(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 401/14 (06.01) A61K 31/4709 (06.01) A61P 29/00 (06.01) C07D 40/14 (06.01) C07D 409/14 (06.01) C07D 413/14 (06.01) C07D 417/14 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet:.. (86) Europeisk søknadsnr: (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato.01. () Prioritet EP (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR Utpekte samarbeidende stater AL BA MK RS (73) Innehaver Jerini AG, Invalidenstr. 111 Berlin, DE-Tyskland (72) Oppfinner GIBSON, Christoph, Lychener Str Berlin, DE-Tyskland TRADLER, Thomas, Johanna-Tesch-Strasse Berlin, DE-Tyskland SCHNATBAUM, Karsten, Seumestrasse 824 Berlin, DE-Tyskland PFEIFER, Jochen, Winsstr Berlin, DE-Tyskland LOCARDI, Elsa, Strelitzer Str. 211 Berlin, DE-Tyskland SCHARN, Dirk, Berliner Strasse Berlin, DE-Tyskland PASCHKE, Matthias, Hohenfriedbergstr Berlin, DE-Tyskland REIMER, Ulf, Dunckerstr Berlin, DE-Tyskland RICHTER, Uwe, Alt-Köpenick 18WNG 0212 Berlin, DE-Tyskland HUMMEL, Gerd, Pankstrasse Berlin, DE-Tyskland REINEKE, Ulrich, Danckelmannstr Berlin, DE-Tyskland (74) Fullmektig Zacco Norway AS, Postboks 03 Vika, 012 OSLO, Norge (4) Benevnelse Små molekyl bradykinin B2 reseptormodulatorer (6) Anførte publikasjoner WO-A-97/169 B1, VOEGTLE FRITZ ET AL: "4-(Dimethylamino)-8-hydroxyquinoline as a new chelating ligand and as a donor-reinforced end group in podands" CHEMISCHE BERICHTE, VERLAG CHEMIE GMBH. WEINHEIM, DE, vol. 118, no. 4, 1 January 198 ( ), pages , XP ISSN: , WO-A-97/414 B1

2 1 Denne oppfinnelsen omhandler nye 8-(heteroarylmetoksy)kinolinforbindelser, sammensetninger inneholdende disse og anvendelsen av nevnte forbindelser. Disse forbindelsene virker som selektive modulatorer av bradykinin (BK) B2 reseptorer og kan derfor anvendes i farmasøytiske sammensetninger for behandlingen av tilstander som er responsive for BK B2 reseptormodulering. Forbindelser ifølge oppfinnelsen er også nyttige som sonder for lokaliseringen av BK B2 reseptorer og som standarder i undersøkelser for BK B2 reseptorbinding. Bradykinin (BK) er et vasoaktivt nonapeptid, H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe- Arg-OH, dannet ved virkningen av ulike plasma enzymer slik som kallikrein på kininogener. I noen aspekter, har det noen lignende virkninger som den av histamin, og blir i likhet med histamin frigitt fra venoler snarere enn arterioler. 1 To typer BK reseptorer blir gjenkjent i pattedyr, B1 og B2 (Leeb-Lundberg, et al Pharmacol. Rev. 0, 7, 27-77). Virkningene av BK mediert ved B2 reseptoren er viktige fysiologiske funksjoner, slik som økninger i vaskulær permeabilitet, modulering av inflammatoriske responser og smerte så vel som vasoaktive virkninger (vasodilatasjon, vasokonstriksjon). Disse virkningene ved B2 reseptoren er ansvarlige for BKs rolle i mange sykdommer, slik som inflammasjon, kardiovaskulær sykdom og smerte. Følgelig kan midler som blokkerer bindingen av BK til dens B2 reseptor inhibere eller i det minste lindre de patogene hendelser. 2 Mange peptid og ikke-peptid antagonister av BK B2 reseptor har blitt beskrevet i tidligere teknikk. For eksempel viser WO 06/40004, WO 03/3671, WO 03/87090, WO00/23439, WO 00/0418, WO 99/64039, WO 97/414, WO 97/2813, WO 97/0711, WO 96/1348, EP , EP , EP og EP kinolinforbindelser som er BK B2 reseptorantagonister. I lys av de alvorlige tilstander forbundet med et patofysiologisk nivå av bradykinin, både akutte og kroniske, er det fremdeles et behov for svært selektive B2 reseptormodulatorer som har forbedrede egenskaper. Derfor er det bakenforliggende problemet for foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe svært selektive B2 reseptormodulatorer, som foretrukket har forbedrede egenskaper. 3 Det bakenforliggende problemet for foreliggende oppfinnelse blir løst ved gjenstanden ifølge de vedlagte krav.

3 2 I et første aspekt blir det bakenforliggende problemet for foreliggende søknad løst ved en forbindelse med formel (I): 1 2 (I) eller et farmakologisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav, hvori A er en 6-leddet heteroaryl som har fra 1 til 3 heteroatomer hvert uavhengig valgt fra N eller O, hvori nevnte 6-leddede heteroaryl er substituert med fra 2 til 4 substituenter hver uavhengig valgt fra halogenatom, oksygenatom, hydroksy, cyano, amino, nitro, merkapto, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, alkylcykloalkyl, heteroalkylcykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl eller heteroaralkyl; R er halogenatom, hydroksy, cyano, nitro, merkapto, alkyl, alkenyl, alkynyl eller heteroalkyl; R 6 er eventuelt substituert alkyl; eventuelt substituert alkenyl; -leddet heterocykloalkyl som har fra 1 til 3 heteroatomer hvert uavhengig valgt fra N, O eller S eller cykloalkyl, hvori nevnte -leddede heterocykloalkyl eller cykloalkyl er substituert med fra 0 til 3 substituenter hver uavhengig valgt fra halogenatom, oksygenatom, hydroksy, cyano, amino, nitro, merkapto, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, alkylcykloalkyl, heteroalkylcykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl eller heteroaralkyl; -leddet heteroaryl som har fra 1 til 4 heteroatomer hvert uavhengig valgt fra N, O eller S, hvori nevnte -leddede heteroaryl er substituert med fra 0 til 3 substituenter hver uavhengig valgt fra halogenatom, oksygenatom, hydroksy, cyano, amino, nitro, merkapto, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert heteroaryl; eller -S-R ; R er -leddet heterocykloalkyl som har fra 1 til 3 heteroatomer hvert uavhengig valgt fra N, O eller S eller cykloalkyl, hvori nevnte -leddede heterocykloalkyl eller cykloalkyl er substituert med fra 0 til 4 substituenter hver uavhengig valgt fra halogenatom, oksygenatom, hydroksy, cyano, amino, nitro, merkapto, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, alkylcykloalkyl, heteroalkylcykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl eller heteroaralkyl; eller -leddet heteroaryl som har fra 1 til 4 heteroatomer hvert uavhengig valgt fra N, O eller S, hvori nevnte -leddede heteroaryl er substituert med fra 0 til 4 substituenter hver uavhengig valgt fra halogenatom, oksygenatom, hyd-

4 3 roksy, cyano, amino, nitro, merkapto, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, alkylcykloalkyl, heteroalkylcykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl eller heteroaralkyl; R 7 er hydrogenatom, halogenatom, hydroksy, cyano, amino, nitro, alkyl eller heteroalkyl; R 8 er hydrogenatom eller halogenatom; og R 17 er hydrogenatom eller halogenatom. I en utførelsesform av det første aspektet av foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelsen heteroarylen A omfatter 1 til 3 nitrogenatomer. I en utførelsesform av det første aspektet av foreliggende oppfinnelse er A 1 2 hvori W er N, NO eller CR 9 ; Y er N, NO eller CR 2 ; Z er N, NO eller CR 3 ; med det forbehold at minst én av W, Y eller Z er N eller NO; R 1 er halogenatom, hydroksy, cyano, amino, nitro, merkapto, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl eller heteroalkylcykloalkyl; R 2 er hydrogenatom, hydroksyl, halogenatom, cyano, nitro, merkapto, alkyl, alkenyl, alkynyl eller heteroalkyl; R 3 er hydrogenatom, halogenatom, hydroksy, cyano, amino, nitro, merkapto, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, alkylcykloalkyl, heteroalkylcykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl eller heteroaralkyl; R 4 er halogenatom, hydroksy, cyano, amino, nitro, merkapto, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, alkylcykloalkyl, heteroalkylcykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl eller heteroaralkyl; og R 9 er hydrogenatom, halogenatom eller C 1 -C 6 alkyl. I en utførelsesform av det første aspektet av foreliggende oppfinnelse er R 6

5 4 hvori A 1, A 2, A 3, A 4 og A hver er uavhengig valgt fra O, S, N, N-H, NO, C eller C-H; og R 11 og R 12 er hver uavhengig valgt fra hydrogenatom, halogenatom, hydroksy, cyano, amino, nitro, merkapto, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, alkylcykloalkyl, heteroalkylcykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl eller heteroaralkyl. I en utførelsesform av det første aspektet av foreliggende oppfinnelse er R 6 1 hvori A 1, A 2, A 3, A 4 og A hver er uavhengig valgt fra O, S, N, N-H, NO, C eller C-H; og R 11 og R 12 hver er uavhengig valgt fra hydrogenatom, halogenatom, hydroksy, cyano, amino, nitro, merkapto, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, alkylcykloalkyl, heteroalkylcykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl eller heteroaralkyl. 2 I en utførelsesform av det første aspektet av foreliggende oppfinnelse R 4 er valgt fra heteroalkyl, heterocykloalkyl, heteroalkylcykloalkyl, aralkyl eller heteroaralkyl; W er CR 9 ; Y er N, NO eller CR 2 ; Z er N, NO eller CR 3 ; med det forbehold at minst én av Y eller Z er N eller NO; R 1 er halogenatom, hydroksy, cyano, -O-C 1 -C 6 alkyl eller C 1 -C 6 alkyl;

6 R 2 er hydrogenatom, halogenatom, hydroksy, cyano, -O-C 1 -C 6 alkyl eller C 1 -C 6 alkyl; og R 3 er hydrogenatom, halogenatom, hydroksy, cyano, amino, nitro, -O-alkyl eller alkyl. 1 I en utførelsesform av det første aspektet av foreliggende oppfinnelse er R 4 valgt fra gruppene -S-Y a -L, -S-Y a -CO-NR a R b, -Y a -NR c -CO-NR a R b, -Y a -NR c -CO-O-R e, -Y a -NR c -CO-R e, -Y a -O-CO-NR a R b, -Y a -CO-NR a R b, -Y a -CO-NR c L, -O-Y a -CO-NR a R b, -Y a -NR c -CO-L, -Y a -L, -Y a -O-CO-O-R c, -Y a -O-CO-R c, -Y a -NR c -SO 2 -NR a R b, -Y a -SO 2 -NR a R b eller -Y a -NR c -SO 2 -R e, hvori Y a er en binding, et C 1 -C 6 alkylen, et C 2 -C 6 alkenylen eller et C 2 -C 6 alkynylen; R a er hydrogenatom, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl eller er knyttet til R b for å danne en 4- til -leddet cykloalkyl eller heterocykloalkyl; R b er hydrogenatom, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl eller tatt sammen med R a for å danne en 4- til -leddet cykloalkyl eller heterocykloalkyl; R c og R e er hver uavhengig valgt fra hydrogenatom, en eventuelt substituert C 1 -C 6 alkyl, en eventuelt substituert C 2 -C 6 alkenyl eller en eventuelt substituert C 2 -C 6 alkynyl; og L er en cykloalkyl, heterocykloalkyl, alkylcykloalkyl, heteroalkylcykloalkyl, aryl, eventuelt substituert heteroaryl, aralkyl eller heteroaralkyl. I en utførelsesform av det første aspektet av foreliggende oppfinnelse er R 4 2 hvori X a er N, O eller CH; X b er C, S eller S=O; X c er N, O eller CH; R 13, hvis den foreligger, er C 1 -C 6 alkyl; R 14, hvis den foreligger, er C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl eller knyttet til R 1 for å danne (i) en - til -leddet cykloalkyl; (ii) en - til -leddet heterocykloalkyl; (iii) en - til -leddet heteroaryl; eller (iv) en 6- til -leddet aryl; R 1 er alkyl, alkenyl eller knyttet til R 14 for å danne (i) en - til -leddet cykloalkyl; (ii) en - til -leddet heterocykloalkyl;

7 6 (iii) en - til -leddet heteroaryl; eller (iv) en 6- til -leddet aryl; og/eller hvis R 1 er tatt sammen med R 16 for å danne (i) en 4- til -leddet cykloalkyl; (ii) en 4- til -leddet heterocykloalkyl; (iii) en - til -leddet heteroaryl; eller (iv) en 6- til -leddet aryl; og R 16 er hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl eller tatt sammen med R 1 for å danne (i) en 4- til -leddet cykloalkyl; (ii) en 4- til -leddet heterocykloalkyl; (iii) en - til -leddet heteroaryl; eller (iv) en 6- til -leddet aryl. I en utførelsesform av det første aspektet av foreliggende oppfinnelse er R 4 1 hvori R 13 er hydrogenatom eller C 1 -C 6 alkyl; R 18 og R 19 er hver uavhengig valgt fra hydrogenatom, halogenatom, hydroksy, cyano, amino, nitro, C 1 -C 6 alkyl, -O-C 1 -C 6 alkyl, -CO-NR a R b eller -SO 2 -NR a R b, hvori R a og R b hver er uavhengig valgt fra hydrogenatom eller C 1 -C 6 alkyl. I en utførelsesform av det første aspektet av foreliggende oppfinnelse er R halogenatom, cyano eller C 1 -C 6 alkyl. 2 I en utførelsesform av det første aspektet av foreliggende oppfinnelse er R 7, R 8 og R 17 hver uavhengig valgt fra H eller F. I en utførelsesform av det første aspektet av foreliggende oppfinnelse er R metyl eller etyl. I en utførelsesform av det første aspektet av foreliggende oppfinnelse er R 6 valgt fra gruppene:

8 7 I en utførelsesform av det første aspektet av foreliggende oppfinnelse R 1 er metyl, Cl, F, CN eller O-CH 3 ; W er CH; Y er N, NO, CH, C-CH 3, C-OH eller C-OCH 3 ; Z er N, NO, CH, C-CH 3, C-OH eller C-OCH 3 ; og med det forbehold at minst én av Y eller Z er N eller NO. I en utførelsesform av det første aspektet av foreliggende oppfinnelse er R 4

9 8 hvori R 13 er hydrogenatom eller metyl; R er Cl, F, cyano eller CF 3 ; og R 21 er hydrogenatom eller F I en utførelsesform av det første aspektet av foreliggende oppfinnelse hvori R 7, R 8 og R 17 er H. 1 2 I en utførelsesform av det første aspektet av foreliggende oppfinnelse utviser forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, eller et salt eller solvat derav, en IC 0 på 00 nm eller mindre i en standard in vitro BK B2 reseptor-mediert analyse. I et andre aspekt løses det bakenforliggende problemet for foreliggende oppfinnelse ved en forbindelse, hvorved slik forbindelse foretrukket er en forbindelse i samsvar med det første aspektet av foreliggende oppfinnelse, som er: 1-{3-[4-(-Klor-tiazol-4-yl)-2-metyl-kinolin-8-yloksymetyl]-4-metyl-pyridin-2-ylmetyl}-3-trifluormetyl-1H-pyridin-2-on, 1-{4-Klor-3-[4-(-klor-tiazol-4-yl)-2-metyl-kinolin-8-yloksymetyl]-6-metyl-pyridin-2- ylmetyl}-3-trifluormetyl-1h-pyridin-2-on, 1-{4-Klor-3-[4-(-klor-tiazol-4-yl)-2-metyl-kinolin-8-yloksymetyl]-6-metyl-pyridin-2- ylmetyl}-2-okso-1,2-dihydro-pyridin-3-karbonitril, 1-{4-Metyl-3-[2-metyl-4-(4-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-kinolin-8-yloksymetyl]-pyridin-2- ylmetyl}-3-trifluormetyl-1h-pyridin-2-on, 1-{4-Klor-3-[4-(-klor-1-metyl-1H-imidazol-2-yl)-2-metyl-kinolin-8-yloksymetyl]- pyridin-2-ylmetyl}-3-trifluormetyl-1h-pyridin-2-on, 1-{-Klor-2-metoksy-4-[2-metyl-4-(2-metyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)-kinolin-8-yloksymetyl]-pyridin-3-ylmetyl}-3-trifluormetyl-1H-pyridin-2-on, 1-(3-{4-[4-(2-Amino-etoksy)-1H-pyrazol-3-yl]-2-metyl-kinolin-8-yloksymetyl}-4- metyl-pyridin-2-ylmetyl)-3-trifluormetyl-1h-pyridin-2-on, 1-{4-Klor-3-[4-(1,-dimetyl-1H-imidazol-2-yl)-2-metyl-kinolin-8-yloksymetyl]- pyridin-2-ylmetyl}-3-trifluormetyl-1h-pyridin-2-on,

10 {3-[4-(4-Hydroksymetyl-2H-pyrazol-3-yl)-2-metyl-kinolin-8-yloksymetyl]-4-metylpyridin-2-ylmetyl}-3-trifluormetyl-1H-pyridin-2-on, N-(3-{2-Metyl-8-[4-metyl-2-(2-okso-3-trifluormetyl-2H-pyridin-1-ylmetyl)-pyridin-3- ylmetoksy]-kinolin-4-yl}-1h-pyrazol-4-ylmetyl)-acetamid, 1-{3-[4-(4-Aminometyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-metyl-kinolin-8-yloksymetyl]-4-metylpyridin-2-ylmetyl}-3-trifluormetyl-1H-pyridin-2-on, N-(-{8-[4-Klor-2-(2-okso-3-trifluormetyl-2H-pyridin-1-ylmetyl)-pyridin-3-ylmetoksy]-2-metyl-kinolin-4-yl}-1H-pyrazol-4-ylmetyl)-acetamid, 2-{8-[4-Klor-6-metyl-2-(2-okso-3-trifluormetyl-2H-pyridin-1-ylmetyl)-pyridin-3-ylmetoksy]-2-metyl-kinolin-4-yl}-3-metyl-3H-imidazol-4-karbonitril, 1-{4-Klor-6-metyl-3-[2-metyl-4-(4-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-kinolin-8-yloksymetyl]- pyridin-2-ylmetyl}-2-okso-1,2-dihydro-pyridin-3-karbonitril, 1-{4-Klor-6-metyl-3-[2-metyl-4-(4-metyl-1H-pyrazol-3-yl)-kinolin-8-yloksymetyl]- pyridin-2-ylmetyl}-3-trifluormetyl-1h-pyridin-2-on, -{8-[4-Klor-2-(2-okso-3-trifluormetyl-2H-pyridin-1-ylmetyl)-pyridin-3-ylmetoksy]-2- metyl-kinolin-4-yl}-3-metyl-3h-imidazol-4-karbonitril, 1-{4-Klor-3-[4-(4-klor-tiazol--yl)-2-metyl-kinolin-8-yloksymetyl]-6-metyl-pyridin-2- ylmetyl}-2-okso-1,2-dihydro-pyridin-3-karbonitril, 1-{4-Klor-3-[4-(-cyano-1-metyl-1H-pyrrol-2-yl)-2-metyl-kinolin-8-yloksymetyl]-6- metyl-pyridin-2-ylmetyl}-2-okso-1,2-dihydro-pyridin-3-karbonitril, 1-{3-[4-(-Klor-tiazol-4-yl)-2-metyl-kinolin-8-yloksymetyl]-4-metoksy-pyridin-2-ylmetyl}-3-trifluormetyl-1H-pyridin-2-on, 1-{4-Klor-3-[4-(-cyano-1-metyl-1H-pyrrol-2-yl)-2-metyl-kinolin-8-yloksymetyl]- pyridin-2-ylmetyl}-2-okso-1,2-dihydro-pyridin-3-karbonitril, -{8-[4-Klor-6-metyl-2-(2-okso-3-trifluormetyl-2H-pyridin-1-ylmetyl)-pyridin-3-ylmetoksy]-2-metyl-kinolin-4-yl}-1-metyl-1H-pyrrol-2-karboksylsyreamid, -{8-[4-Klor-2-(3-cyano-2-okso-2H-pyridin-1-ylmetyl)-6-metyl-pyridin-3-ylmetoksy]- 2-metyl-kinolin-4-yl}-1-metyl-1H-pyrrol-2-karboksylsyreamid, 1-{4-Klor-3-[4-(4-hydroksymetyl-2H-pyrazol-3-yl)-2-metyl-kinolin-8-yloksymetyl]- pyridin-2-ylmetyl}-3-trifluormetyl-1h-pyridin-2-on, 1-{4-Klor-3-[4-(4-hydroksy-1H-pyrazol-3-yl)-2-metyl-kinolin-8-yloksymetyl]-6-metylpyridin-2-ylmetyl}-2-okso-1,2-dihydro-pyridin-3-karbonitril, 1-{4-Klor-3-[4-(4-hydroksy-1H-pyrazol-3-yl)-2-metyl-kinolin-8-yloksymetyl]-6-metylpyridin-2-ylmetyl}-3-trifluormetyl-1H-pyridin-2-on, 1-{4-Klor-3-[4-(4-fluor-pyrazol-1-yl)-2-metyl-kinolin-8-yloksymetyl]-6-metyl-pyridin- 2-ylmetyl}-2-okso-1,2-dihydro-pyridin-3-karbonitril,

11 1 2 1-{3-[4-(-Klor-tiazol-4-yl)-2-metyl-kinolin-8-yloksymetyl]-4-metoksy-pyridin-2-ylmetyl}-2-okso-1,2-dihydro-pyridin-3-karbonitril, 2-{8-[-Fluor-2-metoksy-3-(2-okso-3-trifluormetyl-2H-pyridin-1-ylmetyl)-pyridin-4- ylmetoksy]-2-metyl-kinolin-4-yl}-3-metyl-3h-imidazol-4-karbonitril, 1-{4-Klor-6-metyl-3-[2-metyl-4-(-metyl-1H-imidazol-4-yl)-kinolin-8-yloksymetyl]- pyridin-2-ylmetyl}-2-okso-1,2-dihydro-pyridin-3-karbonitril, 1-(1-{4-Klor-3-[2-metyl-4-(4-metyl-1H-pyrazol-3-yl)-kinolin-8-yloksymetyl]-pyridin- 2-yl}-etyl)-2-okso-1,2-dihydro-pyridin-3-karbonitril, 1-(1-{4-Klor-3-[4-(4-hydroksy-1H-pyrazol-3-yl)-2-metyl-kinolin-8-yloksymetyl]- pyridin-2-yl}-etyl)-2-okso-1,2-dihydro-pyridin-3-karbonitril, -{8-[4-Klor-2-(3-cyano-2-okso-2H-pyridin-1-ylmetyl)-pyridin-3-ylmetoksy]-2-metylkinolin-4-yl}-1-metyl-1H-pyrrol-2-karboksylsyreamid, 1-{4-Klor-3-[4-(4-fluor-pyrazol-1-yl)-2-metyl-kinolin-8-yloksymetyl]-pyridin-2-ylmetyl}-2-okso-1,2-dihydro-pyridin-3-karbonitril, 1-(1-{4-Klor-3-[4-(4-hydroksy-1H-pyrazol-3-yl)-2-metyl-kinolin-8-yloksymetyl]-6- metyl-pyridin-2-yl}-etyl)-2-okso-1,2-dihydro-pyridin-3-karbonitril, 1-{4-Klor-6-metyl-3-[2-metyl-4-(3-metyl-isoksazol-4-yl)-kinolin-8-yloksymetyl]- pyridin-2-ylmetyl}-2-okso-1,2-dihydro-pyridin-3-karbonitril, 1-{-Klor-4-[4-(-cyano-1-metyl-1H-pyrrol-2-yl)-2-metyl-kinolin-8-yloksymetyl]-2- hydroksy-pyridin-3-ylmetyl}-2-okso-1,2-dihydro-pyridin-3-karbonitril, 1-{4-Metoksy-6-metyl-3-[2-metyl-4-(4-metyl-1H-pyrazol-3-yl)-kinolin-8-yloksymetyl]- pyridin-2-ylmetyl}-3-trifluormetyl-1h-pyridin-2-on, 1-{4-Klor-3-[4-(4-hydroksymetyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-metyl-kinolin-8-yloksymetyl]-6- metyl-pyridin-2-ylmetyl}-2-okso-1,2-dihydro-pyridin-3-karbonitril, 1-{4-Klor-3-[4-(-fluor-tiazol-2-yl)-2-metyl-kinolin-8-yloksymetyl]-6-metyl-pyridin-2- ylmetyl}-2-okso-1,2-dihydro-pyridin-3-karbonitril I et tredje aspekt løses det bakenforliggende problemet for foreliggende oppfinnelse ved en farmasøytisk sammensetning som omfatter én eller flere forbindelser i samsvar med det første og/eller andre aspekt av foreliggende oppfinnelse og, eventuelt, minst én bærersubstans, eksipiens og/eller adjuvans. 3 I en utførelsesform av det tredje aspekt er den farmasøytiske sammensetning formulert som en aerosol, en krem, en gel, en pille, en kapsel, en sirup, en løsning, et transdermalt plaster eller en farmasøytisk leveringsanordning.

12 11 I et fjerde aspekt løses det bakenforliggende problemet for foreliggende oppfinnelse ved en fremgangsmåte for å inhibere binding av BK til en BK B2 reseptor in vitro, fremgangsmåten omfatter å kontakte BK B2 reseptoren med minst én forbindelse i samsvar med det første og/eller andre aspektet av foreliggende oppfinnelse eller et salt derav, under betingelser og i en mengde tilstrekkelig til å detekterbart inhibere binding av BK eller enhver annen substans til BK B2 reseptoren på. 1 I et femte aspekt løses det bakenforliggende problemet for foreliggende oppfinnelse ved en fremgangsmåte for lokalisering eller detektering av en BK B2 reseptor i et vev, foretrukket en vevsdel, in vitro, som omfatter å: (a) kontakte en vevsprøve inneholdende BK B2 reseptoren med en detekterbart merket forbindelse i samsvar med det første og/eller andre aspekt av foreliggende oppfinnelse under betingelser som tillater binding av forbindelsen til BK B2 reseptoren; og (b) detektere den bundne forbindelsen. I en utførelsesform av det femte aspekt er forbindelsen radiomerket, fluorescens-merket eller luminescens-merket eller merket med et antistoff. I et sjette aspekt løses det bakenforliggende problemet for foreliggende oppfinnelse ved anvendelsen av en forbindelse i samsvar med det første og/eller andre aspektet av foreliggende oppfinnelse eller av en farmasøytisk sammensetning i samsvar med det tredje aspektet av foreliggende oppfinnelse for fremstillingen av et medikament for behandlingen og/eller forhindringen av en sykdom eller en tilstand. 2 I en utførelsesform av det sjette aspekt av foreliggende oppfinnelse er tilstanden eller sykdommen responsiv til BK B2 reseptormodulering. 3 I en utførelsesform av det sjette aspekt er tilstanden hudsykdommer; øyesykdommer; øresykdommer; munn-, hals- og respiratoriske sykdommer; gastrointestinale sykdommer; lever, galleblære og bukspyttkjertelsykdommer; urinveis- og nyresykdommer; sykdommer i mannlige kjønnsorganer og kvinnelige kjønnsorganer; sykdommer i hormonsystemet; metabolske sykdommer; kardiovaskulære sykdommer; blodsykdommer; lymfatiske sykdommer; sykdommer i sentralnervesystemet; hjernesykdommer; muskelskjellettsystemsykdommer; allergisykdommer; smerte; infeksiøse sykdommer; inflammatoriske sykdommer; skader; immunologisykdommer; kreft; arvelige sykdommer; eller ødem.

13 12 BK B2 reseptormodulatorer tilveiebrakt heri utviser høy aktivitet på humane BK B2 reseptor (dvs. en inhibisjonskonstant (IC 0 ) for konkurranse med binding av merket BK til human BK B2 reseptor på mindre enn mikromolar) eller svært høy aktivitet på human BK B2 reseptor (dvs. en IC 0 for konkurranse med bindingen av merket BK til human BK B2 reseptor på foretrukket mindre enn 0 nanomolar). I visse utførelsesformer, utviser slike modulatorer en høy aktivitet på BK B2 reseptorer hos arter andre enn menneske, f.eks. rotte, mus, ørkenrotte, marsvin, kanin, hund, katt, gris eller makakape. 1 Aktiviteten og mer spesifikt farmakologisk aktivitet av B2 reseptormodulatorene i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan bli vurdert ved anvendelse av passende in vitro analyser. For eksempel kan IC 0 verdier av modulatorene i samsvar med foreliggende oppfinnelse for B2 reseptor bli bestemt via en radioligand bindingsanalyse, slik som analysen tilveiebrakt i Eksempel 74, som følgelig er en utførelsesform av en standard in vitro BK B2 reseptor-mediert analyse. Inhibitoriske virkninger av B2 reseptormodulatorene tilveiebrakt heri for B2 reseptor kan bli bestemt, for eksempel, via kalsium mobiliseringsanalyse, slik som analysen tilveiebrakt i Eksempel 7. Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen har en IC 0 (halv-maksimal inhibitorisk konsentrasjon) på omkring mikromolar eller mindre, enda mer foretrukket en IC 0 på omkring 00 nm eller mindre, eller til og med 0 nm eller mindre, enda mer foretrukket en IC 0 på omkring nm eller mindre, eller til og med 1 nanomolar eller mindre i analysene nevnt over. 2 Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre, innen andre aspekter, farmasøytiske sammensetninger som omfatter minst én BK B2 reseptormodulator som beskrevet heri, i kombinasjon med en fysiologisk akseptabel bærer eller eksipiens. Fremgangsmåter for fremstilling av slike farmasøytiske sammensetninger er også tilveiebrakt. Slike sammensetninger er spesielt nyttige i behandlingen av B2 reseptor-medierte sykdommer som beskrevet under. Disse og andre aspekter ved foreliggende oppfinnelse vil bli tydelige etter referanse til den følgende detaljerte beskrivelse. 3 Forbindelser er her generelt beskrevet ved anvendelse av standard nomenklatur. For forbindelser som har asymmetriske sentere, må det forstås at (med mindre noe annet er spesifisert) alle de optiske isomerer og blandinger derav er omfattet. Forbindelser med to eller flere asymmetriske elementer kan også foreligge som blandinger av diastereo-

14 merer. I tillegg, kan forbindelser med karbon-karbon dobbeltbindinger forekomme i Z- og E-former, med alle isomere former av forbindelsene inkludert i foreliggende oppfinnelse med mindre noe annet er spesifisert. Hvis en forbindelse eksisterer i ulike tautomere former, er en anført forbindelse ikke begrenset til noen spesifikk tautomer, men er snarere tenkt å omfatte alle tautomere former. Anførte forbindelser er videre tenkt å omfatte forbindelser i hvilke ett eller flere atomer er erstattet med en isotop (dvs. et atom som har det samme atomnummer men et forskjellig massetall). Som generelt eksempel, og uten begrensning, inkluderer hydrogenisotoper tritium og deuterium og karbonisotoper inkluderer 11 C, 13 C og 14 C. Forbindelser i samsvar med formlene tilveiebrakt heri, som har ett eller flere stereogene sentere, har et enantiomert overskudd på minst 0 %. For eksempel, kan slike forbindelser ha et enantiomert overskudd på minst 60 %, 70 %, 80 %, 8 %, 90 %, 9 % eller 98 %. Noen utførelsesformer av forbindelsene har et enantiomert overskudd på minst 99 %. Det vil være åpenbart at enkeltenantiomerer (optisk aktive former) kan bli oppnådd ved asymmetrisk syntese, syntese fra optisk rene forstadier eller ved separasjon av racematene. Separasjon av racematene kan bli gjennomført, for eksempel, ved konvensjonelle metoder slik som krystallisasjon i nærvær av et resolveringsmiddel, eller kromatografi, ved anvendelse av, for eksempel en chiral HPLC kolonne. Visse forbindelser er beskrevet heri ved anvendelse av en generell formel som inkluderer variabler (f.eks. A, R 1 -R 12, W, Y, Z). Med mindre noe annet er spesifisert, er hver variabel innen en slik formel definert uavhengig av enhver annen variabel, og enhver variabel som forekommer mer enn én gang i en formel er definert uavhengig ved hver forekomst. Følgelig, for eksempel, hvis en gruppe er vist å være substituert med 0-2 R *, kan gruppen være usubstituert eller substituert med opp til to R * grupper og R * er ved hver forekomst valgt uavhengig fra definisjonen av R *. Kombinasjoner av substituenter og/eller variabler er også tillatt bare hvis slike kombinasjoner resulterer i stabile forbindelser (dvs. forbindelser som kan bli isolert, karakterisert og testet for biologisk aktivitet). 3 Uttrykket "8-(heteroarylmetoksy)kinolin", som brukt heri, refererer til forbindelser med formel (I) tilveiebrakt heri, så vel som salter og foretrukket farmasøytisk akseptable salter derav. Det vil være åpenbart at slike forbindelser kan være ytterligere substituert som indikert.

15 14 Et "farmasøytisk akseptabel salt" av en forbindelse vist heri er et syre- eller basesalt som generelt innen faget er vurdert som å være egnet for bruk i kontakt med vevene hos mennesker eller dyr uten overdreven toksisitet eller karsinogenisitet, og foretrukket uten irritasjon, allergisk respons eller annet problem eller komplikasjon. Slike salter inkluderer mineral- og organiske syresalter av basiske rester slik som aminer, så vel som alkalieller organiske salter av sure rester slik som karboksylsyrer. 1 Egnede farmasøytiske salter inkluderer, men er ikke begrenset til, salter av syrer slik som salt-, fosfor-, hydrogenbromid-, eple-, glykol-, fumar-, svovel-, sulfamin-, sulfanil-, maur-, toluensulfon-, metansulfon-, benzensulfon-, etandisulfon-, 2-hydroksyetylsulfon-, salpeter-, benzo-, 2-acetoksybenzo-, sitron-, vin-, melke-, stearin-, salisyl-, glutamin-, askorbin-, pamoin-, rav-, fumar-, malein-, propion-, hydroksymalein-, hydrogenjodid, fenyleddik-, alkan- slik som eddik-, HOOC-(CH 2 ) n -COOH hvor n er ethvert heltall fra 0 til -4 (dvs. 0, 1, 2, 3 eller 4) og lignende. På lignende måte inkluderer farmasøytisk akseptable kationer, men er ikke begrenset til natrium, kalium, kalsium, aluminium, litium og ammonium. Fagfolk vil erkjenne ytterligere farmasøytisk akseptable salter for forbindelsene tilveiebrakt heri. Generelt kan et farmasøytisk akseptabelt syreeller basesalt bli syntetisert fra en opphavsforbindelse som inneholder en basisk eller sur enhet ved enhver konvensjonell kjemisk fremgangsmåte. Kort fortalt kan slike salter bli fremstilt ved å reagere de frie syre- eller baseformer av disse forbindelsene med en støkiometrisk mengde av den passende base eller syre i vann eller i et organisk løsemiddel eller i en blanding av de to. Generelt er anvendelsen av ikke-vandige media, slik som eter, etylacetat, etanol, isopropanol eller acetonitril, foretrukken. 2 Det vil være åpenbart at hver forbindelse med formel I kan, men ikke trenger å foreligge som et hydrat, solvat eller ikke-kovalent kompleks. I tillegg er de ulike krystallformer og polymorfer innen omfanget av foreliggende oppfinnelse. Prodruger av forbindelsene med formel (I) er beskrevet heri. 3 En "prodrug" er en forbindelse som ikke fullstendig kan tilfredsstille de strukturelle krav for forbindelsene tilveiebrakt heri, men blir modifisert in vivo, etter administrasjon til en forsøksperson eller pasient, for å gi en forbindelse med formel I tilveiebrakt heri. For eksempel kan en prodrug være et acylert derivat av en forbindelse som tilveiebrakt heri. Prodruger inkluderer forbindelser hvori hydroksy-, karboksy-, amin- eller sulfhydrylgrupper er bundet til enhver gruppe som, når administrert til en pattedyrpasient, spaltes for å danne henholdsvis en fri hydroksy-, karboksy-, amino- eller sulfhydrylgruppe. Eksempler på prodruger inkluderer, men er ikke begrenset til, acetat-, formiat-,

16 1 fosfat- og benzoatderivater av alkohol- og aminfunksjonelle grupper innen forbindelsene tilveiebrakt heri. Prodruger av forbindelsene tilveiebrakt heri kan bli fremstilt ved å modifisere funksjonelle grupper som foreligger i forbindelsene på en slik måte at modifikasjonene blir spaltet in vivo for å generere opphavsforbindelsene. 1 En "substituent," som brukt heri, refererer til en molekylær del som er kovalent bundet til et atom innen et interessant molekyl. For eksempel kan en "ringsubstituent" være en del slik som et halogen, alkylgruppe, haloalkylgruppe, hydroksy, cyano, amino, nitro, merkapto eller annen substituent beskrevet heri som er kovalent bundet til et atom (foretrukket et karbon- eller nitrogenatom) som er et ringelement. Uttrykket "substituert," som brukt heri, betyr at hvilke(t) som helst ene eller flere hydrogen(er) på det angitte atom er erstattet med et valg fra de indikerte substituenter, forutsatt at det angitte atoms normale valens ikke overstiges, og at substitusjonen resulterer i en stabil forbindelse (dvs. en forbindelse som kan bli isolert, karakterisert og testet for biologisk aktivitet). Når en substituent er okso (dvs. =O), så er 2 hydrogener på atomet erstattet. En okso gruppe som er en substituent av et aromatisk karbonatom resulterer i en omforming av -CH- til -C(=O)- og et tap av aromatisitet. For eksempel er en pyridylgruppe substituert ved okso et pyridon. 2 Uttrykket alkyl refererer til en mettet, rettkjedet eller forgrenet hydrokarbongruppe som inneholder fra 1 til karbonatomer, foretrukket fra 1 til 12 karbonatomer, mer foretrukket fra 1 til 6 karbonatomer, for eksempel en metyl-, etyl-, propyl-, iso-propyl-, n- butyl-, iso-butyl-, sec-butyl-, tert-butyl-, n-pentyl-, n-heksyl-, 2,2-dimetylbutyl- eller n- oktylgruppe. Uttrykkene alkenyl og alkynyl refererer to minst delvis umettede, rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper som inneholder fra 2 til karbonatomer, foretrukket fra 2 til 12 karbonatomer, mer foretrukket fra 2 til 6 karbonatomer, for eksempel en etenyl-, allyl-, acetylenyl-, propargyl-, isoprenyl eller heks-2-enylgruppe. Foretrukket har alkenylgrupper én eller to (mer foretrukket én) dobbeltbinding(er) og alkynylgrupper har én eller to (mer foretrukket én) trippelbinding(er). 3 Dessuten refererer uttrykkene alkyl, alkenyl og alkynyl til grupper i hvilke ett eller flere hydrogenatomer har blitt erstattet, hvert uavhengig av de andre, ved et halogenatom (foretrukket F eller Cl) slik som, for eksempel, en 2,2,2-trikloretyl- eller en trifluormetylgruppe.

17 16 Uttrykket heteroalkyl refererer til en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe (for eksempel heteroalkenyl, heteroalkynyl) i hvilken ett eller flere (foretrukket 1, 2 eller 3) karbonatomer har blitt erstattet, hvert uavhengig av de andre, ved et oksygen-, nitrogen-, fosfor-, bor-, selen-, silisium- eller svovelatom (foretrukket oksygen, svovel eller nitrogen). Uttrykket heteroalkyl refererer dessuten til en karboksylsyre eller til en gruppe avledet fra en karboksylsyre slik som, for eksempel, acyl, acylalkyl, alkoksykarbonyl, acyloksy, acyloksyalkyl, karboksyalkylamid, alkylkarbamoylalkyl, alkylkarbamoyloksyalkyl, alkylureidoalkyl eller alkoksykarbonyloksy Eksempler på heteroalkylgrupper er grupper med formuler -S-Y a -L, -S-Y a -CO-NR a R b, -Y a -NR c -CO-NR a R b, -Y a -NR c -CO-O-R c, -Y a -NR c -CO-R c, -Y a -O-CO-NR a R b, -Y a -CO-NR a R b, -O-Y a -CO-NR a R b, -Y a -NR c -CO-L, -Y a -L, -Y a -O-CO-O-R c, -Y a -O-CO-R c, R c -O-Y a -, R c -S-Y a -, R a -N(R b )-Y a -, R c -CO-Y a -, R c -O-CO-Y a -, R c -CO-O-Y a -, R c -CO-N(R b )-Y a -, R a -N(R b )-CO-Y a -, R c -SO-Y a -, R c -SO 2 -Y a -, -Y a -NR c -SO 2 -NR a R b, -Y a -SO 2 -NR a R b, -Y a -NR c -SO 2 -R c, R a -O-CO-N(R b )-Y a -, R a -N(R b )-C(=NR d )-N(R c )-Y a -, R c -S-CO-Y a -, R c -CO-S-Y a -, R c -S-CO-N(R b )-Y a -, R a -N(R b )-CO-S-Y a -, R c -S-CO-O-Y a -, R c -O-CO-S-Y a -, R c -S-CO-S-Y a -; R a er et hydrogenatom, en C 1 -C 6 alkyl, en C 2 -C 6 alkenyl, en C 2 -C 6 alkynyl eller er knyttet til R b for å danne en 4- til -leddet cykloalkyl eller heterocykloalkyl; R b er et hydrogenatom, en C 1 -C 6 alkyl, en C 2 -C 6 alkenyl eller en C 2 -C 6 alkynyl eller tatt sammen med R a for å danne en 4- til -leddet cykloalkyl eller heterocykloalkyl; R c er et hydrogenatom, en eventuelt substituert C 1 -C 6 alkyl, en eventuelt substituert C 2 -C 6 alkenyl eller en eventuelt substituert C 2 -C 6 alkynyl; R d er et hydrogenatom, en C 1 -C 6 alkyl, en C 2 -C 6 alkenyl eller en C 2 - C 6 alkynyl; L er en cykloalkyl, heterocykloalkyl, alkylcykloalkyl, heteroalkylcykloalkyl, aryl, eventuelt substituert heteroaryl, aralkyl eller heteroaralkyl; og Y a er en binding, en C 1 -C 6 alkylen, en C 2 -C 6 alkenylen eller en C 2 -C 6 alkynylengruppe; hver heteroalkylgruppe inneholder minst ett karbonatom og det er mulig at ett eller flere hydrogenatomer har blitt erstattet ved fluor- eller kloratomer. Spesifikke eksempler på heteroalkylgrupper er metoksy, trifluormetoksy, etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, tert-butyloksy, metoksymetyl, etoksymetyl, metoksyetyl, metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino, iso-propyletylamino, metylaminometyl, etylaminometyl, diisopropylaminoetyl, enoleter, dimetylaminometyl, dimetylaminoetyl, acetyl, propionyl, butyryloksy, acetyloksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, isobutyrylamino-metyl, N-etyl-N-metylkarbamoyl og N-metylkarbamoyl. Ytterligere eksempler på heteroalkylgrupper er nitril-, isonitril-, cyanat-, tiocyanat-, isocyanat-, isotiocyanat- og alkylnitrilgrupper. Et eksempel på en heteroalkylengruppe er en gruppe med formel -CH 2 CH(OH)- eller -CONH-.

18 17 Uttrykket cykloalkyl refererer til en mettet eller delvis umettet cyklisk gruppe som inneholder én eller flere ringer (foretrukket 1 eller 2), inneholdende fra 3 til 14 ringkarbonatomer, foretrukket fra 3 til (mer foretrukket 3, 4,, 6 eller 7) ringkarbonatomer. I en utførelsesform har en delvis umettet cyklisk gruppe én, to eller flere dobbeltbindinger, slik som en cykloalkenylgruppe. Uttrykket cykloalkyl refererer dessuten til grupper i hvilke ett eller flere hydrogenatomer har blitt erstattet, hvert uavhengig av de andre, ved fluor-, klor-, brom- eller jodatomer eller ved OH, =O, SH, =S, NH 2, =NH, CN eller NO 2 grupper, derfor, for eksempel, cykliske ketoner slik som, for eksempel, cykloheksanon, 2-cykloheksenon eller cyklopentanon. Ytterligere spesifikke eksempler på en cykloalkylgruppe er en cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, spiro[4-,]dekanyl-, norbornyl-, cykloheksyl-, cyklopentenyl-, cykloheksadienyl-, dekalinyl-, bicyklo[4.3.0]nonyl-, tetralin-, cyklopentylcykloheksyl-, fluorcykloheksyl eller cykloheks-2-enylgruppe. 1 2 Uttrykket heterocykloalkyl refererer til en cykloalkylgruppe som definert over i hvilken ett eller flere (foretrukket 1, 2 eller 3) ringkarbonatomer har blitt erstattet, hvert uavhengig av de andre, ved et oksygen-, nitrogen-, silisium-, selen-, fosfor- eller svovelatom (foretrukket oksygen, svovel eller nitrogen). En heterocykloalkylgruppe har foretrukket 1 eller 2 ring(er) inneholdende fra 3 til (mer foretrukket 3, 4,, 6 eller 7) ringatomer. Uttrykket heterocykloalkyl refererer dessuten til grupper i hvilke ett eller flere hydrogenatomer har blitt erstattet, hvert uavhengig av de andre, ved fluor, klor, brom eller jodatomer eller ved OH, =O, SH, =S, NH 2, =NH, CN eller NO 2 grupper. Eksempler er en piperidyl-, piperazinyl-, morfolinyl-, urotropinyl-, pyrrolidinyl-, tetrahydrotiofenyl-, tetrahydropyranyl-, tetrahydrofuryl eller 2-pyrazolinylgruppe og også et laktam, et lakton, et cyklisk imid og et cyklisk anhydrid. Uttrykket alkylcykloalkyl refererer til en gruppe inneholdende både cykloalkyl og også en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe i samsvar med definisjonene over, for eksempel alkylcykloalkyl-, cykloalkylalkyl-, alkylcykloalkenyl-, alkenylcykloalkyl- og alkynylcykloalkylgrupper. En alkylcykloalkylgruppe inneholder foretrukket en cykloalkylgruppe som inneholder ett eller to ringsystemer som har fra 3 til (foretrukket 3, 4,, 6 eller 7) karbonatomer og én eller to alkyl-, alkenyl- eller alkynylgrupper som har 1 eller 2 til 6 karbonatomer, de cykliske gruppene er eventuelt substituert. 3 Uttrykket heteroalkylcykloalkyl refererer til alkylcykloalkylgrupper som definert over i hvilke ett eller flere (foretrukket 1, 2 eller 3) karbonatomer har blitt erstattet, hvert uavhengig av de andre, ved et oksygen-, nitrogen-, silisium-, selen-, fosfor- eller svovelatom (foretrukket oksygen, svovel eller nitrogen). En heteroalkylcykloalkylgruppe in-

19 18 neholder foretrukket 1 eller 2 ringsystemer som har fra 3 til (foretrukket 3, 4,, 6 eller 7) ringatomer og én eller to alkyl-, alkenyl-, alkynyl- eller heteroalkylgrupper som har fra 1 eller 2 til 6 karbonatomer. Eksempler på slike grupper er alkylheterocykloalkyl, alkylheterocykloalkenyl, alkenylheterocykloalkyl, alkynylheterocykloalkyl, heteroalkylcykloalkyl, heteroalkylheterocykloalkyl og heteroalkylheterocykloalkenyl, de cykliske gruppene er eventuelt substituert og mettet eller mono-, di-eller tri-umettet. 1 2 Uttrykket aryl eller Ar refererer til en aromatisk gruppe som inneholder én eller flere ringer inneholdende fra 6 til 14 ringkarbonatomer, foretrukket fra 6 til (mer foretrukket 6) ringkarbonatomer. Uttrykket aryl (eller Ar) refererer dessuten til grupper i hvilke ett eller flere hydrogenatomer har blitt erstattet, hvert uavhengig av de andre, ved fluor-, klor-, brom- eller jodatomer eller ved OH, SH, NH 2, CN eller NO 2 grupper. Eksempler er en fenyl-, naftyl-, bifenyl-, 2-fluorfenyl-, anilinyl-, 3-nitrofenyl- eller 4-hydroksyfenylgruppe. Uttrykket heteroaryl refererer til en aromatisk gruppe som inneholder én eller flere ringer inneholdende fra til 14 ringatomer, foretrukket fra til (mer foretrukket eller 6) ringatomer, og inneholder ett eller flere (foretrukket 1, 2, 3 eller 4) oksygen-, nitrogen-, fosfor- eller svovelringatomer (foretrukket O, S eller N). Uttrykket heteroaryl refererer dessuten til grupper i hvilke ett eller flere hydrogenatomer har blitt erstattet, hvert uavhengig av de andre, ved fluor-, klor-, brom- eller jodatomer eller ved OH, =O, SH, NH 2, =NH, CN eller NO 2 grupper. Eksempler er 4-pyridyl, 2-imidazolyl, 3-fenylpyrrolyl, tiazolyl, oksazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoksazolyl, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, pyridazinyl, kinolinyl, purinyl, karbazolyl, akridinyl, pyrimidyl, 2,3'-bifuryl, 3-pyrazolyl og isokinolinyl. 3 Uttrykket aralkyl refererer til en gruppe inneholdende både aryl- og også alkyl-, alkenyl-, alkynyl- og/eller cykloalkylgrupper i samsvar med definisjonene over, slik som, for eksempel, arylalkyl-, arylalkenyl-, arylalkynyl-, arylcykloalkyl-, arylcykloalkenyl-, alkylarylcykloalkyl- og alkylarylcykloalkenylgrupper. Spesifikke eksempler på aralkyler er toluen, xylen, mesitylen, styren, benzylklorid, o-fluortoluen, 1H-inden, tetralin, dihydronaftalen, indanon, fenylcyklopentyl, kumen, cykloheksylfenyl, fluoren og indan. En aralkylgruppe inneholder foretrukket ett eller to aromatiske ringsystemer (1 eller 2 ringer) inneholdende fra 6 til karbonatomer og én eller to alkyl-, alkenyl- og/eller alkynylgrupper inneholdende fra 1 eller 2 til 6 karbonatomer og/eller en cykloalkylgruppe inneholdende eller 6 ringkarbonatomer.

20 19 Uttrykket heteroaralkyl refererer til en aralkylgruppe som definert over i hvilke ett eller flere (foretrukket 1, 2, 3 eller 4) karbonatomer har blitt erstattet, hvert uavhengig av de andre, ved et oksygen-, nitrogen-, silisium-, selen-, fosfor-, bor- eller svovelatom (foretrukket oksygen, svovel eller nitrogen), det vil si til grupper inneholdende både aryleller heteroaryl- og også alkyl-, alkenyl-, alkynyl- og/eller heteroalkyl og/eller cykloalkyl og/eller heterocykloalkylgrupper i samsvar med definisjonene over. En heteroaralkylgruppe inneholder foretrukket ett eller to aromatiske ringsystemer (1 eller 2 ringer) inneholdende fra eller 6 til ringkarbonatomer og én eller to alkyl-, alkenyl- og/eller alkynylgrupper inneholdende 1 eller 2 til 6 karbonatomer og/eller en cykloalkylgruppe inneholdende eller 6 ringkarbonatomer, 1, 2, 3 eller 4 av disse karbonatomene har blitt erstattet, hvert uavhengig av de andre, ved oksygen, svovel eller nitrogenatomer. 1 Eksempler på heteroaralkylgrupper er arylheteroalkyl, arylheterocykloalkyl, arylheterocykloalkenyl, arylalkylheterocykloalkyl, arylalkenylheterocykloalkyl, arylalkynylheterocykloalkyl, arylalkylheterocykloalkenyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkynyl, heteroarylheteroalkyl, heteroarylcykloalkyl, heteroarylcykloalkenyl, heteroarylheterocykloalkyl, heteroarylheterocykloalkenyl, heteroarylalkylcykloalkyl, heteroarylalkylheterocykloalkenyl, heteroarylheteroalkylcykloalkyl, heteroarylheteroalkylcykloalkenyl, heteroalkylheteroarylalkyl og heteroarylheteroalkylheterocykloalkylgrupper, de cykliske gruppene er mettede eller mono-, di-eller tri-umettede. Spesifikke eksempler er en tetrahydroisokinolinyl-, benzoyl-, 2- eller 3-etylindolyl-, 4-metylpyridino-, 2-, 3-eller 4-metoksyfenyl-, 4-etoksyfenyl-, 2-, 3- eller 4-karboksyfenylalkylgruppe. 2 Uttrykkene cykloalkyl, heterocykloalkyl, alkylcykloalkyl, heteroalkylcykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl og heteroaralkyl refererer til grupper i hvilke ett eller flere hydrogenatomer i slike grupper har blitt erstattet, hvert uavhengig av de andre, ved fluor, klor, brom eller jodatomer eller ved OH, =O, SH, =S, NH 2, =NH, CN eller NO 2 grupper. 3 Uttrykket "eventuelt substituert" refererer til grupper i hvilke ett eller flere hydrogenatomer har blitt erstattet, hvert uavhengig av de andre, ved hydrogen-, fluor-, klor-, brom- eller jodatomer eller ved OH, =O, SH, =S, NH 2, =NH, CN eller NO 2 grupper. Dette uttrykket refererer dessuten til grupper i hvilke ett eller flere hydrogenatomer har blitt erstattet, hvert uavhengig av de andre, ved usubstituerte C 1 -C 6 alkyl-, usubstituerte C 2 -C 6 alkenyl-, usubstituerte C 2 -C 6 alkynyl-, usubstituerte C 1 -C 6 heteroalkyl-, usubstituerte C 3 -C cykloalkyl-, usubstituerte C 2 -C 9 heterocykloalkyl-, usubstituerte C 6 -C aryl-,

21 usubstituerte C 1 -C 9 heteroaryl-, usubstituerte C 7 -C 12 aralkyl- eller usubstituerte C 2 - C 11 heteroaralkylgrupper. Som anvendt heri betyr en formulering som definerer grensene for et lengdeområde slik som, f.eks. "fra 1 til " ethvert heltall fra 1 til, dvs. 1, 2, 3, 4 og. Med andre ord er det ment at ethvert område definert ved to heltall som er eksplisitt nevnt skal omfatte og vise ethvert heltall som definerer nevnte grenser og ethvert heltall omfattet i nevnte område. Foreliggende oppfinnelse omfatter også alle isotoper av atomer av de beskrevne forbindelser. Isotoper er atomer som har samme atomnummer men forskjellige massetall. For eksempel er tritium og deuterium isotoper av hydrogen. Eksempler på karbonisotoper er 11 C, 13 C og 14 C Den terapeutiske bruk av forbindelser med formel (I), deres farmakologisk akseptable salter, solvater eller hydrater og også formuleringer og farmasøytiske sammensetninger inneholdende disse er innen omfanget av foreliggende oppfinnelse. Foreliggende oppfinnelse omhandler også anvendelsen av disse forbindelsene med formel (I) som aktive ingredienser i fremstillingen eller produksjonen av et medikament. De farmasøytiske sammensetninger i samsvar med foreliggende oppfinnelse omfatter minst én forbindelse med formel (I) og, eventuelt, én eller flere bærersubstanser, eksipienser og/eller adjuvanser. Farmasøytiske sammensetninger kan i tillegg omfatte, for eksempel, én eller flere av vann, buffere (f.eks. nøytral bufret saltløsning eller fosfatbufret saltløsning), etanol, mineralolje, vegetabilsk olje, dimetylsulfoksid, karbohydrater (f.eks. glukose, mannose, sukrose eller dekstraner), mannitol, proteiner, adjuvanser, polypeptider eller aminosyrer slik som glysin, antioksidanter, chelatdannere slik som EDTA eller glutation og/eller konserveringsmidler. Dessuten kan én eller flere andre aktive ingredienser være inkludert (men trenger ikke) i de farmasøytiske sammensetninger tilveiebrakt heri. For eksempel kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fordelaktig være anvendt i kombinasjon med et antibiotisk, anti-fungalt eller anti-viralt middel, et anti histamin, et ikke-steroid anti-inflammatorisk legemiddel, et sykdomsmodifiserende antireumatisk legemiddel, et cytostatisk legemiddel, et legemiddel med glatt muskel aktivitet modulerende aktivitet eller blandinger av de tidligere nevnte. Farmasøytiske sammensetninger kan bli formulert for enhver passende administrasjonsmåte, inkludert, for eksempel, topisk (f.eks. transdermalt eller okulart), oral, bukkal,

22 21 nasal, vaginal, rektal eller parenteral administrasjon. Uttrykket parenteral som brukt heri inkluderer subkutan, intradermal, intravaskulær (f.eks. intravenøs), intramuskulær, spinal, intrakranial, intratekal, intraokular, periokular, intraorbital, intrasynovial og intraperitoneal injeksjon, så vel som enhver lignende injeksjons- eller infusjonsteknikk. I visse utførelsesformer er sammensetninger i en form egnet for oral bruk foretrukne. Slike former inkluderer, for eksempel, tabletter, pastiller, sugetabletter, vandige eller oljeaktige suspensjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, emulsjon, harde eller myke kapsler eller siruper eller eliksirer. Innen enda andre utførelsesformer, kan sammensetninger tilveiebrakt heri være formulert som et lyofilisat. Formulering for topisk administrasjon kan være foretrukket for visse betingelser (f.eks. i behandlingen av hudtilstander slik som forbrenninger eller kløe). 1 2 Sammensetninger tenkt for oral bruk kan videre omfatte én eller flere komponenter slik som søtstoffer, smakstilsetningsmidler, fargemidler og/eller konserveringsmidler for å tilveiebringe tiltalende og velsmakende preparater. Tabletter inneholder den aktive ingrediens i sammenblanding med fysiologisk akseptable eksipienser som er egnet for fremstillingen av tabletter. Slike eksipienser inkluderer, for eksempel, inerte fortynningsmidler (f.eks. kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, laktose, kalsiumfosfat eller natriumfosfat), granulerings- og desintegreringsmidler (f.eks. maisstivelse eller algininsyre), bindemidler (f.eks. stivelse, gelatin eller akasie) og smørende midler (f.eks. magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum). Tablettene kan være ubelagt eller de kan bli belagt ved kjente teknikker for å forsinke desintegrering og absorpsjon i mage-tarm systemet og derved tilveiebringe en forlenget virkning over en lengre periode. For eksempel kan et tidsforsinkelsesmateriale slik som glyserylmonosterat eller glyseryldistearat anvendes. Formuleringer for oral bruk kan også presenteres som harde gelatinkapsler hvori den aktive ingrediens er blandet med et inert fast fortynningsmiddel (f.eks. kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin) eller som myke gelatinkapsler hvori den aktive ingrediensen er blandet med vann eller et oljemedium (f.eks. peanøttolje, flytende parafin eller olivenolje). 3 Vandige suspensjoner inneholder de(n) aktive ingrediensen(e) i sammenblanding med eksipienser egnet for fremstillingen av vandige suspensjoner. Slike eksipienser inkluderer suspenderingsmidler (f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydropropylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, gummi tragant og gummi arabicum); og dispergerende eller fuktende midler (f.eks. naturlig forekommende fosfa-

23 22 1 tider slik som lecitin, kondensasjonsprodukter av et alkylenoksid med fettsyrer slik som polyoksyetylenstearat, kondensasjonsprodukter av etylenoksid med langkjedede alifatiske alkoholer slik som heptadekaetylenoksycetanol, kondensasjonsprodukter av etylenoksid med delvis estere avledet fra fettsyrer og en heksitol slik som polyoksyetylensorbitol monooleat eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med delvisestere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider slik som polyetylensorbitanmonooleat). Vandige suspensjoner kan også omfatte ett eller flere konserveringsmidler, for eksempel etyleller n-propyl p-hydroksybenzoat, ett eller flere fargemidler, ett eller flere smakstilsetningsmidler og ett eller flere søtstoffer, slik som sukrose eller sakkarin. Oljeaktige suspensjoner kan bli formulert ved å suspendere de aktive ingredienser i en vegetabilsk olje (f.eks. arakisolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje) eller i en mineralolje slik som flytende paraffin. De oljeaktige suspensjoner kan inneholde et fortykningsmiddel slik som bivoks, hard paraffin eller cetylalkohol. Søtstoffer slik som de presentert over, og/eller smakstilsetningsmidler kan bli tilsatt for å tilveiebringe velsmakende orale preparater. Slike suspensjoner kan bli konservert ved tilsetningen av en antioksidant slik som askorbinsyre. 2 Dispergerbare pulvere og granuler egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetningen av vann tilveiebringer den aktive ingrediensen i sammenblanding med et dispergerende eller fuktende middel, suspenderingsmiddel og ett eller flere konserveringsmidler. Egnede dispergerende eller fuktende midler og suspenderingsmidler er eksemplifisert ved de som allerede er nevnt over. Ytterligere eksipienser, slik som søtstoffer, smaks- og fargemidler, kan også foreligge. Farmasøytiske sammensetninger kan også være i form av olje-i-vann emulsjoner. Den oljeaktige fasen kan være en vegetabilsk olje (f.eks. olivenolje eller arakisolje), en mineralolje (f.eks. flytende paraffin) eller en blanding derav. Egnede emulgeringsmidler inkluderer naturlig-forekommende gummier (f.eks. gummi akasie eller gummi tragant), naturlig forekommende fosfatider (f.eks. sojabønnelecitin og estere eller delvis estere avledet fra fettsyrer og heksitol), anhydrider (f.eks. sorbitanmonoleat) og kondensasjonsprodukter av delvis estere avledet fra fettsyrer og heksitol med etylenoksid (f.eks. polyoksyetylen sorbitanmonoleat). En emulsjon kan også omfatte ett eller flere søtende og/eller smakstilsetningsmidler. 3