(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 401/12 (06.01) A61K 31/01 (06.01) A61K 31/06 (06.01) A61P 3/00 (06.01) C07D 401/14 (06.01) C07D 403/12 (06.01) C07D 413/14 (06.01) C07D 471/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , US, P (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK SM TR Utpekte samarbeidende stater AL BA RS (73) Innehaver Novartis AG, Lichtstrasse 3, 406 Basel, CH-Sveits (72) Oppfinner HE, Feng, China Novartis Institutes forbiomedical Research Co. Ltd.No. 8 BuildingLane 898 Halei RoadZhangjiang Hi-Tech Park, Pudong New Area Shanghai 13, CN-Kina PEUKERT, Stefan, Novartis Institutes for BioMedical Research Inc. Massachusetts Avenue, Cambridge, Massachusetts 02139, US-USA MILLER-MOSLIN, Karen, Novartis Institutes for BioMedical Research Inc. Massachusetts Avenue, Cambridge, Massachusetts 02139, US-USA YUSUFF, Naeem, Novartis Institutes for BioMedical Research Inc. Massachusetts Avenue, Cambridge, Massachusetts 02139, US-USA CHEN, Zhuoliang, Novartis Institutes for BioMedical Research Inc. Massachusetts Avenue, Cambridge, Massachusetts 02139, US-USA LAGU, Bharat, Novartis Institutes for BioMedical Research Inc. Massachusetts Avenue, Cambridge, Massachusetts 02139, US-USA (74) Fullmektig Zacco Norway AS, Postboks 03 Vika, 012 OSLO, Norge (4) Benevnelse Pyridazin-derivater som smo-inhibitorer (6) Anførte publikasjoner EP-A WO-A-07/0917 WO-A-07/ WO-A-07/12747 WO-A-08/1611 WO-A-09/0368 K. MILLER-MOSLIN ET. AL.: "1-Amino-4-benzylphthalazines as Orally Available Smoothened Antagonists with Antitumor Activity" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 2, 09,

2 pages , XP W. HU ET. AL.: "Development of a novel therapeutic suppressor of brain proinflammatory cytokine up-regulation that attenuates synaptic dysfunction and behavioural deficits." BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 17, no. 2, 07, pages , XP

3 PYRIDAZIN-DERIVATER SOM SMO-INHIBITORER 1 BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN 1 2 Hedgehog (Hh) signalering ble først identifisert i Drosophila som en viktig regulatorisk mekanisme for embryonisk mønsterdannelse (eng.: pattern formation), eller prosessen der embryoniske celler danner ordnede romlige arrangementer av differensierte vev (Nusslein-Volhard o.fl. (1980) Nature 287, ). I mammalske celler har tre Hedgehog-gener, Sonic Hedgehog (Shh), Indian Hedgehog (Ihh) og Desert Hedgehog (Dhh) blitt identifisert. Hedgehoggener koder for utskilte proteiner som gjennomgår post-translasjonelle modifikasjoner, inklusive autokatalytisk spaltning og lipidmodifisering (palmitoylering) i den N-terminale enden og kolesterolmodifisering i den C- terminale enden. Det lipidmodifiserte N-terminale Hedgehog-proteinet trigger signaleringsaktiviteten til proteinreaksjonsveien, og celle-til-cellekommunikasjon fremkalles ved utsendelsen av løselig Hedgehog-protein fra en signalerende celle og mottak av en responderende celle. I responderende celler virker 12-pass transmembranreseptoren Patched (Ptch) som en negativ regulator av Hh-signaleringen, og 7-passtransmembranproteinet Smoothened (Smo) virker som en positiv regulator av Hh-signalering. I hvilende tilstand undertrykker fritt Ptch (det vil si ubundet ved Hh) substøkiometrisk reaksjonsveiaktivitet indusert av Smo (Taipale o.fl. (02) Nature 418: 892); ved å binde ligand Hh-protein, undertrykkingen av Smo minskes imidlertid, og den resulterende signaleringskaskaden fører til aktivering og nukleær translokasjon av Gli-transkripsjonsfaktorene (Gli1, Gli2 og Gli3). Nedstrømsmålgener til Hh-signaleringstransripsjonen inkluderer Wnts, TGFβ, og Ptc og Gli1, som er elementer i den positive og negative regulatoriske tilbakemeldingsloopen. Flere cellesyklusgener og prolifererasjonsregulatoriske gener, slike som c-myc, cyclin D og E, er også blant målgenene til Hhsignalering. 3 Hh-signalering er kjent for å regulere ulike områder av biologiske prosesser, slik som cellulær proliferasjon, differensiering og organdannelse på en vevsspesifikk

4 2 og doseavhengig måte. I utviklingen av neurale rør, uttrykkes Shh i "gulvplaten" og dirigerer differensieringen av spesifikke subtyper av nevroner, inklusive motoriske og dopaminerge nevroner. Hh er også kjent for å regulere proliferasjonen av nevrale progenitorceller, slik som cerebella granula-celler og nevrale stamceller. Under utvikling av tarmkanalene kreves et lavt nivå av Hhsignalering for pankreatisk utvikling, mens et høyt nivå av Hh-signalering blokkerer pankreatisk organogenese. Hh er også kjent for å spille en viktig rolle i stamcelleproliferasjon og organogenese i hud, prostata, testis og benmarg. 1 2 Normalt er Hh-signalering strengt kontrollert under cellulær proliferasjon, differensiering og embryonisk mønsterdannelse. Avvikende aktivitet av Hedgehog-signaleringsreaksjonsvei som for eksempel skyldes mutasjoner som konstitutivt aktiverer reaksjonsveien, kan imidlertid ha patologiske konsekvenser. Som et eksempel finnes tap-av-funksjon-mutasjoner i Patched i Gorlin syndrom (et arvelig syndrom med høy risiko for hud- og hjernecancere, også kjent som basocellulær nævussyndrom (eng.: Basal Cell Nevus Syndrome, BCNS)); og økning-av-funksjon-mutasjoner i Smo og Gli er knyttet til basalcellecarcinom og glioblastom. Basalcellekarsinom (BCC) er den vanligste formen for hudcancer som påvirker mer enn amerikanere hvert år. Konstitutiv aktivering av Hh har blitt funnet å fremme tumorgenese i BCC, medulloblastom (den vanligste hjernetumor hos barn), rabdomyosarkom, pankreascancer, småcellet lungecancer, prostatacancer og brystcancer. Foruten rollene i tumorgenese er Hh-signalering også delaktig i metastasen ved prostatacancer. Hh-signalering kan involveres i mange ytterligere typer av tumorer og slike koblinger er forventet å fortsette å bli oppdaget; dette er et aktivt forskningsområde i mange cancersentre rundt om i verden. 3 Proliferasjon av disse cancercellene krever aktivering av Hh-reaksjonsvei og blokkering av Hh-signaleringsreaksjonsveier inhiberer ofte cancercelleproliferasjon. Hh-antagonist syklopamin og Gli1 sirna kan effektivt blokkere proliferasjonen av disse cancercellene og kan redusere tumorstørrelsen i xenograft-modeller, hvilket antyder at nye Hh-antagonister kan tilveiebringe nye kjemoterapeutiske midler for behandlingen av disse cancertypene. Hhantagonist syklopamin er vist å undertrykke metastasen ved prostatacancer i dyremodeller.

5 3 I tillegg til å være involvert i cancer spiller Hh-signalering viktige roller i normalt vevshomeostase og -regenerering. Hh-reaksjonsvei aktiveres etter skade i retina, gallekanal, lunge, ben og prostata i musemodeller. Hh-reaksjonsvei er også kontinuerlig aktiv i hårfollikler, benmarg og visse regioner av sentralnervesystemet (CNS), og godartet prostatahyperplasi og blodkardannelse i våt makuladegenerasjon krever Hedgehog-reaksjonsveiaktivitet. Cellulære regenereringsprosesser kan blokkeres ved anti-shh-antistoff og syklopamin. Derfor kan små molekylantagonister i Hhsignaleringsreaksjonsveien være nyttige i behandlingen av nevrale proliferative sykdommer, godartet prostatahyperplasi, våt makuladegenerasjon, psoriasis, benmarg proliferative sykdommer og leukemier, osteopetrose og hårfjerning. 1 Bevis for at konstitutiv aktivering av Smo-resulterer i cancere (for eksempel BCC), og at Smo kan være onkogent ved dets frigivelse fra inhibering av Ptch, antyder utnyttelse av Smo-antagonister som terapeutiske midler i behandlingen av slike forstyrrelser. (Stone o.fl. (1996) Nature 384: 129). Følgelig er molekyler som modulerer aktiviteten til Hedgehog-signaleringsreaksjonsvei som f.eks. de som modulerer Smo aktivitet, terapeutisk nyttige. WO-A beskriver pyradizinforbindelser substituert med fenyl og substituerte piperazinylgrupper. 2 WO-A beskriver N,N'-dibenzoyl-fenylen-1,3-diamin-derivater som er inhibitorer av hedgehog-signalering. WO-A beskriver N-pyrimidin-2-yl-N'-(6-fenyl-pyrazin-3-yl)- piperazin-derivater. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 17, s (07) beskriver forbindelser basert på 3-fenyl-6-((4-pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-yl)- pyridaziner. 3 EP-A-0083 beskriver 1,4-bi-heteroaryl-piperaziner, inkludert 3-fenoksy-6- piperazin-1-yl-pyridazin, hvor piperazin er substituert med quinazolin. KORT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

6 4 Den foreliggende oppfinnelsen vedrører generelt nye forbindelser relatert til diagnostisering og behandling av patologier relatert til Hedgehog-reaksjonsvei, inkludert, men ikke begrenset til tumordannelse, cancer, neoplasi og ikkemaligne hyperproliferative forstyrrelser. Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer nye forbindelser, nye sammensetninger, fremgangsmåter for deres anvendelse og fremgangsmåter for deres fremstilling, hvor slike forbindelser generelt er farmakologisk nyttige som midler i terapier der virkningsmekanismen involverer fremgangsmåter for å inhibere tumorgenese, tumorvekst og tumoroverlevelse ved å anvende midler som inhiberer Hedgehog- og Smosignaleringsreaskjonsveien. 1 Forbindelsene og fremgangsmåtene ifølge den foreliggende oppfinnelsen (f.eks. en forbindelse med formelen I) vedrører å inhibere aktivering av Hedgehogsignaleringsreaksjonsvei, f.eks. ved å inhibere avvikende veksttilstander som et resultat av fenotyper, slik som Ptc-tap-av-funksjon, Hedgehog-økning-avfunksjon, Smoothened-økning-av-funksjon eller Gli-økning-av-funksjon og omfatter å kontakte cellen med en forbindelse ifølge oppfinnelsen (f.eks. en forbindelse med formelen I) i en tilstrekkelig mengde for å agonisere en normal Ptc-aktivitet, motvirke en normal Hedgehog-aktivitet eller motvirke Smoothened-aktivitet (f.eks. å reversere eller kontrollere den avvikende veksttilstanden). Den foreliggende oppfinnelsen vedrører forbindelser med formelen (I): 2 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R1 er

7 eller der hver kan være usubstituerte eller substituerte med én eller flere C 1-8 alkyl, en C arylgruppe, C 1-8 -haloalkyl, C 1-8 -alkoksy, halo, NH 2, CN, OCF 3, OH, C(O)NR6R8, C(O)R6, NR6R8, NHC(O)R6, SO 2 R6, SO 2 NR6R8; R2 og R3 er uavhengig C 1-8 -alkyl, C 1-8 -alkyloh, eller R2 og R3 danner en kondensert C sykloalkylgruppe; L er en binding, C 1-8 -alkylen, -C(O)O-, -C(O)NR9-, -C 1-8 -alkyloh-, -C haloalkyl-, -C(O)-, - NH- eller -O-; 1 X og W er uavhengig N eller CR, og minst én av X eller W er N; R7 er R4 er C 1-8 -alkyl, C 2-8 -alkenyl, C sykloalkyl, en C arylgruppe, en 14- leddet heteroarylgruppe, en 3 14-leddet sykloheteroalkylgruppe, C 1-8 -alkoksy, 2 halo, NR6R8, C(O)OR6, C(O)NR6R8, C 1-8 haloalkyl, formyl, karbalkoksy, C 1-8alkylOH, C(O)R6, SO 2 R6, C(O)NHC 1-8 alkylr6, NR6R8, SO 2 NR6R8, OCF 3, NHC(O)R6, CH 2 OC(O)NR6R8, CH 2 NR6R8, NHC(O)OR6, NHC(O)NR6R8, CH 2 NHSO 2 R6, CH 2 NHC(O)OR6, OC(O)R6, eller NHC(O)R6, som kan være substituert eller usubstituert; Z er C 1-8 -alkyl, CN, OH, eller halogen;

8 6 m er 0 3; p er 1; Y er en binding, C 1-8 -alkylen, -C(O)-, -C(O)O-,-CH(OH)- eller -C(O)NR; R er H, halogen, CN, lavere alkyl, OH, OCH 3 eller OCF 3 ; R9 og R er uavhengig C 1-8 -alkyl eller H; 1 R6 og R8 er uavhengig H, C 1-8 -alkyl, C 2-8 -alkenyl, C sykloalkyl, en C arylgruppe, en 14-leddet heteroarylgruppe, en 3 14-leddet sykloheteroalkylgruppe, C 1-8 haloatkyl, C 1-8 -alkyloh, C 1-8 alkoksy, eller to R6 eller en R6 og en R8 på ett atom kan danne en ring inneholdende heteroatom; og Hvori R4, R6, og R8 kan være usubstitutert eller substitutert med én eller flere av C 1-8 -alkyl, C sykloalkyl, en C arylgruppe, en 14-leddet heteroarylgruppe, en 3 14-leddet sykloheteroalkylgruppe, C 1-8 -alkyloh, OH, okso, C 1-8 -haloalkyl, karboks C 1-8 -alkyl, eller SO 2 C 1-8 alkyl, halo, -OCH 3, -OCF 3, - OH, -NH 2. 2 I en utførelsesform inkluderer den foreliggende oppfinnelsen forbindelser med formelen (I), hvori F7 er og R1 er

9 7 I enda en utførelsesform inkluderer den foreliggende oppfinnelsen forbindelser med formelen (I), hvori R4 er C(O)OC 1-8 -alkyl, CF 3, C(O)OR6, C(O)NR6R8, C haloalkyl, C 1-8 -alkyloh, C(O)R6, SO 2 R6, C(O)NHC 1-8 -alkylr6, C(CH 3 )(CH 3 )(OH), C(O)CH 3, C(CH 2 )CH 3, eller C(CH 3 )(CH 2 OH)OH; og R6 og R8 er uavhengig H, C alkyl, C 1-8 -alkenyl, C sykloalkyl, en C arylgruppe, en 14-leddet heteroarylgruppe, eller en 3 14-leddet sykloheteroalkylgruppe. I en annen utførelsesform inkluderer den foreliggende oppfinnelsen forbindelser med formelen (I), hvori R7 er 1 2 og R4 er C 1-8 -alkyl, slik som metyl, etyl, proply eller butyl; C 2-8 -alkenyl, slik som etenyl eller propenyl; C sykloalkyl, slik som syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl eller sykloheksyl; en C arylgruppe, slik som fenyl; en 14-leddet heteroarylgruppe, slik som pyridinyl eller imidazolyl, en 3 14-leddet sykloheteroalkylgruppe, slik som piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl eller piperazinyl; C 1-8 -alkoksy, slik som metoksy, etoksy eller propoksy; halo, slik som Cl, F, Br eller I; NR6R8, slik som NHC 1-8 alkyl; C(O)OR6, slik som C(O)OC 1-8 alkyl eller C(O)OH; C(O)NR6R8, slik som C(O)NHC 6-14 aryl, C(O)NC 6-14 arylc 1-8 akyl eller C(O)- 14-leddet-heteroarylgruppe, eller C(O)-3 14-leddet sykloheteroalkylgruppe, C 1-8 haloakyl, slik som CF 3 ; formyl, karbalkoksy, C 1-8alkylOH, slik som CH 2 OH, etyl substitutert med OH i hvilken som helst posisjon, propyl substitutert med OH i hvilken som helst posisjon, eller butyl substituert med OH i hvilken som helst posisjon; C(O)R6, slik som C(O)C 1-8 alkyl; SO 2 R6, slik som SO 2 C 1-8 alkyl eller SO 2 CF 3 ; C(O)NHC 1-8 alkylr6, slik som C(O)NHC 1-8 alkyloh, eller C(O)NHC 1-8 alkylcf 3 ; SO 2 NR6R8, slik som SO 2 NHC1-8alkyl; OCF 3, NHC(O)R6, slik som NHC(O)C 1-8 alkyl; CH 2 OC(O)NR6R8, CH 2 NR6R8, NHC(O)OR6,

10 8 NHC(O)NR6R8, CH 2 NHSO 2 R6, CH 2 NHC(O)OR6, OC(O)R6, eller NHC(O)R6, og hvori R4 kan være usubstituert eller substitutert; og p er 1. I en annen utførelsesform er R6 og R8 uavhengig H, C 1-8 alkyl, slik som metyl, etyl, propyl eller butyl; C 2-8 -alkenyl, slik som alkenyl, propenyl; C sykloalkyl, slik som syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl eller sykloheksyl; en C 6-14-arylgruppe, slik som fenyl; en 14-leddet heteroarylgruppe, slik som pyridinyl eller pyrimidinyl; en 3 14-leddet sykloheteroalkylgruppe, slik som morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl eller piperazinyl; C 1-8 haloalkyl, slik som CF 3 ; C 1-8 alkyloh, C 1-8 alkoksy, slik som metoksy eller etoksy; eller to R6, eller R6 og R8 på ett atom kan danne en ring inneholdende heteroatom, slik som en 14- leddet heteroarylgruppe eller en 3 14-leddet sykloheteroalkylgruppe. 1 I en annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen kan R4 være usubstituert eller substituert med én eller flere av C 1-8 -alkyl, slik som metyl, etyl, propyl, butyl eller pentyl; C sykloalkyl, slik som syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl eller sykloheksyl; en C arylgruppe, slik som fenyl; en 14-leddet heteroarylgruppe, slik som pyridinyl eller pyrimidinyl; en 3 14-leddet sykloheteroalkylgruppe, slik som morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl eller piperazinyl; C 1-8 -alkyloh, slik som CH 3 OH; OH, okso, C 1-8 -haloalkyl, slik som CF 3 ; karboksyc 1-8 alkyl, eller SO 2 C 1-8 alkyl, halo, slik som Cl, F, Br eller I; -OCH 3, - OCF 3 eller -NH 2. 2 I en annen utførelsesform er R4 metyl, fenyl, pyridinyl, metoksy, Cl, F, C(O)OC 1-8alkyl, C(O)OH, C(O)NHC 6-14 aryl, C(O)NC 6-14 arylc 1-8 alkyl, C(O)- 14-leddet heteroarylgruppe, C(O)-3 14-leddet sykloheteroalkylgruppe, CF 3 ; CH 2 OH, CH 2 CH 2 OH, C(CH 3 )(CH 3 )OH, C(O)CH 3, C(O)CH 2 CH 3, SO 2 C 1-8 alkyl, SO 2 CF 3, C(O)NHC 1-8 alkyloh, C(O)NHC 1-8 alkylcf 3, SO 2 NHC 1-8 alkyl, OCF 3, NHC(O)CH 3 eller CH 2 OC(O)NHCH 3 ; der hver kan være usubstituert eller substituert; og p er 1. I en annen utførelsesform er R4 C(O)CH 3, C(O)NH-fenyl, C(O)OH, CF 3, C(CH 3 )(CH 3 )OH, C(O)OCH 3, CF 3, C(O)OCH 2 CH 3 eller C(O)NCH 2 CH 3, eventuelt substituert med piperazinyl, morfolinyl eller pyridinyl. 3 I en foretrukket utførelsesform er R7

11 9 R4 er C(O)CH 3, C(O)NH-fenyl, C(O)OH, CF 3, C(CH 3 )(CH 3 )OH, C(O)OCH 3, CF 3 eller C(O)OCH 2 CH 3. I en annen utførelsesform inkluderer den foreliggende oppfinnelsen forbindelser med formelen (I), hvori R1 er 1 som hver kan være usubstituert eller substitutert med én eller flere av C 1-8 -alkyl, slik som metyl, etyl, propyl (f.eks. isopropyl), butyl, pentyl eller heksyl; en C arylgruppe, slik som fenyl; C 1-8 haloalkyl, slik som CF3; C 1-8 -alkoksy, slik som metoksy eller etoksy; halo, slik som Cl, F, Br eller I; NH 2, CN, OCF 3, OH, C(O)NR6R8, C(O)R6, NR6R8, NHC(O)R6, SO 2 R6 eller SO 2 NR6R8. I en ytterligere utførelsesform er R1 som kan være usubstituert eller substituert med hver som kan være usubstituert eller substituert med én eller flere av metyl, etyl, CF3, metoksy, Cl, F, NH 2, CN, OCF 3 eller OH. I en annen utførelsesform kan R1 være usubstituert eller substituert med CH 3, Cl, F, metoksy eller CH. 2 I en annen utførelsesform inkluderer den foreliggende oppfinnelsen forbindelser med formelen (I), hvori R7 er og R1 er

12 1 som kan være usubstituert eller substituert med én eller flere av metyl, etyl, isopropyl, Cl, F, CN, metoksy eller CF 3. I enda en utførelsesform inkluderer den foreliggende oppfinnelsen forbindelser med formelen (I) hvori R4 er C(O)OC 1-8 -alkyl, CF 3, C(O)OR6, C(O)NR6R8, C 1-8 -haloalkyl, C 1-8 -alkyloh, C(O)R6, SO 2 R6, C(O)NHC 1-8 -alkylr6, C(CH 3 )(CH 3 )(OH), C(O)CH 3, CH 2 -CH 2 -CH 3 eller C(CH 3 )(CH 2 OH)OH. I en utførelsesform er R6 og R8 uavhengig H, metyl, etyl, syklopentyl, sykloheksyl, fenyl, pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl eller piperazinyl, CF 3, metoksy, to R6, eller R6 og R8 på ett atom kan danne en ring inneholdende heteroatom, slik som en 14-leddet heteroarylgruppe, slik som pyridinyl eller pyrimidinyl; eller en 3 14-leddet sykloheteroalkylgruppe, slik som piperidinyl eller piperazinyl. I en annen utførelsesform inkluderer den foreliggende oppfinnelsen forbindelser med formelen (I) hvori R4 er som kan være usubstituert eller substituert. 2 I en annen utførelsesform inkluderer den foreliggende oppfinnelsen forbindelser med formelen (I) hvori R2 og R3 er C 1-8 -alkyl, slik som metyl, etyl, eller danner, sammen med karbonatomene til hvilke de er bundet, en C 4-7 sykloalkylgruppe. I en annen utførelsesform er R2 og R3 hver metyl eller danner en syklopentyleller sykloheksylgruppe. I en ytterligere utførelsesform inkluderer den foreliggende oppfinnelsen forbindelser med formelen (I) hvori R2 og R3 er CH 3.

13 11 I en annen utførelsesform inkluderer den foreliggende oppfinnelsen forbindelser med formelen (I) hvori L er -O-, -NH-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH 2 -, -CF 2 -, -CHF-, - C(OH)- eller en binding. I en annen utførelsesform inkluderer den foreliggende oppfinnelsen forbindelser med formelen (I) hvori L er -CH 2 -. I en annen utførelsesform inkluderer den foreliggende oppfinnelsen forbindelser med formelen (I) hvori både X og W er N, og Z er CH 3, og m er 1. I forbindelsene med formelen (I) er p 1. 1 I en annen utførelsesform er Y en binding, C 1-8 -alkylen, slik som metylen, etylen, propylen -C(O)-, -C(O)O-, -CH(OH)- eller -C(O)NR, der R er C 1-8 alkyl, slik som metyl, etyl, propyl eller butyl, eller H. I en annen utførelsesform er Y en binding, metylen, -C(O)O- eller C(O)NH. I en annen utførelsesform er Y en binding. I en annen utførelsesform inkluderer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse med formelen (Ia): eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori 2 R11 er C 1-8 -alkyl, C 2-8 -alkenyl, C sykloalkyl, en C arylgruppe, en 14- leddet heteroarylgruppe, en 3-14 leddet sykloheteroalkylgruppe, C 1-8 -alkoksy, halo, NR13R14, C(O)OR13, C(O)NR13R14, C 1-8 haloalkyl, formyl, karbalkoksy, C 1-8alkylOH, C(O)R13, SO 2 R13, C(O)NHC 1-8 alkylr13, NR13R14, SO 2 NR13R14, OCF 3, NHC(O)R13, CH 2 OC(O)NR13R14, CH 2 NR13R14, NHC(O)OR13, NHC(O)NR13R14, CH 2 NHSO 2 R13, CH 2 NHC(O)OR13, OC(O)R13 eller NHC(O)R13, som kan være substituert eller usubstituert; R12 er H, C 1-8 -alkyl, en C arylgruppe, C 1-8 -haloalkyl, C 1-8 -alkoksy, halo, NH 2, CN, OCF 3, OH, C(O)NR13R14, C(O)R13, NR13R14, NHC(O)R13, SO 2 R13, SO 2 NR13R14;

14 12 R13 og R14 er uavhengig H, C 1-8 -alkyl, C 2-8 -alkenyl, C sykloalkyl, en C arylgruppe, en 14-leddet heteroarylgruppe, en 3 14-leddet sykloheteroalkylgruppe, C 1-8 haloalkyl, C 1-8 -alkyloh, C 1-8 alkoksy, eller R13 og R14 på ett atom kan danne en ring inneholdende heteroatom; og Hvori R11, R13 og R14 kan være usubstituert eller substituert med én eller flere av C 1-8 -alkyl, C sykloalkyl, en C arylgruppe, en 14-leddet heteroarylgruppe, en 3 14-leddet sykloheteroalkylgruppe, C 1-8 -alkyloh, OH, okso, C 1-8 -haloalkyl, karboksc 1-8 -alkyl, eller SO 2 C 1-8 alkyl, halo, -OCH 3, -OCF 3, - OH, -NH 2. I en annen utførelsesform inkluderer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse valgt fra: [(R)-4-(6-Benzyl-4,-dimetyl-pyridazin-3-yl)-2-etyl-3,4,,6-tetrahydro-2H-[ 1,2']bipyrazinyl-'-yl]-propan-2-ol; 2-[(R)-4-(4,-Dimetyl-6-fenoksy-pyridazin-3-yl)-2-metyl-3,4,,6-tetra-hydro- 2H-[1,2']bipyrazinyl-'-yl)-propan-2-ol; 2-[(R)-4-(6-(Hydroksyl-fenyl-metyl)-4,-dimetyl-pyridazin-3-yl)-2-metyl- 3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2]bipyrazinyl-'-yl]-propan-2-ol; 2-[(R)-4-(4,-Dimetyl-6-pyridin-4-ylmetyl-pyridazin-3-yl)-2-metyl-3,4,,6- tetrahydro-2h-[1,2']bipyrazinyl-'-yl]-propan-2-ol; 2-[(R)-4-(4,-Dimetyl-6-pyridin-2-ylmetyl-pyridazin-3-yl)-2-metyl-3,4,,6- tetrahydro-2h-[1,2']bipyrazinyl-'-yl]-propan-2-ol; 2-[(R)-4-(6-Benzyl-4,-dimetyl-pyridazin-3-yl)-2-metyl-3,4,,6-tetrahydro-2H- [1,2']bipyrazinyl-'-yl]-propan-2-ol; 2-[4-(6-Benzyl-4,-dimetyl-pyridazin-3-yl)-3,4,,6-tetrahydro-2H- [1,2']bipyrazinyl-'yl]-propan-2-ol; 2-[(S)-4-(6-Benzyl-4,-dimetyl-pyridazin-3-yl)-2-metyl-3,4,,6-tetrahydro-2H- [1,2']bipyrazinyl-'-yl]-propan-2-ol; 2-[4-(4-Benzyl-6,7-dihydro-H-syklopenta[d]pyridazin-1-yl)-3,4,,6-tetrahydro- 2H-[1,2']bipyrazinyl-'-yl]-propan-2-ol; 2-[(R)-4-(4-Benzyl-6,7-dihydro-H-syklopenta[d]pyridazin-1-yl)-2-metyl- 3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-'-yl]-propan-2-ol;

15 13 1-[(R)-4-(6-Benzyl-4,-dimetyl-pyridazin-3-yl)-2-metyl-3,4,,6-tetrahydro-2H- [1,2']bipyrazinyl-'-yl]-etanon; og 2-[(R)-4-(6-Benzyl-4,-dimetyl-pyridazin-3-yl)-2-metyl-3,4,,6-tetrahydro-2H- [1,2']bipyrazinyl-'-yl]-propan-1,2-diol. 1 Et aspekt ved den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer fremgangsmåter som anvender forbindelser for å inhibere Smo-avhengig reaksjonsveiaktivering. Et annet aspekt ved den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer fremgangsmåter som anvender forbindelser for å inhibere Hedgehog (ligand)-uavhengig reaksjonsveiaktivering. I visse utførelsesformer kan de foreliggende fremgangsmåtene anvendes for å motvirke de fenotypiske effektene av uønsket aktivering av en Hedgehog-reaksjonsvei, slik som er resultatet av mutasjoner av Hedgehog-økning-av-funksjon, Ptc-tap-av-funksjon eller Smoothened-økningav-funksjon. For eksempel kan individfremgangsmåten involvere å kontakte en celle (in vitro eller in vivo) med en Smo-antagonist, slik som en forbindelse ifølge oppfinnelsen (f.eks. en forbindelse med formelen I) eller andre små molekyl i en mengde som er tilstrekkelig til å motvirke en Smoothened-avhengig og/eller Hedgehog-uavhengig aktiveringsreaksjonsvei. Forbindelsene og fremgangsmåtene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan anvendes for å regulere proliferasjon og/eller differensiering av celler in vitro og/eller in vivo, f.eks. i dannelsen av vev fra stamceller, eller å forhindre vekst av hyperproliferative celler. 2 I en annen spesiell utførelsesform resulterer det å kontakte cellen med eller introdusere inn i cellen en forbindelse ifølge oppfinnelsen (f.eks. en forbindelse med formelen I) i inhibering av cellulær proliferasjon, inhibering av tumorcellevekst og/eller overlevelse, og/eller inhibering av tumorgenese. Derfor tilveiebringer en annen spesiell utførelsesform fremgangsmåter for å inhibere og/eller motvirke Hh-reaksjonsveien ved å anvende forbindelser ifølge oppfinnelsen (f.eks. en forbindelse med formelen I) i en tumorcelle. 3 Fremgangsmåtene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan anvende forbindelser ifølge oppfinnelsen (f.eks. en forbindelse med formelen I) formulert som farmasøytiske preparater som omfatter en farmasøytisk akseptabel eksipient eller bærer og preparatene kan administreres til en pasient for å behandle tilstander som involverer uønsket celleproliferasjon, slik som cancere og/eller

16 14 tumorer (slik som medullablastom, basalt cellecarcinom etc.) ikke-maligne hyperproliferative forstyrrelser. 1 En utførelsesform ifølge den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en forbindelse for å inhibere syntesen, ekspresjonen, produksjonen, stabiliseringen, fosforyleringen, relokaliseringen inne i cellen, og/eller aktiviteten til et somprotein i en celle in vitro eller in vivo som omfatter å kontakte cellen med, eller introdusere inn i cellen, en forbindelse ifølge oppfinnelsen (f.eks. en forbindelse med formelen I). Et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringer en forbindelse nyttig i en fremgangsmåte for diagnostisering, forebygging og/eller behandling av cellulær svekkelser, forstyrrelser og/eller dysfunksjoner; hypoplastiske, hyperproliferative og/eller cancerøse sykdomstilstander; og/eller metastaser av tumorceller, i et pattedyr kjennetegnet ved tilstedeværelsen og/eller ekspresjonen av et Smo-gen eller -genprodukt (f.eks. et Smo-protein) som omfatter forbindelser med formelen (I), for administrasjon til et pattedyr i en terapeutisk effektiv mengde. DETALJERT BESKRIVLESE AV OPPFINNELSEN 2 I en annen utførelsesform inkluderer den foreliggende oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge formel I eller Ia. Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for å behandle et pattedyr som lider av en patologi relatert til Hedgehog-reaksjonsveien som omfatter administrasjon til pattedyret som har behov for behandling en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse i henhold til formel I eller Ia. 3 I den foreliggende beskrivelsen inkluderer betegnelsen "behandling" både profylaktisk eller forebyggende behandling samt kurativ eller sykdomsundertrykkende behandling, inklusiv behandling av pasienter med risiko for en forstyrrelse ifølge oppfinnelsen (f.eks. en Hedgehog-relatert forstyrrelse (f.eks. cancer)) samt syke pasienter. Denne betegnelsen inkluderer ytterligere behandlingen for utsettelse av progresjonen av sykdommen.

17 1 Ved "undertrykke og/eller reversere" f.eks. en Hedgehog-relatert forstyrrelse (f.eks. cancer) mener søker å fjerne den Hedgehog-relaterte forstyrrelsen (f.eks. diabetes) eller gjøre tilstanden mindre alvorlig enn før eller uten behandlingen. "Helbrede" som anvendt heri, viser til å føre til remisjon av den Hedgehogrelaterte forstyrrelsen (f.eks. cancer) hos en pasient, eller pågående tilfeller derav, gjennom behandling. Betegnelsene "profylakse" eller "forebygging" viser til å hemme start eller tilbakefall av metabolske forstyrrelser, f.eks. diabetes. 1 "Behandling" eller "behandle" viser til terapi, forebygging og profylakse og henviser spesielt til administrasjonen av medisin eller utøvelsen av medisinske prosedyrer med hensyn til en pasient, for enten profylakse (forebygging) eller for å helbrede eller redusere graden av sannsynlighet for forekomst av svakheten eller lidelsen eller tilfellet eller utfallet i instansen der pasienten er rammet. 2 "Diagnose" viser til diagnose, prognose, monitorering, karakterisering, velge pasienter, inklusive deltakere i kliniske forsøk, og identifisere pasienter med risiko for eller som har en spesiell forstyrrelse eller klinisk utfall eller de som mest sannsynlig responderer på en spesiell terapeutisk behandling, eller for å vurdere eller monitorere en pasients respons på en spesiell terapeutisk behandling. "Individ" eller "pasient" viser til et pattedyr, foretrukket et menneske, med behov for behandling for en tilstand, forstyrrelse eller sykdom. "En forbindelse(er) ifølge oppfinnelsen" som anvendt heri inkluderer, men er ikke begrenset til forbindelser med formelen I (f.eks. en forbindelse med formelen (I), som inkluderer alle varianter derav). En forbindelse ifølge oppfinnelsen inkluderer de heri spesifikt oppførte forbindelser, inklusiv de som er oppført i eksemplene i foreliggende oppfinnelse. 3 "Forsinkelse av progresjon" som anvendt heri betyr at administrasjonen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen (f.eks. en forbindelse med formelen I) til pasienter i et pre-stadium eller i en tidlig fase av en Hedgehog-relatert

18 16 forstyrrelse (f.eks. cancer) hindrer sykdommen i å utvikle seg videre, eller modererer utviklingen av sykdommen sammenlignet med utviklingen av sykdommen uten administrasjon av den aktive forbindelsen. 1 "Hedgehog-økning-av-funksjon" viser til en avvikende modifisering eller mutasjon av et Ptc-gen, Hedgehog-gen eller Smoothened-gen, eller en endring (f.eks. nedgang) i ekspresjonsnivået til et slikt gen, hvilket resulterer i en fenotype som ligner det å kontakte en celle med et Hedgehog-protein, for eksempel avvikende aktivering av en Hedgehog-reaksjonsvei. Økning-avfunksjon kan inkludere tap av Ptc-genproduktets evne til å regulere nivået av ekspresjon av Gli-gener, f.eks. Gli1, Gli2 og Gli3, eller tap av evnen til å regulere prosesseringen, stabiliteten, lokaliseringen eller aktiviteten til Gli-proteinene, f.eks. Gli1, Gli2 og Gli3. Betegnelsen "Hedgehog-økning av funksjon" blir også anvendt heri for å angi enhver lignende cellulær fenotype (f.eks. som utviser overskuddsproliferasjon) som forekommer på grunn av en endring et hvilket som helst sted i Hedgehog-signaltransduksjonsreaksjonsveien, inkludert, men ikke begrenset til en modifisering eller mutasjon av Hedgehog selv. For eksempel vil en tumorcelle med en unormal høy prolifererasjonsrate på grunn av aktivering av Hedgehog-signaleringsreaksjonsveien ha en "Hedgehog-økning-av-funksjon"- fenotype, selv om Hedgehog ikke er mutert i den cellen. 2 "Patched-tap-av-funksjon" viser til en avvikende modifisering eller mutasjon av et Ptc-gen eller et minsket nivå av ekspresjon av genet, hvilket resulterer i en fenotype som ligner å kontakte en celle med et Hedgehog-protein, f.eks. avvikende aktivering av Hedgehog-reaksjonsvei. Tap-av-funksjon kan inkludere et tap av Ptc-genproduktets evne til å regulere ekspresjonsnivået, prosesseringen, stabiliteten, lokaliseringen, reguleringen eller aktiviteten til Gligener og -proteiner, f.eks. Gli1, Gli2 og Gli3. "Gli-økning-av-funksjon" viser til en avvikende modifikasjon eller mutasjon av et Gli-gen, eller et økt nivå av ekspresjon av genet, hvilket resulterer i en fenotype som ligner å kontakte en celle med et Hedgehog-protein, for eksempel avvikende aktivering av en Hedgehog-reaksjonsvei. 3 "Smoothened-økning-av-funksjon" viser til en avvikende modifikasjon eller mutasjon av et Smo-gen, eller et økt nivå av ekspresjon av genet, hvilket

19 17 resulterer i en fenotype som ligner å kontakte en celle med et Hedgehog-protein, f.eks. avvikende aktivering av en Hedgehog-reaksjonsvei. Som anvendt heri er et "lite organisk molekyl" en organisk forbindelse (eller organisk forbindelse som danner kompleks med en uorganisk forbindelse (f.eks. metall)) som har en molekylvekt på mindre enn 3 kilodalton og foretrukket mindre enn 1, kilodalton. Som anvendt heri blir "rapporterings"-gen anvendt utbyttbart med betegnelsen "markørgen" og er en nukleinsyre som er lett detekterbar, og/eller som koder for et genprodukt som er lett detekterbart, slik som luciferase. 1 Transkripsjonelle og translasjonelle kontrollsekvenser er DNA-regulatoriske sekvenser, slik som promotore, enhancere, terminatorer og dets like, som tilveiebringer ekspresjon av en kodende sekvens i en vertscelle. I eukaryote celler er polyadenyleringssignaler kontrollsekvenser. 2 En "promotorsekvens" er en DNA-regulatorisk region i stand til å binde RNApolymerase i en celle og initiere transkripsjon av en nedstrøms (3'-retning) kodende sekvens. Med formål om å definere den foreliggende oppfinnelsen er promotorsekvensen bundet ved dets 3'-ende ved transkripsjonsinitieringssetet og strekker seg oppstrøms ('-retning) for å inkludere et minimum antall baser eller elementer nødvendig for å initiere transkripsjon ved nivåer som er detekterbare over bakgrunnen. Inne i promotorsekvensen vil det finnes et transkripsjonsinitieringssete (som er definert ved kartlegging med nuklease S1), samt proteinbindingsdomener (konsensussekvenser) ansvarlig for bindingen av RNA-polymerase. En kodende sekvens er "under kontroll" av transkripsjonelle og translasjonelle kontrollsekvenser i en celle når RNA-polymerase transkriberer den kodende sekvensen til mrna, som da blir trans-rna-spleiset og translatert til et protein kodet for av den kodende sekvensen. 3 Uttrykket "farmasøytisk akseptabel" henviser til molekylære enheter og sammensetninger som er fysiologisk tolererbare og som typisk ikke produserer en allergisk eller lignende uheldig reaksjon, slik som mageonde, svimmelhet og lignende, når det administreres til et menneske. Foretrukket, som anvendt heri,

20 18 betyr betegnelsen "farmasøytisk akseptabel" godkjent av et tilsynsorgan i den føderale myndigheten eller en statlig myndighet eller er oppført i U.S. Pharmacopeia eller andre generelt anerkjente farmakopéer for anvendelse på dyr, og mer spesielt på mennesker. Betegnelsen "bærer" henviser til et fortynningsmiddel, et adjuvant, en eksipient eller en vehikkel som forbindelsen blir administrert med. Slike farmasøytiske bærere kan være sterile væsker, slik som vann og oljer, inklusive de fra petroleum, dyr, planter eller syntetisk opprinnelse, slik som peanøttolje, soyaolje, mineralolje, sesamolje og dets like. Vann eller vannholdig løsning, saltløsninger og vannholdig dekstrose og glyserolløsninger blir foretrukket anvendt som bærere, spesielt for injiserbare løsninger. Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i "Remington's Pharmaceutical Sciences" av E. W. Martin. 1 2 Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" anvendes heri med betydningen en mengde tilstrekkelig for å redusere med minst 1 prosent, foretrukket med minst 0 prosent, mer foretrukket med minst 90 prosent og mest foretrukket forhindre et klinisk signifikant underskudd i aktiviteten, funksjonen og responsen til verten. Alternativt er en terapeutisk effektiv mengde tilstrekkelig til å sikre en forbedring i en klinisk signifikant tilstand/symptom i verten. "Middel" betyr alle materialer som kan anvendes til å fremstille farmasøytiske og diagnostiske sammensetninger, eller som kan være forbindelser, nukleinsyrer, polypeptider, fragmenter, isoformer, varianter eller andre materialer som kan anvendes uavhengig for slike formål, alle ifølge den foreliggende oppfinnelsen. "Analog" betyr som anvendt heri en liten organisk forbindelse, et nukleotid, et protein eller et polypeptid som innehar lignende eller identisk aktivitet eller funksjoner som forbindelsen, nukleotidet, proteinet eller polypeptidet eller forbindelsen som har ønsket aktivitet og terapeutisk effekt ifølge den foreliggende oppfinnelsen. (f.eks. inhibering av tumorvekst), men behøver ikke nødvendigvis å omfatte en sekvens eller struktur som er lignende eller identisk med sekvensen eller strukturen til den foretrukne utførelsesformen 3 "Derivat" betyr enten en forbindelse, et protein eller et polypeptid som omfatter en aminosyresekvens av et morprotein eller polypeptid som er endret ved introduksjonen av aminosyrerestsubstitusjoner, -delesjoner eller -addisjoner, eller en nukleinsyre eller et nukleotid som er modifisert ved enten introduksjon

21 19 av nukleotidsubstitusjoner, -delesjoner, -addisjoner eller -mutasjoner. Derivatnukleinsyren, -nukleotidet, -proteinet eller -polypeptidet innehar en lignende eller identisk funksjon som morpolypeptidet. "Inhibitorer" eller "antagonister" betyr inhiberende molekyler identifisert ved hjelp av assayer in vitro og in vivo for Hh-reaksjonsveifunksjon, f.eks. Smoantagonister. Inhibitorer og antagonister betyr særlig forbindelser eller midler som reduserer signalering som forekommer via Hh-reaksjonsveien. Inhibitorer kan være forbindelser som reduserer, blokkerer eller forebygger signalering via denne reaksjonsveien "Hedgehog-relaterte lidelser" inkluderer som anvendt heri lidelser assosiert med avbrudd eller avvikelse av hedgehog-reaksjonsveien samt lidelser assosiert med normale, men uønskede veksttilstander relatert til aktiveringen av hedgehogreaksjonsveien. "Hedgehog-relaterte lidelser" inkluderer, men er ikke begrenset til, tumordannelse, cancer, neoplasi, maligne hyperproliferative lidelser og ikkemaligne hyperproliferative lidelser. "Hedgehog-relaterte lidelser" inkluderer også godartet prostatahyperplasi, psoriasis, våt makuladegenerasjon, osteopetrose og uønsket hårvekst. Betegnelsen "cancer" inkluderer som anvendt heri faste pattedyrtumorer samt hematologiske maligniteter. "Faste pattedyrtumorer" inkluderer cancere i hodet og halsen, lunge, mesoteliom, mediastinum, spiserør, mage, bukspyttkjertel, det hepatobilære systemet, tynntarm, tykktarm, kolorektal, rektum, anus, nyre, urinrør, blære, prostata, urinrør, penis, testikkel, gynekologiske organer, eggstokker, bryst, det endokrine systemet, hud, sentralnervesystemet, inkludert hjerne, sarkomer av mykvev og ben og melanom av kutan og intraokkulær opprinnelse. Betegnelsen "hematologiske maligniteter" inkluderer leukemi og lymfomer hos barn, Hodgkins sykdom, lymfomer av lymfatisk og kutan opprinnelse, akutt og kronisk leukemi, plasmacelleneoplasme og cancere assosiert med AIDS. I tillegg kan en cancer behandles på et hvilket som helst progresjonsstadium, slik som primære, metastatiske og tilbakevendende cancere. Informasjon med hensyn til en rekke cancertyper kan fås fra for eksempel American Cancer Society, eller fra for eksempel Wilson et al. (1991) Harrison's Principles of Internal Medicine, 12. utgave, McGraw-Hill, Inc. Både anvendelse til humane og veterinære formål er tenkt.

22 Cancere som er særlig mottakelige for behandling ved forbindelsene og fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen, inkluderer, men er ikke begrenset til, gliomer, medulloblastomer, primitive neuroektodermaltumorer (PNETS), basalcellekarsinom (BCC), småcellede lungecancere, storcellede lungecancere, tumorer i mage-tarm-kanalen, rabdomyosarkomer, mykvevssarkomer, pankreatiske tumorer, blæretumorer og prostatatumorer. Betegnelsen "maligne hyperproliferative lidelser", som anvendt heri, inkluderer, men er ikke begrenset til, cancere, nevronale proliferative lidelser, benmargsproliferative sykdommer og leukemier. 1 Betegnelsen "ikke-maligne hyperproliferative lidelser", som anvendt heri, inkluderer, men er ikke begrenset til, ikke-maligne og ikke-neoplastiske proliferative lidelser, slik som hyperplasi av glatt muskulatur i blodkar, kutan arrdannelse og pulmonal fibrose. "Halo" eller "halogen" betyr som anvendt heri fluor, klor, brom og jod. 2 "Alkyl" betyr som anvendt heri en rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbongruppe. I noen utførelsesformer kan en alkylgruppe ha fra 1 til karbonatomer (f.eks. fra 1 til 8 karbonatomer). Eksempler på alkylgrupper inkluderer metylgrupper (Me), etylgrupper (Et), propylgrupper (f.eks. n-propyl og isopropyl), butylgrupper (f.eks. n-butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl), pentylgrupper (f.eks. n-pentyl, isopentyl, neopentyl) og lignende. En lavere alkylgruppe har typisk opp til 4 karbonatomer. Eksempler på lavere alkylgrupper inkluderer metyl-, etyl-, propyl- (f.eks. n-propyl og isopropyl) og butylgrupper (f.eks. n-butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl). 3 "Alkenyl" betyr som anvendt heri en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som har én eller flere karbon-karbon-dobbeltbindinger. I noen utførelsesformer kan en alkenylgruppe ha fra 2 til karbonatomer (f.eks. fra 2 til 8 karbonatomer). Eksempler på alkenylgrupper inkluderer etenyl-, propenyl-, butenyl-, pentenyl-, heksenyl-, butadienyl-, pentadienyl-, heksadienylgrupper og lignende. De én eller flere karbon-karbon-dobbeltbindingene kan være interne (slik som i 2- buten) eller terminale (slik som i 1-buten).

23 21 "Alkynyl" betyr som anvendt heri en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som har én eller flere karbon-karbon-trippelbindinger. I noen utførelsesformer kan en alkynylgruppe ha fra 2 til karbonatomer (f.eks. fra 2 til 8 karbonatomer). Eksempler på alkynylgrupper inkluderer etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl og lignende. De én eller flere karbon-karbon-trippelbindingene kan være interne (slik som i 2-butyn) eller terminale (slik som i 1-butyn). "Alkoksy" betyr som anvendt heri en -O-alkyl-gruppe. Eksempler på alkoksygrupper inkluderer metoksy-, etoksy-, propoksy- (f.eks. n-propoksy og isopropoksy), t-butoksygrupper og lignende. "Alkyltio" betyr som anvendt heri en -S-alkylgruppe. Eksempler på alkyltiogrupper inkluderer metyltio-, etyltio-, propyltio- (f.eks. n-propyltio og isopropyltio), t-butyltiogrupper og lignende. 1 Betegnelsen "karbalkoksy" betyr en alkoksykarbonylgruppe, hvor tilknytningen til hovedkjeden er gjennom karbonylgruppen (C(O)). Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og lignende. "Okso" betyr som anvendt heri et dobbeltbundet oksygen (dvs. =O). Det skal også forstås at betegnelsen C(O) betyr en -C=O-gruppe, enten det er keton, aldehyd eller syre eller syrederivat. Likeledes betyr S(O) en S=O-gruppe. 2 "Haloalkyl" betyr som anvendt heri en alkylgruppe som har én eller flere halogensubstituenter. I noen utførelsesformer kan en haloalkylgruppe ha 1 til karbonatomer (f.eks. fra 1 til 8 karbonatomer). Eksempler på haloalkylgrupper inkluderer CF 3, C 2 F, CHF 2, CH 2 F, CCl 3, CHCl 2, CH 2 Cl, C 2 Cl og lignende. Perhaloalkylgrupper, dvs. alkylgrupper hvori alle hydrogenatomene er byttet ut med halogenatomer (f.eks. CF 3 og C 2 F ), er omfattet av definisjonen av "haloalkyl." En C 1- -haloalkylgruppe kan for eksempel ha formelen -C i H 2i+1-j X j, hvori X er F, Cl, Br eller I, i er et heltall i området fra 1 til og j er et heltall i området fra 0 til 21, forutsatt at j er mindre enn eller lik 2i+1. 3 Når en alkylgruppe etterfølges av en funksjonell gruppe, slik som alkyloh, betyr dette som anvendt heri en alkylgruppe som har én eller flere av den funksjonelle gruppens substituenter, som kan være plassert i en hvilken som helst posisjon på alkylkjeden. Eksempler på C 1-8 -alkylohgrupper inkluderer uten begrensning CH 2 OH, CH 2 CH 2 OH, C(CH 3 )(CH 3 )OH, C(CH 3 )(CH 2 OH)OH og lignende.

24 "Sykloalkyl" betyr som anvendt heri en ikke-aromatisk karbosyklisk gruppe inkludert sykliserte alkyl-, alkenyl- og alkynylgrupper. En sykloalkylgruppe kan være monosyklisk (f.eks. sykloheksyl) eller polysyklisk (f.eks. inneholdende fusjonerte ringsystemer, broede ringsystemer og/eller spiroringsystemer), hvori karbonatomene er plassert inne i eller utenfor ringsystemet. En sykloalkylgruppe kan som en helhet ha fra 3 til 14 ringatomer (f.eks. fra 3 til 8 karbonatomer for en monosyklisk sykloalkylgruppe og fra 7 til 14 karbonatomer for en polysyklisk sykloalkylgruppe). En hvilken som helst egnet ringposisjon i sykloalkylgruppen kan være kovalent bundet til den definerte kjemiske strukturen. Eksempler på sykloalkylgrupper inkluderer syklopropyl-, syklobutyl-, syklopentyl-, sykloheksyl-, sykloheptyl-, syklopentenyl-, sykloheksenyl-, sykloheksadienyl-, sykloheptatrienyl-, norbornyl-, norpinyl-, norkaryl-, adamantyl- og spiro[4,]dekanylgrupper samt deres homologer, isomerer og lignende. "Heteroatom" betyr som anvendt her i et atom av et hvilket som helst annet element enn karbon eller hydrogen og inkluderer for eksempel nitrogen, oksygen, svovel, fosfor og selen. "Sykloheteroalkyl" betyr som anvendt heri en ikke-aromatisk sykloalkylgruppe som inneholder minst ett (f.eks. ett, to, tre, fire eller fem) ringheteroatom valgt fra O, N og S, og inneholder eventuelt én eller flere (f.eks. én, to eller tre) dobbelt- eller trippelbindinger. En sykloheteroalkylgruppe kan som en helhet ha fra 3 til 14 ringatomer og inneholder fra 1 til ringheteroatomer (f.eks. fra 3 6 ringatomer for en monosyklisk sykloheteroalkylgruppe og fra 7 14 ringatomer for en polysyklisk sykloheteroalkylgruppe). Sykloheteroalkylgruppen kan være kovalent bundet til den definerte kjemiske strukturen ved alle heteroatomer eller karbonatomer som resulterer i en stabil struktur. Ett eller flere N- eller S-atomer i en sykloheteroalkylring kan være oksidert (f.eks. morfolin-n-oksid, tiomorfolin- S-oksid, tiomorfolin-s,s-dioksid). Sykloheteroalkylgrupper kan også inneholde én eller flere oksogrupper, slik som ftalimidyl, piperidonyl, oksazolidinonyl, 2,4(1H,3H)-diokso-pyrimidinyl, pyridin-2(1h)-onyl og lignende. Eksempler på sykloheteroalkylgrupper inkluderer blant annet morfolinyl, tiomorfolinyl, pyranyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, oksazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, piperidinyl, piperazinyl og lignende.

25 23 1 "Aryl" betyr som anvendt heri et aromatisk monosyklisk hydrokarbonringsystem eller et polysyklisk ringsystem hvor minst én av ringene i ringsystemet er en aromatisk hydrokarbonring og alle andre aromatiske ringer i ringsystemet inkluderer bare hydrokarboner. I noen utførelsesformer kan en monosyklisk arylgruppe ha fra 6 til 14 karbonatomer, og en polysyklisk arylgruppe kan ha fra 8 til 14 karbonatomer. Arylgruppen kan være kovalent bundet til den definerte kjemiske strukturen ved alle karbonatomer som resulterer i en stabil struktur. I noen utførelsesformer kan en arylgruppe ha bare aromatiske karbosykliske ringer, f.eks. fenyl-, 1-naftyl-, 2-natyl-, antracenyl-, fenantrenylgrupper og lignende. I andre utførelsesformer kan en arylgruppe være et polysyklisk ringsystem hvori minst én aromatisk karbosyklisk ring er fusjonert (dvs. som har en felles binding) til én eller flere sykloalkyl- eller sykloheteroalkylringer. Eksempler på slik arylgrupper inkluderer blant annet benzoderivater av syklopentan (dvs. en indanylgruppe, som er et,6-bisyklisk sykloalkyl / aromatisk ringsystem), sykloheksan (dvs. en tetrahydronaftylgruppe, som er et 6,6-bisyklisk sykloalkyl / aromatisk ringsystem), imidazolin (dvs. en benzimidazolinylgruppe, som er et,6-bisyklisk sykloheteroalkyl / aromatisk ringsystem) og pyran (dvs. en kromenylgruppe, som er et 6,6-bisyklisk sykloheteroalkyl / aromatisk ringsystem). Andre eksempler på arylgrupper inkluderer benzodioksanyl-, benzodioksolyl-, kromanyl-, indolinylgrupper og lignende. 2 3 "Heteroaryl" betyr som anvendt heri et aromatisk monosyklisk ringsystem inneholdende minst ett ringheteroatom valgt fra O, N og S eller et polysyklisk ringsystem hvor minst én av ringene i ringsystemet er aromatisk og inneholder minst ett ringheteroatom. En heteroarylgruppe kan som en helhet ha fra til 14 ringatomer og inneholde 1 ringheteroatomer. I noen utførelsesformer kan heteroarylgrupper inkludere monosykliske heteroarylringer fusjonert til én eller flere aromatiske karbosykliske ringer, ikke-aromatiske karbosykliske ringer eller ikke-aromatiske sykloheteroalkylringer. Heteroarylgruppen kan være kovalent bundet til den definerte kjemiske strukturen ved et hvilket som helst heteroatom eller karbonatom som resulterer i en stabil struktur. Heteroarylringer inneholder generelt ikke O-O-, S-S- eller S-O-bindinger. Ett eller flere N- eller S-atomer i en heteroarylgruppe kan imidlertid være oksidert (f.eks. pyridin-n-oksid, tiofen-soksid, tiofen-s,s-dioksid). Eksempler på slik heteroarylringer inkluderer pyrrolyl-, furyl-, tienyl-, pyridyl-, pyrimidyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, isotiazolyl-, tiazolyl-, tiadiazolyl-, isoksazolyl-,

26 24 oksazolyl-, oksadiazolyl-, indolyl-, isoindolyl-, benzofuryl-, benzotienyl-, kinolyl-, 2-metylkinolyl-, isokinolyl-, quinoksalyl-, kinazolyl-, benzotriazolyl-, benzimidazolyl-, benzotiazolyl-, benzisotiazolyl-, benzisoksazolyl-, benzoksadiazolyl-, benzoksazolyl-, cinnolinyl-, 1H-indazolyl-, 2H-indazolyl-, indolizinyl-, isobenzofuyl-, naftyridinyl-, ftalazinyl-, pteridinyl-, purinyl-, oksazolopyridinyl-, tiazolopyridinyl-, imidazopyridinyl-, furopyridinyl-, tienopyridinyl-, pyridopyrimidinyl-, pyridopyrazinyl-, pyridopyridazinyl-, tienotiazolyl-, tienoksazolyl-, tienoimidazolylgrupper og lignende. Ytterligere eksempler på heteroarylgrupper inkluderer 4,,6,7-tetrahydroindolyl-, tetrahydrokinolinyl-, benzotienopyridinyl-, benzofuropyridinylgrupper og lignende. 1 Betegnelsen "lavere alkyl" betyr som anvendt heri, når den anvendes alene eller i kombinasjon, alkylholdige 1 6 karbonatomer. Alkylgruppen kan være forgrenet eller rettkjedet, og er som definert ovenfor. 2 Betegnelsen "lavere alkenyl" betyr en alkenylgruppe som inneholder 2 6 karbonatomer. En alkenylgruppe er en hydrokarbylgruppe inneholdende minst én karbon-karbon-dobbeltbinding. Som definert heri kan den være usubstituert eller substituert med substituentene beskrevet heri. Karbon-karbondobbeltbindingene kan være mellom hvilke som helst to karbonatomer i alkenylgruppen. Det er foretrukket at den inneholder 1 eller 2 karbon-karbondobbeltbindinger og mer foretrukket én karbon-karbon-dobbeltbinding. Alkenylgruppen kan være rettkjedet eller forgrenet. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 2- metyl-1-propenyl, 1, 3-butadienyl og lignende. 3 Betegnelsen "lavere alkynyl" betyr som anvendt heri en alkynylgruppe inneholdende 2 6 karbonatomer. En alkynylgruppe er en hydrokarbylgruppe inneholdende minst én karbon-karbon-trippelbinding. Karbon-karbontrippelbindingen kan være mellom hvilke som helst to karbonatomer i alkynylgruppen. I en utførelsesform inneholder alkynylgruppen 1 eller 2 karbonkarbon-trippeltbindinger og mer foretrukket én karbon-karbon-trippelbinding. Alkynylgruppen kan være rettkjedet eller forgrenet. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl og lignende.