1-enyl-, (Z)-heks- 1-enyl-, isopropenyl-, 2-metylprop-2-enyl-, 1-metylprop-2-enyl-, 2-metylprop-1-enyl-, (E)-1-metylprop-1-enyl-, (Z)-1-metylprop-1-enyl-, 3-metylbut-3-enyl-, 2-metylbut-3- enyl-, 1-metylbut-3-enyl-, 3-metylbut-2-enyl-, (E)-2-metylbut-2-enyl-, (Z)-2-metylbut- 2-enyl-, (E)-1-metylbut-2-enyl-, (Z)-1-metylbut-2-enyl-, (E)-3-metylbut-1-enyl-, (Z)-3-

8 metylbut-1-enyl-, (E)-2-metylbut-1-enyl-, (Z)-2-metylbut-1-enyl-, (E)-1-metylbut-1- enyl-, (Z)-1-metylbut-1-enyl-, 1,1-dimetylprop-2-enyl-, 1-etylprop-1-enyl-, 1- propylvinyl-, 1-isopropylvinyl-, 4-metylpent-4-enyl-, 3-metylpent-4-enyl-, 2- metylpent-4-enyl-, 1-metylpent-4-enyl-, 4-metylpent-3-enyl-, (E) -3-metylpent-3-enyl-, (Z)-3-metylpent-3-enyl-, (E)-2-metylpent-3-enyl-, (Z)-2-metylpent-3-enyl-, (E)-1- metylpent-3-enyl-, (Z)-1-metylpent-3-enyl-, (E)-4-metylpent-2-enyl-, (Z)-4-metylpent- 2-enyl-, (E)-3-metylpent-2-enyl-, (Z)-3-metylpent-2-enyl-, (E)-2-metylpent-2-enyl-, (Z)-2-metylpent-2-enyl-, (E)-1-metylpent-2-enyl-, (Z)-1-metylpent-2-enyl-, (E)-4-metylpent-1-enyl-, (Z)-4-metylpent-1-enyl-, (E)-3-metylpent-1-enyl-, (Z)-3-metylpent-1-enyl-, (E)-2-metylpent-1-enyl-, (Z)-2-metylpent-1-enyl-, (E)-1-metylpent-1-enyl-, (Z)-1-metylpent-1-enyl-, 3-etylbut-3-enyl-, 2-etylbut-3-enyl-, 1-etylbut-3-enyl-, (E)-3-etylbut-2-enyl-, (Z)-3-etylbut-2-enyl-, (E)-2-etylbut-2-enyl-, (Z)-2-etylbut-2-enyl-, (E)-1-etylbut-2-enyl-, (Z)-1-etylbut-2-enyl-, (E)-3-etylbut-1- enyl-, (Z)-3-etylbut-1-enyl-, 2-etylbut-1-enyl-, (E)-1-etylbut-1-enyl-, (Z)-1-etylbut-1- enyl-, 2-propylprop-2-enyl-, 1-propylprop-2-enyl-, 2-isopropylprop-2-enyl-, 1-isopropylprop-2-enyl-, (E)-2-propylprop-1-enyl-, (Z)-2-propylprop-1-enyl-, (E)-1-propylprop-1-enyl-, (Z)-1-propylprop-1-enyl-, (E)-2-isopropylprop-1-enyl-, (Z)-2-isopropylprop-1-enyl-, (E)-1-isopropylprop-1-enyl-, (Z)-2-isopropylprop-1-enyl-, (E) -3,3-dimetylprop-1-enyl-, (Z)-3,3-dimetylprop-1-enyl-, 1-(1,1-dimetyletyl)-etenyl, buta-1,3-dienyl-, penta-1,4-dienyl-, heksa-1,-dienyl- eller metylheksadienylgruppe. Gruppen er spesielt vinyl eller allyl. [0017] Begrepet "C 2 -C 6 -alkynyl" skal forstås som fortrinnsvis å bety en lineær eller forgrenet, enverdig hydrokarbongruppe som inneholder én eller flere trippeltbindinger, og som inneholder 2, 3, 4, eller 6 C-atomer, spesielt 2 eller 3 karbonatomer ("C 2 -C 3 -alkenyl"). C 2 -C 6 -alkynylgruppen er f.eks. en etynyl-, prop-1-ynyl-, prop-2- ynyl-, but-1-ynyl-, but-2-ynyl-, but-3-ynyl-, pent-1-ynyl-, pent-2-ynyl-, pent-3-ynyl-, pent-4-ynyl-, heks-1-ynyl-, heks-2-inyl-, heks-3-inyl-, heks-4-ynyl-, heks--ynyl-, 1-metylprop-2-ynyl-, 2-metylbut-3-ynyl-, 1-metylbut-3-ynyl-, 1-metylbut-2-ynyl-, 3-metylbut-1-ynyl-, 1-etylprop-2-ynyl-, 3-metylpent-4-ynyl-, 2-metylpent-4-ynyl-, 1-metylpent-4-ynyl-, 2-metylpent-3-ynyl-, 1-metylpent-3-ynyl-, 4-metylpent-2-ynyl-, 1-metylpent-2-ynyl-, 4-metylpent-1-ynyl-, 3-metylpent-1-ynyl-, 2-etylbut-3-ynyl-, 1-etylbut-3-ynyl-, 1-etylbut-2-ynyl-, 1-propylprop-2-ynyl-, 1-isopropylprop-2-ynyl-, 2,2-dimetyl-but-3-inyl-, 1,1-dimetylbut-3-ynyl-, 1,1-dimetylbut-2-ynyl- eller 3,3-dimetyl-but-1-ynylgruppe. Alkynylgruppen er spesielt etynyl, prop-1-ynyl eller prop-2-ynyl. [0018] Begrepet "C 3 -C 6 -sykloalkyl" skal forstås som fortrinnsvis å bety en mettet, enverdig, mono- eller bisyklisk hydrokarbonring som inneholder 3, 4, eller 6 karbonatomer ("C 3 -C 6 -sykloalkyl"). C 3 -C 6 -sykloalkylgruppen er f.eks. en monosyklisk hydrokarbonring, f.eks. en syklopropyl-, syklobutyl-, syklopentyl- eller sykloheksyl-

9 eller bisyklisk hydrokarbonring, f.eks. en perhydropentalenylen- eller dekalinring. Sykloalkylringen kan eventuelt inneholde én eller flere dobbeltbindinger, f.eks. sykloalkenyl, som f.eks. en syklopropenyl-, syklobutenyl-, syklopentenyl- eller sykloheksenylgruppe, der bindingen mellom ringen med resten av molekylet kan være hvilket som helst karbonatom i ringen, det være seg mettet eller umettet. [0019] Begrepet "heterosyklisk ring", som anvendt i begrepet "4-, -, 6-, 7-, 8-, 9- eller -leddet heterosyklisk ring" eller "4- til 6-leddet heterosyklisk ring" eller " -til 6-leddet heterosyklisk ring", f.eks. som anvendt i definisjonen av forbindelsene av den generelle formelen (I) som definert i dette dokumentet, skal forstås som å bety en mettet eller delvis umettet, mono-, bi - eller polysyklisk nitrogenatomholdig ring, nitrogenatomet er bindingspunktet for den heterosykliske ringen med resten av molekylet. Den nitrogenatomholdige ringen inneholder eventuelt ytterligere 1 eller 2 heteroatomholdige grupper valgt fra 0, C(=O), S, S(=O), S(=O) 2, NR 1 der R 1 er som definert ovenfor. Spesielt, uten å være begrenset til dette, kan den nitrogenatomholdige ringen være en 4-leddet ring, som f.eks. en azetidinylring, eller f.eks. en -leddet ring, som f.eks. en pyrrolidinylring eller f.eks. en 6-leddet ring, som f.eks. en piperidinyl-, piperazinyl-, morfolinyl- eller tiomorfolinylring eller f.eks. en 7-leddet ring, som f.eks. en diazepanylring, eller f.eks. en 8-, 9- eller -leddet ring, som f.eks. henholdsvis en sykloheptylaminyl-, syklooktylaminyl- eller syklononylaminylring; idet det gjentas at hvilken som helst av de ovennevnte nitrogenatomholdige ringene ytterligere kan inneholde 1 eller 2 heteroatomholdige grupper valgt fra 0, C(=O), S, S(=O), S(=O) 2, NR 1 der R 1 er som definert ovenfor. Som nevnt ovenfor kan den nitrogenatomholdige ringen være bisyklisk, som f.eks. uten å være begrenset til dette, en,-leddet ring, f.eks. en heksahydrosyklopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl)-ring eller en,6-leddet bisyklisk ring, f.eks. en heksahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1h)-yl-ring. Som nevnt ovenfor kan den nitrogenatomholdige ringen eventuelt være delvis umettet, dvs. at den kan inneholde én eller flere dobbeltbindinger, som f.eks., uten å være begrenset til dette, en 2,-dihydro-1H-pyrrolyl-, 4H-[1,3,4]tiadiazinyl-, 4,-dihydrooksazolyl- eller 4H-[1,4]tiazinylring, eller den kan være benzofusert, som f.eks. uten å være begrenset til dette, f.eks. en dihydroisokinolinylring. [00] Begrepet "3- til -leddet heterosykloalkyl" skal forstås som fortrinnsvis å bety en mettet eller delvis umettet, enverdig, mono- eller bisyklisk hydrokarbonring som inneholder 2, 3, 4,, 6, 7, 8 eller 9 karbonatomer, og én eller flere heteroatomholdige grupper valgt fra C(=O), 0, S, S(=O), S(=O) 2, NH, NR', der R' representerer en C 1 -C 6 -alkyl-, C 3 -C 6 -sykloalkyl-, C 3 -C 6 -heterosykloalkyl-, C(=O)R 7 -, C(=O)NR 7 R 8 -, -S(=O) 2 R 7 - eller -S(=O) 2 NR 7 R 8 -gruppe som definert ovenfor, idet det skal forstås at når R' representerer en C 3 -C 6 -heterosykloalkylgruppe, er C 3 -C 6 -heterosykloalkylgruppen bare til stede én gang. Spesielt kan ringen inneholde 2, 3, 4, eller karbonatomer, og én eller flere av de ovennevnte heteroatomholdige gruppene (et "3- til 6-leddet

10 heterosykloalkyl"), nærmere bestemt kan ringen inneholde 4 eller karbonatomer, og én eller flere av de ovennevnte heteroatomholdige gruppene (et "- til 6-leddet heterosykloalkyl"). Heterosykloalkylringen er f.eks. en monosyklisk heterosykloalkylring, som f.eks. en oksyranyl-, oksetanyl-, aziridinyl-, azetidinyl-, tetrahydrofuranyl-, pyrrolidinyl-, imidazolidinyl-, pyrazolidinyl-, pyrrolinyl-, tetrahydropyranyl-, piperidinyl-, morfolinyl-, ditianyl-, tiomorfolinyl-, piperazinyl-, tritianyl- eller kinuklidinylgruppe. Eventuelt kan heterosykloalkylringen inneholde én eller flere dobbeltbindinger, f.eks. 4H-pyranyl-, 2H-pyranyl-, 3H-diazirinyl-, 2,-dihydro-1Hpyrrolyl-, [1,3]dioksolyl-, 4H-[1,3,4]tiadiazinyl-, 2,-dihydrofuranyl-, 2,3- dihydrofuranyl-, 2,-dihydrotiofenyl-, 2,3-dihydrotiofenyl-, 4,-dihydrooksazolyl- eller 4H-[1,4]tiazinylgruppe, eller den kan benzofuseres. [0021] Begrepet "aryl" skal forstås som fortrinnsvis å bety en enverdig, aromatisk eller delvis aromatisk, mono-, bi- eller trisyklisk hydrokarbonring som har 6, 7, 8, 9,, 11, 12, 13 eller 14 karbonatomer (en "C 6 -C 14 -aryl"-gruppe), spesielt en ring som har 6 karbonatomer (en "C 6 -aryl"-gruppe), f.eks. en fenylgruppe, eller en bifenylgruppe, eller en ring som har 9 karbonatomer (en "C 9 -aryl"-gruppe), f.eks. en indanyleller indenylgruppe, eller en ring som har karbonatomer (en "C -aryl"-gruppe), f.eks. en tetralinyl-, dihydronaftyl- eller naftylgruppe, eller en ring som har 13 karbonatomer, (en "C 13 -aryl"-gruppe), f.eks. en fluorenylgruppe, eller en ring som har 14 karbonatomer, (en "C 14 -aryl"-gruppe), f.eks. en antranylgruppe. [0022] Begrepet "heteroaryl" skal forstått som fortrinnsvis å bety et enverdig, aromatisk, mono- eller bisyklisk aromatisk ringsystem som har, 6, 7, 8, 9,, 11, 12, 13 eller 14 ringatomer (en "- til 14-leddet heteroaryl"-gruppe), spesielt eller 6 eller 9 eller atomer, og som inneholder minst ett heteroatom som kan være likt eller ulikt, heteroatomet er f.eks. oksygen, nitrogen eller svovel, og kan være monosyklisk, bisyklisk eller trisyklisk, og kan i tillegg i hvert tilfelle være benzokondensert. Spesielt velges heteroarylet fra tienyl, furanyl, pyrrolyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, oksadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, tia-4h-pyrazolyl osv. og benzoderivater av disse, som f.eks. benzofuranyl, benzotienyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl osv.; eller pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl osv. og benzoderivater av disse, som f.eks. kinolinyl, kinazolinyl, isokinolinyl osv.; eller azocinyl, indolizinyl, purinyl osv. og benzoderivater av disse; eller cinnolinyl, ftalazinyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, naftpyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, akridinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoksazinyl, xantenyl eller oksepinyl osv. Spesielt velges heteroarylet fra pyridyl, benzofuranyl, benzisoksazolyl, indazolyl, kinazolinyl, tienyl, kinolinyl, benzotienyl, pyrazolyl eller furanyl. [0023] Begrepet "alkylen" skal forstås som fortrinnsvis å bety en eventuelt substituert hydrokarbonkjede (eller "teter") som har 1, 2, 3, 4, eller 6 karbonatomer, dvs. et

11 1 2 3 eventuelt substituert -CH 2 - ("metylen" eller "enkeltleddet teter" eller f.eks. -C(Me) 2 -), -CH 2 -CH 2 - ("etylen", "dimetylen" eller "to-leddet teter"), -CH 2 -CH 2 -CH 2 - ("propylen", "trimetylen" eller "treleddet teter"), -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - ("butylen", "tetrametylen" eller "fireleddet eter"), -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -("pentylen", "pentametylen" eller "femleddet eter") eller -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -("heksylen", "heksametylen" eller seksleddet teter")-gruppe. Spesielt har alkylenteteren 1, 2, 3, 4 eller karbonatomer, nærmere bestemt 1 eller 2 karbonatomer. [0024] Begrepet "C 1 -C 6 ", slik det anvendes i denne teksten, f.eks. i sammenheng med definisjonen av "C 1 -C 6 -alkyl", "C 1 -C 6 -haloalkyl", "C 1 -C 6 -alkoksy", eller "C 1 -C 6 - haloalkoksy" skal forstås som å bety en alkylgruppe som har et endelig antall karbonatomer på 1 til 6, dvs. 1, 2, 3, 4, eller 6 karbonatomer. Det skal videre forstås at begrepet "C 1 -C 6 " skal forstås som hvilket som helst underområde omfattet i dette, f.eks. C 1 -C 6, C 2 -C, C 3 -C 4, C 1 -C 2, C 1 -C 3, C 1 -C 4, C 1 -C, C 1 -C 6 ; spesielt C 1 -C 2, C 1 -C 3, C 1 -C 4, C 1 -C, C 1 -C 6 ; nærmere bestemt C 1 -C 4 ; i tilfellet med "C 1 -C 6 -haloalkyl" eller "C 1 -C 6 -haloalkoksy" enda mer spesielt C 1 -C 2. [002] Likeledes, som anvendt i dette dokumentet, skal begrepet "C 2 -C 6 ", slik det anvendes i denne teksten, f.eks. i sammenheng med definisjonene av "C 2 -C 6 -alkenyl" og "C 2 -C 6 -alkynyl", forstås som å bety en alkenylgruppe eller en alkynylgruppe som har et endelig antall karbonatomer på 2 til 6, dvs. 2, 3, 4,, eller 6 karbonatomer. Det skal videre forstås at begrepet "C 2 -C 6 " skal forstås som hvilket som helst underområde omfattet deri, f.eks. C 2 -C 6, C 3 -C, C 3 -C 4, C 2 -C 3, C 2 -C 4, C 2 -C ; spesielt C 2 -C 3. [0026] Likeledes, som anvendt i dette dokumentet, skal begrepet "C 3 -C 6 ", slik det anvendes i denne teksten, f.eks. i sammenheng med definisjonene av "C 3 -C 6 - sykloalkyl", forstås som å bety en sykloalkylgruppe som har et endelig antall karbonatomer på 3 til 6, dvs. 3, 4, eller 6 karbonatomer. Det skal videre forstås at begrepet "C 3 -C 6 " skal forstås som hvilket som helst underområde omfattet deri, f.eks. C 3 -C 6, C 4- C, C 3- C, C 3- C 4, C 4 -C 6, C -C 6 ; spesielt C 3 -C 6. [0027] Som anvendt i dette dokumentet skal begrepet "én eller flere ganger", f.eks. i definisjonen av substituentene av forbindelsene med de generelle formlene i den foreliggende oppfinnelsen, forstås som å bety "én, to, tre, fire eller fem ganger, spesielt én, to, tre eller fire ganger, nærmere bestemt én, to eller tre ganger, enda mer spesielt én eller to ganger". [0028] Der flertallsformen av ordforbindelsene, saltene, polymorfene, hydratene, solvatene og lignende anvendes i dette dokumentet skal dette også bety en enkelt forbindelse, et salt, en polymorf, en isomer, et hydrat, et solvat eller lignende. [0029] Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan inneholde ett eller flere asymmetriske senter, avhengig av beliggenheten og arten av de forskjellige substituentene som ønskes. Asymmetriske karbonatomer kan være til stede i (R)- eller (S)-konfigurasjonen, noe som resulterer i rasemiske blandinger i tilfellet av et eneste

12 asymmetrisk senter, og diastereomere blandinger i tilfellet av flere asymmetriske sentre. I visse tilfeller kan asymmetri også være til stede på grunn av begrenset rotasjon om en gitt binding, f.eks. den sentrale bindingen som tilstøter to substituerte aromatiske ringer i de angitte forbindelsene. [00] Substituenter på en ring kan også være til stede i enten cis- eller transform. Det er tiltenkt at alle slike konfigurasjoner (inkludert enantiomerer og diastereomerer) er inkludert innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen. [0031] Foretrukne forbindelser er de som produserer den mer ønskelige biologiske aktiviteten. Separerte, rene eller delvis rensede isomerer og stereoisomerer eller rasemiske eller diastereomere blandinger av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er også inkludert innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen. Rensingen og separeringen av slike materialer kan utføres av standard metoder kjent innen teknikken. [0032] De optiske isomerene kan oppnås ved oppløsning av de racemiske blandingene ifølge konvensjonelle prosesser, f.eks. ved dannelse av diastereoisomere salter ved anvendelse av en optisk aktiv syre eller base, eller dannelse av kovalente diastereomerer. Eksempler på egnede syrer er vinsyre, diacetylvinsyre, ditoluoylvinsyre og kamfersulfonsyre. Blandinger av diastereoisomerer kan separeres i sine enkelte diastereoisomerer på grunnlag av deres fysiske og/eller kjemiske forskjeller av fremgangsmåter kjent innen teknikken, f.eks. ved kromatografi og/eller fraksjonell krystallisering. De optisk aktive basene eller syrene frigjøres deretter fra de separerte diastereomere saltene. En annen prosess for separasjon av optiske isomerer involverer anvendelsen av kiral kromatografi (f.eks., kirale HPLC-kolonner), med eller uten konvensjonell derivatisering, optimalt valgt for å maksimere separasjonen av enantiomerene. Egnede kirale HPLC-kolonner fremstilles av Diacel, f.eks. Chiracel OD og Chiracel OJ blant mange andre, alle er rutinemessig valgbare. Enzymatiske separasjoner, med eller uten derivatisering, er også nyttige. De optisk aktive forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan likeledes oppnås ved kirale synteser som benytter optisk aktive utgangsmaterialer. [0033] For å begrense ulike typer isomerer fra hverandre henvises det til IUPACregeldelen E (Pure Appl Chem 4, 11-, 1976). [0034] Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer alle mulige stereoisomerer av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen som enkle stereoisomerer, eller hvilken som helst blanding av stereoisomerene, i hvilket som helst forhold. Isolering av en enkelt stereoisomer, f.eks. en enkelt enantiomer eller en enkelt diastereomer, av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan oppnås ved hvilken som helst egnet tilstand av den tekniske fremgangsmåten, som f.eks. kromatografi, særlig f.eks. kiral kromatografi. [003] Videre kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen eksistere som tautomerer. F.eks. kan hvilken som helst forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse

13 12 som inneholder en pyrazolrest som f.eks. en heteroarylgruppe f.eks. eksistere som en 1H-tautomer, eller en 2H-tautomer, eller til og med en blanding i hvilken som helst mengde av de to tautomerene, eller en triazolrest kan f.eks. eksistere som en 1H-tautomer, en 2H-tautomer, eller en 4H-tautomer, eller til og med en blanding i hvilken som helst mengde av 1H-, 2H- og 4H-tautomerene, nemlig: [0036] Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer alle mulige tautomerer av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen som enkle tautomerer, eller hvilken som helst blanding av tautomerene, i hvilket som helst forhold. [0037] Videre kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen eksistere som N-oksider, som defineres ved at minst ett nitrogen av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen oksideres. Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer alle slike mulige N-oksider. [0038] Den foreliggende oppfinnelsen vedrører også nyttige former av forbindelsene som offentliggjort i dette dokumentet, som f.eks. metabolitter, hydrater, solvater, promedikamenter, salter, særlig farmasøytisk akseptable salter, og ko-presipitater. [0039] Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere som et hydrat, eller som et solvat, der forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder polare løsningsmidler, nærmere bestemt vann, metanol eller etanol, f.eks. som strukturelement i krystallgitteret av forbindelsene. Mengden av polare løsningsmidler, nærmere bestemt vann, kan eksistere i et støkiometrisk eller ikke-støkiometrisk forhold. I tilfellet av støkiometriske solvater er f.eks. henholdsvis et hydrat, hemi-, (halv-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta- osv. solvater eller hydrater mulig. Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer alle slike hydrater eller solvater. [0040] Videre kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse eksistere i fri form, f.eks. som en fri base, eller som en fri syre eller som et zwitterion, eller kan eksistere i form av et salt. Saltet kan være ethvert salt, enten et organisk eller uorganisk addisjonssalt, spesielt hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt organisk eller uorganisk addisjonssalt, som vanligvis anvendes i farmasien. [0041] Begrepet "farmasøytisk akseptabelt salt" refererer til et relativt ikke-toksisk, uorganisk eller organisk syreaddisjonssalt av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. Se f.eks. S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, [0042] Et egnet farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være f.eks. et syreaddisjonssalt av en forbindelse ifølge foreliggende

14 oppfinnelse som bærer et nitrogenatom, i f.eks. en kjede eller i en ring, som er tilstrekkelig basisk, som f.eks. et syreaddisjonssalt med en uorganisk syre, som f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, bisvovelsyre, fosforsyre eller salpetersyre, eller med en organisk syre, som f.eks. maursyre, eddiksyre, acetoeddiksyre, pyrodruesyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, smørsyre, heksansyre, heptansyre, undekansyre, laurinsyre, benzosyre, salisylsyre, 2-(4-hydroksybenzoyl)- benzosyre, kamfersyre, kanelsyre, syklopentanpropionsyre, diglukonsyre, 3-hydroksy- 2-naftosyre, nikotinsyre, pamoinsyre, pektin, persvovelsyre, 3-fenylpropionsyre, pikrinsyre, pivalinsyre, 2-hydroksyetansulfonat, itakonsyre, sulfaminsyre, trifluormetansulfonsyre, dodecylsvovelsyre, etansvovelsyre, benzensulfonsyre, paratoluensulfonsyre, metansulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre, naftalindisulfonsyre, kamfersulfonsyre, sitronsyre, vinsyre, stearinsyre, melkesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, adipinsyre, alginsyre, maleinsyre, fumarsyre, D-glukonsyre, mandelsyre, askorbinsyre, glukoheptansyre, glycerofosforsyre, asparaginsyre, sulfosalicylsyre, hemisvovelsyre eller tiocyansyre. [0043] Videre er et annet egnet farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som er tilstrekkelig surt, et alkalimetallsalt, f.eks. et natriumeller kaliumsalt, et jordalkalisk metallsalt, f.eks. et kalsium- eller magnesiumsalt, et ammoniumsalt eller et salt med en organisk base som gir et fysiologisk akseptabelt kation, f.eks. et salt med N-metyl-glukamin, dimetyl-glukamin, etyl-glukamin, lysin, disykloheksylamin, 1,6-heksadiamin, etanolamin, glukosamin, sarkosin, serinol, trishydroksy-metyl-aminometan, aminopropandiol, sovak-base, 1-amino-2,3,4-butantriol. I tillegg kan basiske nitrogenholdige grupper kvaterneres med midler som lavere alkylhaloider, som f.eks. metyl-, etyl-, propyl- og butylklorider, bromider og -jodider; dialkylsulfater, som f.eks. dimetyl-, dietyl- og dibutylsulfat; og diamylsulfater; langkjedede haloider, som f.eks. decyl-, lauryl-, myristyl- og stearylklorider, bromider og jodider; og aralkylhalogenider som f.eks. benzyl- og fenetylbromider og andre. [0044] Fagfolk på området vil videre erkjenne at syreaddisjonssalter av forbindelsene det kreves patent for kan fremstilles ved omsetning av forbindelsene med den passende uorganiske eller organiske syren via hvilken som helst av flere kjente fremgangsmåter. Alternativt fremstilles alkali- og jordalkalimetallsalter av sure forbindelser ifølge oppfinnelsen ved å omsette forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den passende basen via en rekke forskjellige kjente fremgangsmåter. [004] Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer alle mulige salter av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen som enkle salter, eller som hvilken som helst blanding av saltene, i hvilket som helst forhold. [0046] Som anvendt i dette dokumentet skal begrepet "in vivo-hydrolyserbar ester" forstås som å bety en in vivo-hydrolyserbar ester av en forbindelse ifølge foreliggende

15 oppfinnelse inneholdende en karboksy- eller hydroksygruppe, f.eks. en farmasøytisk akseptabel ester som hydrolyseres i menneske- eller dyrekroppen for å produsere modersyren eller alkoholen. Egnede farmasøytisk akseptable estere for karboksy inkluderer f.eks. alkyl-, sykloalkyl- og eventuelt substituert fenylalkyl, nærmere bestemt benzylestere, C 1 -C 6 -alkoksymetyl-estere, f.eks. metoksymetyl, C 1 -C 6 -alkanoyloksymetylestere, f.eks. pivaloyloksymetyl, ftalidylestere, C 3 -C 8 -sykloalkoksy-karbonyloksy-c 1 -C 6 -alkylestere, f.eks. 1-sykloheksylkarbonyloksyetyl; 1,3-dioksolen-2-onylmetylestere, f.eks. -metyl-1,3-dioksolen-2- onylmetyl; og C 1 -C 6 -alkoksykarbonyloksyetylestere, f.eks. 1-metoksykarbonyloksyetyl, og kan dannes ved hvilken som helst karboksygruppe i forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen. En in vivo-hydrolyserbar ester av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse inneholdende en hydroksygruppe inkluderer uorganiske estere, som f.eks. fosfatestere og [alfa]-acyloksyalkyletere og beslektede forbindelser som et resultat av in vivo-hydrolysen av estersammenbruddet for å gi moderhydroksygruppen. Eksempler på [alfa]-acyloksyalkyletere inkluderer acetoksymetoksy og 2,2-dimetylpropionyloksymetoksy. Et utvalg av in vivo-hydrolyserbare esterdannende grupper for hydroksy inkluderer alkanoyl, benzoyl, fenylacetyl og substituert benzoyl og fenylacetyl, alkoksykarbonyl (for å gi alkylkarbonatestere), dialkylkarbamoyl og N-(dialkylaminoetyl)-N-alkylkarbamoyl (for å gi karbamater), dialkylaminoacetyl og karboksyacetyl. Den foreliggende oppfinnelsen dekker alle slike estere. [0047] Videre inkluderer den foreliggende oppfinnelsen alle mulige krystallinske former, eller polymorfer, av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen, enten som enkle polymorfer, eller som en blanding av mer enn én polymorfer, i hvilket som helst forhold. [0048] Ifølge et andre aspekt dekker den foreliggende oppfinnelsen forbindelser av den generelle formelen (I) ovenfor, der: R 1 representerer en arylgruppe - som er substituert én eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med en substituent valgt fra: R 6 -(C 1 -C 6 -alkyl)-, R 6 -(CH 2 ) n (CHOH)(CH 2 ) m -, R 6 -(C 1 -C 6 -alkoksy)-, R 6 -(CH 2 ) n (CHOH)(CH 2 ) p -O-, R 6 -(C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl)-, R 6 -(C 1 - C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl)-o-,r 6 -O-, -C(=O)R 6, -C(=O)O-R 6, -OC(=O)-R 6, -N(H)C(=O)R 6, -N(R 7 )C(=O)R 6, -N(H)C(=O)NR 6 R 7, -N(R 7 )C(=O)NR 6 R 7, -NR 6 R 7, -C(=O)N(H)R 6, -C(=O)NR 6 R 7, R 6 -S-, R 6 -S(=O)-, R 6 -S(=O) 2 -, -N(H)S(=O)R 6, -N(R 7 )S(=O)R 6, -S(=O)N(H)R 6, -S(=O)NR 6 R 7, -N(H)S(=O) 2 R 6, -N(R 7 )S(=O) 2 R 6, -S(=O) 2 N(H)R 6, -S(=O) 2 NR 6 R 7, - S(=O)(=NR 6 )R 7, -S(=O)(=NR 7 )R 6, -N=S(=O)(R 6 )R 7 ; og

16 R 2 R 3 R 4 R R 6 - som eventuelt substitueres én eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med en substituent valgt fra: halo-, hydroksyl-, cyano-, nitro-, C 1 -C 6 -alkyl-, halo-c 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 - alkoksy-, halo-c 1 -C 6 -alkoksy-, hydroksy-c 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 - C 6 -alkyl-, halo-c 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl-, R 8 -(C 1 -C 6 -alkyl)-, R 8 -(CH 2 ) n (CHOH)(CH 2 ) m -, R 8 -(C 1 -C 6 -alkoksy)-, R 8 -(CH 2 ) n (CHOH)(CH 2 ) p -O-, R 8 -(C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl)-, R 8 -(C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl)-o-, R 8 -O-, -C(=O)R 8, -C(=O)O-R 8, -OC(=O)-R 8, -N(H)C(=O)R 8, -N(R 7 )C(=O)R 8, -N(H)C(=O)NR 8 R 7, -N(R 7 )C(=O)NR 8 R 7, -NR 8 R 7, -C(=O)N(H)R 8, -C(=O)NR 8 R 7, R 8 -S-, R 8 -S(=O)-, R 8 -S(=O) 2 -, -N(H)S(=O)R 8, -N(R 7 )S(=O)R 8, -S(=O)N(H)R 8, -S(=O)NR 8 R 7, -N(H)S(=O) 2 R 8, -N(R 7 )S(=O) 2 R 8, -S(=O) 2 N(H)R 8, -S(=O) 2 NR 8 R 7, -S(=O)(=NR 8 )R 7, -S(=O)(=NR 7 )R 8, -N=S(=O)(R 8 )R 7 ; representerer en arylgruppe eller heteroarylgruppe som eventuelt substitueres én eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med en substituent valgt fra: halo-, hydroksyl-, cyano-, nitro-, C 1 -C 6 -alkyl-, halo-c 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoksy-, halo-c 1 -C 6 -alkoksy-, hydroksy-c 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 - C 6 -alkyl-, halo-c 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl-, R 8 -(C 1 -C 6 -alkyl)-, R 8 -(CH 2 ) n (CHOH)(CH 2 ) m -, R 8 -(C 1 -C 6 -alkoksy)-, R 8 -(CH 2 ) n (CHOH)(CH 2 ) p -O-, R 8 -(C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl)-, R 8 -(C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl)-o-, -O-(CH 2 ) n -C(=O)NR 8 R 7, R 8 -O-, -C(=O)R 8, -C(=O)O-R 8, -OC(=O)-R 8, -N(H)C(=O)R 8, -N(R 7 )C(=O)R 8, -N(H)C(=O)NR 8 R 7, -N(R 7 )C(=O)NR 8 R 7, -NR 8 R 7, -C(=O)N(H)R 8, -C(=O)NR 8 R 7, R 8 -S-, R 8 -S(=O)-, R 8 -S(=O) 2 -, -N(H)S(=O)R 8, -N(R 7 )S(=O)R 8, -S(=O)N(H)R 8, -S(=O)NR 8 R 7, -N(H)S(=O) 2 R 8, -N(R 7 )S(=O) 2 R 8, -S(=O) 2 N(H)R 8, -S(=O) 2 NR 8 R 7, -S(=O)(=NR 8 )R 7, -S(=O)(=NR 7 )R 8, -N=S(=O)(R 8 )R 7 ; representerer et hydrogenatom, et haloatom, en hydroksy-, C 1 -C 4 -alkyl-, halo- C 1 -C 4 -alkyl- eller C 1 -C 4 -alkoksygruppe; representerer et hydrogenatom, et haloatom, en C 1 -C 6 -alkyl-, halo-c 1 -C 6 -alkyleller C 1 -C 6 -alkoksygruppe; representerer et hydrogenatom; representerer en gruppe valgt fra C 3 -C 6 -sykloalkyl, 3- til -leddet heterosyklyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) q -(C 3 -C 6 -sykloalkyl), -(CH 2 ) q -(3- til -leddet heterosyklyl), -(CH 2 ) q -aryl eller -(CH 2 ) q -heteroaryl, der gruppen eventuelt substitueres, én eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med en substituent valgt fra: halo-, hydroksyl-, cyano-, nitro-, C 1 -C 6 -alkyl-, halo-c 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoksy-, halo-c 1 -C 6 -alkoksy-, hydroksy-c 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -

17 C 6 -alkyl-, halo-c 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl-, R 8 -(C 1 -C 6 -alkyl)-, R 8 -(CH 2 ) n (CHOH)(CH 2 ) m -, R 8 -(C 1 -C 6 -alkoksy)-, R 8 -(CH 2 ) n (CHOH)(CH 2 ) p -O-, R 8 -(C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl)-, R 8 -(C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl)-o-, aryl-, R 8 -O-, -C(=O)R 8, -C(=O)O-R 8, -OC(=O)-R 8, -N(H)C(=O)R 8, -N(R 7 )C(=O)R 8, -N(H)C(=O)NR 8 R 7, -N(R 7 )C(=O)NR 8 R 7, -NR 8 R 7, -C(=O)N(H)R 8, -C(=O)NR 8 R 7, R 8 -S-, R 8 -S(=O)-, R 8 -S(=O) 2 -, -N(H)S(=O)R 8, -N(R 7 )S(=O)R 8, -S(=O)N(H)R 8, -S(=O)NR 8 R 7, -N(H)S(=O) 2 R 8, -N(R 7 )S(=O) 2 R 8, -S(=O) 2 N(H)R 8, -S(=O) 2 NR 8 R 7, -S(=O)(=NR 8 )R 7, S(=O)(=NR 7 )R 8, -N=S(=O)(R 8 )R 7 ; R 7 representerer et hydrogenatom, en C 1 -C 6 -alkyl- eller C 3 -C 6 -sykloalkylgruppe; eller NR 6 R 7 sammen representerer en 3- til -leddet heterosyklylgruppe, som eventuelt substitueres én eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med halo, hydroksy, cyano-, nitro-, C 1 -C 6 -alkyl-, halo-c 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoksy-, halo-c 1 -C 6 -alkoksy-, hydroksy-c 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl-, halo- C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 -C 6 -alkynyl- eller C 3 -C 6 - sykloalkyl-; R 8 representerer et hydrogenatom, en C 1 -C 6 -alkyl- eller C 3 -C 6 -sykloalkylgruppe; n, m, p representerer, uavhengig av hverandre, et heltall 0, 1, 2 eller 3; q representerer et heltall 0, 1, 2 eller 3; eller en stereoisomer, en tautomer, et N-oksid, et hydrat, et solvat, eller et salt av denne, eller en blanding av det samme. [0049] Ifølge et tredje aspekt dekker den foreliggende oppfinnelsen forbindelser av den generelle formelen (I), ovenfor, der: R 1 representerer en arylgruppe - som er substituert én eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med en substituent valgt fra: R 6 -(C 1 -C 6 -alkyl)-, R 6 -(CH 2 ) n (CHOH)(CH 2 ) m -, R 6 -(C 1 -C 6 -alkoksy)-, R 6 -(CH 2 ) n (CHOH)(CH 2 ) p -O-, R 6 -(C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl)-, R 6 -(C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl)-o-,r 6 -O-, -C(=O)R 6, -C(=O)O-R 6, -OC(=O)-R 6, -N(H)C(=O)R 6, -N(R 7 )C(=O)R 6, -N(H)C(=O)NR 6 R 7, -N(R 7 )C(=O)NR 6 R 7, -NR 6 R 7, -C(=O)N(H)R 6, -C(=O)NR 6 R 7, R 6 -S-, R 6 -S(=O)-, R 6 -S(=O) 2 -, -N(H)S(=O)R 6, -N(R 7 )S(=O)R 6, -S(=O)N(H)R 6, -S(=O)NR 6 R 7, -N(H)S(=O) 2 R 6, -N(R 7 )S(=O) 2 R 6, -S(=O) 2 N(H)R 6, -S(=O) 2 NR 6 R 7, -S(=O)(=NR 6 )R 7, -S(=O)(=NR 7 )R 6, -N=S(=O)(R 6 )R 7 ; og

18 som eventuelt substitueres én eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med en substituent valgt fra: - halo-, hydroksyl-, cyano-, nitro-, C 1 -C 6 -alkyl-, halo-c 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoksy-, halo-c 1 -C 6 -alkoksy-, hydroksy-c 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 - C 6 -alkyl-, halo-c 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl-, R 8 -(C 1 -C 6 -alkyl)-, R 8 -(CH 2 ) n (CHOH)(CH 2 ) m -, R 8 -(C 1 -C 6 -alkoksy)-, R 8 -(CH 2 ) n (CHOH)(CH 2 ) p -O-, R 8 -(C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl)-, R 8 -(C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl)-o-, R 8 -O-, -C(=O)R 8, -C(=O)O-R 8, -OC(=O)-R 8, -N(H)C(=O)R 8, -N(R 7 )C(=O)R 8, -N(H)C(=O)NR 8 R 7, -N(R 7 )C(=O)NR 8 R 7, -NR 8 R 7, -C(=O)N(H)R 8, -C(=O)NR 8 R 7, R 8 -S-, R 8 -S(=O)-, R 8 -S(=O) 2 -, -N(H)S(=O)R 8, -N(R 7 )S(=O)R 8, - S(=O)N(H)R 8, -S(=O)NR 8 R 7, -N(H)S(=O) 2 R 8, -N(R 7 )S(=O) 2 R 8, -S(=O) 2 N(H)R 8, -S(=O) 2 NR 8 R 7, -S(=O)(=NR 8 )R 7, -S(=O)(=NR 7 )R 8, -N=S(=O)(R 8 )R 7 ; R 2 representerer en arylgruppe eller heteroarylgruppe som eventuelt substitueres én eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med en substituent valgt fra: halo-, hydroksyl-, cyano-, nitro-, C 1 -C 6 -alkyl-, halo-c 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoksy-, halo-c 1 -C 6 -alkoksy-, hydroksy-c 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl-, halo-c 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl-, R 8 -(C 1 -C 6 -alkyl)-, R 8 -(CH 2 ) n (CHOH)(CH 2 ) m -, R 8 -(C 1 -C 6 -alkoksy)-, R 8 -(CH 2 ) n (CHOH)(CH 2 ) p -O-, R 8 -(C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 - alkyl)-, R 8 -(C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl)-o-, -O-(CH 2 ) n -C(=O)NR 8 R 7, R 8 -O-, -C(=O)R 8, -C(=O)O-R 8, -OC(=O)-R 8, -N(H)C(=O)R 8, -N(R 7 )C(=O)R 8, -N(H)C(=O)NR 8 R 7, -N(R 7 )C(=O)NR 8 R 7, -NR 8 R 7, -C(=O)N(H)R 8, -C(=O)NR 8 R 7, R 8 -S-, R 8 -S(=O)-, R 8 -S(=O) 2 -, -N(H)S(=O)R 8, -N(R 7 )S(=O)R 8, -S(=O)N(H)R 8, -S(=O)NR 8 R 7, -N(H)S(=O) 2 R 8, -N(R 7 )S(=O) 2 R 8, -S(=O) 2 N(H)R 8, -S(=O) 2 NR 8 R 7, -S(=O)(=NR 8 )R 7, -S(=O)(=NR 7 )R 8, -N=S(=O)(R 8 )R 7 ; R 3, R 4, representerer et hydrogenatom; R representerer et hydrogenatom; R 6 representerer en gruppe valgt fra C 3 -C 6 -sykloalkyl, 3- til -leddet heterosyklyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) q -(C 3 -C 6 -sykloalkyl), -(CH 2 ) q -(3- til -leddet heterosyklyl), -(CH 2 ) q -aryl eller -(CH 2 ) q -heteroaryl, der gruppen eventuelt substitueres, én eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med en substituent valgt fra: halo-, hydroksyl-, cyano-, nitro-, C 1 -C 6 -alkyl-, halo-c 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoksy-, halo-c 1 -C 6 -alkoksy-, hydroksy-c 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 - C 6 -alkyl-, halo-c 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl-, R 8 -(C 1 -C 6 -alkyl)-, R 8 -(CH 2 ) n (CHOH)(CH 2 ) m -, R 8 -(C 1 -C 6 -alkoksy)-, R 8 -(CH 2 ) n (CHOH)(CH 2 ) p -O-, R 8 -(C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl)-, R 8 -(C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl)-o-, aryl-, R 8 -O-, -C(=O)R 8, -C(=O)O-R 8, -OC(=O)-R 8, -N(H)C(=O)R 8, -N(R 7 )C(=O)R 8, -N(H)C(=O)NR 8 R 7, -N(R 7 )C(=O)NR 8 R 7, -NR 8 R 7, -C(=O)N(H)R 8,

19 R 7 eller NR 6 R 7 R 8 -C(=O)NR 8 R 7, R 8 -S-, R 8 -S(=O)-, R 8 -S(=O) 2 -, -N(H)S(=O)R 8, -N(R 7 )S(=O)R 8, -S(=O)N(H)R 8, -S(=O)NR 8 R 7, -N(H)S(=O) 2 R 8, -N(R 7 )S(=O) 2 R 8, -S(=O) 2 N(H)R 8, -S(=O) 2 NR 8 R 7, -S(=O)(=NR 8 )R 7, -S(=O)(=NR 7 )R 8, -N=S(=O)(R 8 )R 7 ; representerer et hydrogenatom, en C 1 -C 6 -alkyl- eller C 3 -C 6 -sykloalkylgruppe; sammen representerer en 3- til -leddet heterosyklylgruppe, som eventuelt substitueres én eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med halo, hydroksy, cyano-, nitro-, C 1 -C 6 -alkyl-, halo-c 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoksy-, halo-c 1 -C 6 -alkoksy-, hydroksy-c 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 - alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl-, halo-c 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 -C 6 -alkynyl- eller C 3 -C 6 -sykloalkyl-; representerer et hydrogenatom, en C 1 -C 6 -alkyl- eller C 3 -C 6 -sykloalkylgruppe; n representerer et heltall 0 eller 1; m representerer et heltall 0, 1 eller 2; p representerer et heltall 1 eller 2; q representerer et heltall 0, 1 eller 2; eller en stereoisomer, en tautomer, et N-oksid, et hydrat, et solvat, eller et salt av denne, eller en blanding av det samme. [000] Ifølge et fjerde aspekt dekker den foreliggende oppfinnelsen forbindelser av den generelle formelen (I), ovenfor, der: R 1 representerer en fenylgruppe - som er substituert én eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med en substituent valgt fra: R 6 -(C 1 -C 6 -alkoksy)-, R 6 -O-, -C(=O)R 6, -C(=O)O-R 6, -N(H)C(=O)R 6, -N(H)C(=O)NR 6 R 7, -NR 6 R 7, -C(=O)N(H)R 6, -C(=O)NR 6 R 7, R 6 -S-, R 6 -S(=O) 2 -, -N(H)S(=O) 2 R 6, -S(=O) 2 N(H)R 6, og - som eventuelt substitueres én eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med en substituent valgt fra: halo-, hydroksyl-, nitro-, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoksy-, hydroksy-c 1 -C 6 - alkyl, -N(H)C(=O)R 8, -N(H)C(=O)NR 8 R 7, -C(=O)N(H)R 8, -N(H)S(=O) 2 R 8 ; 3 R 2 representerer en fenylgruppe eller pyridinylgruppe som eventuelt substitueres én eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med en substituent valgt fra:

20 halo-, cyano-, nitro-, C 1 -C 6 -alkyl-, halo-c 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoksy-, halo-c 1 -C 6 -alkoksy-, -O-(CH 2 ) n -C(=O)NR 8 R 7, -C(=O)N(H)R 8, -C(=O)NR 8 R 7, R 8 -S-, R 8 -S(=O)-, R 8 -S(=O) 2 -, -N(H)S(=O)R 8, -N(R 7 )S(=O)R 8, -S(=O)N(H)R 8, -S(=O)NR 8 R 7, -S(=O) 2 N(H)R 8, S(=O) 2 NR 8 R 7 ; R 3, R 4, representerer et hydrogenatom; R representerer et hydrogenatom; R 6 representerer en gruppe valgt fra C 3 -C 6 -sykloalkyl, 3- til -leddet heterosyklyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) q -(C 3 -C 6 -sykloalkyl), -(CH 2 ) q -(3- til -leddet heterosyklyl), -(CH 2 ) q -aryl eller -(CH 2 ) q -heteroaryl, der gruppen eventuelt substitueres, én eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med en substituent valgt fra: halo-, hydroksyl-, cyano-, nitro-, C 1 -C 6 -alkyl-, halo-c 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoksy-, halo-c 1 -C 6 -alkoksy-, hydroksy-c 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 - C 6 -alkyl-, halo-c 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl-, -N(H)C(=O)R 8, -N(R 7 )C(=O)R 8, -N(H)C(=O)NR 8 R 7, -N(R 7 )C(=O)NR 8 R 7, -NR 8 R 7, -C(=O)N(H)R 8, -C(=O)NR 8 R 7, R 8 -S-, R 8 -S(=O)-, R 8 -S(=O) 2 -; R 7 representerer et hydrogenatom, en C 1 -C 6 -alkyl- eller C 3 -C 6 -sykloalkylgruppe; eller NR 6 R 7 sammen representerer en 3- til -leddet heterosyklylgruppe, som eventuelt substitueres én eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med halo, hydroksy, cyano-, nitro-, C 1 -C 6 -alkyl-, halo-c 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoksy-, halo-c 1 -C 6 -alkoksy-, hydroksy-c 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl-, halo-c 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 -C 6 -alkynyl- eller C 3 -C 6 -sykloalkyl-; R 8 representerer et hydrogenatom, en C 1 -C 6 -alkyl- eller C 3 -C 6 -sykloalkylgruppe; n representerer et heltall 0 eller 1; q representerer et heltall 0, 1 eller 2; eller en stereoisomer, en tautomer, et N-oksid, et hydrat, et solvat, eller et salt av denne, eller en blanding av det samme. [001] I en utførelsesform av de ovennevnte aspektene vedrører oppfinnelsen forbindelser av formel (I), der: R 1 representerer en arylgruppe 3 - som er substituert én eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med en substituent valgt fra: R 6 -(C 1 -C 6 -alkyl)-, R 6 -(CH 2 ) n (CHOH)(CH 2 ) m -, R 6 -(C 1 -C 6 -alkoksy)-, R 6 -(CH 2 ) n (CHOH)(CH 2 ) p -O-, R 6 -(C 1 -C 6 -alkoksy-c 1 -C 6 -alkyl)-, R 6 -(C 1 -C 6 -alkoksy-