(12) Translation of european patent specification

Transkript

1 (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. C07D 49/04 ( ) A61K 31/407 ( ) A61P 11/00 ( ) Norwegian Industrial Property Office (21) Translation Published (80) Date of The European Patent Office Publication of the Granted Patent (86) European Application Nr (86) European Filing Date (87) The European Application s Publication Date (30) Priority , US, P , US, P (84) Designated Contracting States: AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR (73) Proprietor Vertex Pharmaceuticals Incorporated, 0 Northern Avenue, Boston, MA 022, US- USA (72) Inventor BINCH, Hayley, 7728 Camino Noguera, San Diego, CA 92122, US-USA GROOTENHUIS, Peter, 4801 Riding Ridge Road, San Diego, CA 92130, US-USA HADIDA RUAH, Sara, 236 Torrey Pines 16, La Jolla, CA 92037, US-USA ZHOU, Jinglan, 4466 Shorepointe Way, San Diego, CA 92130, US-USA (74) Agent or Attorney Oslo Patentkontor AS, Postboks 7007 Majorstua, 0306 OSLO, Norge (4) Title MODULATORS OF CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE REGULATOR (6) References Cited: WO-A-200/120497

2 Enclosed is a translation of the patent claims in Norwegian. Please note that as per the Norwegian Patents Acts, section 66i the patent will receive protection in Norway only as far as there is agreement between the translation and the language of the application/patent granted at the EPO. In matters concerning the validity of the patent, language of the application/patent granted at the EPO will be used as the basis for the decision. The patent documents published by the EPO are available through Espacenet ( or via the search engine on our website here: NO/EP

3 1 Patentkrav 1. Forbindelse med formel I eller formel I': eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor: Ar 1 er en - til 6-leddet aromatisk monocyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, hvor ringen valgfritt er kondensert med en - til 12-leddet monocyklisk eller bicyklisk, aromatisk, delvis umettet eller mettet ring, hvor hver ring inneholder 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, hvor Ar 1 has m substituenter, hver uavhengig valgt fra -WR W ; 1 W er en binding eller er en valgfritt substituert C 1 -C 6 -alkylidenkjede hvor opptil to metylenenheter av W valgfritt kan være uavhengig erstattet med O, -CO-, -CS-, -COCO-, - CONR'-, -CONR'NR'-, -CO 2 -, -OCO-, -NR'CO 2 -, -O-, -NR'CONR'-, -C(O)NR'-, -OCONR'-, - NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO 2 -, -NR'-, -SO 2 NR'-, NR'SO 2 - eller - NR'SO 2 NR'-; 20 R W uavhengig er R', halo, cyano, CF 3, CHF 2, OCHF 2, Me, Et, CH(Me) 2, CHMeEt, n- propyl, t-butyl, OH, OMe, OEt, OPh, O-fluorfenyl, O-difluorfenyl, O-metoksyfenyl, O-tolyl, O-benzyl, SMe, SCF 3, SCHF 2, SEt, CH 2 CN, NH 2, NHMe, N(Me) 2, NHEt, N(Et) 2, C(O)CH 3, C(O)Ph, C(O)NH 2, SPh, SO 2 -(aminopyridyl), SO 2 NH 2, SO 2 Ph, SO 2 NHPh, SO 2 -N-morfolino, SO 2 -N-pyrrolidyl, N-pyrrolyl, N-morfolino, 1-piperidyl, fenyl, benzyl, (cykloheksylmetylamino)metyl, 4-metyl-2,4-dihydropyrazol-3-on-2- yl, benzimidazol-2-yl, furan-2-yl, 4-metyl-4H-[l,2,4]triazol-3-yl, 3-(4'-klorfenyl)- [1,2,4]oksadiazol--yl, NHC(O)Me, NHC(O)Et, NHC(O)Ph eller NHSO 2 Me; m er 0-; 2 k er 0-2; hver R' uavhengig er -X-R X ;

4 2 X er en binding eller er en valgfritt substituert C 1 -C 6 -alkylidenkjede hvor opptil to metylenenheter av X valgfritt kan være uavhengig erstattet med -CO-, -CS-, -COCO-, - CONR'-, -CONR'NR'-, -CO 2 -, -OCO-, -NR'CO 2 -, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', - NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO 2 -, -NR'-, -SO 2 NR'-, NR'SO 2 - eller -NR'SO 2 NR'-; R x uavhengig er R', halo, NO 2, CN, CF 3 eller OCF 3 ; R 2 er hydrogen; R 3 er hydrogen; R 4 er hydrogen eller en C 1-6 -alifatisk gruppe som valgfritt kan være substituert med -X-R X ; 1 R' er uavhengig valgt fra hydrogen og en valgfritt substituert gruppe valgt fra en C 1 -C 8 -alifatisk gruppe, en 3- til 8-leddet mettet, delvis umettet eller fullstendig umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, eller et 8- til 12-leddet mettet, delvis umettet eller fullstendig umettet bicyklisk ringsystem som har 0- heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; eller to forekomster av R' tas sammen med atomet eller atomene som de er bundet til, for å danne en valgfritt substituert 3- til 12- leddet mettet, delvis umettet eller fullstendig umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel Forbindelse ifølge krav 1, hvor Ar 1 er valgt fra: og hvor ring A 1 er en - til 6-leddet aromatisk monocyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; eller 2 A 1 og A 2, tatt sammen, er en 8- til 14-leddet aromatisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk ring, hvor hver ring inneholder 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.

5 3 3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor A 1 er valgfritt substituert fenyl. 4. Forbindelse ifølge krav 2, hvor A 2 er en valgfritt substituert 6-leddet aromatisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.. Forbindelse ifølge krav 2; hvor A 2 er valgt fra:

6 4 hvor ring A 2 er kondensert med ring A 1 via to hosliggende ringatomer. 6. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R 2 og R 4 er hydrogen. 7. Forbindelse ifølge krav 9, hvor R 1 er hydrogen. 8. Forbindelse ifølge krav 2, hvor forbindelsen har formel IIA, formel IIA', formel IIB eller formel IIB': 9. Forbindelse ifølge krav 2, hvor forbindelsen har formel IIIA, formel IIIA', formel IIIB, formel IIIB', formel IIIC, formel IIIC', formel IIID, formel IIID', formel IIIE eller formel IIIE':

7 hvor: hver X 1, X 2, X 3, X 4 og X er uavhengig valgt fra CH og N; og X 6 er O, S eller NR'.

8 6. Forbindelse ifølge krav 12, hvor X 1, X 2, X 3 eller X, tatt sammen med ringen A 2 i forbindelser med formel IIIB, formel IIIB', formel IIIC, formel IIIC', formel IIID eller formel IIID' er en valgfritt substituert ring valgt fra:

9 7

10 8 11. Forbindelse ifølge krav 2, hvor forbindelsen har formel IVA, formel IVA', formel IVB, formel IVB', formel IVC eller formel IVC': 12. Forbindelse ifølge krav 11, hvor ring A 2 er en valgfritt substituert, mettet, umettet eller aromatisk - til 7-leddet ring med 0-3 heteroatomer valgt fra O, S og N. 13. Forbindelse ifølge krav 11, hvor forbindelsen har formel VA-1 eller formel VA-1':

11 9 hvor hver WR W2 og WR W4 er uavhengig valgt fra hydrogen, CN, CF 3, OCF 3, halo, C 1 - C 6 -rettkjedet eller forgrenet alkyl, 3- til 12-leddet cykloalifatisk gruppe, fenyl, C - C -heteroaryl eller C 3 -C 7 -heterocyklisk gruppe, hvor heteroarylet eller den heterocykliske gruppe har opptil 3 heteroatomer valgt fra O, S og N, hvor WR W2 og WR W4 hver uavhengig valgfritt kan være substituert med opptil tre substituenter valgt fra -OR', -CF 3, -OCF 3, SR', S(O)R', SO 2 R', -SCF 3, halo, CN, -COOR', -COR', -O(CH 2 ) 2 N(R')(R'), -O(CH 2 )N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH 2 ) 2 OR', -(CH 2 )OR', CH 2 CN, valgfritt substituert fenyl eller fenoksy, -N(R')(R'), -NR'C(O)OR', -NR'C(O)R', -(CH 2 ) 2 N(R')(R') og -(CH 2 )N(R')(R'); og WR W er valgt fra hydrogen, halo, -OH, NH 2, CN, CHF 2, NHR', N(R') 2, -NHC(O)R', -NHC(O)OR', NHSO 2 R', -OR', CH 2 OH, CH 2 N(R') 2, C(O)OR', C(O)N(R') 2, SO 2 NHR', SO 2 N(R') 2, OSO 2 N(R') 2, OSO 2 CF 3 og CH 2 NHC(O)OR' Forbindelse ifølge krav 11, hvor forbindelsen har formel VA-2 eller formel VA-2': hvor: ring B er en - til 7-leddet monocyklisk eller bicyklisk, heterocyklisk eller heteroarylring valgfritt substituert med opptil n forekomster av -Q-R Q, 20 Q er W;

12 R Q er R W ; m er 0-4; og n er Forbindelse ifølge krav 11, hvor forbindelsen har formel VA-3 eller formel VA-3': hvor: ring B er en - til 7-leddet monocyklisk eller bicyklisk, heterocyklisk eller heteroarylring valgfritt substituert med opptil n forekomster av -Q-R Q, Q er W; R Q er R W ; m er 0-4; og n er Forbindelse ifølge krav 11, hvor forbindelsen har formel VB-1 eller formel VB-1':

13 11 hvor: R W1 er hydrogen eller C 1 -C 6 -alifatisk gruppe; hver R W3 er hydrogen eller C 1 -C 6 -alifatisk gruppe; eller begge R W3 tatt sammen valgfritt danner et C 3 -C 6 -cykloalkyl eller heterocyklisk ring som har opptil to heteroatomer valgt fra O, S og NR', hvor ringen valgfritt kan være substituert med opptil to WR W -substituenter; og m er Forbindelse ifølge krav 16, hvor WR W1 er hydrogen, C 1 -C 6 -alifatisk gruppe, C(O)-C 1 -C 6 -alifatisk gruppe eller C(O)O-C 1 -C 6 -alifatisk gruppe. 18. Forbindelse ifølge krav 16, hvor hver R W3 er hydrogen eller C 1 -C 4 -alkyl; eller begge R W3 tatt sammen danner en C 3 -C 6 -cykloalifatisk ring eller en - til 7-leddet heterocyklisk ring som har opptil to heteroatomer valgt fra O, S og N, hvor den cykloalifatiske eller heterocykliske ring valgfritt kan være substituert med opptil tre substitutenter valgt fra WR W Forbindelse ifølge krav 11, hvor forbindelsen har formel VB-2 eller formel VB-2': hvor: 20 ring A 2 er et fenyl eller en - til 6-leddet heteroarylring, hvor ring A 2 og fenylringen kondensert på denne, sammen har opptil 4 substituenter uavhengig valgt fra WR W ; og m er 0-4.

14 Forbindelse ifølge krav 19, hvor ring A 2 er en valgfritt substituert -leddet ring valgt fra pyrrolyl, furanyl, tienyl, pyrazolyl, imidazolyl, tiazolyl, oksazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl og triazolyl. 21. Forbindelse ifølge krav 20, hvor forbindelsen har formel VB-3 eller formel VB-3': hvor: G 4 er hydrogen, halo, CN, CF 3, CHF 2, CH 2 F, valgfritt substituert C 1 -C 6 -alifatisk gruppe, aryl-c 1 -C 6 -alkyl eller et fenyl, hvor G 4 valgfritt kan være substituert med opptil 4 WR W -substituenter; hvor opptil to metylenenheter av den C 1 -C 6 -alifatiske gruppe eller C 1 -C 6 -alkylet valgfritt kan være erstattet med -CO-, -CONR'-, -CO 2 -, -OCO-, -NR'CO 2 -, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO 2 NR'-, NR'SO 2 - eller -NR'SO 2 NR'-; G er hydrogen, CN eller en valgfritt substituert C 1 -C 6 -alifatisk gruppe; 1 hvor indolringsystemet videre valgfritt kan være substituert med opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra WR W. 22. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er valgt fra 1 2

15

16 Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse med formel I ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer eller adjuvans Forbindelse ifølge kravene 1 til 22 for anvendelse ved behandling eller reduksjon av alvoret av en sykdom i en pasient, hvor sykdommen er valgt fra cystisk fibrose, arvelig, emfysem, arvelig hemokromatose, koagulasjonsfibirinolysesvikt, så som protein C-mangel, Type 1 arvelig angioødem, lipidprosesseringssvikt, så som familial hyperkolesterolemi, Type I-kylomikronemi, abetalipoproteinemi, lysosomallagringssykdommer så som I-celle-sykdom/pseudo-Hurler, mukopolysakkaridose, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar type II, polyendokrinopati/hyperinsulemi, Diabetes mellitus, Laron-dvergvekst, myleoperoksidasesvikt, primær hypoparatyroidisme, melanom, glykanose-cdg type 1, kongenital hypertyroidisme, osteogenisis imperfecta, arvelig hypofibrinogenemika, ACT-svikt, Diabetes insipidus (DI), neurofyseal DI, neprogen DI, Charcot-Marie Tooth-syndrom, Perlizaeus- Merzbacher-sykdom, neurodegenerativ sykdom så som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateral sklerose, progressiv supranukleær parese, Picks sykdom, flere polyglutamin-neurologiske forstyrrelser så som Huntington, spinocerebullær ataksi type I, spinal og bulbær muskelatrofi, dentatorubal pallidoluysian og myotonisk dystrofi, samt spongiforme encefalopatier, så som arvelig Creutzfeldt-Jakob-sykdom (grunnet prionprotein-prosesseringssvikt), Fabrysykdom, Straussler-Scheinker-syndrom, COPD, tørre-øyne-sykdom eller Sjogrens sykdom. 2. Sett for anvendelse ved måling av aktiviteten av CFTR eller et fragment derav i en biologisk prøve in vitro eller in vivo, omfattende

17 1 (i) en sammensetning omfattende en forbindelse med formel I ifølge krav 1; (ii) anvisninger for å: (a) bringe sammensetningen i berøring med den biologiske prøve; (b) måle aktiviteten av CFTR eller et fragment derav. 26. Sett ifølge krav 2, ytterligere omfattende anvisninger for å a) bringe en ytterligere forbindelse i berøring med den biologiske prøve; b) måle aktiviteten av CFTR eller et fragment derav i nærvær av den ytterligere forbindelse, og c) sammenligne aktiviteten av CFTR eller fragmentet derav i nærvær av den ytterligere forbindelse, med aktiviteten av CFTR eller fragmentet derav i nærvær av en sammensetning omfattende en forbindelse ifølge krav Sett ifølge krav 26, hvor trinnet å sammenligne aktiviteten av CFTR eller fragmentet derav, gir et mål på tettheten av CFTR eller fragmentet derav. 28. Sett ifølge krav 27, ytterligere omfattende anvisninger for å 1 a) bringe en ytterligere forbindelse i berøring med den biologiske prøve; b) måle aktiviteten av CFTR eller et fragment derav i nærvær av den ytterligere forbindelse, og 20 c) sammenligne aktiviteten av CFTR eller fragmentet derav i nærvær av den ytterligere forbindelse, med aktiviteten av CFTR eller fragmentet derav i nærvær av en sammensetning omfattende en forbindelse ifølge krav Sett ifølge krav 28, hvor trinnet å sammenligne aktiviteten av CFTR eller fragmentet derav, gir et mål på tettheten av CFTR eller fragmentet derav.