(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (2) Oversettelse av europeisk patentskrift () NO/EP B (9) NO NORGE () Int Cl. A6K 3/442 (26.) A6K 3/448 (26.) A6K 3/4427 (26.) A6K 3/4439 (26.) A6K 3/6 (26.) C7D 23/64 (26.) C7D 4/4 (26.) C7D 4/8 (26.) C7D 4/ (26.) C7D 4/2 (26.) C7D 47/4 (26.) C7D 47/ (26.) C7D 49/4 (26.) C7D 43/ (26.) C7D 43/2 (26.) Patentstyret (2) Oversettelse publisert (8) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet 24.. (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato (3) Prioritet , US, 2873 P (84) Utpekte stater AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR (73) Innehaver Pfizer Inc., 23 East 42nd Street, New York, NY 7, US-USA (72) Oppfinner BROWN, Matthew Frank, Pfizer Global Research and DevelopmentEastern Point Road, Groton, Connecticut 634, US-USA CHE, Ye, Pfizer Global Research and DevelopmentEastern Point Road, Groton, Connecticut 634, US-USA MARFAT, Anthony, 333 Lantern Hill Road, MysticCT 63, US-USA MELNICK, Michael Joseph, 79 Hickory Point Drive, PortageMI 4924, US-USA MONTGOMERY, Justin Ian, Pfizer Global Research and DevelopmentEastern Point Road, Groton, Connecticut 634, US-USA REILLY, Usa, Pfizer Global Research and DevelopmentEastern Point Road, Groton, Connecticut 634, US-USA (74) Fullmektig Zacco Norway AS, Postboks 23 Vika, 2 OSLO, Norge (4) Benevnelse N-BUNDEDE HYDROKSAMINSYREDERIVATER NYTTIGE SOM ANTIBAKTERIELLE MIDDEL (6) Anførte publikasjoner WO-A-29/89, WO-A2-24/626, WO-A2-27/692 CLEMENTS J M ET AL: "Antimicrobial activities and characterization of novel inhibitors of LpxC", ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, AMERICAN SOCIETY FOR MICROBIOLOGY, WASHINGTON, DC, US, vol. 46, no. 6, June 22 (22-6-), pages , XP , ISSN: , DOI: DOI:.28/AAC "47 (Antibiotics and Antibacterial Drugs)", ANNUAL DRUG DATA REPORT, PROUS, BARCELONA, ES, vol. 29, no. 7, January 27 (27--), page 629, XP94497, ISSN: IUPAC ED - ALAN D MCNAUGHT AND ANDREW WILKINSON: "alkyl groups", [Online] January 997 (997--), COMPENDIUM OF CHEMICAL TERMINOLOGY : IUPAC RECOMMENDATIONS; [IUPAC CHEMICAL DATA SERIES], BLACKWELL SCIENCE, OXFORD [U.A.], XP28, ISBN: Retrieved from the Internet: URL: df> [retrieved on 997--] the whole document

2 N-BUNDEDE HYDROKSAMINSYREDERIVATER NYTTIGE SOM ANTIBAKTERIELLE MIDDEL Denne oppfinnelsen vedrører nye hydroksaminsyrederivater som er nyttige for behandlingen av bakterieinfeksjoner, spesielt gramnegative infeksjoner. Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter for anvendelse av slike forbindelser i behandlingen av bakterielle infeksjoner hos pattedyr og for farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike forbindelser. Bakgrunn for oppfinnelsen 2 Infeksjon av gramnegative bakterier som f.eks Pseudomonas aeruginosa, utvidet spektrum β-laktamase som produserer (ESBL) enterobakterier og Acinetobacter baumannii er et stort helseproblem, spesielt i tilfellet med sykehusinfeksjoner. I tillegg er det en økende grad av resistens mot dagens antibiotikabehandlinger, noe som sterkt begrenser behandlingsalternativene. I 22 var for eksempel 33 % av Pseudomonas aeruginosa -infeksjoner fra intensivavdelinger resistente mot fluorokinoloner, mens resistens mot imipenem var 22 % (CID 42: 67 68, 26). I tillegg øker også multilegemiddelresistente (MDR) infeksjoner; i tilfellet med Pseudomonas aeruginosa økte MDR fra 4 % i 992 til 4 % i 22 (Biochem Pharm 7: 99, 26) Gramnegative bakterier er unike ved at deres ytre membran inneholder lipopolysakkarid (LPS), som er avgjørende for opprettholdelse av membranintegritet og er essensiell for bakteriell levedyktighet (gjennomgått i Ann. Rev. Biochem 76: , 27). Den viktigste lipidbestanddelen i LPS er lipid A, og inhibering av lipid A-biosyntese er dødelig for bakterier. Lipid A syntetiseres på den cytoplasmatiske overflaten av bakteriens indre membran via en vei som består av ni forskjellige enzymer. Disse enzymene er svært konservert i de fleste gramnegative bakterier. LpxC er enzymet som katalyserer det første akkumulerte trinnet i lipid A-biosynteseveien, fjerningen av N- acetylgruppen av UDP-3-O- (R-3-hydroksymyristoyl) -N-acetylglukosamin. LpxC er et Zn 2+ -avhengig enzym som ikke har noen pattedyrhomolog, noe som gjør den til et godt mål for utvikling av nye antibiotika. Flere inhibitorer av LpxC [UDP-3-O- (R-3-hydroksymyristoyl)-GlcNAc deacetylase] med lav nm-affinitet er rapportert (Biochemistry 4: , 26).

3 2 Kort beskrivelse av oppfinnelsen En ny klasse av LpxC-inhibitorer er oppdaget. Disse forbindelsene, eller deres farmasøytiske salter, kan være representert ved formel I under: der: R er representert ved C -C 3 alkyl; R 2 er representert ved hydrogen eller C -C 3 alkyl; R 3 er representert ved hydrogen, halogen, C -C 3 alkyl, C -C 3 alkoksy, trifluormetyl, eller trifluormetoksy; L er fraværende, eller er representert ved en del valgt fra gruppen bestående av C -C 6 alkylen, som eventuelt kan være substituert, C 2 -C 6 alkenylen, C 2 -C 6 alkynylen, -(CH 2 ) p -O-(CH 2 ) n, -(CH 2 ) p -O-(CH 2 ) z -O-(CH 2 ) n -; 2 n er representert ved et heltall i området fra til 4; p er representert ved et heltall i området fra til 4; q er representert ved et heltall i området fra til 6; z er representert ved et heltall i området fra til 4; D er representert ved en substituent valgt fra gruppen bestående av: 2 i) (C 3 -C )sykloalkyl, eventuelt substituert, ii) (C 6 -C )aryl, eventuelt substituert,

4 3 iii) heteroaryl, eventuelt substituert, iv) heterosyklisk, eventuelt substituert, T er fraværende, eller er representert ved -S-(CH 2 ) z -O-(CH 2 ) n, -O-(CH 2 ) z -S- (CH 2 ) n, -(CH 2 ) q -, -(CH 2 ) n -C(O)-(CH 2 ) p -, -(CH 2 ) n -O-(CH 2 ) p -, -(CH 2 ) n -S-(CH 2 ) p, -O- (CH 2 ) p -C(O)-(CH 2 ) n -, -(CH 2 ) p -C(O)-(CH 2 ) q -O-(CH 2 ) n -, -O-(CH 2 ) z -O-(CH 2 ) n -, -O- C -C 6 alkylen, eventuelt substituert, -S-C -C 6 alkylen, eventuelt substituert, -O- (CH 2 ) z -O-(CH 2 ) z -O-(CH 2 ) n -, -S-(CH 2 ) z -S-(CH 2 ) n -, -(CH 2 ) n -SH eller -(CH 2 ) n -OH, og; G er fraværende, eller er representert ved en substituent valgt fra gruppen bestående av: i) (C 3 -C )sykloalkyl, eventuelt substituert; ii) (C 6 -C )aryl, eventuelt substituert; iii) heteroaryl, eventuelt substituert, og; iv) heterosyklisk, eventuelt substituert. 2 2 Forbindelsene med formel I fremviser antibakteriell aktivitet, spesielt mot gramnegative organismer. De kan anvendes for å behandle bakterielle infeksjoner hos pattedyr, spesielt mennesker. Forbindelsene kan også anvendes for veterinære anvendelser, slik som behandling av infeksjoner hos husdyr og kjæledyr. Forbindelsene med formel I er nyttige for behandling av en rekke infeksjoner; spesielt gramnegative infeksjoner inkludert nosokomial pneumoni, urinveisinfeksjoner, systemiske infeksjoner (bakteriemi og sepsis), hud- og bløtvevsinfeksjoner, kirurgiske infeksjoner, intraabdominale infeksjoner, lungeinfeksjoner (inkludert lungeinfeksjoner hos pasienter med cystisk fibrose), Helicobacter pylori (og lindring av tilknyttede gastriske komplikasjoner som magesår, gastrisk karsinogenese, osv.), endokarditt, diabetesfotinfeksjoner, osteomyelitt og infeksjoner i sentralnervesystemet. 3 For å forenkle administrering vil forbindelsene vanligvis bli blandet med minst én eksipiens og formuleres til en farmasøytisk doseringsform. Eksempel på slike doseringsformer inkluderer tabletter, kapsler, løsninger/suspensjoner for injeksjon, aerosoler for inhalering og løsninger/suspensjoner for oralt inntak. 3

5 4 Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Definisjoner og eksemplifisering Som anvendt i hele denne søknaden, inkludert kravene, har følgende begrep betydningene som er definert under, med mindre noe annet er spesifikt angitt. Flertall og entall skal behandles som ensbetydende, med mindre det dreier seg om angivelse av tall: a. "C - C 3 alkyl" betyr en forgrenet eller rettkjedet alkylgruppe inneholdende fra til 3 karbonatomer, slik som metyl, etyl, n-propyl eller isopropyl, osv. b. "C - C 3 alkoksy" betyr en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe inneholdende fra til 3 karbonatomer, slik som metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, osv. c. "halogen" betyr et klor-, fluor-, jod- eller bromatom d. "C - C 6 alkylen" betyr en forgrenet eller rettkjedet alkylgruppe inneholdende fra til 6 karbonatomer, som har enkeltbindinger for binding til andre grupper på to forskjellige karbonatomer. Eksempel på slike alkylengrupper inkluderer metylen, etylen, n-propylen, isopropylen, n-butylen, isobutylen, pentylen, osv. Denne alkylendelen kan eventuelt være substituert, der opptil 6 hydrogenatomer er erstattet av en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, sulfonamid, imino, iminohydroksy, -O-R a, -SR a og -NR a R b, der R a og R b hver uavhengig er representert ved hydrogen eller C -C 6 alkyl. e. "C 2 - C 6 alkenylen" betyr en forgrenet eller rettkjedet alkengruppe inneholdende fra 2 til 6 karbonatomer og som har enkeltbindinger for binding til andre grupper på to forskjellige karbonatomer. Eksempel på slike grupper inkluderer -CH 2 -CH=CH-CH 2 -, -CH 2 -CH=CH-CH=CH-, osv. f. "C 2 - C 6 alkynylen" betyr en forgrenet eller rettkjedet alkyngruppe inneholdende fra 2 til 6 karbonatomer og som har enkeltbindinger for binding til andre grupper på to forskjellige karbonatomer. Eksempel på slike grupper inkluderer -CH 2 -C C-CH 2 -, -CH 2 -CH CH-CH CH-, osv. g. "C - C 6 alkyl" betyr en forgrenet eller rettkjedet alkylgruppe inneholdende fra til 6 karbonatomer, slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, pentyl, osv.

6 2 2 h. "C - C 6 alkyl, eventuelt substituert" betyr en forgrenet eller rettkjedet alkylgruppe inneholdende fra til 6 karbonatomer, slik som metyl, etyl, n- propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, pentyl, osv. En slik alkylgruppe kan eventuelt være substituert, der opptil 6 hydrogenatomer er erstattet av en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, sulfonamid, imino, iminoalkoksy, iminohydroksy, iminoalkyl, -O-R a, -SR a og -NR a R b, der R a og R b hver uavhengig er representert ved hydrogen eller C -C 6 alkyl. i. "C - C 6 alkoksy" betyr en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe inneholdende fra til 6 karbonatomer, slik som metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, pentoksy, osv; som kan være usubstituert eller eventuelt ytterligere substituert med halogen, hydroksy, tiol eller amino(- NH 2 ). j. Mettet eller delvis mettet "(C 3 -C ) sykloalkyl" betyr et monosyklisk, bisyklisk, broet bisyklisk eller trisyklisk alkylradikal, hvori hver syklisk del har 3 til karbonatomer. Eksempel på slike sykloalkylradikaler inkluderer syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, syklooktyl og lignende. k. En (C 3 -C )-sykloalkyldel som beskrevet over kan eventuelt være substituert, der opptil 4 hydrogenatomer er erstattet av en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, nitro, hydroksy, (C -C 6 )alkyl, eventuelt substituert, (C -C 6 )alkoksy eventuelt substituert, trifluormetyl, trifluormetoksy, fosfat, okso, -SO 2 NR 4 R, -(CH 2 ) m -NR -C(O)-R 4, -(CH 2 ) m -C(O)-N-R 4 R, - C(O)-R 4, -C(O)-O-R 4, -SR 4, -SO 2 R 4 og -NR 4 R, der R 4 og R hver uavhengig er representert ved hydrogen eller C -C 6 alkyl, som eventuelt kan være substituert som definert over, og m er 4. Disse substituentene kan være de samme eller forskjellige og kan befinne seg i en hvilken som helst posisjon på ringen som er kjemisk tillatelig. l. "(C 6- C )aryl" betyr et syklisk, aromatisk hydrokarbon inneholdende fra 6 til karbonatomer. Eksempel på slike arylgrupper inkluderer fenyl, naftyl, osv. 3 3 m. "(C 6 -C )aryl eventuelt substituert" betyr et syklisk, aromatisk hydrokarbon som definert over. En slik arylendel kan eventuelt være substituert med opptil 4 ikke-hydrogensubstituenter, der hver substituent uavhengig er valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, nitro, hydroksy, (C -C 6 )alkyl, eventuelt substituert, (C -C 6 )alkoksy, eventuelt substituert, trifluormetyl, trifluormetoksy, fosfat, -SO 2 NR 4 R, -(CH 2 ) m -NR -C(O)-R 4, -(CH 2 ) m -C(O)-N-R 4 R, -C(O)-R 4,-C(O)- O-R 4, -SR 4, -SO 2 R 4 og -NR 4 R, der m, R 4 og R er som definert over. Disse substituentene kan være de samme eller forskjellige og kan befinne seg i en

7 6 hvilken som helst posisjon på ringen som er kjemisk tillatelig. "Fenyl, eventuelt substituert" betyr en fenylring substituert som beskrevet over n. "Heteroaryl" betyr en aromatisk ring som har ett eller flere heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel. Mer spesifikt betyr det en - eller 6-leddet ring inneholdende, 2, 3, eller 4 nitrogenatomer; oksygenatom; svovelatom; nitrogen- og svovelatom; nitrogen- og oksygenatom; 2 nitrogenatomer og oksygenatom; eller 2 nitrogenatomer og svovel atom. Den -leddede ringen har 2 dobbeltbindinger og den 6-leddede ringen har 3 dobbeltbindinger. Betegnelsen heteroaryl inkluderer også bisykliske grupper, der heteroarylringen er fusjonert med en benzenring, heterosyklisk ring, en sykloalkyl ring eller en annen heteroarylring. Eksempel på slike heteroarylringsystemer inkluderer, men er ikke begrenset til, pyrrolyl, furanyl, tienyl, imidazolyl, oksazolyl, indolyl, tiazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, kinolinyl, benzofuran, tetrazol, isokinolinyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, isotiazolyl, isoksazolyl, triazolyl, benzo[b]tienyl, 2-, 4-, -, 6-, eller 7-benzoksazolyl, 7-benzimidazolyl eller benzotiazolyl. o. "Heteroaryl, eventuelt substituert" betyr en heteroaryldel som definert like ovenfor, der opptil 4 karbonatomer av heteroarylendelen kan være substituert med en substituent, der hver substituent uavhengig er valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, nitro, hydroksy, (C -C 6 )alkyl eventuelt substituert, (C -C 6 )alkoksy, eventuelt substituert, trifluormetyl, trifluormetoksy, fosfat, SO 2 NR 4 R, -(CH 2 ) m -N-C(O)-R 4, -(CH 2 ) m C(O)-N-R 4 R, -C(O)-R 4, -C(O)-O-R 4, -SR 4, -SO 2 R 4 og -NR 4 R, der m, R 4 og R er som definert over. Disse substituentene kan være de samme eller forskjellige og kan befinne seg i en hvilken som helst posisjon på ringen som er kjemisk tillatelig. p. "Heterosyklus" eller "heterosyklisk ring" betyr hvilken som helst 3- eller 4- leddet ring inneholdende et heteroatom valgt fra oksygen, nitrogen og svovel; eller en -, 6-, 7-, 8-, 9- eller -leddet ring inneholdende, 2, eller 3 nitrogenatomer; oksygenatom; svovelatom; nitrogen- og svovelatom; nitrogen- og oksygenatom; 2 oksygenatomer i ikke-tilgrensende posisjoner; oksygen- og svovelatom i ikke-tilgrensende posisjoner eller 2 svovelatomer i ikke-tilgrensende posisjoner. Den -leddede ringen har til dobbeltbindinger, de 6- og 7-leddede ringene har til 2 dobbeltbindinger, og de 8, 9- eller - leddede ringene kan ha,, 2, eller 3 dobbeltbindinger. Betegnelsen "heterosyklisk" inkluderer også bisykliske grupper, der hvilken som helst av de ovenstående heterosykliske ringene er fusjonert med en benzenring, en

8 7 2 2 sykloheksan- eller syklopentanring eller en annen heterosyklisk ring (for eksempel indolyl, kinolyl, isokinolyl, tetrahydrokinolyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl eller benzotienyl og lignende). Heterosykliske inkluderer: pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, piperidinyl, piperazinyl, azepan, azokan, morfolinyl, isokromyl, kinolinyl, tetrahydrotriazin, tetrahydropyrazol, dihydro-oksatiol-4-yl, dihydro-h-isoindol, tetrahydrooksazolyl, tetrahydro-oksazinyl, tiomorfolinyl, tetrahydropyrimidinyl, dioksolinyl, oktahydrobenzofuranyl, oktahydrobenzimidazolyl og oktahydrobenzotiazolyl. q. "Heterosyklisk, eventuelt substituert" betyr en heterosyklisk del som definert like over, der opptil 4 karbonatomer av heterosyklusdelen kan være substituert med en substituent, der hver substituent uavhengig er valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, nitro, hydroksy, (C -C 6 )alkyl eventuelt substituert, (C -C 6 )alkoksy, eventuelt substituert, trifluormetyl, trifluormetoksy, fosfat, okso, SO 2 NR 4 R, -(CH 2 ) m -N-C(O)-R 4, -(CH 2 ) m -C(O)-N-R 4 R, -C(O)-R 4, -C(O)-O-R 4, - SR 4, -SO 2 R 4 og -NR 4 R, der m, R 4 og R er som definert over. Disse substituentene kan være de samme eller forskjellige og kan befinne seg i en hvilken som helst posisjon på ringen som er kjemisk tillatelig. Hvilket som helst nitrogenatom innen en slik heterosyklisk ring kan eventuelt være substituert med (C -C 6 ) alkyl, eller en hvilken som helst annen substituent angitt over, hvis en slik substitusjon er kjemisk tillatelig. Hvilket som helst svovelatom i ringen kan være ytterligere substituert med eller 2 oksygenatomer. r. "Terapeutisk virkningsfull mengde" betyr en mengde av en forbindelse med formel I som, når den administreres til en pasient, gir den ønskede effekten; dvs. minsking av alvorlighetsgraden av symptomene forbundet med en bakteriell infeksjon, reduksjon i bakterieantallet i det berørte vevet, og/eller forhindring av at bakterier i det berørte vevet øker i antall. s. "Pasient" viser til varmblodige dyr slik som for eksempel marsvin, mus, rotter, ørkenrotter, katter, kaniner, hunder, aper, sjimpanser og mennesker. 3 t. "Behandle" viser til forbindelsenes evne til å lindre, bremse eller forsinke progresjonen av pasientens bakterielle infeksjon (eller tilstand) eller enhver vevskade assosiert med sykdommen. u. "Farmasøytisk akseptabel" angir at stoffet eller sammensetningen må være kjemisk og/eller toksikologisk kompatibelt med de andre ingrediensene omfattende en formulering og/eller pattedyret som skal behandles dermed. 3 v. "Isomer" betyr "stereoisomer" og "geometrisk isomer" som definert under.

9 8 w. "Stereoisomer" betyr forbindelser som besitter ett eller flere kirale sentre, og hvert senter kan foreligge i R- eller S-konfigurasjon. Stereoisomerer inkluderer alle diastereomere, enantiomere og epimere former samt racemater og blandinger derav. v. "Geometrisk isomer" betyr forbindelser som kan foreligge i cis-, trans-, anti-, entgegen (E)- og zusammen (Z)-former samt blandinger derav. w. Forbindelser med "Formel I", "formel I" og "forbindelser ifølge oppfinnelsen" anvendes om hverandre gjennom hele søknaden og skal behandles som synonymer. 2 2 Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt(er)" som anvendt heri inkluderer, med mindre annet er angitt, salter av sure eller basiske grupper som kan finnes i forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen som er basiske av natur er i stand til å danne et bredt utvalg av salter med ulike uorganiske og organiske syrer. Syrene som kan anvendes for å fremstille farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av slike basiske forbindelser er de som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter, dvs., salter inneholdende farmakologisk akseptable anioner, slik som hydroklorid-, hydrobromid-, hydrojodid-, nitrat-, sulfat-, bisulfat-, fosfat-, syrefosfat-, isonikotinat-, acetat-, laktat-, salicylat-, citrat-, syrecitrat-, tartrat-, pantotenat-, bitartrat-, askorbat-, sukkinat-, maleat-, gentisinat-, fumarat-, glukonat-, glukuronat-, sakkarat-, format-, benzoat-, glutamat-, metansulfonat-, etansulfonat-, benzensulfonat-, p-toluensulfonat og pamoat [dvs.-, -,'- metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoat)]-salter. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen som inkluderer en basisk del, slik som en aminogruppe, kan danne farmasøytisk akseptable salter med ulike aminosyrer i tillegg til syrene nevnt over. 3 3 Oppfinnelsen vedrører også baseaddisjonssalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. De kjemiske basene som kan anvendes som reagenser for å fremstille disse farmasøytisk akseptable basesaltene er de som danner ikketoksiske basesalter med slike forbindelser. Slike ikke-toksiske basesalter inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er avledet fra slike farmakologisk akseptable kationer slik som alkalimetallkationer (f.eks.kalium og natrium) og jordalkalimetallkationer (f.eks.kalsium og magnesium), ammonium- eller vannløselige aminaddisjonssalter slik som N-metylglukamin-(meglumin), og de

10 9 lavere alkanolammonium- og andre basesalter av farmasøytisk akseptable organiske aminer. Egnede basiske salter dannes fra baser som danner ikke-toksiske salter. Ikkebegrensende eksempel på egnede basiske salter inkluderer aluminium-, arginin-, benzatin-, kalsium-, kolin-, dietylamin-, diolamin-, glysin-, lysin-, magnesium-, meglumin-, olamin-, kalium-, natrium-, trometamin- og sinksalter. Hemisalter av syrer og baser kan også dannes, for eksempel hemisulfat- og hemikalsiumsalter. En oversikt over egnede salter finnes i Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 22). Fremgangsmåter for tilberedning av farmasøytisk akseptable salter av forbindelser ifølge oppfinnelsen er kjent for fagmannen. 2 Visse forbindelsene med formelen (I) kan foreligge som geometriske isomerer. Forbindelsene med formelen (I) kan besitte ett eller flere asymmetriske sentre og og dermed foreligge som to eller flere stereoisomere former. Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer alle de individuelle stereoisomerene og geometriske isomerene av forbindelsene med formel (I) og blandinger derav. Individuelle enantiomerer kan oppnås ved kiral separering eller ved anvendelse av den relevant enantiomeren i syntesen. 2 Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan i tillegg foreligge i usolverte samt solverte former med farmasøytisk akseptable løsemiddel slik som vann, etanol og lignende. Generelt anses de solverte formene som ekvivalent til de usolverte formene til formål for den foreliggende oppfinnelsen. Forbindelsene kan også foreligge i én eller flere krystallinske tilstander, dvs. polymorfer, eller de kan foreligge som amorfe faststoff. Alle slike former omfattes av kravene. 3 3 Det beskrives også prolegemiddel av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Således kan enkelte derivater av forbindelser ifølge oppfinnelsen ha liten eller ingen farmakologisk aktivitet i seg selv, når de administreres i eller på kroppen, omdannes til forbindelser ifølge oppfinnelsen som har den ønskede aktiviteten, for eksempel gjennom hydrolytisk spaltning. Slike derivater betegnes som "prolegemiddel". Ytterligere informasjon om anvendelse av prolegemiddel finnes i Pro-drugs as Novel Delivery Systems, bind 4, ACS Symposium Series (T.

11 Higuchi and W. Stella) og Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Det beskrives også forbindelser ifølge oppfinnelsen inneholdende beskyttelsesgrupper. Fagmannen vil også anerkjenne at forbindelser ifølge oppfinnelsen også kan fremstilles med visse beskyttelsesgrupper som er nyttige for rensing eller oppbevaring og kan fjernes før administrering til en pasient. Beskyttelsen og avbeskyttelsen av funksjonelle grupper er beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", red. J.W.F. McOmie, Plenum Press (973) og "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. utgave, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (999) Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer også isotopmerkede forbindelser som er identiske med dem nevnt i formel I, bortsett fra at ett eller flere atomer er erstattet med et atom med atommasse eller massetall som er forskjellig fra atommassen eller massetallet som vanligvis finnes i naturen. Eksempel på isotoper som kan inkorporeres i forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer isotoper av hydrogen, karbon, nitrogen, oksygen, fosfor, svovel, fluor og klor slik som, men ikke begrenset til, henholdsvis 2 H, 3 H, 3 C, 4 C, N, 8 O, 7 O, 3 P, 32 P, 3 S, 8 F og 36 Cl. Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen og farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene som inneholder de ovennevnte isotopene og/eller andre isotoper av andre atomer, er innenfor denne oppfinnelsens omfang. Visse isotopmerkede forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen, for eksempel de der radioaktive isotoper slik som 3 H og 4 C er inkorporert, er nyttige i legemiddel- og/eller substratvevsfordelingsassayer. Tritierte, dvs. 3 H, og karbon-4, dvs. 4 C, isotoper er spesielt foretrukket fordi de er enkle å fremstille og detektere. Substitusjon med tyngre isotoper slik som deuterium, dvs. 2 H, kan videre gi visse terapeutiske fordeler som resulterer fra større metabolsk stabilitet, f.eks. økt in vivo-halveringstid eller reduserte doseringskrav og kan følgelig være foretrukket under noen omstendigheter. Isotopmerkede forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen og prolegemiddel derav kan generelt fremstilles ved gjennomføring av prosedyrene beskrevet i skjemaene og/eller i eksemplene nedenfor, ved substitusjon av en lett tilgjengelig isotopmerket reagens med en ikke-isotopmerket reagens. Alle forbindelsene med formel I inneholder en sulfonyldel som fremstilt under:

12 Denne sulfonylendelen vil alltid være substituert med en C -C 3 -alkylendel. Den vil typisk være metyl. Karbonatomet tilgrensende sulfonylet kan eventuelt være substituert, som representert ved R 2. Typisk vil både R og R 2 være metyl. Slik det uten videre vil være åpenbart for fagmannen er karbonet tilgrensende sulfonyldelen et kiralt senter. Derfor kan forbindelsene foreligge som racematen, som S-enantiomeren eller som R-enantiomeren. I en ytterligere utførelsesform kan forbindelsene fremstilles og administreres som R-enantiomeren, som fremstilt under: 2 Slik det uten videre vil være åpenbart for fagmannen vil forbindelsen som syntetiseres sjelden finnes kun som en enkeltenantiomer. Den motsatte enantiomeren (dvs. S-enantiomeren) kan finnes i mindre mengder (dvs. "i det vesentlige ren"). Denne mindre mengden kan være opptil vekt-%, mer typisk ikke større enn vekt-% og i en ytterligere utførelsesform ikke større enn vekt-%. Alle forbindelsene med formel I inneholder et pyridinon som fremstilt under: 2 Denne pyridinonringen vil være bundet til resten av molekylet via - og 4- posisjonene som fremstilt over. Pyridinondelen kan eventuelt være substituert, som fremstilt ved R 3 -delen. R 3 kan representere én ikke-hydrogen-substituent,

13 2 som definert over. Denne ikke-hydrogen-substituenten kan befinne seg i en hvilken som helst av posisjonene 3, 4 eller i pyridinonringen. Typisk vil R 3 representere hydrogen. Mens nærværet av L, T og G er valgfritt, vil alle forbindelsene med formel I inneholde én av substituentene som definert ved D. D kan være hvilken som helst av aryl, sykloalkyl, heteroaryl eller heterosyklisk, som definert over. Disse ringsystemene kan også eventuelt være substituert, som definert over. Hvilken som helst tillatelig posisjon av D kan være bundet til 4-posisjonen i pyridinringen, eller D kan være bundet til pyridinon via linkeren som definert ved L. Molekylet kan inneholde én av substituentene definert ved G. Hvis G finnes, kan den være bundet direkte til D. Alternativt kan linkeren T forbinde G og D. G kan være hvilken som helst av aryl, sykloalkyl, heteroaryl eller heterosyklisk, som definert over. Disse ringsystemene kan også eventuelt være substituert, som definert over. 2 Hvis G er fraværende, kan molekylet termineres med enten T eller D som halen. Hvis molekylet termineres med T, vil fagmannen gjenkjenne at hvilken som helst av linkerne som er spesifisert over vil ha et ytterligere hydrogenatom på det terminale atomet av den spesifikke substituenten på grunn av mangelen på en binding til G. 2 Mer spesifikke utførelsesformer av oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel I, der: a) R er metyl; b) R og R 2 hver er metyl; c) R 3 er hydrogen; 3 d) L er fraværende; e) forbindelsen finnes som R-enantiomeren (dvs. i det vesentlige ren); ph) R og R 2 hver er metyl, D er representert ved eventuelt substituert fenyl, og forbindelsen finnes som R-enantiomeren (dvs. i det vesentlige ren);

14 3 g) R og R 2 hver er metyl, L, G og T alle er fraværende, D er representert ved eventuelt substituert fenyl, og forbindelsen finnes som R-enantiomeren (dvs. i det vesentlige ren); h) R og R 2 hver er metyl, L er fraværende, D er representert ved eventuelt substituert fenyl, T er fraværende, G er representert ved heteroaryl, eventuelt substituert, og forbindelsen finnes som R-enantiomeren (dvs. i det vesentlige ren). I en ytterligere utførelsesform er oppfinnelsen rettet mot en underslekt representert ved formel la under. Som fremstilt under er L, T og G alle fraværende. D er fenyl, eventuelt substituert, R 3 er hydrogen, og forbindelsen finnes som R-enantiomeren (dvs. S-enantiomeren kan eventuelt finnes som en mindre urenhet, typisk ikke mer enn vekt-%, mer typisk ikke mer enn vekt- %). I en ytterligere utførelsesform er fenylringen substituert med opptil 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksy, C -C 3 alkyl, C - C 3 alkoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy og C -C 3 alkyl, eventuelt substituert med hydroksy eller halogen. 2 2 I en ytterligere utførelsesform er oppfinnelsen rettet mot en underslekt representert ved formel Ib under. Som fremstilt er både L og T fraværende, D er fenyl bundet direkte til G, som er eventuelt substituert heteroaryl. R 3 er hydrogen, og forbindelsen finnes som R-enantiomeren (dvs. S-enantiomeren kan eventuelt finnes som en mindre urenhet, typisk ikke mer enn vekt-%, mer typisk ikke mer enn vekt-%).

15 4 Syntese Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved en lang rekke fremgangsmåter som er analogt kjent for fagmannen. Reaksjonsskjemaene presentert under illustrerer én fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelsene. Andre, inklusiv modifikasjoner derav, vil være åpenbare for fagmannen. Skjema A under illustrerer hvordan man fremstiller forbindelsene med formel I. Det innledende trinnet i syntesen, som fremstilt i trinn A, er å utføre en N- alkyleringsreaksjon mellom pyridinon med struktur og sulfonylderivatet med struktur 2, der sulfonylpyridinonderivatet med struktur 3 genereres. I trinn B, som er ytterligere illustrert i skjema B, omdannes det terminale karboksylatet med struktur 3 til et hydroksaminsyrederivat som er fremstilt i struktur 4. I trinn C, som er ytterligere illustrert i skjema C, er den terminale delen, L-D-T-G, bundet til 4-posisjonen av pyridinondelen, der den ønskede forbindelsen med formel I genereres. 2 2 Slik det uten videre vil være åpenbart for fagmannen, er ikke rekkefølgen som trinn B og trinn C utføres i, kritisk. Om ønskelig, kan den terminale delen representert ved L-D-T-G være bundet til pyridinon, og deretter kan hydroksamindelen kan være inkorporeret i molekylet. Likeledes kan syntetiseringsteamet delvis fullføre enten trinn B eller trinn C og gå tilbake til denne porsjonen av molekylet etter fullføring av modifikasjonene som er nødvendige i den andre enden av molekylet. Slik variasjoner er uten videre åpenbare for fagmannen.

16 N-alkyleringen fremstilt over i trinn A kan gjennomføres ved anvendelse av teknikker velkjente for medisinske kjemikere. Ett av utgangsmaterialene er 2- pyridinonderivatet med struktur. I dette pyridinonet skal R 3 representeres ved den samme delen som er ønsket i sluttproduktet, eller en beskyttet variasjon derav. Mange av disse pyridinonderivatene er kjent i teknikken, og de resterende kan fremstilles ved anvendelse av syntetiske teknikker som er analogt kjent i teknikken. Leserens oppmerksomhet rettes mot Tet. Lett. (2) Vol 46, 797

17 6 for en fremstilling av slike teknikker. Preparat 2A nedenfor illustrerer også deres fremstilling. Den andre reaktanten er det beskyttede alkylsulfonatet med struktur 2. R og R 2 skal begge representeres ved den samme delen som er ønsket i sluttproduktet. En etylbeskyttelsesgruppe er fremstilt, men hvilken som helst standard beskyttelsesgruppe kan substitueres. Disse alkylsulfonatene er også kjent i teknikken. Leserens oppmerksomhet rettes mot JOC, (98) Vol 4, 8, for en beskrivelse av deres fremstilling. Preparat A nedenfor illustrerer også deres fremstilling. N-alkyleringen kan gjennomføres som kjent i teknikken. Typisk kontakteres ekvivalente mengder av forbindelsene med struktur og 2 i et aprotisk løsemiddel slik som tetrahydrofuran i nærværet av en svak base slik som kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumkarbonat, osv. Reaktantene oppvarmes typisk, og reaksjonen fortsettes inntil fullførelse. Det ønskede produktet med struktur 3 kan gjenvinnes og isoleres som kjent i teknikken. Om ønskelig, kan det renses, eller alternativt kan det ubearbeidede materialet anvendes i det neste trinnet av reaksjonen.

18 7 Skjema B illustrerer hvordan hydroksaminsyredelen inkorporeres i molekylene. Som fremstilt i trinn fjernes beskyttelsesgruppen fra karboksylsyren, for derved å generere mellomproduktet med struktur 3'. Måten dette oppnås på vil variere med identiteten av den faktiske beskyttelsesgruppen og er velkjent for fagmannen. I trinn 2 inkorporeres hydroksaminsyredelen, som fremstilt, i molekylet. Dette kan også gjennomføres som kjent i teknikken. Om ønskelig, kan et beskyttet hydroksylamin anvendes, etterfulgt av en etterfølgende avbeskyttelsesreaksjon. Alternativt kan hydroksylamin inkorporeres direkte. I begge tilfeller inkorporeres hydroksaminsyrefunksjonaliteten i molekylet ved anvendelse av standard amideringsreaksjoner. 4For eksempel kan forbindelsen med struktur 3' kontakteres med en overskuddsmengde av oksalylklorid i et aprotisk løsemiddel slik som diklormetan for å tillate dannelse av det tilsvarende syrekloridet, etterfulgt av tilsettingen av en overskuddsmengde av enten hydroksylaminet eller beskyttet hydroksylamin. Reaksjonen tillates deretter å fortsette, og forbindelsen med struktur 4 eller dens tilsvarende beskyttede mellomprodukt

19 8 isoleres fra reaksjonsmediet og renses som kjent i teknikken. Som nevnt over kan enhver avbeskyttelse, om nødvendig, utføres som kjent i teknikken. Alternativt kan amidet dannes ved anvendelse av amidkoblingsreagensen,,'- karbonyliimidazol eller -etyl-3-(3-dimetylaminopropyl) karbodiimid) ("EDCI"), som kjent i teknikken. I skjema C, som vist over, er molekylets hale, dvs. L-D-T-G, bundet til 4- posisjonen av det N-hydroksylerte pyridinonmellomproduktet generert i trinn B. Koblingsreaksjonen angitt i skjema C kan gjennomføres ved to alternative fremgangsmåter.

20 9 2 2 I alternativ A er halidfunksjonen ved 4-posisjonen direkte forskjøvet av den ønskede halegruppen. I alternativ B er haliddelen omdannet til en boronatester som deretter er forskjøvet av den ønskede halegruppen. Begge strategiene kan benyttes. Hvis alternativ B velges, kan borneringen gjennomføres ved anvendelse av teknikker velkjent for fagmannen. For eksempel er mellomproduktet med struktur 4 anbrakt i et aprotisk løsemiddel (slik som tetrahydrofuran eller dioksan) og deretter kontaktert med et organobornan (slik som neopentyldibor, bis(pinolakto)dibor, osv.,) i nærværet av både en overgangsmetallkatalysator (dvs. palladium) og en base (kaliumacetat, cesiumkarbonat, osv.). Reaksjonen tillates å fortsette til fullførelse. Det borylerte mellomproduktet beskrevet ved struktur 4' kan isoleres og renses som kjent i teknikken, eller det ubearbeidede materialet kan anvendes direkte i det neste trinnet av reaksjonen. Uansett om alternativ A eller alternativ B velges, gjennomføres en koblingsreaksjon til sist for å binde den terminale delen, G-T-D-L, til 4- posisjonen av pyridinonmellomproduktet. I skjema C over er koreaktanten fremstilt som G-T-D-L-M. Imidlertid minnes leseren om at nærværet av G, T, og L alle er valgfrie. Kun D er påkrevd. Følgelig kan koreaktanten med pyridinonet være hvilken som helst av D-M, T-D-M, G-T-D-M, G-T-D-L-M, T-D-L-M eller D-L-M. Derfor vil G-T-D-L-M være representert ved den samme delen som ønsket i sluttproduktet, bortsett fra at det vil bli substituert av et halogenatom, et metall slik som magnesium, kobber, eller en boronatester, osv. på det ønskede bindingspunktet til pyridinonmellomproduktet (dvs. den andre reaktanten). Halene omfattet av formel I, dvs. G-T-D-L, er enten kjent i teknikken eller kan fremstilles ved fremgangsmåter analogt kjent i teknikken. 3 3 Måten koblingsreaksjonen gjennomføres på varierer med typen binding som dannes, dvs. (karbon-karbon, karbon-nitrogen, karbon-oksygen, karbon-svovel, osv.). Hvis en karbon-karbon-binding er ønsket, kan en Suzuki-Miyaura-strategi anvendes. I en slik reaksjon vil M være representert ved en borsyre/-ester eller et halogenatom. Ekvivalente molmengder av reaktatene kontakteres i et løsemiddel slik som THF, dioksan, vann, toluen eller en sammenblanding derav; i nærværet av en overgangsmetallkatalysator slik som palladium, eller nikkel (eller harpiksbundet katalysator) sammen med en base slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumfluorid eller cesiumkarbonat.

21 2 Reaktantene oppvarmes ved mikrobølge eller annen konvensjonell teknikk inntil fullførelse. Ved fullførelse kan det ønskede produktet isoleres og gjenvinnes fra reaksjonen og renses ytterligere som kjent i teknikken. Alternativt kan en Ullmann-koblingsstrategi anvendes. I en slik reaksjon vil M være kobber eller nikkel, og 4-posisjonen av pyridinonet vil være substituert med et jodatom (dvs. alternativ A velges). Ekvivalente mengder av reaktantene kontakteres i et aprotisk løsemiddel slik som eter, DMF eller DME, og reaktantene oppvarmes inntil reaksjonen er fullført. Det ønskede produktet med formel I kan isoleres og renses som kjent i teknikken. Hvis en karbon-oksygen eller karbon-svovel-binding er ønsket, kan en Willamson/Ullmann-eterkobling eller Mitsunobu-reaksjon benyttes for å fremstille disse derivatene. G-T-D-L-M vil være representert ved den samme delen som ønsket i sluttproduktet, bortsett fra at det substitueres med en hydroksylfunksjon ved det ønsket bindingspunktet for pyridinonet. Hvis en tioeter er ønsket, vil G-T-D-L-M 2 være en hensiktsmessig substituert disulfiddel. 2 2 Ullmann-eterreaksjonen kan gjennomføres i nærværet av kobbersalter. Hvis en Williamson-etertilnæring anvendes, blir ekvivalente mengder av reaktantene kontaktert i et aprotisk løsemiddel slik som dioksan i nærværet eller fraværet av en faseoverføringskatalysator slik som 8-kron-6. En base slik som kaliumhydroksid, natrium-t-butoksid eller natriummetoksid vil typisk også bli tilsatt. Reaktantene oppvarmes ved mikrobølge eller annen konvensjonell teknikk til rekasjonsfullførelse. Det ønskede produktet kan isoleres og renses som kjent i teknikken. 3 3 Hvis en karbon-nitrogen-binding er ønsket, kan det benyttes en Buchwald- Hartwig-krysskobling eller Ullmann-strategi lignende den som er beskrevet over. Ekvivalente mengder av reaktantene kontakteres i et aprotisk løsemiddel løsemiddel slik som eter, dimetylformamid eller dimetyoksyetan i nærværet av en kobberkilde, slik som kobberacetat, og en base, slik som pyridin, eller katalysator, slik som et palladiumkompleks. Reaksjonen vil tillates å fortsette til fullførelse, og det ønskede produktet kan isoleres og renses som kjent i teknikken.

22 2 Reaksjonsskjemaene fremstilt over for fremstilling av forbindelsen med formel I, er kun illustrerende. Slik det uten videre vil være åpenbart for fagmannen kan de modifiseres avhengig av den spesifikke forbindelsen, tilgjengeligheten av reagenser, osv. Anvendelse til medisinsk og veterinære formål 2 2 Forbindelsene kan anvendes for behandlingen eller forebyggingen av infeksiøse lidelser, spesielt de som er forårsaket av mottagelige og multiresistente (MDR) gramnegative bakterier. Eksempel på slike gramnegative bakterier inkluderer Acinetobacter baumannii, Acinetobacter spp., Achromobacter spp., Aeromonas spp., Bacteroides fragilis, Bordetella spp., Borrelia spp., Brucella spp., Campylobacter spp., Citrobacter Diversus (koseri), Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Francisella tularensis, Fusobacterium spp., Haemophilus influenzae (β-laktamasepositiv og - negativ), Helicobacter pylori, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae (inkludert de som koder for utvidet spektrum β-laktamase (heretter "ESBL-er"), Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis (β-laktamasepositiv og -negativ), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus vulgaris, Porphyromonas spp., Prevotella spp., medlemmer av Enterobacteriaceae som uttrykker ESBL-er, KPC-er, CTX-M, metallo-βlactamaser og AmpC-type betalaktamaser som gir resistens mot for øyeblikket tilgjengelige cefalosporiner, cephamyciner, karbapenemer og betalaktam- /betalaktamaseinhibitorkombinasjoner, Mannheimia haemolyticus, Pasteur spp., Proteus mirabilis, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas spp., Salmonella spp., Shigella spp., Serratia marcescens, Treponema spp., Burkholderia cepacia, Vibrio spp., Yersinia spp. og Stenotrophomonas malophilia. 3 3 I en mer spesifikk utførelsesform er de gramnegative bakteriene valgt fra gruppen bestående av Acinetobacter baumannii, Acinetobacter spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa og medlemmer av Enterobacteriaceae og Pseudomonas som uttrykker ESBL-er, KPC-er, CTKS-M, metallo-3-laktamaser og AmpC-type betalaktamaser som gir resistens mot tilgjengelige cephalosporiner, cephamyciner, karbapenemer og betalaktam-/betalactamaseinhibitorkombinasjoner.

23 22 Eksempel på infeksjoner som kan bli behandlet med forbindelsene med formel I inkluderer nosokomial pneumoni, urinveisinfeksjoner, systemiske infeksjoner (bakteriemi og sepsis), hud- og bløtvevsinfeksjoner, kirurgiske infeksjoner, intraabdominale infeksjoner, lungeinfeksjoner hos pasienter med cystisk fibrose, pasienter som lider av lungeinfeksjoner, endokarditt, diabetesfotinfeksjoner, osteomyelitt og infeksjoner i sentralnervesystemet I tillegg kan forbindelsene anvendes til å behandle Helicobacterpylori-infeksjoner i mage-tarm-kanalen hos mennesker (og andre pattedyr). Eliminering av disse bakteriene er assosiert med forbedrede helseutfall, inkludert færre dyspeptiske symptomer, reduksjon i magesårtilbakefall og ny blødning, redusert risiko for magekreft, osv. En mer detaljert diskusjon om fjerning av H. pylori og dens innvirkning på gastrointestinal sykdom er å finne på: Expert Opin. Drug Saf. (28) 7(3). For å fremvise denne anti-infeksiøse aktiviteten må forbindelsene administreres i en terapeutisk virkningsfull mengde. En "terapeutisk virkningsfull mengde" er ment å beskrive en mengde av forbindelsen som er tilstrekkelig for å behandle infeksjonen ved et fornuftig nytte/risiko-forhold anvendelig i hvilken som helst slik medisinsk behandling. Det er imidlertid underforstått at den behandlende lege, innenfor omfanget av en sunn medisinsk vurdering, vil avgjøre den totale daglige dosen av forbindelsen. Det spesifikke terapeutiske virkningsfulle dosenivået for enhver bestemt pasient vil avhenge av en rekke faktorer, inkludert lidelsen som behandles og lidelsens alvorlighetsgrad; aktiviteten til den spesifikke forbindelsen som benyttes; den spesifikke sammensetningen som benyttes; pasientens alder, kroppsvekt, allmennhelse, kjønn og kosthold; administreringstidspunkt, administreringsvei og ekskresjonsraten til den spesifikke forbindelsen som benyttes; behandlingens varighet; legemiddel anvendt i kombinasjon eller sammenfallende med den spesifikke forbindelsen som benyttes; og lignende faktorer som er velkjent i medisinen. Som en generell rettesnor vil imidlertid den totale daglige dosen typisk variere fra omkring, mg/kg/dag til omkring mg/kg/dag i enkle eller i oppdelte doser. Typisk vil dosering for mennesker variere fra omkring mg til omkring 3 mg per dag, i en enkelt eller flere doser. Hvilken som helst vei som typisk anvendes for å behandle infeksiøse sykdommer, inkludert oral, parenteral, topisk, rektal, transmukosal og intestinal,

24 23 kan anvendes for å administrere forbindelsene. Parenterale administreringer inkluderer injeksjoner for å generere en systemisk effekt eller injeksjoner direkte i det berørte området. Eksempel på parenterale administreringer er subkutane, intravenøse, intramuskulære, intradermale, intratekale og intraokulære, intranasale, intraventrikulære injeksjoner eller infusjonsteknikker. Topiske administreringer inkluderer behandling av områder som er lett tilgjengelig ved lokal anvendelse, slik som for eksempel øyne, ører, inkludert ytre og midtre øreinfeksjoner, vaginalt, åpent sår, hud inkludert overhuden og underhudsstrukturer eller annen nedre fordøyelseskanal. Transmukosal administrering inkluderer nasal aerosol eller inhaleringsanvendelser. Formuleringer Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan formuleres for administrering på en hvilken som helst måte for anvendelse i human- eller veterinærmedisin, analogt med andre bioaktive middel slik som antibiotika. Slike fremgangsmåter er kjent i teknikken og er oppsummert under. 2 Sammensetningen kan formuleres for administrering via hvilken som helst vei som er kjent i teknikken, slik som subdermalt, ved inhalering, oralt, topisk eller parenteralt. Sammensetningene kan være i hvilken som helst form kjent i teknikken inkludert, men ikke begrenset til, tabletter, kapsler, pulvere, granuler, pastiller, kremer eller flytende preparater, slik som orale eller sterile parenterale løsninger eller suspensjoner. 2 3 De topiske formuleringer ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan for eksempel presenteres som salver, kremer eller lotioner, oftalmiske salver/dråper og otiske dråper, impregnerte bandasjer og aerosoler, og kan inneholde hensiktsmessige konvensjonelle additiver, slik som konserveringsmiddel, løsningsmiddel for å bidra til legemiddelpenetrering og bløtgjørende middel, osv. Slike topiske formuleringer kan også inneholde konvensjonelle bærere, slik som krem- eller salvebaser og etanol eller oleylalkohol for lotioner. Slike bærere kan være for eksempel finnes fra omkring % opptil omkring 98 % i formuleringen. 3 Tabletter og kapsler for oral administrering kan være i enhetsdosepresentasjonsform og kan inneholde konvensjonelle hjelpestoff slik som bindemiddel, for eksempel akasie, gelatin, sorbitol, tragakant eller

25 24 polyvinylpyrrolidon; fyllstoff, for eksempel laktose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glysin; tablettsmøremiddel, for eksempel magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol eller silika; oppløsningsmiddel, for eksempel potetstivelse; eller akseptable fuktemiddel slik som natriumlaurylsulfat. Tablettene kan være overtrukket ifølge fremgangsmåter som er velkjent i vanlig farmasøytisk praksis Orale væskepreparater kan være i form av for eksempel vandige eller oljeholdige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer, eller kan finnes som et tørrprodukt for rekonstitusjon med vann eller annet egnet vehikkel før anvendelse. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver slik som suspenderingsmiddel, for eksempel sorbitol, metylcellulose, glukosesirup, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearatgel eller hydrogenerte spiselige fett, emulgeringsmiddel, for eksempel lecitin, sorbitanmonooleat eller akasie; ikke-vandige bindemiddel (som kan inkludere spiselige oljer), for eksempel mandelolje, oljeholdige estere slik som glyserin, propylenglykol eller etylalkohol; konserveringsmiddel, for eksempel metyl- eller propyl p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre og, om ønskelig, konvensjonelle smaks- og fargemiddel. For parenteral administrering fremstilles flytende enhetsdoseformer ved benyttelse av forbindelsen og et sterilt vehikkel, der vann er typisk. Forbindelsen kan enten suspenderes eller oppløses i vehikkelet, avhengig av vehikkelet og konsentrasjonen som anvendes, eller annet egnet løsemiddel. Ved fremstilling av løsninger kan forbindelsen oppløses i vann for injeksjon og filtersteriliseres før de fylles i en egnet flaske eller ampulle og forsegles. Det er en fordel at middel slik som lokalbedøvelse, konserverings- og buffermiddel kan oppløses i vehikkelet. For å forbedre stabiliteten kan sammensetningen fryses etter fylling på flasken og vannet fjernes under vakuum. Det tørre, frysetørkede pulveret blir deretter forseglet i flasken, og en medfølgende flaske med vann for injeksjon kan leveres med for å rekonstituere væsken før anvendelse. Parenterale suspensjoner fremstilles i det vesentlige på samme måte, bortsett fra at forbindelsene suspenderes i vehikkelet i stedet for å oppløses, og sterilisering kan ikke oppnås ved filtrering. Forbindelsen kan steriliseres ved at den utsettes for etylenoksid før den suspenderes i den sterile bæreren. En surfaktant eller et fuktemiddel inkluderes fordelaktig i sammensetningen for å lette enhetlig fordeling av forbindelsen.

26 2 Preparatene kan for eksempel inneholde fra omkring, vekt-% til omkring 6 vekt-% av det aktive materialet, avhengig av administreringsfremgangsmåten. Der hvor sammensetningene omfatter doseringsenheter, vil hver enhet for eksempel inneholde fra omkring til mg av den aktive bestanddelen. Doseringen som benyttes for behandling av voksne mennesker vil for eksempel være i området fra omkring til 3 mg per dag, avhengig av administreringsveien og -frekvensen. 2 2 Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan om ønskelig administreres i kombinasjon med ett eller flere ytterligere antibakterielle middel ("det ytterligere aktive middelet"). Slik anvendelse av forbindelser ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med et ytterligere aktivt middel kan være for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse. Eksemplene og preparatene tilveiebrakt nedenfor illustrerer og eksemplifiserer ytterligere forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen og fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser. Det er underforstått at den foreliggende oppfinnelsens omfang ikke på noen måte begrenses av omfanget av de følgende eksemplene og preparatene. I de følgende eksemplene foreligger molekyler med et enkelt kiralt senter som en racemisk blanding, med mindre noe annet er angitt. Molekylene med to eller flere kirale sentre foreligger som en racemisk blanding av diastereomerer, med mindre noe annet er angitt. Enkeltenantiomerer/-diastereomerer kan oppnås ved fremgangsmåter kjent for fagmannen. EKSEMPEL Forsøksprosedyrer 3 3 Forsøk ble generelt utført under inert atmosfære (nitrogen eller argon), spesielt i tilfeller hvor oksygen- eller fuktsensitive reagenser eller mellomprodukter ble benyttet. Kommersielle løsemiddel og reagenser ble generelt anvendt uten ytterligere rensing, inkludert eventuelt vannfrie løsemiddel (generelt Sure-Seal - produkter fra Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin). Massespektrometridata er rapportert fra enten væskekromatografimassespektrometri (LCMS) eller kjemisk ionisering ved atmosfærisk trykk