(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07C 317/14 ( ) A61K 31/185 ( ) A61K 31/435 ( ) A61P 11/00 ( ) A61P 11/06 ( ) A61P 17/00 ( ) A61P 37/00 ( ) C07C 317/22 ( ) C07C 317/36 ( ) C07D 213/71 ( ) C07D 295/26 ( ) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato (30) Prioritet , US, P , US, P (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK SM TR Utpekte samarbeidende stater RS (73) Innehaver F. Hoffmann-La Roche AG, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, CH-Sveits (72) Oppfinner CHEN, Li, Dongjiao State Guest Hotel A18No Jinke Road, Shanghai , CN-Kina FIROOZNIA, Fariborz, 9 Pierson Lane, Florham ParkNew Jersey 07932, US-USA GILLESPIE, Paul, 739 Tamaques Way, WestfieldNew Jersey 07090, US-USA HE, Yun, 1298 Kangqiao Road99 Nanhui District, Shanghai , CN-Kina LIN, Tai-An, 83 Mandeville Avenue, PequannockNew Jersey 07440, US-USA MERTZ, Eric, rd Street, Fair LawnNew Jersey 07410, US-USA SO, Sung-Sau, 11 Westover Road, VeronaNew Jersey 07044, US-USA YUN, HongYing, 802 Yinghua RoadBldg. 1, Aprt. 202, Shanghai , CN-Kina ZHANG, Zhenshan, 667 Zi Wei RoadBuilding 139Apt 1002Pudong, Shanghai , CN-Kina (74) Fullmektig Bryn Aarflot AS, Postboks 449 Sentrum, 0104 OSLO, Norge (54) Benevnelse Naftyleddiksyre (56) Anførte publikasjoner EP-A

2 1 Beskrivelse [0001] Foreliggende oppfinnelse angår nye substituerte naftalen-2-yl eddiksyrer, fremstilling av dem, farmasøytiske preparater inneholdende dem og anvendelse av dem som CRTH2 antagonister eller partielle agonister. [0002] Prostaglandin D 2 (PGD2) er hoved prostanoid produsert av aktiverte mastceller og er implisert i patogenesen of allergiske sykdommer så som allergisk astma og atopisk dermatitt. Kjemotiltrekkende Reseptor-homolog molekyl uttrykt på T-hjelper type celler (CRTH2) er én av prostaglandin D 2 reseptorer og er uttrykt på effektorceller involvert i allergisk inflammasjon så som T-hjelper type 2 (Th2) celler, eosinofiler og basofiler (Nagata et al., FEBS Lett 459: , 1999). Det er vist å mediere PGD2-stimulert kjemotaksi av Th2 celler, eosinofiler og basofiler (Hirai et al., J Exp Med 193: , 2001). Videre, CRTH2 medierer respiratorisk utbrudd og degranulering av eosinofiler (Gervais et al., J Allergi Clin Immunol 108: , 2001), fremkaller fremstilling av proinflammatoriske cytokiner i Th2 celler (Xue et al., J Immunol 175: ) og forbedrer frigjøringen av histamin fra basofiler (Yoshimura-Uchiyama et al., Clin Exp Allergi 34: ). Sekvensvarianter av genet som koder for CRTH2, som differensielt innvirker på dens mrna stabilitet, er vist å være forbundet med astma (Huang et al., Hum Mol Genet 13, , 2004). Økte anntall av sirkulerende T- celler som uttrykker CRTH2 har også vært samsvarte med alvorlighetsgraden av atopisk dermatitt (Cosmi et al., Eur J Immunol 30, , 2000). Disse funn indikerer at CRTH2 spiller en proinflammatorisk rolle i allergiske sykdommer. Derfor, er antagonister av CRTH2 antatt å være anvendelige for behandling av lidelser så som astma, allergisk inflammasjon, COPD, allergisk rhinitt og atopisk dermatitt. [0003] EP beskriver surfonamider som har PGD2 reseptorantagonistisk aktivitet. [0004] Oppfinnelsen angår forbindelsene med formel I:

3 2 og farmasøytisk akseptable salter og estere derav, hvor W, X, Y, R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 og R 7 er definert i den detaljerte beskrivelsen og kravene. I tillegg angår foreliggende oppfinnelse metoder for fremstilling og anvendelse av forbindelsene med formel I så vel som farmasøytiske preparater inneholdende slike forbindelser. Forbindelsene med formel I er antagonister eller partielle agonister ved CRTH2 reseptoren og kan være anvendelige for behandling av sykdommer og lidelser forbundet med den reseptoren så som astma. [0005] Hvis ikke annet er angitt, er de følgende spesifikke betegnelser og fraser anvendt i beskrivelsen og kravene definert som følger: [0006] Betegnelsen "gruppe" angir et atom eller gruppe med kjemisk bundete atomer som er bundet til et annet atom eller molekyl med én eller flere kjemiske bindinger som derved danner del av et molekyl. For eksempel refererer variablene R 1 -R 7 med formel I til grupper som er bundet til kjernestrukturen med formel I med en kovalent binding. [0007] I referanse til en spesiell gruppe med ett eller flere hydrogenatomer, angir betegnelsen "substituert" det faktum at minst én av hydrogenatomene til den gruppen blir erstattet med en annen substituent eller gruppe. For eksempel angir betegnelsen "lavere alkyl substituert med halogen" det faktum at ett eller flere hydrogenatomer i en lavere alkyl (som definert nedenfor) blir erstattet med ett eller flere halogenatomer (f.eks. trifluormetyl, difluormetyl, fluormetyl, klormetyl, etc.). [0008] Betegnelsen "eventuelt substituert" angir det faktum at ett eller flere hydrogenatomer i en gruppe (med ett eller flere hydrogenatomer) kan være, men behøver ikke nødvendigvis å være, substituert med en annen substituent. [0009] Betegnelsen "alkyl" angir en alifatisk rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbongruppe som har 1 til 20 karbonatomer. Spesielt utførelsesformer der alkyl har 1 til 10 karbonatomer. [0010] Betegnelsen "lavere alkyl" angir en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer. Spesielt utførelsesformer der lavere alkyl har 1 til 4 karbonatomer og i andre spesielle utførelsesformer der lavere alkyl har 1 til 3 karbonatomer. Eksempler på lavere alkyler omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl og tert-butyl. [0011] Betegnelsen "lavere cykloalkyl" angir en mettet eller delvis umettet ikkearomatisk hydrokarbon-ringgruppe som har 3 til 7 karbonatomer bundet sammen for å

4 3 danne en ringstruktur. Eksempler på cykloalkyler omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl. [0012] Betegnelsen "lavere alkoksy" angir gruppen -O-R, hvor R er lavere alkyl som definert tidligere. Eksempler på lavere alkoksygrupper omfatter metoksy, etoksy, n- propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek-butoksy og tert-butoksy. [0013] Betegnelsen "lavere alkoksykarbonyl" angir gruppen -C(O)-O-R, hvor R er lavere alkyl som definert tidligere. Eksempler på lavere alkoksykarbonylgrupper omfatter metoksykarbonyl og etoksykarbonyl. [0014] Betegnelsen "heteroatom" angir nitrogen, oksygen eller svovel. [0015] Betegnelsen "lavere heterocykloalkyl" angir en mettet eller delvis umettet ikkearomatisk ringgruppe som har 3 til 7 ringatomer bundet sammen for å danne en ringstruktur hvor en, to eller tre av ringatomene er et heteroatom mens de gjenværende ringatomer er karbonatomer. Eksempler på lavere heterocykloalkyler omfatter piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl og morfolinyl. [0016] Betegnelsen "lavere alkylamino" angir gruppen -N(R), hvor R er lavere alkyl som definert tidligere. Et eksempel på en lavere alkylamino er metylamino. [0017] Betegnelsen "lavere dialkylamino" angir gruppen -N(R)(R'), hvor R og R' er lavere alkyl som definert tidligere. Et eksempel på en lavere dialkylamino er dimetylamino. [0018] Betegnelsen "lavere alkylsulfonyl" angir gruppen -S(O) 2 -R, hvor R er lavere alkyl som definert tidligere. Eksempler på lavere alkylsulfonyler omfatter metylsulfonyl og etylsulfonyl. [0019] Betegnelsen "halogen" angir en gruppe med fluor, klor, brom eller jod. [0020] Hvis ikke annet er angitt, angir betegnelsen "hydrogen" eller "hydro" gruppen av et hydrogenatom (-H) og ikke H 2. [0021] Hvis ikke annet er angitt, angir betegnelsen "en forbindelse med formelen" eller "en forbindelse med formel" eller "forbindelser med formelen" eller "forbindelser med formel" hvilken som helst forbindelse valgt fra slekten av forbindelser som definert ved

5 4 formelen (omfattende hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt salt eller ester av hvilken som helst slik forbindelse hvis ikke på annen måte angitt). [0022] Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" angir de salter som beholder den biologiske effektiviteten og egenskapene til de frie baser eller frie syrer, som ikke er biologiske eller på annen måte uønskede. Salter kan dannes med uorganiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende, fortrinnsvis saltsyre og organiske syrer så som eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, maleinsyre, malonsyre, salicylsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansuffonic syre, etansulfonsyre, p- toluensulfonsyre, N-acetylcystein og lignende. I tillegg, kan salter fremstilles ved tilsetning av en uorganisk base eller en organisk base til den frie syren. Salter avledet fra en uorganisk base omfatter, men er ikke begrenset til, natrium, kalium, litium, ammonium, kalsium og magnesiumsalter og lignende. Salter avledet fra organiske baser omfatter, men er ikke begrenset til salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer omfattende naturlig forekommende substituerte aminer, cykliske aminer og basisk ionebytterharpikser, så som isopropylamin, trimetylamin, dietylamin, trietylamin, tripropylamin, etanolamin, lysin, arginin, N-etylpiperidin, piperidin, polyamin harpikser og lignende. [0023] Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være tilstede i form av farmasøytisk akseptable salter. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være tilstede i form av farmasøytisk akseptable estere (dvs. metyl og etylestere av syrene med formel I som skal anvendes som prodroge). Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være solvatert, dvs. hydratisert. Solvatering kan utføres i løpet av fremstillingsprosessen eller kan skje dvs. som en konsekvens av hygroskopiske egenskaper til en initielt vannfri forbindelse med formel I (hydratisering). [0024] Forbindelser som har samme molekylære formel, men avviker i naturen eller sekvensen av binding av deres atomer eller arrangementet av deres atomer i rommet er betegnet "isomerer." Isomerer som avviker i arrangementet av deres atomer i rommet er betegnet "stereoisomerer." Diastereomerene er stereoisomerer med motsatt konfigurasjon ved ett eller flere chirale sentere som ikke er enantiomerer. Stereoisomerer som bærer ett eller flere asymmetriske sentere som er ikke-ovenpålagte speilbilder av hverandre er betegnet "enantiomerer." Når en forbindelse har et asymmetri- senter, for eksempel hvis et karbonatom er bundet til fire forskjellig grupper, er et par av enantiomerene mulig. En enantiomer kan karakteriseres ved den absolutte konfigurasjonen av dens asymmetriske senter eller sentere og er beskrevet av R- og S-

6 5 sekvenseringsreglene til Cahn, Ingold og Prelog eller ved måten hvor molekylet roterer planet av polarisert lys og er betegnet som dextrorotatorisk eller levorotatorisk (dvs. som (+) eller (-)-isomerer, henholdsvis). En chiral forbindelse kan eksistere som enten individuell enantiomer eller som en blanding derav. En blanding inneholdende like proporsjoner av enantiomerene er betegnet en "racemisk blanding". [0025] Betegnelsen "en terapeutisk effektiv mengde" av en forbindelse betyr en mengde av forbindelse som er effektiv til å forhindre, lindre eller forbedre symptomer på sykdom eller forlenge overlevelse av individet som behandles. Bestemmelse av en terapeutisk effektiv mengde er innen fagområdet på området. Den terapeutisk effektive mengden eller dosen av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan variere innen vide grenser og kan bestemmes på en måte kjent på området. Slik dose vil være regulert til de individuelle krav i hvert spesielle tilfelle omfattende den spesifikke forbindelse(s) being administrert, administreringsveien, lidelsen som behandles, så vel som pasienten som behandles. [0026] Generelt, i tilfellet av oral eller parenteral administrering til voksne mennesker som veier omtrent 70 Kg, kan en daglig dose på ca. 0,1 mg til ca. 5,000 mg, 1 mg til ca. 1,000 mg eller 1 mg til 100 mg være passende, selv om den lavere og øvre grensen kan bli oversteget når angitt. Den daglige dosen kan administreres som en enkel dose eller i oppdelte doser eller for parenteral administrering, kan den bli gitt som kontinuerlig infusjon. [0027] Betegnelsen "farmasøytisk akseptabel bærer" skal omfatte hvilket som helst og alle materialer kompatibel med farmasøytiske administrering omfattende løsningsmidler, dispersjonsmedia, belegg, antibakterielle og antifungale midler, isotoniske og absorpsjons-forsinkende midler og andre materialer og forbindelser kompatible med farmasøytisk administrering. Bortsett fra at hvilket som helst konvensjonelt media eller middel er inkompatibel med den aktive forbindelse, er anvendelsen derav i preparatene ifølge oppfinnelsen betraktet. Tilleggs- aktive forbindelser kan også innføres i preparatene. [0028] Anvendelige farmasøytiske bærere for fremstilling av preparatene hereav, kan være faste stoffer, væsker eller gasser; således kan preparatene være i form av tabletter, piller, kapsler, suppositorier, pulvere, enterisk belagt eller andre beskyttet formuleringer (f.eks. binding på ionebytter harpikser eller pakking i lipid-protein blærer), forlenget frigjøringsformuleringer, løsninger, suspensjoner, eliksirer, aerosol-preparater og lignende. Bæreren kan velges fra de forskjellige oljer omfattende de av petroleum,

7 6 dyr, vegetabilske eller syntetisk opprinnelse, f.eks. jordnøttolje, soyabønneolje, mineralolje, sesamolje og lignende. Vann, saltløsning, vandig dekstrose og glykoler er foretrukne flytende bærere, spesielt (når isotonisk med blodet) for injiserbare løsninger. For eksempel omfatter formuleringer for intravenøs administrering sterile vandige løsninger av den aktive bestanddel(er) som blir fremstilt ved oppløsning av fast stoff aktiv bestanddel(er) i vann for å produsere en vandig løsning og gjøre løsningen steril. Egnede farmasøytiske tilsetningsmidler omfatter stivelse, cellulose, talk, glukose, laktose, talk, gelatin, malt, ris, mel, kalk, silika, magnesiumstearat, natriumstearat, glycerol monostearat, natriumklorid, tørket skummet melk, glycerol, propylenglykol, vann, etanol og lignende. Preparatene kan underkastes konvensjonelle farmasøytiske additiver så som konserveringsmidler, stabiliserende midler, fukt- eller emulgeringsmidler, salter for regulering av osmotisk trykk, buffere og lignende. Egnete farmasøytiske bærere og deres formulering er beskrevet i Remington's Pharmaceutical sciences av E. W. Martin. Slike preparater vil, i hvilken som helst hendelse, inneholde en effektiv mengde av den aktive forbindelse sammen med en egnet bærer så som for å fremstille den riktige doseform for riktig administrering til mottageren. [0029] Ved utførelse av metoden ifølge foreliggende oppfinnelse, blir en effektiv mengde av hvilken som helst én av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse eller en kombinasjon av hvilken som helst av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav, administrert via hvilken som helst av vanlige og akseptable metoder kjent på området, enten enkeltvis eller i kombinasjon. Forbindelsene eller preparater kan således administreres oralt (f.eks. bukalt hulrom), sublingvalt, parenteralt (f.eks. intramuskulært, intravenøst eller subkutant), rektalt (f.eks. ved suppositorier eller vaskevæsker), transdermalt (f.eks. hud elektroporering) eller ved inhalering (f.eks. ved aerosol) og i form av fast stoff, væske eller gassformige doser, omfattende tabletter og suspensjoner. Administreringen kan utføres i en enkel enhetsdoseform med kontinuerlig terapi eller i en enkel dose terapi ad libitum. Det terapeutiske preparatet kan også være i form av en olje-emulsjon eller dispersjon sammen med et lipofilt salt så som pamoinsyre eller i form av en bionedbrytbar forlenget-frigjøring preparat for subkutan eller intramuskulær administrering. [0030] I detalj angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I:

8 7 og farmasøytisk akseptable salter og estere derav, hvor: WerCH 2, CH 2 -CH 2, C(H)(CH 3 ), CH 2 -C(H)(CH 3 ) eller C(H)(CH 3 )-CH 2 ; X er valgt fra gruppen bestående av: (1)O, (2) N(H), (3) N(CH 3 ), (4) S, (5) S(O) og (6) S(O) 2 ; Y er karbon eller nitrogen; R 1 er valgt fra gruppen bestående av: (1) hydrogen, (2) halogen, (3) metyl eventuelt substituert med fluor, (4) lavere alkoksy eventuelt substituert med fluor, (5) cyano og (6) lavere alkylsulfonyl; R 2 er hydrogen, fluor, klor, lavere alkyl eller lavere alkoksy; R 3 er hydrogen, fluor, klor, brom eller metyl; R 4 er valgt fra gruppen bestående av: (1) hydrogen, (2) halogen, (3) lavere alkyl eventuelt substituert med fluor, (4) lavere cykloalkyl og (5) etenyl; R 5 og R 6, uavhengig av hverandre, er valgt fra gruppen bestående av: (1) hydrogen, (2) halogen, (3) lavere alkyl, (4) cyano og (5) lavere cykloalkyl; R 7 er cyano eller S(O) 2 -R 8, hvor R 8 er valgt fra gruppen bestående av: (1) lavere alkyl, (2) lavere cykloalkyl, (3) fenyl eventuelt substituert med (en) halogen, (b) lavere alkyl eventuelt substituert med fluor eller (c) lavere alkoksy, (4) lavere alkylamino, (5) lavere dialkylamino, (6) lavere heterocykloalkyl eventuelt substituert med halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksykarbonyl og (7) 2-oksa-6-aza-spiro[3,3]hept-6-yl. [0031] Hvis ikke angitt på annen måte, er R 2 gruppen i formel I (eller i hvilken som helst subgenerisk formel med formel I) bundet til et karbonatom på naftalenkjernestruktur i stilling 5, 7 eller 8 istedenfor et hydrogenatom som ville på annen måte være bundet til det karbonatomet (fraværende som er substituert med R 2 )

9 8 hvor slike stillinger er angitt som følger: [0032] I én spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller en subgenerisk formel med formel I (og de farmasøytisk akseptable salter og estere derav), hvor R 2 er bundet til naftalen kjerne struktur i stilling 5 eller 7 (hvor slike stillinger er som tidligere angitt). [0033] Hvis ikke angitt på annen måte, er R 5 og R 6 grupper (uavhengig av hverandre) bundet til én av ringkarbonetatomene på ringen inneholdende Y i formel I (eller i hvilken som helst subgenerisk formel med formel I) i stillinger 2, 3, 5 eller 6 istedenfor et hydrogenatom som ville på annen måte være bundet til det karbonatomet (fraværende som er substituert med R 5 eller R 6 ) hvor slike stillinger er angitt som følger, med det forbehold at nevnte R 5 og R 6 er ikke samtidig bundet til samme karbonatom og er ikke bundet til Y når Y er nitrogen: [0034] Således, hvis ikke angitt på annen måte, i referanse til formel I eller en subgenus med formel I, indikerer betegnelsene "Y er karbon eller nitrogen" eller "Y er karbon" eller "Y er nitrogen" at når Y er karbon er det enten bundet til et hydrogenatom, R 5 eller R 6 ; og når Y er nitrogen er det ikke bundet til et hydrogenatom, R 5 eller R 6. [0035] I én spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller en subgenerisk formel med formel I (og de farmasøytisk akseptable salter

10 9 og estere derav), hvor minst én av R 5 eller R 6 er bundet til et karbonatom på ringen inneholdende Y i stilling 2 (hvor stilling 2 er som tidligere angitt). [0036] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller en subgenerisk formel med formel I (og de farmasøytisk akseptable salter og estere derav), hvor minst én av R 5 eller R 6 er bundet til et karbonatom på ringen inneholdende Y i stilling 2 eller 6 når Y er karbon (hvor stillinger 2 og 6 er som tidligere angitt). [0037] I en annen utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller en subgenerisk formel med formel I (og de farmasøytisk akseptable salter og estere derav), hvor R 5 og R 6 er bundet til karbonatomer på ringen inneholdende Y i stillinger 2 og 6 når Y er karbon (hvor stillinger 2 og 6 er som tidligere angitt). [0038] Hvis ikke angitt på annen måte, slekten med formel I og hvilken som helst subgenera derav omfatter alle mulige stereoisomerer (dvs. (R)-enantiomerer, (S)- enantiomerer, diastereomerene) så vel som racemiske og scalemiske blandinger derav. [0039] I én utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor W er C(H) 2. [0040] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor W er C(H) 2 - C(H) 2. [0041] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor X er O. [0042] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor X er N(H). [0043] I I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor X er S, S(O) eller S(O) 2. [0044] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor X er S.

11 10 [0045] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor X er S(O). [0046] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor X er S(O) 2. [0047] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor Y er karbon som vist nedenfor i formel IA (en subgenus med formel I): hvor W, X og R 1 -R 7 er definert som i formel I. [0048] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor Y er nitrogen som vist nedenfor i formel IB (en subgenus med formel I): hvor W, X og R 1 -R 7 er definert som i formel I. [0049] I én utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 1 er hydrogen, fluor, klor, brom, cyano, metyl, trifluormetyl, metoksy, trifluormetoksy eller metylsulfonyl. [0050] I en annen utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med

12 11 formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 1 er halogen, metyl eller metoksy. [0051] I en mer spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 1 er halogen. [0052] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 1 er klor eller fluor. [0053] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 1 er klor. [0054] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 1 er fluor. [0055] I én utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 2 er hydrogen. [0056] I en mer spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 2 er fluor. [0057] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 2 er klor. [0058] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 2 er metyl. [0059] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 2 er metoksy. [0060] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 1 er fluor og R 2 er hydrogen. [0061] I en annen utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 3 er hydrogen, fluor eller metyl.

13 12 [0062] i en mer spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 3 er hydrogen. [0063] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 3 er fluor. [0064] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 3 er metyl. [0065] I en annen utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 4 er hydrogen, fluor, metyl, etyl, etenyl eller cyklopropyl. [0066] I en annen utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 4 er hydrogen, fluor eller metyl. [0067] I en mer spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 4 er hydrogen. [0068] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 4 er fluor. [0069] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 4 er metyl. [0070] I en annen utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 5 og R 6 uavhengig av hverandre, er valgt fra gruppen bestående av: (1) hydrogen, (2) halogen, (3) lavere alkyl og (4) cyano. [0071] I en annen utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 5 og R 6, uavhengig av hverandre, er valgt fra gruppen bestående av: (1) hydrogen, (2) fluor, (3) klor, (4) metyl, (5) etyl, (6) cyklopropyl og (7) cyano. [0072] I en annen utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med

14 13 formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 5 og R 6, uavhengig av hverandre, er valgt fra gruppen bestående av: (1) hydrogen, (2) fluor, (3) klor, (4) metyl og (5) cyano. [0073] i en mer spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor minst én av R 5 eller R 6 er hydrogen. [0074] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 5 og R 6 begge er hydrogen. [0075] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor minst én av R 5 eller R 6 er hydrogen og den andre er fluor, klor eller brom. [0076] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor minst én av R 5 eller R 6 er hydrogen og andre er metyl. [0077] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 5 og R 6 ikke begge er cyano. [0078] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor minst én av R 5 eller R 6 er hydrogen og den andre er cyano. [0079] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 5 og R 6 er begge halogen. [0080] I en annen utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 7 er S(O) 2 -R 8 og R 8 er valgt fra gruppen bestående av: (1) metyl, (2) etyl, (3) propyl, (4) isopropyl, (5) butyl, (6) sek-butyl, (7) tertbutyl, (8) cyklopropyl, (9) cyklobutyl, (10) cyklopentyl, (11) cykloheksyl, (12)

15 14 fenyl eventuelt substituert med halogen, metyl eller metoksy, (13) dimetylamino, (14) dietylamino, (15) pyrrolidin-1-yl, (16) morfolin-4-yl, (17) piperidin-1-yl eventuelt substituert med halogen, (18) piperazin-1-yl eventuelt substituert med metyl og (19) 2-oksa-6-aza-spiro[3,3]hept-6-yl. [0081] I en annen utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 7 er S(O) 2 -R 8 og R 8 er valgt fra gruppen bestående av: (1) metyl, (2) etyl, (3) propyl, (4) isopropyl, (5) butyl, (6) cyklopropyl, (7) cyklobutyl, (8) cyklopentyl, (9) dimetylamino, (10) dietylamino, (11) pyrrolidin-1- yl, (12) morfolin-4-yl, (13) 4,4-difluor-piperidin-1-yl, (14) 4-metyl-piperazin-1-yl og (15) 2-oksa-6-aza-spiro[3,3]hept-6-yl. [0082] I en mer spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 7 er S(O) 2 -R 8 og R 8 er valgt fra gruppen bestående av: (1) metyl, (2) etyl, (3) propyl, (4) isopropyl, (5) butyl, (6) cyklopropyl, (7) cyklopentyl, (8) dimetylamino, (9) dietylamino, (10) pyrrolidin-1-yl, (11) morfolin-4-yl, (12) 4,4-difluor-piperidin-1-yl, (13) 4-metyl-piperazin-1-yl og (14) 2-oksa-6-aza-spiro[3,3]hept-6-yl. [0083] I en mer spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 7 er S(O) 2 -R 8 og R 8 er valgt fra gruppen bestående av: (1) metyl, (2) etyl, (3) isopropyl, (4) butyl, (5) dimetylamino, (6) dietylamino, (7) pyrrolidin-1-yl, (8) 4-metyl-piperazin-1-yl og (9) 2-oksa-6-aza-spiro[3,3]hept-6- yl. [0084] I en mer spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 7 er S(O) 2 -R 8 og R 8 er valgt fra gruppen bestående av: (1) etyl, (2) propyl, (3) isopropyl, (4) cyklopropyl, (5) butyl og (6) cyklopentyl. [0085] I en mer spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 7 er S(O) 2 -R 8 og R 8 er etyl.

16 15 [0086] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor W er C(H) 2, X er O, R 2 er hydrogen og R 7 er S(O) 2 -R 8, som vist nedenfor i formel IC (en subgenus med formel I): hvor Y, R 1, R 3 -R 6 og R 8 er definert som i formel I. [0087] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor R 2 er hydrogen og R 7 er S(O) 2 -R 8, W er C(H) 2 og X er N(R 9 ) hvor R 9 er hydrogen eller metyl, som vist nedenfor i formel ID (en subgenus med formel I): hvor Y, R 1, R 3 -R 6 og R 8 er definert som i formel I. [0088] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor W er C(H) 2, X er S, R 2 er hydrogen og R 7 er S(O) 2 -R 8, som vist nedenfor i formel IE (en subgenus med formel I): hvor Y, R 1, R 3 -R 6 og R 8 er definert som i formel I.

17 16 [0089] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor W er C(H) 2, X er S(O), R 2 er hydrogen og R 7 er S(O) 2 -R 8, som vist nedenfor i formel HVIS (en subgenus med formel I): hvor Y, R 1, R 3 -R 6 og R 8 er definert som i formel I. [0090] I en annen spesiell utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav hvor W er C(H) 2, X er S(O) 2, R 2 er hydrogen og R 7 er S(O) 2 -R 8, som vist nedenfor i formel IG (en subgenus med formel I): hvor Y, R 1, R 3 -R 6 og R 8 er definert som i formel I. [0091] I en mer spesifikk utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel I valgt fra gruppen bestående av: [4-(4-etansulfonyl-fenoksy)-6-fluor-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [6-fluor-4-(4-metansulfonyl-fenoksy)-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [6-klor-4-(4-metansulfonyl-fenoksy)-naftalen-2-yl]-eddiksyre; {6-fluor-4-[4-(propan-2-sulfonyl)-fenoksy]-naftalen-2-yl}-eddiksyre; [4-(4-cyklopropansulfonyl-fenoksy)-6-fluor-naftalen-2-yl]-eddiksyre;

18 17 [6-fluor-4-(4-metansulfonyl-2-metyl-fenoksy)-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [6-fluor-4-(4-metansulfonyl-3-metyl-fenoksy)-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4-(4-etansulfonyl-2-metyl-fenoksy)-6-fluor-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [6-fluor-4-(5-metansulfonyl-pyridin-2-yloksy)-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [6-fluor-4-(5-metansulfonyl-3-metyl-pyridin-2-yloksy)-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4-(5-etansulfonyl-pyridin-2-yloksy)-6-fluor-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4-(5-etansulfonyl-3-metyl-pyridin-2-yloksy)-6-fluor-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4-(3-brom-5-etansulfonyl-pyridin-2-yloksy)-6-fluor-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4-(3-brom-5-metansulfonyl-pyridin-2-yloksy)-6-fluor-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4-(4-etansulfonyl-fenoksy)-6-metoksy-naftalen-2-yl]-eddiksyre; (4-(5-etansulfonyl-pyridin-2-yloksy)-6-trifluormetyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4-(4-etansulfonyl-fenoksy)-6-trifluormetyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4-(5-etansulfonyl-pyridin-2-yloksy)-6-trifluormetoksy-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4-(4-etansulfonyl-fenoksy)-6-trifluormetoksy-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4-(4-etansulfonyl-fenoksy)-7-fluor-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4-(5-etansulfonyl-pyridin-2-yloksy)-6-metoksy-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4-(4-etansulfonyl-fenoksy)-5-fluor-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4-(4-etansulfonyl-fenoksy)-6,7-dimetoksy-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4-(4-etansulfonyl-fenoksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [6-fluor-4-(4-metansulfonyl-fenoksy)-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [6-fluor-4-(4-metansulfonyl-2-metyl-fenoksy)-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; {6-fluor-3-metyl-4-[4-(propan-2-sulfonyl)-fenoksy]-naftalen-2-yl}-eddiksyre;

19 18 [4-(4-cyklopropansulfonyl-fenoksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [6-fluor-4-(4-metansulfonyl-3-metyl-fenoksy)-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [6-klor-4-(4-metansulfonyl-fenoksy)-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [6-klor-4-(4-metansulfonyl-3-metyl-fenoksy)-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [6-klor-4-(4-metansulfonyl-2-metyl-fenoksy)-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4-(4-etansulfonyl-2-metyl-fenoksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4-(3-klor-4-metansulfonyl-fenoksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [6-fluor-4-(2-fluor-4-metansulfonyl-fenoksy)-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4-(4-etansulfonyl-2-fluor-fenoksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4-(4-etansulfonyl-3-metyl-fenoksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; eddiksyre; [6-fluor-4-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenoksy)-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4-(4-etansulfonyl-3-fluor-fenoksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4-(2-cyano-4-etansulfonyl-fenoksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4-(3-klor-4-etansulfonyl-fenoksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4-(2-klor-4-metansulfonyl-fenoksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4-(2-klor-4-etansulfonyl-fenoksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; {6-fluor-3-metyl-4-[4-(propan-1-sulfonyl)-fenoksy]-naftalen-2-yl}-eddiksyre; {4-[4-(butan-1-sulfonyl)-fenoksy]-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl}-eddiksyre; [4-(2,5-difluor-4-metansulfonyl-fenoksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]- [4-(5-klor-4-etansulfonyl-2-fluor-fenoksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]- eddiksyre;

20 19 eddiksyre; [4-(4-cyklopentansulfonyl-fenoksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; eddiksyre; [4-(4-benzensulfonyl-fenoksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; {6-fluor-3-metyl-4-[4-(toluen-4-sulfonyl)-fenoksy]-naftalen-2-yl}-eddiksyre; eddiksyre; {4-[4-(4-klor-benzensulfonyl)-fenoksy]-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl}-eddiksyre; [6-fluor-4-(5-metansulfonyl-pyridin-2-yloksy)-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4-(5-etansulfonyl-pyridin-2-yloksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; eddiksyre; eddiksyre; eddiksyre; [4-(4-dimetylsulfamoyl-fenoksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; {6-fluor-3-metyl-4-[4-(pyrrolidin-1-sulfonyl)-fenoksy]-naftalen-2-yl}-eddiksyre; [4-(4-dietylsulfamoyl-fenoksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; {6-fluor-3-metyl-4-[4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenoksy]-naftalen-2-yl}-eddiksyre; [4-(2-klor-4-etansulfonyl-5-fluor-fenoksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]- {6-fluor-4-[4-(4-fluor-benzensulfonyl)-fenoksy]-3-metyl-naftalen-2-yl}- {6-fluor-4-[4-(4-metoksy-benzensulfonyl)-fenoksy]-3-metyl-naftalen-2-yl}- [6-fluor-4-(5-metansulfonyl-3-metyl-pyridin-2-yloksy)-3-metyl-naftalen-2-yl]- [4-(5-etansulfonyl-3-metyl-pyridin-2-yloksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]- [4-(3-brom-5-metansulfonyl-pyridin-2-yloksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]- {6-fluor-3-metyl-4-[4-(4-metyl-piperazin-1-sulfonyl)-fenoksy]-naftalen-2-yl}- eddiksyre;

21 20 eddiksyre; {4-[4-(4,4-difluor-piperidin-1-sulfonyl)-fenoksy]-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl}- {6-fluor-3-metyl-4-[4-(2-oksa-6-aza-spiro[3,3]heptan-6-sulfonyl)-fenoksy]- naftalen-2-yl}-eddiksyre; [4-(4-cyano-fenoksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [6-klor-4-(4-cyano-fenoksy)-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4-(4-metansulfonyl-fenoksy)-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4-(4-metansulfonyl-fenoksy)-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [1,6-difluor-4-(5-metansulfonyl-pyridin-2-yloksy)-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [1,6-difluor-4-(5-etansulfonyl-pyridin-2-yloksy)-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4-(5-etansulfonyl-pyridin-2-yloksy)-3,6-difluor-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4-(5-etansulfonyl-pyridin-2-yloksy)-6-fluor-1-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; 3-[4-(4-etansulfonyl-fenoksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]-propionsyre; [6-fluor-4-(4-metansulfonyl-fenylamino)-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [6-fluor-4-(4-metansulfonyl-fenylamino)-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [6-fluor-4-(4-metansulfonyl-fenylsulfanyl)-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [6-fluor-4-(4-metansulfonyl-benzensulfinyl)-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [6-fluor-4-(4-metansulfonyl-benzensulfonyl)-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [6-brom-4-(5-etansulfonyl-pyridin-2-yloksy)-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4-(5-etansulfonyl-pyridin-2-yloksy)-6-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [6-cyano-4-(5-etansulfonyl-pyridin-2-yloksy)-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [6-brom-4-(4-etansulfonyl-fenoksy)-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4-(5-etansulfonyl-pyridin-2-yloksy)-6-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre;

22 21 [4-(5-etansulfonyl-pyridin-2-yloksy)-6-fluor-3-vinyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [3- cyklopropyl-4-(5-etansulfonyl-pyridin-2-yloksy)-6-fluor-naftalen-2-yl]-eddiksyre; (5-etansulfonyl-3-etyl-pyridin-2-yloksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre; eddiksyre og hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav. [0092] I en mer spesifikk utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel I valgt fra gruppen bestående av: [4-(4-etansulfonyl-fenoksy)-6-fluor-naftalen-2-yl]-eddiksyre [4-(4-etansulfonyl-fenoksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre [6-klor-4-(4-metansulfonyl-fenoksy)-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre [6-fluor-4-(2-fluor-4-metansulfonyl-fenoksy)-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre [4-(4-etansulfonyl-3-metyl-fenoksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre [4-(2-cyano-4-etansulfonyl-fenoksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre {4-[4-(butan-1-sulfonyl)-fenoksy]-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl}-eddiksyre [6-fluor-4-(5-metansulfonyl-pyridin-2-yloksy)-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre [4-(5-etansulfonyl-pyridin-2-yloksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre [4-(5-etansulfonyl-pyridin-2-yloksy)-3-etyl-6-fluor-naftalen-2-yl]-eddiksyre; [4- [4-(3-cyklopropyl-5-etansulfonyl-pyridin-2-yloksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]- [4-(3-brom-5-metansulfonyf-pyridin-2-yloksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]- eddiksyre [4-(4-dimetylsulfamoyl-fenoksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre {6-fluor-3-metyl-4-[4-(pyrrolidin-1-sulfonyl)-fenoksy]-naftalen-2-yl}-eddiksyre [4-(4-dietylsulfamoyl-fenoksy)-6-fluor-3-metyl-naftalen-2-yl]-eddiksyre

23 22 eddiksyre {6-fluor-3-metyl-4-[4-(4-metyl-piperazin-1-sulfonyl)-fenoksy]-naftalen-2-yl}- {6-fluor-3-metyl-4-[4-(2-oksa-6-aza-spiro[3,3]heptan-6-sulfonyl)-fenoksy]- naftalen-2-yl}-eddiksyre. GENERELL SYNTESE AV FORBINDELSER IFØLGE OPPFINNELSEN [0093] Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hvilken som helst konvensjonelle metoder. Egnete prosesser for syntetisering av disse forbindelser er gitt i eksemplene. Generelt, kan forbindelser med formel I fremstilles i henhold til skjemaene illustrert nedenfor. Hvis ikke annet er angitt, er variablene W, X, Y og R 1 til R 8 definert på samme måte som definert tidligere for slekten med formel I. Skjema 1 (gass) [0094] Nøkkelmellomprodukteter med formel IIa kan fremstilles i henhold til Skjema 1. I denne prosessen, gir Stobbe kondenseringsreaksjon mellom benzaldehyder III og

24 23 dimetyl succinat (IV) umettete syrer V, som deretter gjennomgår cyklisering i nærvær av natriumacetat (VI) og eddiksyreanhydrid (VII) for å produsere forbindelser VIII. Naftalenderivater VIII blir deretter omdannet til de tilsvarende hydroksyl analoger IX ved en deacetyleringsreaksjon. Behandling av hydroksyl-derivatene IX med benzylbromid (X), fulgt av reduksjon ved anvendelse av litiumaluminiumhydrid (XI), gir alkoholene XIIa. Forbindelser XIIa blir deretter omdannet til de tilsvarende klor mellomprodukter XV ved behandling med trifenylfosfin (XIII) og karbontetraklorid (XIV). Omdannelse av klorider XV til metylesterene XVI kan oppnås ved en palladiumkatalysert karbonyleringsreaksjon i metanol. Hydrogenolyse av forbindelser XVI gir mellomproduktene IIa. [0095] I de første trinn beskrevet i Skjema 1, kan umettet syrer V fremstilles ved en kondenseringsreaksjon mellom benzaldehyder III og dimetyl succinat (IV). Reaksjonen kan utføres i nærvær av en base så som natriummetoksid, litiummetoksid, natrium tertbutoksid, natriumhydrid eller kalium tert-butoksid, i et organisk løsningsmiddel så som metanol, tert-butanol, toluen eller blandinger derav, ved en temperatur mellom romtemperatur og 90 C i mange timer (referanse: Dian, Y. L. et al., Tetrahedron Lett., 32 (1991) 5255). [0096] Cyklisering av umettet syrer V for å produsere naftalen derivater VIII kan oppnås ved behandling av umettet syrer V med natriumacetat (VI) og eddiksyreanhydrid (VII) ved en temperatur mellom romtemperatur og 140 C i 0,5 til 12 timer (referanser: Boger, D. L. et al., J. Org. Chem. 61 (1996) ; Kim, M. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) ). [0097] Acetatderivater VIII kan omdannes til de tilsvarende hydroksylforbindelser IX i nærvær av en base så som natriummetoksid, kalium-tert-butoksid, kaliumkarbonat eller natriumbikarbonat, i et løsningsmiddel så som metanol, vann eller blandinger derav, ved en temperatur mellom romtemperatur og 80 C i 10 minutter til mange timer (referanse: Kim, M. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) ). [0098] Behandling av hydroksylforbindelsene IX med benzylbromid (X) gir de tilsvarende benzyletere. Reaksjonen kan utføres i nærvær av en base så som kaliumkarbonat eller cesiumkarbonat, i et inert, organisk løsningsmiddel så som aceton, acetonitril eller N,N-dimetylformamid ved en temperatur mellom romtemperatur og 60 C i mange timer. [0099] Reduksjon av ovenfor benzyletere med litiumaluminiumhydrid (XI) gir

25 24 alkoholene XIIa. Reaksjonen kan utføres i et inert, organisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, dietyleter, toluen eller blandinger derav, ved en temperatur mellom romtemperatur og 80 C i mange timer (referanse: Chan W. K, et al., J. Med. Chem. 39 (1996) ). [0100] Mellomproduktene XV kan fremstilles ved behandling av alkoholene XIIa med trifenylfosfin (XIII) og karbontetraklorid (XIV) i et inert, organisk løsningsmiddel så som toluen, acetonitril, diklormetan, N,N-dimetylformamid eller tetrahydrofuran, ved en temperatur mellom 0 C og 120 C i mange timer (referanse: Kozhinov, D. V. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) ). [0101] Omdannelse av mellomproduktene XV til metylesterene XVI kan oppnås ved en palladium katalysert karbonyleringsreaksjon under 1 atmosfærisk trykk på karbonmonoksid i metanol. Reaksjonen kan utføres i nærvær av en palladiumkatalysator så som bis(trifenylfosfin)diklorpalladium(ii) (Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 ), Palladium(II) acetat (Pd(OAc) 2 ), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (Pd(PPh 3 ) 4 ) eller tris(dibenzylideneaceton)dipalladium(0) (Pd 2 (dba) 3 ), i nærvær eller fravær av en fosfin ligand så som tricykloheksylfosfin eller trifenylfosfin, ved en temperatur mellom romtemperatur og 90 C i 10 minutter til mange timer (referanse: Kozhinov, D. V. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) ). [0102] Hydrogenolyse av benzyletere XVI gir mellomproduktene IIa. Reaksjonen kan utføres i nærvær av 10% palladium på karbon under 1 atmosfærisk trykk på hydrogen, i et organisk løsningsmiddel så som etylacetat, metanol eller etanol, ved romtemperatur i mange timer. Merk at hydrogenolyse av benzyletere XVI, hvor R 1 er Cl eller Br, kan gi IIa, hvor R 1 blir redusert til H, når hydrogeneringene blir utført i nærvær av 10% palladium på karbon under 1 atmosfærisk trykk på hydrogen for en lenger period av

26 25 reaksjonstid. Skjema 2 CO (gass) [0103] Nøkkelmellomprodukter med formel IIb kan fremstilles i henhold til Skjema 2. I denne prosessen, blir Stobbe kondenseringsreaksjon mellom benzaldehyder III og dimetyl 2-metyl-succinat (XVII) umettete syrer XVIII. Cyklisering av umettete syrer XVIII ved anvendelse av trifluoreddiksyreanhydrid (XIX), fulgt av reduksjon gir forbindelser XXI. Alternativt, kan forbindelser XXI oppnås ved behandling av umettede syrer XVIII med natriumacetat (VI) og eddiksyreanhydrid (VII) fulgt av behandling med en base. Behandling av hydroksyl-derivater XXI med benzylbromid (X), fulgt av reduksjon gir alkoholene XIIb. Alkoholene XIIb blir deretter omdannet til de tilsvarende klorider XXII ved behandling med trifenylfosfin (XIII) og karbontetraklorid (XIV). Klorider XXII kan omdannes til estrene XXIII ved en palladium katalysert karbonyleringsreaksjon i metanol. Hydrogenolyse av forbindelser XXIII gir mellomproduktene IIb. [0104] I de første trinn beskrevet i Skjema 2, kan umettede syrer XVIII fremstilles ved en kondenseringsreaksjon mellom benzaldehyder III med dimetyl 2-metyl-succinat (XVII). Reaksjonen kan utføres i nærvær av en base så som natriummetoksid, litium

27 26 metoksid, natrium tert-butoksid, natriumhydrid eller kalium-tert-butoksid, i et organisk løsningsmiddel så som metanol, tert-butanol, toluen eller blandinger derav, ved en temperatur på mellom romtemperatur og 90 C i mange timer (referanser: Liu, J. et al., Org. Lett. 4 (2002) ; Bloomer, J. L. et al., J. Org. Chem. 58 (1993) ). [0105] Naftalenderivater XXI kan fremstilles ved en cykliseringsreaksjon, fulgt av reduksjon. Cyklisering av umettede syrer XVIII kan oppnås ved behandling med trifluoreddiksyreanhydrid (XIX) og trietylamin i et inert, organisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller diklormetan ved romtemperatur. Den påfølgende reduksjon med natrium-borhydrid (XX) kan utføres i et alkoholisk løsningsmiddel så som metanol ved en temperatur mellom 0 C og romtemperatur (referanse: Fuganti, C. et al., J. Chem. Res. (S) 1998, ). [0106] Alternativt, kan naftalenderivater XXI fremstilles på en måte analog med én beskrevet for mellomproduktene IX i Skjema 1. Cyklisering av umettede syrer XVIII kan oppnås ved behandling med natriumacetat (VI) og eddiksyreanhydrid (VII) ved en temperatur på mellom romtemperatur og 140 C i 0,5 til 12 timer. De dannete acetater kan omdannes til de tilsvarende hydroksylforbindelser XXI ved behandling med en base så som natriummetoksid, kalium-tert-butoksid, kaliumkarbonat eller natriumbikarbonat, i et løsningsmiddel så som metanol, vann eller blandinger derav, ved en temperatur på mellom romtemperatur og 80 C i 10 minutter til mange timer (referanser: Boger, D. L. et al., J. Org. Chem. 61 (1996) ; Kim, M. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) ). [0107] Behandling av hydroksylforbindelsene XXI med benzylbromid (X) gir de tilsvarende benzyletere. Reaksjonen kan utføres i nærvær av en base så som kaliumkarbonat eller cesiumkarbonat, i et inert, organisk løsningsmiddel så som aceton, acetonitril eller N,N-dimetylformamid ved en temperatur mellom romtemperatur og 60 C i mange timer. [0108] Reduksjon av estergruppene i ovenfor benzyletere med litiumaluminiumhydrid (XI) gir alkoholene XIIb. Reaksjonen kan utføres i et inert, organisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, dietyleter, toluen eller blandinger derav, ved en temperatur mellom romtemperatur og 80 C i mange timer. [0109] Reaksjonen av alkoholene XIIb med trifenylfosfin (XIII) og karbontetraklorid (XIV) kan utføres i et inert, organisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, acetonitril,

28 27 toluen, N,N-dimetylformamid eller diklormetan, ved en temperatur mellom 0 C og 120 C i mange timer (referanse: Kozhinov, D. V. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) ). [0110] Omdannelse av klorider XXII til metylesterene XXIII kan oppnås ved en palladium katalysert karbonyleringsreaksjon under 1 atmosfærisk trykk på karbonmonoksid i metanol. Reaksjonen kan utføres i nærvær av en palladiumkatalysator så som bis(trifenylfosfin)diklorpalladium(ii) (Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 ), palladium(ii) acetat (Pd(OAc) 2 ), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (Pd(PPh 3 ) 4 ) eller tris(dibenzylideneaceton)dipalladium(0) (Pd 2 (dba) 3 ), i nærvær eller fravær av en fosfinligand så som tricykloheksylfosfin eller trifenylfosfin ved en temperatur mellom romtemperatur og 90 C i 10 minutter til mange timer (referanse: Kozhinov, D. V. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) ). [0111] Hydrogenolyse av benzyletere XXIII gir mellomproduktene IIb. Reaksjonen kan utføres i nærvær av 10% palladium på karbon under 1 atmosfærisk trykk på hydrogen, i et organisk løsningsmiddel så som etylacetat, metanol eller etanol, ved romtemperatur i mange timer. Skjema 3 CO (gass) [0112] Alternativt, kan hydroksylmellomprodukter IIb fremstilles i henhold til Skjema 3. [0113] I denne prosessen, gir Stobbe kondenseringsreaksjon mellom benzaldehyder III og dimetyl 2-metyl-succinat (XVII) fulgt av hydrolyse umettede disyrer XXIV. Cyklisering av umettede disyrer XXIV fulgt av reduksjon gir forbindelser XXVII.