(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1. (51) Int Cl. C07D 333/72 ( ) C07D 413/04 ( ) A61K 31/381 ( ) NORGE.

Transkript

1 (12) PATET (19) (11) (13) B1 RGE (1) Int Cl. C07D 333/72 (06.01) C07D 413/04 (06.01) A61K 31/381 (06.01) Patentstyret (21) øknadsnr (86) Int.inng.dag og søknadsnr PCT/IB06/0084 (22) Inng.dag (8) Videreføringsdag (24) Løpedag (30) Prioritet , W, PCT/EP0/ (41) Alm.tilgj (4) Meddelt (73) Innehaver Actelion Pharmaceuticals Ltd, Gewerbestrasse 16, CH-4123 ALLCHWIL, veits (72) ppfinner Martin Bolli, Bachgrabenweg 21, CH-4123 ALLCHWIL, veits Thomas Weller, Hölzlistrasse 8, CH-42 BIIGE, veits Boris Mathys, Baumgartenstrasse 839, CH-4622 EGERKIGE, veits liver ayler, Hangstrasse 38, CH-4144 ARLEHEIM, veits Claus Mueller, Wittlinger trasse 37, DE-7976 WEIL AM RHEI, Tyskland David Lehmann, Turnerstrasse 9, CH-408 BAEL, veits Jörg Velker, 8, rue Wilson, FR HUIGUE, Frankrike (74) Fullmektig Plougmann Vingtoft, Postboks 03 entrum, 04 L, orge (4) Benevnelse Hydrogenerte benzo[c]tiofenderivater som immunmodulatorer (6) Anførte publikasjoner FUJII ET AL.: "transition Metal-Catalyzed Intramolecular Cyclization of 1,- and 1,6-Dienes via Direct cleavage and addition of the Carbon-Hydrogen Bond" BULL. CHEM. C. JP., vol. 71, 1998, side U A (7) ammendrag ppfinnelsen vedrører nye tiofenderivater vist ved formel (I), deres fremstilling og deres anvendelse som farmasøytisk aktive forbindelser. Forbindelsene fungerer spesielt som immunsuppressive midler.

2 1 HYDRGEERTE BEZ(C)TIFEDERIVATER M IMMUMDULATRER ppfinnelsens område Foreliggende oppfinnelse vedrører 1P1/EDG1-reseptoragonister med formel (I) og deres anvendelse som aktive ingredienser i fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger. ppfinnelsen vedrører også beslektede aspekter inklusive fremgangsmåter for fremstillingen av forbindelsene, farmasøytiske sammensetninger inneholdende en forbindelse med formel (I) og deres anvendelse som forbindelser som forbedrer vaskulær funksjon og som immunmodulerende midler, enten alene eller kombinert med andre aktive forbindelser eller terapier. Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen vedrører nye forbindelser med formel (II) som fungerer som intermediater for å fremstille forbindelser med formel (I). ppfinnelsen bakgrunn 1 2 Det humane immunsystemet er utformet for å forsvare kroppen mot fremmede mikroorganismer og substanser som forårsaker infeksjon eller sykdom. Komplekse regulatoriske mekanismer sikrer at immunresponsen er rettet mot den inntrengende substansen eller organismen og ikke mot verten. I noen tilfeller er disse kontrollmekanismene uregulerte og det kan utvikles autoimmune responser. En konsekvens av den ukontrollerte inflammatoriske responsen er alvorlig organ-, celle-, vev- eller leddskade. Med gjeldende behandling undertrykkes vanligvis hele immunsystemet og kroppens evne til å reagere på infeksjoner er også sterkt kompromittert. Typiske legemidler i denne klassen inkluderer azatioprin, klorambucil, cyklofosfamid, cyklosporin eller metotreksat. Kortikosteroider som reduserer inflammasjon og undertrykker immunresponsen kan føre til bivirkninger når de brukes over lengre tid. Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (AID-er) kan redusere smerte og inflammasjon, men samtidig foreviser betydelige bivirkninger. Alternative behandlinger inkluderer midler som aktiverer eller blokkerer cytokinsignalisering. ralt aktive forbindelser med immunmodulerende egenskaper, uten kompromitterende immunresponser og med reduserte bivirkninger ville i betydelig grad forbedre gjeldende behandlinger av ukontrollert inflammatorisk sykdom. 30 Innenfor organtransplantasjonsområdet må vertsimmunresponsen undertrykkes for å forebygge avstøtning av organet. Mottakere av organtransplantater kan oppleve noe avstøtning selv når de tar immunsuppressive legemidler. Avstøtning skjer som oftest i løpet av de første ukene etter transplantasjon, men avstøtningsepisoder kan også forekomme måneder eller til og med år etter transplantasjonen. Kombinasjoner av opptil tre eller fire medikamenter brukes vanligvis for å gi

3 2 1 maksimal beskyttelse mot avstøtning samtidig som bivirkningene minimeres. Gjeldende standardlegemidler anvendt for å behandle avstøtning av transplanterte organer interfererer med diskrete intracellulære baner i aktiveringen av hvite blodceller av T- eller B-typen. Eksempler på slike legemidler er cyklosporin, daclizumab, basiliximab, everolimus eller FK06, som interfererer med cytokinfrigivelse eller -signalisering, azatioprin eller leflunomid, som hemmer nukleotidsyntese, eller 1-deoksyspergualin, en inhibitor av leukocytt-differensiering. De fordelaktige effektene ved brede immunsuppressive terapier går på deres effekter, imidlertid minsker den generaliserte immunsuppresjonen som disse legemidlene frembringer immunsystemets forsvar mot infeksjon og malignitet. Videre brukes ofte standard immunsuppressive legemidler i høye doseringer og kan forårsake eller akselerere organskade. Fujii. et al., Bull. Chem. oc. Jpn. 71 (1998), beskriver overgangsmetal-katalysert intramolekylær syklisering av diener og beskriver bl.a. forbindelsen 2-(,-dimetyl-4,,6,7- tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-pyridin. U 6,16,787 beskriver 4,,6,7-tetrahydrobenzo[c]- tiofen-forbindelser til forbedring av kognisjon, idet forbindelsene har et substitusjonsmønster, som er forskelligt fra substitusjonsmønstret hos de foreliggende forbindelsene med formlen (I). Beskrivelse av oppfinnelsen Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye forbindelser med formel (I) som er agonister for den G-proteinkoblede reseptoren 1P1/EDG1 og har en kraftig og langvarig immunsuppressiv effekt som oppnås ved å redusere antallet sirkulerende og infiltrerende T- og B-lymfocytter, uten å påvirke deres modning, hukommelse eller utvidelse. Reduksjonen av sirkulerende T- / B-lymfocytter som et resultat av 1P1/EDG1-agonisme, muligens i kombinasjon med den observerte forbedringen av endotelcellelagsfunksjon assosiert med 1P1/EDG1-aktivering, gjør slike forbindelser nyttige for å behandle ukontrollert inflammatorisk sykdom og for å forbedre vaskulær funksjonalitet. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan benyttes alene eller i kombinasjon med standard legemidler som hemmer T-celleaktivering, for å gi en ny immunsuppressiv terapi med redusert tendens for infeksjoner sammenlignet med standard immunsuppressiv terapi. Videre kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i kombinasjon med reduserte doseringer av tradisjonelle immunsuppressive terapier for å gi på den ene siden en effektiv immunsuppressiv aktivitet, mens sluttorganskade forbundet med høyere doser av standard immunsuppressive legemidler på den andre siden reduseres. bservasjonen av forbedret endotelcellelagsfunksjon assosiert med 1P1/EDG1-aktivering gir tilleggsfordeler med forbindelser for å forbedre vaskulær funksjon.

4 3 ukleotidsekvensen og aminosyresekvensen til den humane 1P1/EDG1-reseptoren er kjent i faget og er publisert i for eksempel: Hla, T. og Maciag, T. J. Biol Chem. 26 (1990), ; W 91/183 publisert 17. oktober 1991; W 99/46277 publisert 16. september Potensen og virkningen til forbindelsene med formel (I) evalueres ved å anvende et GTP -assay for å bestemme EC 0-verdier og ved å måle de sirkulerende lymfocyttene i rotten etter oral administrasjon (se eksempler). Følgende avsnitt gir definisjoner til de forskjellige kjemiske enhetene som utgjør forbindelsene ifølge oppfinnelsen og er ment å gjelde uniformt gjennom hele beskrivelsen og kravene med mindre en ellers uttrykkelig definisjon gir en bredere definisjon. 1 Uttrykket C 1--alkyl, alene eller i kombinasjon med andre grupper, betyr mettede, forgrenede eller fortrinnsvis rettkjedede grupper med ett til fem karbonatomer, fortrinnsvis ett til tre karbonatomer. Eksempler på C 1--alkylgrupper er metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sek-butyl, tert-butyl og n-pentyl. 2 Uttrykket C 1--alkoksy, alene eller i kombinasjon med andre grupper, betyr en R--gruppe, hvori R er et C 1--alkyl. Foretrukne eksempler på C 1--alkoksygrupper er metoksy, etoksy, propoksy, iso-propoksy, iso-butoksy, sek-butoksy og tert-butoksy. Uttrykket hydroksy-c 2- alkoksy, alene eller i kombinasjon med andre grupper, betyr en rett eller forgrenet alkoksykjede som bærer en hydroksygruppe hvorved det er minst to karbonatomer mellom hydroksygruppen og oksygenet i C 2--alkoksygruppen. Eksempler på hydroksy-c 2--alkoksygrupper er 2-hydroksy-etoksy, 3-hydroksy-propoksy, 2-hydroksy-propoksy, 4-hydroksy-butoksy, 3-hydroksy-1-metyl-propoksy, 3-hydroksy-butoksy, osv. 30 Uttrykket mono- eller di-(c 1--alkyl)amino betyr henholdsvis en R'-H- eller en R'-R''- gruppe, hvori R' og R'' hver uavhengig er en C 1--alkylgruppe. Foretrukne eksempler på mono- eller di-(c 1--alkyl)aminogrupper er metylamino, etylamino,,-dimetylamino og -metyl--etyl-amino. Uttrykket halogen betyr fluor, klor, brom eller jod, fortrinnsvis fluor eller klor. 3 Hvis gruppen A i formel (I) representerer en asymmetrisk bivalent gruppe, er en slik gruppe bundet på en måte slik at den første delen av gruppen A er bundet i tiofenringen i formel (I) (det betyr at for eksempel C-delen av -CH-CH 2- er bundet til tiofenringen i formel (I)).

5 4 Der flertallsformen brukes for forbindelser, salter, farmasøytiske sammensetninger, sykdommer og lignende, er denne tenkt å også bety én enkelt forbindelse, salt eller lignende. Enhver henvisning i det foregående eller i det følgende til en forbindelse med formel (I) eller (II) skal forstås å også henvise til konfigurasjonsisomerer, så som optisk rene enantiomerer, blandinger av enantiomerer så som racemater, diastereomerer, blandinger av diastereomerer, diastereomere racemater, og blandinger av diastereomere racemater, samt salter (spesielt farmasøytisk akseptable salter) og løsningsmiddelkomplekser (inklusive hydrater) av slike forbindelser og morfologiske former som passende og hensiktsmessig. alter er fortrinnsvis de farmasøytisk akseptable saltene av forbindelsene med formel (I). 1 altdannende grupper er grupper eller radikaler med basiske eller sure egenskaper. Forbindelser med minst én basisk gruppe eller minst ett basisk radikal, f.eks. amino, en sekundær aminogruppe som ikke danner en peptidbinding eller et pyridylradikal, kan danne syreaddisjonssalter, f.eks. med uorganiske syrer. år flere basiske grupper er nærværende, kan mono- eller polysyreaddisjonssalter dannes. 2 Forbindelser med sure grupper, så som en karboksygruppe eller en fenolhydroksygruppe, kan danne metall- eller ammoniumsalter, f.eks. alkalimetall- eller alkalijordmetallsalter, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, eller ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer, så som tertiære monoaminer, f.eks. trietylamin eller tri-(2-hydroksyetyl)-amin eller heterocykliske baser, for eksempel -etyl-piperidin eller,'-dimetylpiperazin. Blandinger av salter er mulig. Forbindelser med både sure og basiske grupper kan danne interne salter. 30 For isolerings- og renseformål, samt I tilfellet med forbindelser som anvendes videre som intermediater, er det også mulig å anvende farmasøytisk uakseptable salter, for eksempel pikratene. Imidlertid kan bare farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske salter anvendes til terapeutiske formål, og derfor foretrekkes disse saltene. 3 Uttrykket farmasøytisk akseptable salter omfatter enten salter med uorganiske syrer eller organiske syrer som saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, sulfaminsyre, fosforsyre, salpetersyrling, fosforsyre, salpetersyre, sitronsyre, maursyre, eddiksyre, oksalsyre, maleinsyre, melkesyre, vinsyre, fumarsyre, benzosyre, mandelsyre, kanelsyre, pamoinsyre, stearinsyre, glutaminsyre, asparginsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salisylsyre,

6 ravsyre, trifluoreddiksyre, og lignende som er ikke-toksiske for levende organismer eller hvis forbindelsen med formel (I) er sur av natur med uorganisk base som en alkali- eller jordalkalibase, for eksempel natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kalsiumhydroksid og lignende. For andre eksempler på farmasøytisk akseptable salter, kan det henvises til "alt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, Forbindelsene med formel (I), og (II) kan inneholde asymmetriske karbonatomer. ubstituenter ved en dobbeltbinding eller en ring kan forekomme i cis- (=Z-) eller trans- (= E-) form med mindre annet er indikert. Forbindelsene med formel (I) og (II) kan dermed finnes som blandinger av stereoisomerer eller fortrinnsvis som rene stereoisomerer. Blandinger av stereoisomerer kan separeres på en måte kjent per se, for eksempel ved kolonnekromatografi, tynnsjiktskromatografi, HPLC eller krystallisasjon. i) ppfinnelsen vedrører nye tiofenforbindelser med formel (I), R R 6 R 1 R 2 A R 3 1 R 7 Formel (I) R 4 hvori A representerer -CH-CH 2-, -C-CH=CH-, -C-CH 2CH 2-, -C-CH 2--, -C-CH 2-H-,, or ; 2 R 1 representerer hydrogen, C 1--alkyl, C 1--alkoksy eller halogen;

7 6 R 2 representerer hydrogen, C 1--alkyl, C 1--alkoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy eller halogen; R 3 representerer hydrogen, hydroksy-c 1--alkyl, 2,3-dihydroksypropyl, di-(hydroksy-c 1--alkyl)-C 1--alkyl, -CH 2-(CH 2) k-r 31 R 32, (azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl-metyl, (azetidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl-metyl, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etyl, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-etyl, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-propyl, (pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl-metyl, (pyrrolidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl-metyl, (pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl-metyl, (pyrrolidin-2-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl-metyl, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etyl, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-etyl, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-etyl, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-etyl, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-propyl, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-propyl, -CH 2-(CH 2) n-cr 31 R 32, -C-HR 31, 1-(1-(3-karboksy-azetidinyl))-2-acetyl, 1-(1-(2-karboksy-pyrrolidinyl))-2-acetyl, 1-(1-(3-karboksy-pyrrolidinyl))-2-acetyl, 1-(1-(3-karboksy-azetidinyl))-3-propionyl, 1-(1-(2-karboksy-pyrrolidinyl))-3-propionyl, 1-(1-(3-karboksy-pyrrolidinyl))-3-propionyl, -(CH 2) nch(h)-ch 2-R 31 R 32, hydroksy, C 1--alkoksy, fluor-c 1--alkoksy, hydroksy-c 2--alkoksy, di-(hydroksy-c 1--alkyl)-C 1--alkoksy, 1-glyseryl, 2-glyseryl, 2-hydroksy-3-metoksy-propoksy, -CH 2-(CH 2) m-r 31 R 32, 2-pyrrolidin-1-yl-etoksy, 3-pyrrolidin-1-yl-propoksy, 2-piperazin-1-yl-etoksy, 2-[4-(C 1--alkyl)-piperazin-1-yl]-etoksy, 2-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-etoksy, 3-piperazin-1-yl-propoksy, 3-[4-(C 1--alkyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 3-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 2-morfolin-4-yl-etoksy, 3-morfolin-4-yl-propoksy, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-etoksy, 2-[(2-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-etoksy, 2-[(3-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-etoksy, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-propoksy, 3-[(2-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 3-[(3-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 2-amino-3-hydroksy-2-hydroksymetyl-propoksy, --CH 2-CR 31 R 32, 1-(1-(3-karboksy-azetidinyl))-1-okso-2-etoksy, 1-(1-(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl)-1-okso-2-etoksy,

8 7 1 1-(1-(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl)-1-okso-2-etoksy, 3-karbamoyl-propoksy, 3-(C 1--alkylkarbamoyl)propoksy, 3-(2-hydroksyetylkarbamoyl)propoksy, -CH 2-CH(H)-CH 2-R 31 R 32, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-2-hydroksypropoksy, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-2-hydroksypropoksy, 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(2-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(3-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-pyrrolidin-1-yl-propoksy, 2-hydroksy-3-piperazin-1-yl-propoksy, 2-hydroksy-3-[4-(C 1--alkyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-morfolin-4-yl-propoksy, -R 31 R 32, -HC-R 31, -CH 2-(CH 2) k-h 2R 33, -(CH 2) nch(h)-ch 2-H 2R 33, -CH 2-(CH 2) m-h 2R 33, -CH 2-CH(H)-CH 2-H 2R 33, -CH 2-(CH 2) k-hcr 34, -(CH 2) nch(h)-ch 2-HCR 34, -CH 2-(CH 2) m-hcr 34, -CH 2-CH(H)-CH 2-HCR 34 eller - 2HR 31 ; R 31 representerer hydrogen, metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksy-1-hydroksymetyl-etyl, 2,3-dihydroksypropyl, 2-C 1--alkoksyetyl, 3-hydroksypropyl, 3-C 1--alkoksypropyl, 2-aminoetyl, 2-(C 1--alkylamino)etyl, 2-(di-(C 1--alkyl)amino)etyl, karboksymetyl, C 1--alkylkarboksymetyl, 2-karboksyetyl eller 2-(C 1--alkylkarboksy)etyl; 2 R 32 representerer hydrogen, metyl eller etyl, R 33 representerer metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, 2-hydroksyetyl, 2-metoksyetyl, metylamino, etylamino, propylamino, isopropylamino, n-butylamino eller dimetylamino, 30 R 34 representerer hydroksymetyl, hydroksyetyl, aminometyl, metylaminometyl, dimetylaminometyl, aminoetyl, 2-metylamino-etyl eller 2-dimetylamino-etyl, 3 k representerer heltallet 1, 2 eller 3, m representerer heltallet 1 eller 2, n representerer 0, 1 eller 2; R 4 representerer hydrogen, C 1--alkyl eller halogen;

9 8 R representerer metyl eller etyl; R6 representerer metyl eller etyl; eller R og R 6 danner sammen en karbosyklisk 3-, 4- eller -leddet ring; og R 7 representerer hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, trifluormetyl, hydroksymetyl, metoksymetyl, metoksy, metyltio, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller di-(c 1--alkyl)aminokarbonyl, amino, mono- eller di-(c 1--alkyl)amino; og konfigurasjonsisomerer, så som optisk rene enantiomerer, blandinger av enantiomerer så som racemater, diastereomerer, blandinger av diastereomerer, diastereomere racemater og blandinger av diastereomere racemater, samt salter og løsningsmiddelkomplekser av slike forbindelser, og morfologiske former. 1 ii) En spesiell utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge utførelsesform i), hvori A representerer 2 30 or ; R 3 representerer hydrogen, hydroksy-c 1--alkyl, 2,3-dihydroksypropyl, di-(hydroksy-c 1--alkyl)-C 1--alkyl, -CH 2-(CH 2) k-r 31 R 32, (azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl-metyl, (azetidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl-metyl, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etyl, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-etyl, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-propyl, (pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl-metyl, (pyrrolidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl-metyl, (pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl-metyl, (pyrrolidin-2-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl-metyl, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etyl, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-etyl, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-etyl, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-etyl, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-propyl, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-propyl, -CH 2-(CH 2) n-cr 31 R 32, -C-HR 31, 1-(1-(3-karboksy-azetidinyl))-2-acetyl, 1-(1-(2-karboksy-pyrrolidinyl))-2-acetyl, 1-(1-(3-karboksy-pyrrolidinyl))-2-acetyl, 1-(1-(3-karboksy-azetidinyl))-3-propionyl, 1-(1-(2-karboksy-pyrrolidinyl))-3-propionyl, 1-(1-(3-karboksy-pyrrolidinyl))-3-propionyl, -(CH 2) nch(h)-ch 2-R 31 R 32, hydroksy, C 1--alkoksy, fluor-c 1--alkoksy, hydroksy-c 2--alkoksy, di-(hydroksy-c 1--alkyl)-C 1--alkoksy, 1-glyseryl, 2-glyseryl, 2-hydroksy-3-metoksy-propoksy, -CH 2-(CH 2) m-r 31 R 32, 2-pyrrolidin-1-yl-etoksy,

10 pyrrolidin-1-yl-propoksy, 2-piperazin-1-yl-etoksy, 2-[4-(C 1--alkyl)-piperazin-1-yl]-etoksy, 2-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-etoksy, 3-piperazin-1-yl-propoksy, 3-[4-(C 1--alkyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 3-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 2-morfolin-4-yl-etoksy, 3-morfolin-4-yl-propoksy, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-etoksy, 2-[(2-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-etoksy, 2-[(3-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-etoksy, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-propoksy, 3-[(2-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 3-[(3-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 2-amino-3-hydroksy-2-hydroksymetyl-propoksy, --CH 2-CR 31 R 32, 1-(1-(3-karboksy-azetidinyl))-1-okso-2-etoksy, 1-(1-(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl)-1-okso-2-etoksy, 1-(1-(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl)-1-okso-2-etoksy, 3-karbamoyl-propoksy, 3-(C 1--alkylkarbamoyl)propoksy, 3-(2-hydroksyetylkarbamoyl)propoksy, -CH 2-CH(H)-CH 2-R 31 R 32, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-2-hydroksypropoksy, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-2-hydroksypropoksy, 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(2-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(3-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-pyrrolidin-1-yl-propoksy, 2-hydroksy-3-piperazin-1-yl-propoksy, 2-hydroksy-3-[4-(C 1--alkyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-morfolin-4-yl-propoksy, -R 31 R 32, -HC-R 31, -CH 2-(CH 2) k-h 2R 33, -(CH 2) nch(h)-ch 2-H 2R 33, -CH 2-(CH 2) m-h 2R 33, -CH 2-CH(H)-CH 2-H 2R 33, -CH 2-(CH 2) k-hcr 34, -(CH 2) nch(h)-ch 2-HCR 34, -CH 2-(CH 2) m-hcr 34, -CH 2-CH(H)-CH 2-HCR 34, og R 31 representerer hydrogen, metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksy-1-hydroksymetyl-etyl, 2-C 1--alkoksyetyl, 3-hydroksypropyl, 3-C 1--alkoksypropyl,

11 2-aminoetyl, 2-(C 1--alkylamino)etyl, 2-(di-(C 1--alkyl)amino)etyl, karboksymetyl, C 1--alkylkarboksymetyl, 2-karboksyetyl eller 2-(C 1--alkylkarboksy)etyl; og hvori k, m, n, R 32, R 33 og R 34 er som definert i utførelsesform i). iii) En spesiell utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge utførelsesform i), hvori A representerer -C-CH 2-CH 2-. iv) En annen spesiell utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge utførelsesform i), hvori A representerer -C-CH 2-H-. v) En annen spesiell utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge utførelsesform i) eller ii), hvori A representerer. 1 vi) En annen spesiell utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge utførelsesform i), hvori A representerer or. vii) En foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til vi), hvori R 1 og R 4 representerer hydrogen og R 2 representerer en metylgruppe. 2 viii) En annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til vi), hvori R 1 representerer hydrogen, R 2 og R 4 representerer en metylgruppe og R 4 er i orto-posisjon i forhold til R ix) En annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til vi), hvori R 1 representerer hydrogen, R 2 representerer en metylgruppe og R 4 representerer en etylgruppe i orto-posisjon i forhold til R 3.

12 11 x) En annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til vi), hvori R 1 representerer hydrogen, R 2 representerer en metylgruppe og R 4 representerer klor i orto-posisjon i forhold til R 3. xi) En annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til vi), hvori R 1 og R 4 representerer hydrogen og R 2 representerer klor. xii) En annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til vi), hvori R 1 representerer hydrogen, R 2 representerer en metoksygruppe og R 4 representerer klor eller fluor, begge i orto-posisjon i forhold til R 3. 1 xiii) En annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til vi), hvori R 1 representerer en metoksygruppe og R 2 og R 4 representerer hydrogen xiv) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xiii), hvori R 3 representerer hydroksy-c 1--alkyl, 2,3-dihydroksypropyl, di-(hydroksy-c 1--alkyl)-C 1--alkyl, -CH 2-(CH 2) k-r 31 R 32, (azetidin-3-karboskylsyre)-1-yl-metyl, (azetidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl-metyl, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etyl, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-etyl, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-propyl, (pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl-metyl, (pyrrolidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl-metyl, (pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl-metyl, (pyrrolidin-2-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl-metyl, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etyl, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-etyl, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-etyl, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-etyl, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-propyl, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-propyl, -CH 2-(CH 2) n-cr 31 R 32, -C-HR 31, 1-(1-(3-carboksy-azetidinyl))-2-acetyl, 1-(1-(2-karboksy-pyrrolidinyl))-2-acetyl, 1-(1-(3-karboksy-pyrrolidinyl))-2-acetyl, 1-(1-(3-karboksy-azetidinyl))-3-propionyl, 1-(1-(2-karboksy-pyrrolidinyl))-3-propionyl, 1-(1-(3-karboksy-pyrrolidinyl))-3-propionyl, eller -(CH 2) nch(h)-ch 2-R 31 R 32, og hvori k, n, R 31 og R 32 er som definert i utførelsesform i) over. xv) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xiii), hvori R 3 representerer hydroksy-c 1--alkyl,

13 12 2,3-dihydroksypropyl, di-(hydroksy-c 1--alkyl)-C 1--alkyl, -CH 2-(CH 2) k-r 31 R 32, (azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl-metyl, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etyl, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, (pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl-metyl, (pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl-metyl, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etyl, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-etyl, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, -C-HR 31 eller -(CH 2) nch(h)-ch 2-R 31 R 32, hvori R 31 representerer hydrogen, metyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksy-1-hydroksymetyl-etyl eller 2-aminoetyl, R 32 representerer hydrogen, og k og n er som definert i utførelsesform i) over xvi) En annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xiii), hvori R 3 representerer hydroksy, hydroksy-c 2--alkoksy, di-(hydroksy-c 1--alkyl)-C 1--alkoksy, 1-glyseryl, 2-glyseryl, 2-hydroksy-3-metoksy-propoksy, -CH 2-(CH 2) m-r 31 R 32, 2-pyrrolidin-1-yl-etoksy, 3-pyrrolidin-1-yl-propoksy, 2-piperazin-1-yl-etoksy, 2-[4-(C 1--alkyl)-piperazin-1-yl]-etoksy, 2-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-etoksy, 3-piperazin-1-yl-propoksy, 3-[4-(C 1--alkyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 3-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 2-morfolin-4-yl-etoksy, 3-morfolin-4-yl-propoksy, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-etoksy, 2-[(2-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-etoksy, 2-[(3-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-etoksy, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-propoksy, 3-[(2-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 3-[(3-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 2-amino-3-hydroksy-2-hydroksymetyl-propoksy, --CH 2-CR 31 R 32, 1-(1-(3-karboksy-azetidinyl))-1-okso-2-etoksy, 1-(1-(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl)-1-okso-2-etoksy, 1-(1-(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl)-1-okso-2-etoksy, 3-karbamoyl-propoksy, 3-(C 1--alkylkarbamoyl)propoksy, 3-(2-hydroksyetylkarbamoyl)propoksy, -CH 2-CH(H)-CH 2-R 31 R 32, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-2-hydroksyproposky, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-2-hydroksypropoksy, 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-propoksy,

14 13 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre C 1--alkylester)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(2-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(3-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-pyrrolidin-1-yl-propoksy, 2-hydroksy-3-piperazin-1-yl-propoksy, 2-hydroksy-3-[4-(C 1--alkyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, eller 2-hydroksy-3-morfolin-4-yl-propoksy, og hvori m, R 31 og R 32 er som definert i utførelsesform i) over. 1 xvii) Enda en ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xiii), hvori R 3 representerer hydroksy, hydroksy-c 2--alkoksy, di-(hydroksy-c 1--alkyl)-C 1--alkoksy, 1-glyseryl, 2-glyseryl, 2-hydroksy-3-metoksy-propoksy, -CH 2-(CH 2) m-r 31 R 32, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, --CH 2-CR 31 R 32, 1-(1-(3-karboksyl-azetidinyl))-1-okso-2-etoksy, 3-karbamoyl-propoksy, 3-(C 1--alkylkarbamoyl)propoksy, 3-(2-hydroksyetylkarbamoyl)propoksy, -CH 2-CH(H)-CH 2-R 31 R 32, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-2-hydroksypropoksy, 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, eller 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, hvori R 31 representerer hydrogen, metyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksy-1-hydroksymetyl-etyl, 2-aminoetyl eller 2-karboksyetyl, R 32 representerer hydrogen, og hvori m er som definert i utførelsesform i) over xviii) En annen ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xi), hvori R 3 representerer -CH 2-(CH 2) k-h 2R 33, -(CH 2) nch(h)-ch 2-H 2R 33, -CH 2-(CH 2) m-h 2R 33, -CH 2-CH(H)-CH 2-H 2R 33, -CH 2-(CH 2) k-hcr 34, -(CH 2) nch(h)-ch 2-HCR 34, -CH 2-(CH 2) m-hcr 34, eller -CH 2-CH(H)-CH 2-HCR 34 og hvori k, m, n, R 33 og R 34 er som i utførelsesform i), ovenfor. xix) En spesielt fortrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xviii), hvori R og R 6 representerer metyl, eller sammen danner en karboksylsyklisk 3- eller 4-leddet ring. 3 xx) En annen spesielt foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xix), hvori R 7 og R 4 representerer metyl, etyl, propyl eller isopropyl.

15 xxi) pesifikke tiofenderivater ifølge formel (I) er: 3-(4-hydroksy-3,-dimetyl-fenyl)-1-(3,,-trimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]- tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(2-hydroksy-etoksy)-3,-dimetyl-fenyl)-1-(3,,-trimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[3-klor-4-(()-2,3-dihydroksy-propoksy)--metoksy-fenyl]-1-(3,,-trimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(3-hydroksy-propoksy)-3,-dimetyl-fenyl)-1-(3,,-trimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(()-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,-dimetyl-fenyl)-1-(3,,-trimetyl-4,,6,7-tetrahydro -benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-((R)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,-dimetyl-fenyl)-1-(3,,-trimetyl-4,,6,7-tetrahydro -benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-3,-dimetyl-fenyl)-1-(3,,-trimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(3-amino-2-hydroksy-propoksy)-3,-dimetyl-fenyl)-1-(3,,-trimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(2-hydroksy-3-metylamino-propoksy)-3,-dimetyl-fenyl)-1-(3,,-trimetyl-4,,6,7-tetr ahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-{4-[2-hydroksy-3-(2-hydroksy-etylamino)-propoksy]-3,-dimetyl-fenyl}-1-(3,,-trimetyl -4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-{4-[2-hydroksy-3-(2-hydroksy-1-hydroksymetyl-etylamino)-propoksy]-3,-dimetyl-fenyl} -1-(3,,-trimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-{4-[3-(3-etoksy-propylamino)-2-hydroksy-propoksyl]-3,-dimetyl-fenyl}-1-(3,,-trimetyl -4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-{4-[3-(2-amino-etylamino)-2-hydroksy-propoksyl]-3,-dimetyl-fenyl}-1-(3,,-trimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-(3-{2,6-dimetyl-4-[3-okso-3-(3,,-trimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]- tiofen-1-yl)-propyl]-fenoksy}-2-hydroksy-propylamino)-propionsyre. 1-(3-{2,6-dimetyl-4-[3-okso-3-(3,,-trimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]- tiofen-1-yl)-propyl]-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-azetidin-3-karboksylsyre, 3-[3-klor-4-((R)-2,3-dihydroksy-propoksy)--metoksy-fenyl]-1-(3,,-trimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(2-hydroksy-propoksy)-3,-dimetyl-fenyl)-1-(3,,-trimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,

16 [4-(3-amino-2-hydroksy-propoksy)-3-klor--metoksy-fentyl]-1-(3,,-trimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-{3-klor-4-[2-hydroksy-3-(2-hydroksy-1-hydroksymetyl-etylamino)-propoksy]--metoksy -fenyl}-1-(3,,-trimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-{4-[3-(2-amino-etylamino)-2-hydroksy-propoksy]-3-klor--metoksy-fenyl}-1-(3,,-trime tyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-(3-{2-klor-6-metoksy-4-[3-okso-3-(3,,-trimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propyl] -fenoksy}-2-hydroksy-propylamino)-propionsyre. 1-(3-{2-klor-6-metoksy-4-[3-okso-3-(3,,-trimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo- [c]tiofen-1-yl)-propyl]-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-azetidin-3-karboksylsyre, (E)-1-(3-etyl-,-dimetyl-fenyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-(4-hydroksy-3,- dimetyl-fenyl)-propenon, 1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-(4-hydroksy-3,-dimetyl-fe nyl)-propan-1-on, 1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(2-hydroksy-etoksy)-3, -dimetyl-fenyl]-propan-1-on, 1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(2-hydroksy-propoksy)- 3,-dimetyl-fenyl]-propan-1-on, 1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(3-hydroksy-propoksy)- 3,-dimetyl-fenyl]-propan-1-on, 3-[4-(()-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,-dimetyl-fenyl)-1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-((R)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,-dimetyl-fenyl)-1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(2-hydroksy-metoksy-pr opoksy)-3,-dimetyl-fenyl]-propan-1-on, 3-[4-(2-dihydroksy-etoksy)-3,-dimetyl-fenyl)-1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-be nzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[3,-dimetyl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-fenyl]-1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydrobenzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(2-hydroksy-3-isopropyl amino-propoksy)-3,-dimetyl-fenyl]-propan-1-on, 1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-{4-[2-hydroksy-3-(2-hydro ksy-etylamino)-propoksy]-3,-dimetyl-fenyl}-propan-1-on, 1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-{4-[2-hydroksy-3-(2-hydro ksy-1-hydroksymetyl-etylamino)-propoksy]-3,-dimetyl-fenyl}-propan-1-on,

17 {4-[3-(3-etoksy-propylamino)-2-hydroksy-propoksyl]-3,-dimetyl-fenyl}-1-(3-etyl-,-di metyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-{4-[3-(2-amino-etylamino)-2-hydroksy-propoksyl]-3,-dimetyl-fenyl}-1-(3-etyl-,-dimet yl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-(3-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-d imetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propylamino)-propionsyre, 3-[4-(2-amino-etoksy)-3,-dimetyl-fenyl)-1-(3,,-trimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(2-amino-etoksy)-3-klor--metoksy-fenyl]-1-(3,,-trimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(3-amino-propoksy)-3-klor--metoksy-fenyl]-1-(3,,-trimetyl-4,,6,7-tetrahydro-ben zo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(2-amino-etoksy)-3,-dimetyl-fenyl]-1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(2-etylamino-etoksy)-3,-dimetyl-fenyl)-1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-ben zo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(2-isopropylamino-etoksy)-3,-dimetyl-fenyl]-propan-1-on, 1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-{4-[2-hydroksy-etylamino)- etoksy]-3,-dimetyl-fenyl}-propan-1-on, 1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-{4-[2-hydroksy-1-hydroksy metyl-etylamino)-etoksy]-3,-dimetyl-fenyl}-propan-1-on, 3-{4-[2-(2-amino-etylamino)-etoksy]-3,-dimetyl-fenyl}-1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetra hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(3-amino-propoksy)-3,-dimetyl-fenyl]-1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benz o[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(3-etylamino-propoksy)-3,-dimetyl-fenyl]-1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-b enzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(3-isopropylamino-propoksy)-3,-dimetyl-fenyl]-propan-1-on, 1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-{4-[3-hydroksy-etylamino)- propoksy]-3,-dimetyl-fenyl}-propan-1-on, 1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-{4-[3-(2-hydroksy-1-hydro ksymetyl-etylamino)-propoksy]-3,-dimetyl-fenyl}-propan-1-on og 3-{4-[3-(2-amino-etylamino)-propoksy]-3,-dimetyl-fenyl}-1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on.

18 xxii) pesifikke foretrukne tiofenderivater ifølge formel (I) er ytterligere: -(3-{4-[-(,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; -(3-{4-[-(,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2-etyl-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; -(3-{4-[-(,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2-etyl-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-3-hydroksy-propionamid; -(3-{2,6-dimetyl-4-[3-okso-3-(3,,-trimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]- tiofen-1-yl)-propyl]-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; -(3-{2-etyl-6-metyl-4-[3-okso-3-(3,,-trimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]- tiofen-1-yl)-propyl]-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; -(3-{2-klor-6-metoksy-4-[3-okso-3-(3,,-trimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]- tiofen-1-yl)-propyl]-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; -(3-{2-etyl-6-metyl-4-[-(3,,-trimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksadiazol -3-yl]-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; 1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(2-hydroksy-etoksy)-2-metoksy -fenyl]-propan-1-on, 3-[4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3-etyl--metyl-fenyl]-1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,-dietyl-fenyl]-1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydrobenzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-2-metoksy-fenyl]-1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro -benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[3,-dimetyl-4-(2-metylamino-etoksy)-fenyl]-1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-be nzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, -(2-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6- dimetyl-fenoksy}-etyl)-metansulfonamid; -(2-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-etyl)-metansulfonamid; etansulfonsyre (2-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]- tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-6-metyl-fenoksy}-etyl)-amid; -(2-{2,6-dietyl-4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]- tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-fenoksy}-etyl)-metansulfonamid; -(2-{2-klor-4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]- 3-okso-propyl]-6-metyl-fenoksy}-etyl)-metansulfonamid; -(2-{2-klor-4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-3-okso-propyl]-6-metoksy-fenoksy}-etyl)-metansulfonamid;

19 (2-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-3-m etoksy-fenoksy}-etyl)-metansulfonamid; -(2-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6- dimetyl-fenoksy}-etyl)-2-hydroksy-acetamid; -(2-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6- dimetyl-fenoksy}-etyl)-3-hydroksy-propionamid; -(2-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-etyl)-2-hydroksy-acetamid; -(2-{2,6-dietyl-4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-pr opyl]-fenoksy}-etyl)-2-hydroksy-acetamid; -(2-{2-klor-4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-etyl)-2-hydroksy-acetamid; -(2-{2-klor-4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metoksy-fenoksy}-etyl)-2-hydroksy-acetamid; -(2-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-3-m etoksy-fenoksy}-etyl)-2-hydroksy-acetamid; -(2-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6- dimetyl-fenoksy}-etyl)-2-metylamino-acetamid; -(2-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-etyl)-2-metylamino-acetamid; -(2-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-etyl)-3-metylamino-propionamid; -(2-{2-klor-4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metoksy-fenoksy}-etyl)-2-metylamino-acetamid; -(2-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-3-m etoksy-fenoksy}-etyl)-2-metylamino-acetamid; 3-[3,-dimetyl-4-(3-metylamino-propoksy)-fenyl]-1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydrobenzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, -(3-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6- dimetyl-fenoksy}-propyl)-2-metansulfonamid; -(3-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6- dimetyl-fenoksy}-propyl)-2-hydroksy-acetamid; -(3-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6- dimetyl-fenoksy}-propyl)-2-metylamino-acetamid; -(3-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-propyl)-2-hydroksy-acetamid;

20 19 -(3-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-propyl)-2-metylamino-acetamid; -(3-{2,6-dietyl-4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-pr opyl]-6-metyl-fenoksy}-propyl)-propyl)-2-hydroksy-acetamid; -(3-{2-klor-4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metoksy-fenoksy}-propyl)-2-hydroksy-acetamid; 3-[4-(3-amino-propoksy)-2-metoksy-fenyl]-1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo [c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, -(3-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-3-metoksy-f enoksy}-propyl)-metansulfonamid; -(3-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-3-m etoksy-fenoksy}-propyl)-2-hydroksy-acetamid; 1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(2-hydroksy-3-metylami no-propoksy)-3,-dimetyl-fenyl]-propan-1-on, 3-[4-(-3-amino-2-hydroksy-propoksy)-3-etyl--metyl-fenyl]-1-(3-etyl-,-di- 1 metyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, -(3-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6- dimetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-metansulfonamid; etansulfonsyre (3-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]- tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-amid; metansulfaminsyre (3-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]- tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-amid; -(3-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-metansulfonamid; etansulfonsyre (3-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]- 2 tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-amid; metansulfaminsyre (3-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]- tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2-etyl-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-amid; -(3-{2-klor-4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-metansulfonamid; 30 -(3-{2-klor-4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-6-met oksy-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-metansulfonamid; -(3-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-3-m etoksy-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-metansulfonamid; (3-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-di 3 metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propylamino)-eddiksyremetylester; 3-(3-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-f

21 enoksy}-2-hydroksy-propylamino)-propionsyre-metylester; 1-(3-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-f enoksy}-2-hydroksy-propyl)-azetidin-3-karboksylsyre-metylester; (3-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-di metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propylamino)-eddiksyre-etylester; 3-(3-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-d imetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propylamino)-propionsyre-etylester; 1-(3-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-f enoksy}-2-hydroksy-propyl)-azetidin-3-karboksylsyre-etylester; 1-(3-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-d imetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-azetidin-3-karboksylsyre; 1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-{3-etyl-4-[2-hydroksy-3-(2- hydroksy-etylamino)-propoksy]--metyl-fenyl}-propan-1-on, -(3-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6- dimetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; -(3-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; -(3-{2,6-dietyl-4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-pr opyl]-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; -(3-{2-klor-4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; -(3-{2-klor-4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metoksy-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; -(3-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-3-metoksy-f enoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; -(3-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6- dimetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-metylamino-acetamid; -(3-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6- dimetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-3-metylamino-propionamid; -(3-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-6-met yl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-metylamino-acetamid; -(3-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-6-met yl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-3-metylamino-propionamid; -(3-{2,6-dietyl-4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-fe noksy}-2-hydroksy-propyl)-2-metylamino-acetamid; -(3-{2-klor-4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl]-2-metylamino-acetamid;

22 (3-{2-klor-4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-6-met yl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-3-metylamino-propionamid; -(3-{2-klor-4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-6-met oksy-fenoksy}-2-hydroksy-propyl])-2-metylamino-acetamid; -(3-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-3-metoksy-f enoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-metylamino-acetamid; -(3-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-3-m etoksy-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-3-metylamino-propionamid; 3-[4-(2,3-dihydroksy-propyl)-3,-dimetyl-fenyl)-1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-{4-[3-[3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dim etyl-fenyl}-propionamid; 3-{4-[3-[3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dim etyl-fenyl}--(2-hydroksy-etyl)-propionamid; 3-{4-[3-[3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dim etyl-fenyl}--(3-hydroksy-propyl)-propionamid; 3-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dim etyl-fenyl}--(2-hydroksy-1-hydroksymetyl-etyl)-propionamid; (3-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-di metyl-fenyl}-propylamino)-eddiksyre-metylester; 3-(3-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-d imetyl-fenyl}-propionylamino)-propionsyre-metylester; 3-(3-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-d imetyl-fenyl}-propionylamino)-propionsyre; 3-{2-etyl-4-[3-[3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-6- metyl-fenyl}--(2-hydroksy-etyl)-propionamid; 3-{2-etyl-4-[3-[3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-6- metyl-fenyl}--(2-hydroksy-1-hydroksymetyl)-etyl)-propionamid; 3-{2-etyl-4-[3-[3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-6-metyl-f enyl}-propionylamino)-eddiksyre; 1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(3-hydroksy-propyl)-3, -dimetyl-fenyl]-propan-1-on, 1-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[-3-etyl-4-(3-hydroksy-pro pyl)--metyl-fenyl]-propan-1-on, -(3-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6- dimetyl-fenyl}-propyl)-2-hydroksy-acetamid; -(3-{4-[3-(3-etyl-,-dimetyl-4,,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-