NWE/HBA P NO / NO D1. SNS-595 og metoder for anvendelse av det samme.

Transkript

1 NWE/HBA.04.1 P NO / NO D1 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Avdelt fra patentsøknad nr SNS-9 og metoder for anvendelse av det samme.

2 1 SNS-9 og metoder for anvendelse av det samme Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytiske sammensetninger og metoder for anvendelse av SNS-9 for behandling av kreft. SNS-9 OG METODER FOR ANVENDELSE AV DET SAMME SNS-9 er et hittil ukjent nafthydrin cytotoksisk forbindelse som tidligere var kjent som AG-7322 (se f.eks.tsuzuki et al., Tetrahedron-Asymmetry 12: (01) og US patent nr.,817,6699. Det kjemiske navnet til SNS-9 er (+)1,4-dihydro-7- [(ss,4s)-3-metoksy-4-(metylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-okso-1-(2-tiazoyl)-1,8- nafthydrin-3-karbolsyre og har strukturen som vist nedenfor 1 Den foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytisk preparat og metoder for bruk av SNS-9 til behandling av kreft. BESKRIVELSE AV FIGURENE Figur 1 viser plasmakonsentrasjonene til SNS-9 over tid blant de ulike pasientgrupper. 2 DETALJERT BESKRIVELSE I et aspekt av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt et farmasøytisk preparat omfattende: a) SNS-9, og b) en syre i en vandig løsning hvor ph i løsningen er 2-3,. Som anvendt heri er et nummererisk område ment å være fullstendig. F.eks. inkluderer området med ph 2-3, både ph 2 og ph 3,. I en utførelsesform er ph i sammensetningen 2-3. I en annen utførelsesform er ph i sammensetningen 2,3-2,7. Som anvendt heri er en vandig løsning en væske omfattende vann.

3 2 Egnede eksempler på syrer inkluderer både organiske og uorganiske syrer slik som eddiksyre, askorbinsyre, benzen sulfonsyre, etansulfonsyre, glykolsyre, saltsyre, hydrogenklorid, hydrogenbromid, hydroksyetansulfonsyre, melkesyre, maleinsyre, metansulfonsyre, proprionsyre, ravsyre, svovelsyre, trifluoreddiksyre, og toluensulfonsyre. I en utførelsesform er syren saltsyre, metansulfonsyre eller melkesyre. I en annen utførelsesform er syren metansulfonsyre. 1 I en annen utførelsesform omfatter det farmasøytiske preparatet videre en toniserende forbindelse. Egnede eksempler på en tonoserende forbindelse inkluderer aminosyrer, (f.eks. alanin og glysin), elktrolytter (f.eks. natriumklorid og kaliumklorid), monosaccarider (f.eks. glykose eller galaktose), disaccarider (f.eks. sukrose) og heksahydridiske alkoholer (f.eks. mannitol og sorbitol). I en annen utførelsesform er den tonisiterende forbindelse natriumklorid, glykose, manitol eller sorbitol. I en annen utførelsesform er den tonisiterende forbindelse en heksahydrisk alkohol. I en annen utførelsesform er den tonisiterende forbindelsen sorbitol. 2 SNS-9 er en cytotoksisk forbindelse for behandling av kreft. De ulike typer av kreft som kan bli behandlet ved anvendelse av de oppfinneriske metodene inkluderer, men er ikke begrenset til: blærekreft, brystkreft, cervical kreft, tarmkreft (inkludert kolorektal kreft), spiserørskreft, hode og nakkekreft, leukemi, leverkreft, lungekreft (både småcelle og ikke-småcelle), lymfoma, melanoma, myeloma, neuroblastoma, eggstokkreft, bukspyttkjertelkreft, prostatakreft, renal kreft, sarkoma (inkludert osteosarkoma), hudkreft (inkludert skjelettcellekarcinoma), magekreft, testikkelkreft, tyroidkreft, og livmorkreft. 3 I et annet aspekt av foppfinnelsen er det tilveiebrakt en metode for anvendelse av SNS- 9 for behandling av human kreft. Metoden omfatter administrering til en pasient på basis av kroppsoverflatearealet, en dose på mg/m 2 - mg/m 2 aav SNS-9. Kroppsoverflatearealkalkuleringer kan bli regnet ut f.eks. med Mostellerformelen hvori: BSA (m 2 ) = kvadratroten av [(høyde (cm) x vekt (kg)/3600]. I en annen utførelsesform er dosen mg/m 2-0 mg/m 2. I en annen utførelsesform er dosen mg/m 2-7 mg/m 2. I en annen utførelsesform er dosen 40 mg/m 2-80 mg/m 2. I en annen utførelsesform er dosen 0 mg/m 2-90 mg/m 2. I en annen utførelsesform er dosen mg/m 2 - mg/m 2. I en annen utførelsesform er dosen 2 mg/m 2-3 mg/m 2. I en annen utførelsesform er dosen 40 mg/m 2-0 mg/m 2.

4 3 I en annen utførelsesform er dosen 4 mg/m 2 - mg/m 2. I en annen utførelsesform er dosen 0 mg/m 2-60 mg/m 2. I en annen utførelsesform er dosen mg/m 2-6 mg/m 2. I en annen utførelsesform er dosen mg/m 2-6 mg/m 2. I en annen utførelsesform er dosen 60 mg/m 2-70 mg/m 2. I en annen utførelsesform er dosen 6 mg/m 2-7 mg/m 2. I en annen utførelsesform er dosen 70 mg/m 2-80 mg/m 2. I en annen utførelsesform er dosen 7 mg/m 2-8 mg/m 2. I en annen utførelsesform er dosen 80 mg/m 2-90 mg/m 2. I en annen utførelsesform er dosen 8 mg/m 2-9 mg/m 2. I en annen utførelsesform er dosen 90 mg/m 2-0 mg/m 2. 1 I en annen utførelsesform er dosen 9 mg/m 2 - mg/m 2. I en annen utførelsesform er dosen 0 mg/m 2-1 mg/m 2. I en annen utførelsesform er dosen mg/m 2-11 mg/m 2. I en annen utførelsesform er dosen 1 mg/m 2-1 mg/m 2. I en annen utførelsesform er dosen 11 mg/m 2-12 mg/m 2. I en annen utførelsesform er dosen 1 mg/m 2-1 mg/m 2. I en annen utførelsesform er dosen 12 mg/m 2-13 mg/m 2. I en annen utførelsesform er dosen 1 mg/m mg/m 2. I en annen utførelsesform er dosen 13 mg/m 2-14 mg/m 2. I en annen utførelsesform er dosen 140 mg/m 2 - mg/m Den administrerte dose av SNS-9 kan bli levert simultant (f.eks. en enkelt injeksjon) eller over en 24-timers periode (f.eks. kontinuerlig infusjon over tid eller delte doser over tid) og er gjentatt frem til pasienten erfarer stabil sykdom eller regresjon, eller frem til pasienten erfarer sykdomsprogresjon eller ikke-akseptabel toksisitet. F.eks. betyr stabil sykdom for faste tumorer generelt at perpendikulære diameter av målbar skade ikke har økt med 2% eller mer fra sist måling. Se f.eks. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Guidelines, Journal of the National Cancer Institute 92 (3): -216 (00). Stabil sykdom eller mangel derav er bestemt ved metoder kjent innen teknikken slik som evaluering av pasientsymptomer, fysisk undersøkelse, visualisering av tumoren som har blitt fotografert ved anvendelse av røntgen, CAT, PET, eller MRIscan og andre velkjent aksepterte evalueringsmåter. Administrasjonsdosen av SNS-9 kan bli uttrykt i enheter andre enn mg/m 2. F.eks. kan doser bli uttrykt som mg/kg. En fagmann vil lett vite hvordan doser skal konverteres fra mg/m 2 til mg/kg gitt enten høyden eller vekten til en person eller begge (se f.eks. F.eks. er en dose på mg/m 2 - mg/m 2 for en person på 6 kg omtrent tilsvarende til 0,26 mg/kg-3,9 mg/kg. I et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse er SNS-9 administrert ifølge en doseringsplan. I en utførelsesform omfatter metoden:

5 4 i) administrering av en dose på mg/m 2 - mg/m 2 av SNS-9 til en pasient; ii) avventing i en periode på minst en dag hvor personen ikke blir administrert noe SNS-9; iii) administrering av nok en dose av mg/m 2 - mg/m 2 av SNS-9 til pasienten; og. gjenta trinn ii)-iii) en rekke ganger. 1 2 For eksempel hvis ventetiden var 6 dager så er startdosen av SNS-9 administrert på dag 1 (trinn i); venteperioden er 6 dager (trinn ii); og den etterfølgende dose av SNS-9 er administrert på dag 8 (trinn iii). Andre eksempler på tidsperioder inkluderer 2 dager, 3 dager, 13 dager, dager og 27 dager. I en annen utførelsesform er venteperioden minst 2 dager på trinn ii) til trinn iii) er gjentatt minst tre ganger. I en annen utførelsesform er venteperioden minst 3 dager og trinn ii) til iii) er gjentatt minst fem ganger. I en annen utførelsesform er venteperioden minst 3 dager og trinn ii) til iii) er gjentatt minst tre ganger. I en annen utførelsesform er venteperioden minst 3 dager og trinn ii) til iii) er gjentatt minst fem ganger. I en annen utførelsesform er venteperioden minst 6 dager og trinn ii) til iii) er gjentatt minst tre ganger. I en annen utførelsesform er venteperioden minst 6 dager og trinn ii) til iii) er gjentatt minst fem ganger. I en annen utførelsesform er venteperioden minst dager og trinn ii) til iii) er gjentatt minst tre ganger. I en annen utførelsesform er venteperioden minst dager og trinn ii) til iii) er gjentatt minst fem ganger. I en annen utførelsesform er venteperioden minst 27 dager og trinn ii) til iii) er gjentatt minst tre ganger. I en annen utførelsesform er venteperioden minst 27 dager og trinn ii) til iii) er gjentatt minst fem ganger. 3 I en annen utførelsesform omfatter doseringsmetoden administrering av en ukentlig dose av SNS-9 til en person. I en annen utførelsesform omfatter doseringsmetoden administrering av en dose av SNS-9 til en person hver annen uke. I en annen utførelsesform omfatter doseringsmetoden administrering av en dose av SNS-9 til en person hver tredje uke. I en annen utførelsesform omfatter doseringsmetoden administrering av en dose av SNS-9 til en person hver fjerde uke. I en annen utførelsesform omfatter doseringsmetoden en syklus hvori syklusen omfatter administrering av en dose av SNS-9 til en person hver uke i tre uker etterfulgt av en periode på minst to uker hvor ikke noe SNS-9 er administrert til nevnte person og hvori nevnte syklus er repetert en rekke ganger. I en annen

6 utførelsesform er perioden hvor ikke noe SNS-9 blir administrert to uker. I en annen utførelsesform er perioden hvor det ikke blir administrert SNS-9 tre uker. I et annet aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt en metode for behandling av en fast tumor. Metoden omfatter: i) administrering av en dose på mg/m 2-0 mg/m 2 av SNS-9 til en pasient; ii) vente i en periode på minst seks dager hvori personen ikke blir administrert noe SNS-9; iii) administrering av nok en dose av mg/m 2-0 mg/m 2 av SNS-9 til pasienten; og iv) repetere trinn ii)-iii) en rekke ganger. 1 I et annet aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt en metode for å behandle en hematologisk kreft slik som leukemi og lymfoma. Metode omfatter; i) administrering av en dose på 60 mg/m 2 - mg/m 2 av SNS-9 til en pasient; ii) vente en periode på minst to dager hvori personen ikke blir administrert noe SNS-9; iii) administrering av nok en dose på 60 mg/m 2 - mg/m 2 av SNS-9 til pasienten, og iv) repetere trinn ii)-iii) en rekke ganger. 2 I et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en metode for støttende behandling av pasienter som blir behandlet med SNS-9. Metoden omfatter: a) administrering til en pasient en dose på mg/m 2 - mg/m 2 av SNS-9, og b) administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en støttende behandlingsforbindelse. 3 Den støttende behandlingsforbindelsen er enhver forbindelse som hindrer eller overkommer uheldige effekter fra SNS-9 behandling og er administrert ifølge det egnede doseringsregime for den forbindelsen. F.eks. har ulike støttende behandlingsforbindelser for behandling av kvalme ulike doseringsregimer. Mens noen er administrert profylaktisk, er andre ko-administrert med SNS-9 mens andre er administrert etter administrasjon av SNS-9. Illustrerende eksempler på støttende behandlingsforbindelser deres doser og doseringsregimer kan bli funnet i The Physician s Desk Reference.

7 6 I en utførelsesform er den støttende behandlingsforbindelsen et antiemetika. Illustrative eksempler på antiemetika inkluderer men er ikke begrenset til fenotiaziner, butyrofenoner, benzodiazipiner, kortikosteroider, serotonin antagonister, cannabinoider, og NK 1 reseptor antagonister. Eksempler på fenotiazin antiemetika inkluderer proklorperazin og trimetobenzamid. Et eksempel på et butyrofenon antiemetika er haloperidol. Et eksempel på et benzodiazapin antiemetika er lorazepam. Et eksempel på et kortikostereoid antiemetika er deksametason. Eksempler på et serotonin antagonisk antiemetika inkluderer ondansetron, granisetron og dolasetron. Et eksempel på et cannabinoid antiemetika er dronabinol Et eksempel på NK 1 reseptor antagonist er aprepitant. 1 I en annen utførelsesform er antiemetika et prokloroperazin. I en annen utførelsesform er antiemetikaet prokloroperazin og den terapeutisk effektive mengden er mg. I en annen utførelsesform er antiemetikaet prokloroperazin og den terapeutisk effektive mengden en oral dose på mg før administrasjon av SNS-9. I en annen utførelsesform er antiemetikaet proklorperzin og den terapeutisk effektive mengden er en oral dose på mg hver fjerde til sjette time som nødvendig etter administrasjon av SNS-9. 2 I en annen utførelsesform er antiemetikaet deksametason. I en annen utførelsesform er antiemetikaet deksametason og den terapeutisk effektive mengden er minst 4 mg. I en annen utførelsesform er antiemetikaet deksametason og den terapeutisk effektive mengden er en oral dose på 4 mg før administrering av SNS-9. I en annen utførelsesform er antiemetikaet deksametason og den terapeutisk effektive mengden er en oral dose på 8 mg før administrasjon av SNS-9. I en annen utførelsesform er antiemetikaet deksametason og den terapeutisk effektive mengden er en intravenøs dose på mellom omtrent mg og omtrent mg før administrasjon av SNS-9. I en annen utførelsesformer antiemetikaet deksametason og den terapeutisk effektive mengden er en oral dose på 4 mg hver sjette til tolvte time som nødvendig etter administrasjon av SNS-9. 3 I en annen utførelsesform er antiemetikaet lorazepam. I en annen utførelsesform er antimetikaet lorazepam og den terapeutisk effektive mengden er 1 mg. I en annen utførelsesform er antimetikaet lorazepam og den terapeutisk effektive mengden er en oral dose på 1 mg før administrasjon av SNS-9. I en annen utførelsesform er antimetikaet lorazepam og den terapeutisk effektive mengden er en intravenøs dose på 1 mg før administrasjon av SNS-9. I en annen utførelsesform er antimetikaet lorazepam

8 7 og den terapeutisk effektive mengden er en oral dose på 1 mg hver fjerde til sjette time som nødvendig etter administrasjon av SNS-9. 1 I en annen utførelsesform er antimetikaet dolasetron. I en annen utførelsesform er antimetikaet en dolasetron og den terapeutisk effektive mengden er 0 mg. I en annen utførelsesform er antimetikaet dolasetron og den terapeutisk effektive mengden er en oral dose på 0 mg før administrasjon av SNS-9. I en annen utførelsesform er antimetikaet dolasetron og den terapeutisk effektive mengden er en intravenøs dose på 0 mg før administrering av SNS-9. I I en annen utførelsesform er antimetikaet ondansetron. I en annen utførelsesform er antimetikaet ondansetron og den terapeutisk effektive mengden er minst mg. I en annen utførelsesform er antimetikaet ondansetron og den terapeutisk effektive mengden er en intravenøs dose på mg før administrasjon av SNS-9. I en annen utførelsesform er antimetiaket ondansetron og den terapeutisk effektive mengden er intravenøs dose på 32 mg før administrering av SNS-9. 2 I en annen utførelsesform er antimetikaet granisetron. I en annen utførelsesform er antimetikaet granisetron og den terapeutisk effektive mengden er µg/kg. I en annen utførelsesform er antimetikaet granisetron og den terapeutisk effektive mengden er en intravenøs dose på µg/kg før administrering av SNS-9. I en annen utførelsesform er antimetikaet granisetron og den terapeutisk effektive mengden er minst 1 mg. I en annen utførelsesform er antimetikaet granisetron og den terapeutisk effektive mengden er en oral dose på 1 mg før administrering av SNS-9. I en annen utførelsesform er antimetikaet granisetron og den terapeutisk effektive mengden er en oral dose på 2 mg før administrering av SNS-9. I en annen utførelsesform er antimetikaet aprepitant. I en annen utførelsesform er antimetikaet aprepitant og den terapeutisk effektive mengden er minst 80 mg. I en annen utførelsesform er antimetikaet aprepitant og den terapeutiske effektive mengden er en oral dose på 12 mg før administrering av SNS-9. I en annen utførelsesform er antimetikaet aprepitant og den terapeutisk effektive mengden er en daglig oral dose på 80 mg i minst to dager etter administrering av SNS-9. 3 I en annen utførelsesform er den støttende behandlingsforbindelsen en hematopoietisk forbindelse. En hematopietisk forbindelse er et molekyl som stimulerer hematopoese. Illutstrative eksempler på hematopoetiske forbindelser inkluderer men er ikke begrenset

9 8 til granulocyt kolonistimulerende faktor (G-CSF), granulocyt makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF), erytropoietin og erytroposestimulerende protein, og derivater derav. Eksempler på G-CSF inkluderer men er ikke begrenset til filgrastim og det derivater inkludert pegfilgrastin. Et eksempel på GM-CSF inkluderer saegramostim. Et eksempel på erytropoetin er epoetin alfa. Et eksempel på erytropoiesestimulerende protein er darbepoetin alfa I en annen utførelsesform er den hematopoietiske forbindelse G-CSF. I en annen utførelsesform er den hematopoietiske forbindelse filgrastim. I en annen utførelsesform er den hematopoietiske forbindelse filgrastim og den terapeutisk effektive mengden er minst 4 µg/kg. I en annen utførelsesform er den hematopoietiske forbindelse filgrastim og den terapeutisk effektive mengden er en daglig dose på minst 4 µg/kg i minst 7 dager etter administrering av SNS-9. I en annen utførelsesform er den hematopoietiske forbindelse filgrastim og den terapeutisk effektive mengden er en daglig subkutan dose på mellom omtrent 4 µg/kg og omtrent 8 µg/kg i minst 7 dager som starter på tredje dagen etter administrering av SNS-9. I en annen utførelsesform er den hematopoietiske forbindelse filgrastim og den terapeutisk effektive mengden er en daglig subkutan dose på mellom omtrent 4 µg/kg og omtrent µg/kg i minst 14 dager og starter fra den tredje dagen etter administrering av SNS-9. I en annen utførelsesform er den hematopoietiske forbindelse pegfilgrastim. I en annen utførelsesform er den hematopoietiske forbindelsen pegfilgrastim og den terapeutisk effektive mengden er 6 mg. I en annen utførelsesform er den hematopoietiske forbindelse pegfilgrastim og den terapeutisk effektive mengden er en daglig subkutan dose på 6 mg etter administrering av SNS-9. I en annen utførelsesform er den hematopoietiske forbindelse pegfilgrastim og den terapeutisk effektive mengden er 0 µg/kg. I en annen utførelsesform er den hematopoietiske forbindelse pegfilgrastim og den terapeutisk effektive mengden er en daglig dose på 0 µg/kg etter administrering av SNS-9. I en annen utførelsesform er den hematopoietiske forbindelse GM-CSF. I en annen utførelsesform er den hematopoietiske forbindelse sargramostim. I en annen utførelsesform er den hematopoietiske forbindelse sargramostim og den terapeutisk effektive mengden er µg/m 2. I en annen utførelsesform er den hematopoietiske forbindelse sargramostim og den terapeutisk effektive mengden er en daglig intravenøs eller subkutan dose på µg/m 2. I en annen utførelsesform er den hematopoietiske forbindelse sargramostim og den terapeutisk effektive mengden er en daglig intravenøs

10 9 eller subkutan dose på µg/m 2 som nødvendig starter fra den tredje dag etter administrasjon av SNS-9. I en annen utførelsesform er den hematopoietiske forbindelse sargramostim og den terapeutisk effektive mengden er en daglig intravenøs eller subkutan dose på µg/m 2 som nødvendig starter fra den tiende dag etter administrering av SNS-9. 1 I en ytterligere utførelsesform er den hematopoietiske forbindelse erytropoietin. I en annen utførelsesform er den hematopoietiske forbindelse epoetin alfa. I en annen utførelsesform er den hematopoietiske forbindelse epoetin alfa og den terapeutisk effektive mengden er minst enheter/kg. I en annen utførelsesform er den hematopoietiske forbindelse epoetin alfa og den terapeutisk effektive mengden er en intravenøs eller subkutan dose på 170 enheter/kg tre ganger per uke etter administrering av SNS-9. hematopoietiske forbindelse og den terapeutisk effektive mengden er en intravenøs eller subkutan dose på 0 enheter/kg tre ganger per uke etter administrering av SNS-9. I en annen utførelsesform er den hematopoietiske forbindelse epoetin alfa og den terapeutisk effektive mengden er enheter. I en annen utførelsesform er den hematopoietiske forbindelse epoetin alfa og den terapeutisk effektive mengden er en ukentlig dose på enheter etter administrering av SNS-9. 2 I en annen utførelsesform er den hematopoietiske forbindelse erytropoiesestimulerende protein. I en annen utførelsesform er den hematopoietiske forbindelse darbepoetin alfa. I en annen utførelsesform er den hematopoietiske forbindelse darbepoetin alfa og den terapeutisk effektive mengden er mellom omtrent 1, µg/kg og omtrent 4, µg/kg. I en annen utførelsesform er den hematopoietiske forbindelse darbepoetin alfa og den terapeutisk effektive mengden er en ukentlig dose på mellom omtrent 1, µg/kg og omtrent 4, µg/kg. Samtlige siterte referanser er inkorporert heri med referanse. 3 EKSEMPEL 1 Farmasøytisk sammensetning egnet for injeksjon eller intravenøs infusjon Sure sammensetninger (< ph 4) tilveiebrakte hensiktsmessig balanse av økt løselighet av SNS-9 og ønskede farmasøytiske egenskaper (f.eks. økt pasientvelvære ved å medføre mindre irritasjon omkring injeksjonsområdet). Et illustrativ eksempel på en egnet sammensetning omfatter: mg SNS-9 per ml av vandig løsning av 4,% sorbitol som er justert til ph 2, med metansulfonsyre. En protokoll for å lage en slik løsning inkluderer følgende for å lage en 0 mg/ ml presentasjon: 0 mg av SNS-

11 9 og 40 mg D-sorbitol er tilsatt til destillert vann; volumet er justert opp til et volum på ml; ph i den resulterende løsningen er justert til 2, med metansulfonsyre. Den resulterende sammensetningen er også egnet for lyofilisering. Den lyofiliserte formen er så rekonstituert med sterilt vann til passende konsentrasjon før bruk. 1 EKSEMPEL 2 Farmakokinetikk av SNS-9 i kreftpasienter SNS-9 ble administrert til innskrevne pasienter i opptil seks sykluser. En syklus er definert som en tre ukers periode hvor SNS-9 er administrert på den første dagen i hver syklus (dag 0), fulgt av minst 21 dager ved observasjon. SNS-9 ble administrert til grupper på minst 3 pasienter og doseeskalering inntraff ved sekvensiell gruppe. Doser av SNS-9 var lineær med AUC og dets farmakokinetikkegenskaper var uvanlig konsekvent blant pasienter i samme gruppe. Figur 1 viser plasmakonsentrasjoner av SNS-9 over tid blant de ulike pasientgrupper og tabell 1 viser farmakokinetikkparameterne avledet derfra. Tabell 1 Dose HL C0 C MAX AUClast AUCIN_o Cl_obs Vz_obs Vss_obs MRTINF_ (mg/m 2 time (ng/mt) (ng/ml) t*ng/ml bs ml/min/ (l/kg) (l/kg) Obs ) t*ng/ml kg (time) 3 16,27 12,2 138,80 70, , 1,14 1, 1,44 21,06 SD 4,871 82,282 80,66 87, ,318 0,297 0,277 6,836 6,69 376,79 347, , ,29 0,71 1,28 1,24 29,0 SD 0, ,98 214,96 170,6 24,64 0,13 0,29 0,218 1, , , ,67 39,3 6329,1 0,78 1,17 1,07 23,67 SD 3,896 12,71 6,14 292, ,804 0,196 0,28 0,184, , , , ,03 126,32 0,83 1,1 1,06 21,6 SD 2, , ,02 488,43 81,48 0,8 0,124 0,16, , ,2 2868,00 298,3 2734,36 0,99 1,7 1,46 28,90 SD 0,32 189, , , ,787 0,616 0,67 0,47 8, , ,47 437, , ,18 0,83 1, 1,08 23,71 SD 4,1 221, 1947, ,12 181,44 0,32 0,37 0,218 6,93

12 11 P a t e n t k r a v 1. Anvendelse av SNS-9 for fremstilling av et medikament for behandling av kreft hvor sammensetningen er administrert til en pasient i en dose på mg/m 2 - mg/m 2 av SNS Anvendelsen ifølge krav 1, hvori dosen er mg/m 2-0 mg/m Anvendelsen ifølge krav 1, hvori dosen er mg/m 2-7 mg/m Anvendelsen ifølge krav 1, hvori dosen er 40 mg/m 2-80 mg/m 2.. Anvendelsen ifølge krav 1, hvori dosen er 0 mg/m 2-90 mg/m Anvendelsen ifølge krav 1, hvori kreften som blir behandlet er valgt fra gruppen bestående av blærekreft, brystkreft, cervical kreft, tarmkreft, spiserørskreft, hode og nakkekreft, leukemi, leverkreft, lungekreft, lymfom, melanoma, myeloma, neuroblastoma, eggstokkreft, bukspyttkjertelkreft, prostatakreft, renalkreft, sarkoma, hudkreft, magekreft, testikkelkreft, tyroidkreft, og livmorkreft. 7. Anvendelsen ifølge krav 1, hvori dosen er mg/m 2-0 mg/m 2 og kreften som blir behandlet er en fast tumor. 8. Anvendelsen ifølge krav 1, hvor dosen er 60 mg/m 2 - mg/m 2 og kreften som blir behandlet er hematologisk kreft Anvendelsen ifølge krav 1, ved at den i tillegg omfatter administrering til en pasient av et terapeutisk effektiv dose av en støttebehandlingsforbindelse.

13 12. Anvendelsen ifølge krav 9, hvor den støttende behandlingsforbindelse er en antiemetisk forbindelse. 11. Anvendelsen ifølge krav 9, hvor den støttende behandlingsforbindelse er en hematopoietisk forbindelse Anvendelse av SNS-9 for fremstilling av et medikament for anvendelse i en metode som omfatter: i) administrering av en dose på mg/m 2 - mg/m 2 av SNS-9 til en pasient; ii) vente en periode på minst en dag hvor personen ikke blir administrert noe SNS-9; iii) administrering av nok en dose av mg/m 2 - mg/m 2 av SNS-9 til pasienten; og iv) repetere trinn ii) til iii) en rekke ganger. 13. Anvendelsen ifølge krav 12 hvori venteperioden er minst 2 dager. 14. Anvendelsen ifølge krav 12 hvori venteperioden er minst 3 dager Anvendelsen ifølge krav 12 hvori venteperioden er minst 6 dager. 16. Anvendelsen ifølge krav 12 hvori venteperioden er minst 13 dager. 17. Anvendelsen ifølge krav 12 hvori venteperioden er minst dager Anvendelsen ifølge krav 12 hvori venteperioden er minst 27 dager.

14 Anvendelsen av SNS-9 for fremstilling av et medikament for bruk ved administrering av en ukentlig dose a SNS-9 til en pasient.. Anvendelsen av SNS-9 for fremstilling av et medikament for bruk ved administrering av en dose av SNS-9 til en pasient hver tredje uke. 21. Anvendelsen av SNS-9 for fremstilling av et medikament for anvendelse i en metode omfattende en syklus, hvori syklusen omfatter administrering av en dose av SNS-9 til en person hver uke i tre uker etterfulgt av en periode på minst to uker hvor ingen SNS- 9 blir administrert til nevnte person og hvori syklusen er repetert en rekke ganger Anvendelse av SNS-9 for fremstilling av et medikament for bruk i en metode for å behandle kreft omfattende administrering til en pasient en dose på mg/m 2 - mg/m 2 av SNS-9 og administrering til en pasient en terapeutisk effektiv dose av en hematopoietisk forbindelse. 23. Anvendelsen ifølge krav 22 hvori den hematopoietiske forbindelse er G-CSF Anvendelsen ifølge krav 22 hvori den hematopoietiske forbindelse er GM-CSF. 2. Anvendelsen ifølge krav 22 hvori den hematopoietiske forbindelse er erytopoietin. 26. Anvendelsen ifølge krav 22 hvori den hematopoietiske forbindelse er erytopoiesestimulerende protein En farmasøytisk sammensetning k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter (+)-1,4-dihydro-7-[(3S,4S)-3-metoksy-4(metylamino)-1-pyrrolidinyl]-4- okso-1-(2-tiasolyl)-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre og en syre.

15 Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 27, k a r a k t e r i s e r t v e d at den videre omfatter vann. 29. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 27, k a r a k t e r i s e r t v e d at sammensetningen har en ph på mindre enn 4.. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 27, k a r a k t e r i s e r t v e d at sammensetningens ph er mellom 2,3 til 2, Sammensetningen ifølge krav 27, k a r a k t e r i s e r t v e d at syren er en organisk eller uorganisk syre. 32. Sammensetning ifølge krav 31, k a r a k t e r i s e r t v e d at syren er valgt fra eddiksyre, askorbinsyre, benzensulfonsyre, etansulfonsyre, glykolsyre, saltsyre, hydrogenbromid, hydroksyetansulfonsyre, melkesyre, maleinsyre, metansulfonsyre, propionsyre, ravsyre, svovelsyre, trifluoreddiksyre og toluensulfonsyre Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 27, k a r a k t e r i s e r t v e d at syren er metansulfonsyre. 34. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 27, k a r a k t e r i s e r t v e d at den videre omfatter en tonisiterende forbindelse Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 34, k a r a k t e r i s e r t v e d at den tonisiterende forbindelse er valgt fra en aminosyre, elektrolytt, monosakkarid, disakkarid og heksahydrisk alkohol.

16 1 36. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 34, k a r a k t e r i s e r t v e d at den tonisiterende forbindelsen er sorbitol. 37. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 27, hvori (+)-1,4-dihydro-7-[(3S,4S)-3- metoksy-4(metylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-okso-1-(2-tiasolyl)-1,8-naftyridin-3- karboksylsyre er til stede i en mengde på mg/ml. 38. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 37, k a r a k t e r i s e r t v e d at sorbitol er til stede i en mengde på 4,% Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 27, k a r a k t e r i s e r t v e d at ph i sammensetningen er 2, Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 27, k a r a k t e r i s e r t v e d at sammensetningen omfatter 0 mg av (+)-1,4-dihydro-7-[(3S,4S)-3- metoksy-4(metylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-okso-1-(2-tiasolyl)-1,8-naftyridin-3- karboksylsyre og 40 mg sorbitol per ml av sammensetningen. 41. Et lyofilisert pulver k a r a k t e r i s e r t v e d at det omfatter (+)-1,4-dihydro-7-[(3S,4S)-3-metoksy-4(metylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-okso-1-(2- tiasolyl)-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre og en syre. 42. En vandig farmasøytisk sammensetning k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter 0 mg av (+)-1,4-dihydro-7-[(3S,4S)-3-metoksy- 4(metylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-okso-1-(2-tiasolyl)-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre og 40 mg sorbitol per ml av sammensetningen hvori sammensetningen har en ph på 2, som er justert med metansulfonsyre. 3

17 16 P a t e n t k r a v 1. Forbindelse som er (+)-1,4-dihydro-7-[(3S,4S)-3-metoksy-4(metylamino)-1- pyrrolidinyl]-4-okso-1-(2-tiasolyl)-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre for anvendelse i en metode for behandling av leukemi i en pasient, hvori metoden omfatter å administrere forbindelsen til pasienten i en dose på 60 mg/m 2 - mg/m Forbindelse for anvendelse ifølge krav 1, hvori metoden omfatter å administrere forbindelsen til pasienten i kombinasjon med en støttebehandlingsforbindelse valgt fra gruppen bestående av fenotiazin, butyrofenon, benzodiazipin, kortikosteroid, serotoninantagonist, cannabinoid, NK reseptor antagonist, granulocyt kolonistimulerende faktor, granulocyt makrofag kolonistimulerende faktor, erytropoietin, erytroposestimulerende protein, darbepoetin alfa, og derivater derav. 3. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 1, hvori metoden omfatter: i) administrering av en dose av forbindelsen på 60 mg/m 2 - mg/m 2 ; ii) vente en periode på minst to dager hvor forbindelsen ikke blir administrert; iii) administrering av nok en dose av forbindelsen på 60 mg/m 2 - mg/m 2 ; og iv) repetere trinn ii) til iii) en rekke ganger Forbindelse for anvendelse ifølge krav 3, hvori venteperioden er minst 2 dager, minst 3 dager, minst 6 dager, minst 13 dager, minst dager eller minst 27 dager.. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 3, hvori venteperioden er minst 6 dager og trinn ii) til iii) repeteres minst tre, eller minst fem ganger. 6. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 3, hvori venteperioden er minst dager og trinn ii) til iii) repeteres minst tre, eller minst fem ganger. 3

18 17 7. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 3, hvori venteperioden er minst 27 dager og trinn ii) til iii) repeteres minst tre, eller minst fem ganger. 8. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 1, hvori metoden omfatter å administrere dosen på 60 mg/m 2 - mg/m 2 hver uke, hver andre uke, hver tredje uke eller hver fjerde uke. 9. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 1, hvori metoden omfatter en syklus, hvori syklusen omfatter administrering av dosen på 60 mg/m 2 - mg/m 2 hver uke i tre uker etterfulgt av en periode på minst to uker hvor forbindelse ikke blir administrert og hvori syklusen er repetert en rekke ganger. 1. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 1, hvori den ukentlige dosen er 60 mg/m 2-90 mg/m 2, 60 mg/m 2-70 mg/m 2, 6 mg/m 2-7 mg/m 2, 70 mg/m 2-80 mg/m 2, 7 mg/m 2-8 mg/m 2, 80 mg/m 2-90 mg/m 2, 8 mg/m 2-9 mg/m 2, 90 mg/m 2-0 mg/m 2, 9 mg/m 2 - mg/m 2, 0 mg/m 2-1 mg/m 2, mg/m 2-11 mg/m 2, 1 mg/m 2-1 mg/m 2, 11 mg/m 2-12 mg/m 2, 1 mg/m 2-1 mg/m 2, 12 mg/m 2-13 mg/m 2, 1 mg/m mg/m 2, 13 mg/m 2-14 mg/m 2, eller 140 mg/m 2 - mg/m Forbindelse for anvendelse ifølge krav 1, hvori metoden omfatter å administrere forbindelsen i form av en farmasøytisk sammensetning omfattende forbindelsen og en syre i en vandig løsning, hvori løsningens ph er 2 3,. 12. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 11, hvori syren er eddiksyre, askorbinsyre, benzensulfonsyre, etansulfonsyre, glykolsyre, saltsyre, hydrogenbromid, hydroksyetansulfonsyre, melkesyre, maleinsyre, metansulfonsyre, propionsyre, ravsyre, svovelsyre, trifluoreddiksyre eller toluensulfonsyre Forbindelse for anvendelse ifølge krav 11, hvori syren er metansulfonsyre.

19 18 NWE/HBA P NO / NO D1 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. NYE KRAV vis endringer 1 Avdelt fra patentsøknad nr SNS-9 og metoder for anvendelse av det samme.

20 19 N y e P a t e n t k r a v 1. Forbindelse som er (+)-1,4-dihydro-7-[(3S,4S)-3-metoksy-4(metylamino)-1- pyrrolidinyl]-4-okso-1-(2-tiasolyl)-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre for anvendelse i en metode for behandling av leukemi i en pasient, hvori metoden omfatter å administrere forbindelsen til pasienten i en ukentlig dose på 60 mg/m 2 - mg/m Forbindelse for anvendelse ifølge krav 1, hvori metoden omfatter å administrere forbindelsen til pasienten i kombinasjon med en støttebehandlingsforbindelse valgt fra gruppen bestående av fenotiazin, butyrofenon, benzodiazipin, kortikosteroid, serotoninantagonist, cannabinoid, NK reseptor antagonist, granulocyt kolonistimulerende faktor, granulocyt makrofag kolonistimulerende faktor, erytropoietin, erytroposestimulerende protein, darbepoetin alfa, og derivater derav. 3. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 1, hvori metoden omfatter: i) administrering av en ukentlig dose av forbindelsen på 60 mg/m 2 - mg/m 2 ; ii) vente en periode på minst toseks dager hvor forbindelsen ikke blir administrert; iii) administrering av nok en ukentlig dose av forbindelsen på 60 mg/m 2 - mg/m 2 ; og iv) repetere trinn ii) til iii) en rekke ganger Forbindelse for anvendelse ifølge krav 3, hvori venteperioden er minst 2 dager, minst 3 dager, minst 6 dager, minst 13 dager, minst dager eller minst 27 dager.. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 3, hvori venteperioden er minst 6 dager og trinn ii) til iii) repeteres minst tre, eller minst fem ganger Forbindelse for anvendelse ifølge krav 3, hvori venteperioden er minst dager og trinn ii) til iii) repeteres minst tre, eller minst fem ganger.

21 7. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 3, hvori venteperioden er minst 27 dager og trinn ii) til iii) repeteres minst tre, eller minst fem ganger Forbindelse for anvendelse ifølge krav 1, hvori metoden omfatter å administrere den ukentlige dosen på 60 mg/m 2 - mg/m 2 hver uke, hver andre uke, hver tredje uke eller hver fjerde uke. 9. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 1, hvori metoden omfatter en syklus, hvori syklusen omfatter administrering av dosen på 60 mg/m 2 - mg/m 2 hver uke i tre uker etterfulgt av en periode på minst to uker hvor forbindelse ikke blir administrert og hvori syklusen er repetert en rekke ganger.. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 1, hvori den ukentlige dosen er 60 mg/m 2-90 mg/m 2, 60 mg/m 2-70 mg/m 2, 6 mg/m 2-7 mg/m 2, 70 mg/m 2-80 mg/m 2, 7 mg/m 2-8 mg/m 2, 80 mg/m 2-90 mg/m 2, 8 mg/m 2-9 mg/m 2, 90 mg/m 2-0 mg/m 2, 9 mg/m 2 - mg/m 2, 0 mg/m 2-1 mg/m 2, mg/m 2-11 mg/m 2, 1 mg/m 2-1 mg/m 2, 11 mg/m 2-12 mg/m 2, 1 mg/m 2-1 mg/m 2, 12 mg/m 2-13 mg/m 2, 1 mg/m mg/m 2, 13 mg/m 2-14 mg/m 2, eller 140 mg/m 2 - mg/m Forbindelse for anvendelse ifølge krav 1, hvori metoden omfatter å administrere forbindelsen i form av en farmasøytisk sammensetning omfattende forbindelsen og en syre i en vandig løsning, hvori løsningens ph er 2 3, Forbindelse for anvendelse ifølge krav 11, hvori syren er eddiksyre, askorbinsyre, benzensulfonsyre, etansulfonsyre, glykolsyre, saltsyre, hydrogenbromid, hydroksyetansulfonsyre, melkesyre, maleinsyre, metansulfonsyre, propionsyre, ravsyre, svovelsyre, trifluoreddiksyre eller toluensulfonsyre. 13. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 11, hvori syren er metansulfonsyre.

22 18 Sammendrag O. nr. P NO01 Foreliggende oppfinnelse vedrører SNS-9 og metoder for behandling av kreft ved anvendelse av det samme. Figur 1 viser plasmakonsentrasjonene til SNS-9 over tid blant de ulike pasientgruppene. SNS er en ny nafhydrin cytotoskisk forbindelse som tidligere var kjent som AG-732, se for eksempel Tsuzki et al., Tetrahedron- Asymmetry 12: (01) og US patent nr.,817,669. Det kjemiske navnet til SNS-9 er (+)-1,4-dihydro-7-[(3S,4S)-3-metoksy- 4(metylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-okso-1-(2-tiasolyl)-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre. Enkelte oversettelser er anmerket og har strukturen som vist nedenfor.