(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 9/94 (06.01) A61K 31/403 (06.01) A61K 31/43 (06.01) A61K 31/436 (06.01) A61K 31/38 (06.01) A61K 31/ (06.01) A61P 9/ (06.01) A61P 2/04 (06.01) A61P 2/06 (06.01) A61P 2/16 (06.01) A61P 2/18 (06.01) A61P 2/24 (06.01) A61P 2/28 (06.01) A61P 2/36 (06.01) A61P 43/00 (06.01) C07D 221/16 (06.01) C07D 223/32 (06.01) C07D 26/34 (06.01) C07D 491/048 (06.01) C07D 49/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato.08.2 () Prioritet , JP, (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR Utpekte samarbeidende stater RS (73) Innehaver Astellas Pharma Inc., 3-11, Nihonbashi-Honcho 2-chome Chuo-ku, Tokyo , Japan (72) Oppfinner HAYASHIBE, Satoshi, c/o Astellas Pharma Inc.3-11 Nihonbashi-Honcho 2- chomechuo-ku, Tokyo , Japan YAMASAKI, Shingo, c/o Astellas Pharma Inc.3-11 Nihonbashi-Honcho 2- chomechuo-ku, Tokyo , Japan SHIRAISHI, Nobuyuki, c/o Astellas Pharma Inc.3-11 Nihonbashi-Honcho 2- chomechuo-ku, Tokyo ,JP-Japan HOSHII, Hiroaki, c/o Astellas Pharma Inc.3-11 Nihonbashi-Honcho 2-chomeChuoku, Tokyo , Japan TOBE, Takahiko, c/o Astellas Pharma Inc.3-11 Nihonbashi-Honcho 2-chomeChuoku, Tokyo , Japan (74) Fullmektig Tandbergs Patentkontor AS, Postboks 170 Vika, 0118 OSLO, Norge (4) Benevnelse Kondensert indanforbindelse (6) Anførte publikasjoner JP-T , WO-A1-06/033318, WO-A1-06/ BHATTACHARYA S. ET AL.: 'Synthesis and stereochemical...pyrrole derivatives' JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1 vol. 1, 1984, pages - 13 MAITI S. B. ET AL.: 'Role of remote heteroatoms...tetrahydropyridines' JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1 vol. 3, 1988, pages PARCELL R. F. ET AL.: 'The preparation of tetrahydropyridines from enamines and imines' JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY vol. 28, no. 12, 1963, pages

2 1 Beskrivelse Teknisk felt Foreliggende oppfinnelse omhandler et farmasøytikum, spesielt en kondensert indanforbindelse som er nyttig som en NMDA reseptorantagonist Bakgrunnsteknikk Glutaminsyre virker som en nevrotransmitter i sentralnervesystemet til pattedyr, og kontrollerer aktiviteten av nevrocytter eller frigivelsen av nevrotransmittere via en glutamatreseptor som eksisterer i synapser. For tiden blir en glutamatreseptor klassifisert til en ionotropisk reseptor og en metabotropisk reseptor fra mange farmakologiske og fysiologiske studier (Hollmann M. og Heinemann S., Annu. Rev. Neurosci., 17 (1994) 31-8). En NMDA (N-metyl-D-asparginsyre) reseptor er en ionotropisk glutamatreseptor spesifikt sensitiv overfor NMDAen som en agonist (Moriyoshi K., Nature, 34 (1991) 31-37; Meguro H., Nature, 37 (1992) 70-74); og har høy Ca 2+ -ion permeabilitet (Iino M., J. Physiol., 424 (1990) 11-16). NMDA reseptoren blir uttrykt med et spesifikt mønster i sentralnervesystemet (Ozawa S., Prog. Neurobiol., 4 (1998) ). Fra mange farmakologiske og biologiske studier, antas det at en NMDA reseptor er involvert i høyere nerveaktiviteter slik som hukommelse, læring og lignende (Morris R. G., Nature, 319 (1986) ; Tsien J. Z., Cell, 87 (1996) ). På den andre siden, foreslås det at den akutte eller kroniske forbedring eller inhibering av NMDA reseptoraktiviteten relateres til ulike nervesystemsykdommer, for eksempel, iskemisk apopleksi, hemorragisk hjernelidelse, traumatisk hjernelidelse, nevrodegenerative lidelser (Alzheimers sykdom, cerebrovaskulær demens, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, amyotrofisk lateralsklerose og lignende), glaukom, AIDS encefalopati, avhengighet, schizofreni, depresjon, mani, stress-relaterte sykdommer, epilepsi, smerte og lignende (Beal M. F., FASEB J., 6 (1992) ; Heresco-Levy U. og Javitt D. C., Euro. Neuropsychopharmacol., 8 (1998) ; Hewitt D. J., Clin. J. Pain, 16 (00) S73-79). Følgelig tenkes det at legemidler som er i stand til å kontrollere aktiviteten av en NMDA reseptor ville være ekstremt nyttige i klinisk anvendelse. Som legemidler som er i stand til å kontrollere aktiviteten av en NMDA reseptor, blir det rapportert et stort antall ikke-konkurrerende NMDA reseptorantagonister, men mange av dem har ikke blitt brukt i klinisk anvendelse på grunn av deres bivirkninger basert på den NMDA reseptor-antagoniserende effekten derav, for eksempel, mentale avvik slik som hallusinasjoner og forvirring, svimmelhet og lignende. Det har blitt forsøkt å anvende noen av de konvensjonelle NMDA reseptorantagonistene, for eksempel, ketamin og dekstrometorfan, mot smerte eller lignende i klinisk anvendelse (Fisher K., J. Pain Symptom Manage., (00) ). Deres sikkerhetsmargin i behandlinger er imidlertid smal, og deres kliniske bruk er begrenset (Eide P. K., Pain, 8 (1994) ). Memantin er også kjent som en ikke-konkurrerende NMDA reseptorantagonist som har

3 2 1 forholdsvis få bivirkninger (Parsons C. G., Neuropharmacol., 38 (1999) ); og i det siste, har det blitt rapportert at den er effektiv for Alzheimers sykdom (Reisberg B., N. Engl. J. Med., 348 (03) ). Sikkerhetsmarginen for memantin som en medisin er imidlertid fremdeles ikke tilfredsstillende, og utvikling av en NMDA reseptorantagonist som har en bredere sikkerhetsmargin er ønsket (Ditzler K., Arzneimittelforschung, 41 (1991) ; Maier C., Pain, 3 (03) ; Riederer P., Lancet, 338 (1991) 22-23). Det er forventet at dannelse av en slik NMDA reseptorantagonist som er overlegen når det gjelder en bredere sikkerhetsmargin kan medføre ny klinisk nytte for NMDA reseptorantagonisten. Det er kjent at et syklisk aminderivat representert ved den følgende formel har en NMDA reseptorantagonistisk virkning og er nyttig for å behandle og forhindre Alzheimers sykdom, cerebrovaskulær demens, Parkinsons sykdom, iskemisk apopleksi, eller smerte (patentdokument 1). Imidlertid verken viser eller foreslår dette dokumentet den kondenserte indanforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse. [kjem. 1] (For symbolene i formelen, referer til dette dokumentet). Videre er det kjent at en forbindelse representert ved den følgende formelen har antikreft aktiviteter (patentdokument 2). Det er imidlertid verken vist eller forslag om dens NMDA reseptorantagonistiske virkning, eller dens nytte for behandling av Alzheimers sykdom, cerebrovaskulær demens, Parkinsons sykdom, iskemisk apopleksi, smerte eller lignende i henhold til foreliggende oppfinnelse. [kjem. 2] 2 Det blir dessuten foreslått at en forbindelse representert ved den følgende formelen er en ligand for en dopamin D3 reseptor og relateres til sykdommene som gjelder sentralnerver (ikke-patentdokument 1). Imidlertid verken viser eller foreslår dette dokumentet den kondenserte indanforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse.

4 3 [kjem. 3] 1 Videre er en indeno[1,2-b]pyridinforbindelse hvor en fenylgruppe er substituert ved 9b-posisjonen kjent som en ligand for NK-1 og dopaminreseptorer (ikke-patentdokument 2 og ikke-patentdokument 3). Imidlertid verken viser eller foreslår dette dokumentet den kondenserte indanforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse. I tillegg, er det kjent en indeno[1,2-b]pyridinforbindelse hvor en fenylgruppe er substituert ved -posisjonen (ikke-patentdokument 4). Imidlertid verken viser eller foreslår dette dokumentet den kondenserte indanforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse. Det er også foreslått at en forbindelse representert ved den følgende formelen har en katekolaminopptaksinhiberende virkning og kan bli brukt som et anti-depressiva eller en anti-parkinsons sykdom legemiddel (ikke-patentdokument ). Imidlertid verken viser eller foreslår dette dokumentet den kondenserte indanforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse. [kjem. 4] (I formelen, representerer R -H eller metyl). Dessuten, er to forbindelser under kjent på databasen som CAS registernummere og [Kjem. ] 2 [Patentdokument 1] Pamflett av internasjonal patentpublikasjon WO 06/ [Patentdokument 2] Pamflett av internasjonal patentpublikasjon WO 06/ [Ikke-patentdokument 1] ChemBioChem, 04, bind, nr. 4, side [Ikke-patentdokument 2] Tetrahedron, 02, bind 8, nr. 21, side

5 4 [Ikke-patentdokument 3] Tetrahedron Letters, 01, bind 42, nr. 29, side [Ikke-patentdokument 4] Journal of Computational Chemistry, 1993, bind 14, nr. 8, side [Ikke-patentdokument ] Quantitative Structure-Activity Relationships, 1991, bind, nr. 2, side Redegjørelse for oppfinnelse Problem som oppfinnelsen skal løse Et farmasøytikum som har en NMDA reseptorantagonistisk virkning, spesielt, en forbindelse som er nyttig som et profylaktisk og/eller terapeutisk middel for Alzheimers sykdom, cerebrovaskulær demens, Parkinsons sykdom, iskemisk apopleksi, smerte, gjenstridig depresjon, oppmerksomhetssvikt hyperaktivitetslidelse, migrener, schizofreni, generalisert angstlidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse, autisme, bulimi, legemiddelavhengighet eller lignende, er tilveiebrakt. Metoder for å løse problemet Foreliggende oppfinnere har studert en forbindelse som har en NMDA reseptorantagonistisk virkning, og funnet at den kondenserte indanforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse har en NMDA reseptorantagonistisk virkning, og fullførte derved foreliggende oppfinnelse. Det vil si, det følgende er tilveiebrakt ved foreliggende oppfinnelse. (1) En forbindelse ifølge formelen (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav: [kjem. 6] 2 (hvori, Ring A representerer en benzenring eller en tiofenring, R 1 representerer C 1-6 alkyl som kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av -OH, -O-C 1-6 alkyl, amino som kan være substituert med én eller to C 1-6 alkyl, og okso; -O-C 1-6 alkyl; halogen; cyano; eller syklisk amino, n representerer et heltall på 0 til 4 i tilfellet hvor Ring A representerer en benzenring, og representerer et heltall på 0 til 2 i tilfellet hvor Ring A representerer en tiofenring, R 2 representerer -H eller C 1-6 alkyl, R 3 representerer C 1-6 alkyl som kan være substituert med fenyl, sykloalkyl eller -H,

6 1 2 3 R 4 representerer C 1-6 alkyl som kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av -OH, -O-C 1-6 alkyl, amino som kan være substituert med én eller to C 1-6 alkyl, okso og syklisk amino; sykloalkyl; aryl; eller -OH, X 1 representerer -CH 2 -, -O-, -S- eller -CH(R 0 )-, X 2 representerer -C(R A )(R B )- eller -O-, X 3 representerer -C(R C )(R D )-, m representerer et heltall på 1 til 3, R 0 representerer -H, eller R 0 er kombinert med R 4 for å representere C 3- alkylen, og, R A, R B, R C og R D er de samme som eller forskjellige fra hverandre, og representerer -H eller C 1-6 alkyl, hvori, i tilfellet hvor m representerer 2 eller 3, kan hver av R C og R D være de samme som eller forskjellige fra hverandre, forutsatt at 1-metyl-4a-fenyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin, 4afenyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin og 2-(1,2,3,4,,9bheksahydro-4aH-indeno[1,2-b]pyridin-4a-yl)-N,N-dimetyletanamin er utelukket. Det samme skal gjelde senere heri.) (2) Forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (1), hvori Ring A er en benzenring. (3) Forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (1), hvori Ring A er en tiofenring. (4) Forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav beskrevet i den ene eller andre av (2) eller (3), hvori X 1 er -CH 2 -, X 2 er -CH 2 -, X 3 er -CH 2 - og m er 2. () Forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (4), hvori R 4 er C 1-6 alkyl som kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av -OH, -O-C 1-6 alkyl, amino som kan være substituert med én eller to C 1-6 alkyl, okso og syklisk amino. (6) Forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (), hvori R 4 er metyl, etyl, isopropyl, metoksymetyl eller etoksymetyl. (7) Forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (6), hvori R 3 er -H, metyl eller etyl. (8) Forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (7), hvori R 2 er -H eller metyl. (9) Forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (8), hvori n er 0. () Forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (1), som er (4aRS,9bRS)-4a-metyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin, (4aRS,9bRS)- 1,4a-dimetyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin, (4aRS,9bRS)-4a-etyl- 2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin, (4aR,9bR)-4a-metyl-2,3,4,4a,,9bheksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin, (4aS,9bS)-4a-metyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1Hindeno[1,2-b]pyridin, (4aRS,9bSR)-4a-isopropyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-

7 indeno[1,2-b]pyridin, (4aR,9bR)-4a-etyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2- b]pyridin, (4aS,9bS)-4a-etyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin, (4aRS,9bRS)-8-metoksy-1,4a-dimetyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2- b]pyridin, (4aRS,9bRS)-4a,9b-dimetyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2- b]pyridin, (4aRS,9bRS)-4a-(etoksymetyl)-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2- b]pyridin, (3bRS,7aRS)-2,7a-dimetyl-4,,6,7,7a,8-heksahydro-3bH-tieno[2',3': 4,]syklopenta[1,2-b]pyridin, (4aRS,9bRS)-4a-(metoksymetyl)-9b-metyl-2,3,4,4a,,9bheksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin, (ars,bsr)-a-metyl-1,2,3,4,,a,6,boktahydroindeno[1,2-b]azepin, [(4aRS,9bRS)-4a-etyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1Hindeno[1,2-b]pyridin-8-yl]metanol, (4aRS,9bRS)-4a-metyl-1,2,3,4,4a,9bheksahydro[1]benzotieno[3,2-b]pyridin, (4aR,9bR)-4a,9b-dimetyl-2,3,4,4a,,9bheksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin eller (4aS,9bS)-4a,9b-dimetyl-2,3,4,4a,,9bheksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. (11) Forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (1), som er (4aRS,9bRS)-4a-metyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin, (4aR,9bR)- 4a-metyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin, (4aS,9bS)-4a-metyl- 2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin, (4aRS,9bRS)-4a-etyl-2,3,4,4a,,9bheksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin, (4aR,9bR)-4a-etyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1Hindeno[1,2-b]pyridin, (4aS,9bS)-4a-etyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2- b]pyridin, (4aRS,9bRS)-4a,9b-dimetyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2- b]pyridin, (4aR,9bR)-4a,9b-dimetyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin eller (4aS,9bS)-4a,9b-dimetyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. (12) En farmasøytisk sammensetning omfattende forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (1), og en farmasøytisk akseptabel eksipiens. (13) En farmasøytisk sammensetning for behandling av Alzheimers sykdom, cerebrovaskulær demens, Parkinsons sykdom, iskemisk apopleksi, smerte, gjenstridig depresjon, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetslidelse, migrener, schizofreni, generalisert angstlidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse, autisme, bulimi eller medikamentavhengighet, som omfatter forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (1), eller 4a-fenyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel eksipiens. (14) Den farmasøytiske sammensetningen ifølge (13), som er en farmasøytisk sammensetning for behandling av Alzheimers sykdom, cerebrovaskulær demens, Parkinsons sykdom, gjenstridig depresjon, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetslidelse eller migrener. (1) Anvendelse av forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (1), eller 4a-fenyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for tilvirkningen av en farmasøytisk sammensetning for behandling

8 av Alzheimers sykdom, cerebrovaskulær demens, Parkinsons sykdom, iskemisk apopleksi, smerte, gjenstridig depresjon, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetslidelse, migrener, schizofreni, generalisert angstlidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse, autisme, bulimi eller medikamentavhengighet. (16) Anvendelsen ifølge (1), hvori den farmasøytiske sammensetningen for behandling av Alzheimers sykdom, cerebrovaskulær demens, Parkinsons sykdom, iskemisk apopleksi, smerte, gjenstridig depresjon, oppmerksomhetssvikthyperaktivitetslidelse, migrener, schizofreni, generalisert angstlidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse, autisme, bulimi eller medikamentavhengighet er en farmasøytisk sammensetning for behandling av Alzheimers sykdom, cerebrovaskulær demens, Parkinsons sykdom, gjenstridig depresjon, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetslidelse eller migrener. (17) Anvendelsen av en effektiv mengde av forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (1) eller 4a-fenyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2- b]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for en fremgangsmåte for behandling av Alzheimers sykdom, cerebrovaskulær demens, Parkinsons sykdom, iskemisk apopleksi, smerte, gjenstridig depresjon, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetslidelse, migrener, schizofreni, generalisert angstlidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse, autisme, bulimi eller medikamentavhengighet. (18) Fremgangsmåten for behandling ifølge (17), som er en fremgangsmåte for behandling av Alzheimers sykdom, cerebrovaskulær demens, Parkinsons sykdom, gjenstridig depresjon, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetslidelse eller migrener. Videre, omhandler foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning for behandling av Alzheimers sykdom, cerebrovaskulær demens, Parkinsons sykdom, iskemisk apopleksi, smerte, gjenstridig depresjon, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetslidelse, migrener, schizofreni, generalisert angstlidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse, autisme, bulimi, medikamentavhengighet eller lignende, som inneholder forbindelsen ifølge formelen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 1-metyl-4afenyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 4a-fenyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller 2-(1,2,3,4,,9b-heksahydro-4aH-indeno[1,2- b]pyridin-4a-yl)-n,n-dimetyletanamin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Videre, inkluderer denne farmasøytiske sammensetningen et terapeutisk middel for Alzheimers sykdom, cerebrovaskulær demens, Parkinsons sykdom, iskemisk apopleksi, smerte, gjenstridig depresjon, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetslidelse, migrener, schizofreni, generalisert angstlidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse, autisme, bulimi, medikamentavhengighet eller lignende, som inneholder forbindelsen ifølge formelen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 1-metyl-4a-fenyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro- 1H-indeno[1,2-b]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 4a-fenyl- 2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt

9 derav, eller 2-(1,2,3,4,,9b-heksahydro-4aH-indeno[1,2-b]pyridin-4a-yl)-N,Ndimetyletanamin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Videre omhandler foreliggende oppfinnelse anvendelse av forbindelsen ifølge formelen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 1-metyl-4a-fenyl-2,3,4,4a,,9bheksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 4afenyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller 2-(1,2,3,4,,9b-heksahydro-4aH-indeno[1,2-b]pyridin-4a-yl)-N,Ndimetyletanamin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for tilvirkningen av et terapeutisk middel for Alzheimers sykdom, cerebrovaskulær demens, Parkinsons sykdom, iskemisk apopleksi, smerte, gjenstridig depresjon, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetslidelse, migrener, schizofreni, generalisert angstlidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse, autisme, bulimi, medikamentavhengighet eller lignende, og en fremgangsmåte for behandling av Alzheimers sykdom, cerebrovaskulær demens, Parkinsons sykdom, iskemisk apopleksi, smerte, gjenstridig depresjon, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetslidelse, migrener, schizofreni, generalisert angstlidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse, autisme, bulimi, medikamentavhengighet eller lignende. Virkninger av oppfinnelsen Forbindelsen ifølge formelen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller 4a-fenyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (som senere heri kan bli referert til som "forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse" i noen tilfeller) har en NMDA reseptorantagonistisk virkning og kan derfor bli brukt som et profylaktisk og/eller terapeutisk middel for Alzheimers sykdom, cerebrovaskulær demens, Parkinsons sykdom, iskemisk apopleksi, smerte, gjenstridig depresjon, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetslidelse, migrener, schizofreni, generalisert angstlidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse, autisme, bulimi, medikamentavhengighet eller lignende. Beste måte for å utføre oppfinnelsen Senere heri, vil foreliggende oppfinnelse bli beskrevet mer detaljert. I den foreliggende spesifikasjonen refererer "C 1-6 alkyl" til en lineær eller forgrenet alkyl som har 1 til 6 karbonatomer, for eksempel, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-heksyl og lignende. I en annen utførelsesform, er den C 1-3 alkyl, i en videre utførelsesform, metyl eller etyl, og i en enda videre utførelsesform, metyl. "C 3- alkylen" refererer til en lineær eller forgrenet alkylen som har 3 til karbonatomer, for eksempel, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, 1-metylpropylen, 2-metylpropylen, 1-metylbutylen, 2-metylbutylen, 1,1-dimetylpropylen, 1,2-dimetylpropylen, 1,3-

10 dimetylpropylen, 1-etylpropylen og lignende. I en annen utførelsesform, er den trimetylen, tetrametylen eller pentametylen, og i en videre utførelsesform, tetrametylen. "Sykloalkyl" refererer til en C 3-8 mettet hydrokarbonringgruppe, for eksempel, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklooktyl og lignende. I en annen utførelsesform er den C -7 sykloalkyl, i en videre utførelsesform, sykloheksyl. "Aryl" er en C 6-14 mono- til trisyklisk aromatisk hydrokarbonringgruppe, for eksempel, fenyl, naftyl og lignende. I en annen utførelsesform er den fenyl. "Halogen" betyr -F, -Cl, -Br eller -I. "Syklisk amino" er en monovalent gruppe som har minst ett nitrogen som et ringutgjørende atom, hvori nitrogenet har en bindingsarm, eller en monovalent gruppe av 3- til -leddet syklisk amin, som videre kan ha minst ett ring-utgjørende atom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, for eksempel, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1- azepanyl, morfolino, tiomorfolino, 1-piperazinyl eller lignende. I en annen utførelsesform er den 1-pyrrolidinyl eller 1-piperidinyl. I den foreliggende spesifikasjonen, representerer "som kan være substituert" usubstituert eller som har 1 til substituenter. Videre, hvis den har flere substituenter, kan substituentene være de samme eller forskjellige fra hverandre. Visse utførelsesformer angående forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse vil bli beskrevet under. (1) Forbindelsen hvor Ring A er en benzenring. Eller i en annen utførelsesform, forbindelsen hvor Ring A er en tiofenring. (2) Forbindelsen hvor n er 0. Eller i en annen utførelsesform, forbindelsen hvor n er 1, og R 1 er C 1-6 alkyl eller -O-C 1-6 alkyl. (3) Forbindelsen hvor R 2 er -H eller metyl. Eller i en annen utførelsesform, forbindelsen hvor R 2 er -H. Eller i en videre utførelsesform, forbindelsen hvor R 2 er metyl. (4) Forbindelsen hvor R 3 er -H, metyl eller etyl. Eller i en annen utførelsesform, forbindelsen hvor R 3 er -H eller metyl. Eller i en videre utførelsesform, forbindelsen hvor R 3 er -H. Eller i en enda videre utførelsesform, forbindelsen hvor R 3 er metyl. () Forbindelsen hvor R 4 er C 1-6 alkyl som kan være substituert med -O-C 1-6 alkyl. Eller i en annen utførelsesform, forbindelsen hvor R 4 er C 1-3 alkyl som kan være substituert med -O-C 1-2 alkyl. Eller i en videre utførelsesform, forbindelsen hvor R 4 er metyl. Eller i en enda videre utførelsesform, forbindelsen hvor R 4 er etyl. Eller i en enda videre utførelsesform, forbindelsen hvor R 4 er isopropyl. Eller i en ytterligere enda videre utførelsesform, forbindelsen hvor R 4 er metoksymetyl eller etoksymetyl. (6) Forbindelsen hvor X 1 er -CH 2 -. (7) Forbindelsen hvor X 2 er -C(R A )(R B )-, og R A og R B begge er -H. (8) Forbindelsen hvor X 3 er -C(R C )(R D )-, og R C og R D begge er -H, og m er 2.

11 1 2 3 (9) Forbindelsen som er en kombinasjon av minst to grupper som beskrevet i (1) til (8) over. Spesifikke eksempler på forbindelsen inkludert i foreliggende oppfinnelse inkluderer de følgende forbindelser: (4aRS,9bRS)-4a-metyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin, (4aRS,9bRS)-1,4a-dimetyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin, (4aRS,9bRS)-4a-etyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin, (4aR,9bR)- 4a-metyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin, (4aS,9bS)-4a-metyl- 2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin, (4aRS,9bSR)-4a-isopropyl- 2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin, (4aR,9bR)-4a-etyl-2,3,4,4a,,9bheksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin, (4aS,9bS)-4a-etyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro- 1H-indeno[1,2-b]pyridin, (4aRS,9bRS)-8-metoksy-1,4a-dimetyl-2,3,4,4a,,9bheksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin, (4aRS,9bRS)-4a,9b-dimetyl-2,3,4,4a,,9bheksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin, (4aRS,9bRS)-4a-(etoksymetyl)-2,3,4,4a,,9bheksahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin, (3bRS,7aRS)-2,7a-dimetyl-4,,6,7,7a,8- heksahydro-3bh-tieno[2',3':4,]syklopenta[1,2-b]pyridin, (4aRS,9bRS)-4a- (metoksymetyl)-9b-metyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1h-indeno[1,2-b]pyridin, (ars,bsr)-a-metyl-1,2,3,4,,a,6,b-oktahydroindeno[1,2-b]azepin, [(4aRS,9bRS)-4a-etyl-2,3,4,4a,,9b-heksabydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin-8- yl]metanol, (4aRS,9bRS)-4a-metyl-1,2,3,4,4a,9b-heksahydro[1]benzotieno[3,2- b]pyridin, (4aR,9bR)-4a,9b-dimetyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2- b]pyridin og (4aS,9bS)-4a,9b-dimetyl-2,3,4,4a,,9b-heksahydro-1H-indeno[1,2- b]pyridin, og farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelsene. Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan i noen tilfeller eksistere i tautomerer eller geometriske isomerer, avhengig av typene av substituentene. I den foreliggende spesifikasjonen, kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse bli beskrevet i bare én form av isomerer, men foreliggende oppfinnelse inkluderer andre isomerer, isolerte former av isomerene eller en blanding derav. Dessuten kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse ha asymmetriske karbonatomer eller asymmetrier i noen tilfeller, og tilsvarende kan den eksistere i de isolerte former av optiske isomerer. Foreliggende oppfinnelse inkluderer den isolerte formen av den optiske isomeren av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse eller en blanding derav. I tillegg, i de stereokjemiske uttrykkene av en kjemisk struktur, inkluderer forbindelsen betegnet som en racemisk forbindelse, i tillegg til selve den racemiske forbindelsen, isolerte former av hver optiske isomer. For eksempel, hvis den er betegnet som (4aRS,9bRS), er i tillegg til den racemiske som har en relativ konfigurasjon av (4aRS,9bRS), hvert av de optisk aktive produkter, en (4aR,9bR)-form og en (4aS,9bS)- form, og en blanding derav inkludert.

12 Dessuten, kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse danne et syreaddisjonssalt eller et salt med en base, avhengig av typen av substituentene, og disse saltene er inkludert i foreliggende oppfinnelse, så lenge de er farmasøytisk akseptable salter. Spesifikt, inkluderer eksempler derav syreaddisjonssalter med uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogenjodidsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende, og med organiske syrer slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, eplesyre, mandelsyre, vinsyre, dibenzoylvinsyre, ditolylvinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, asparginsyre, glutaminsyre og lignende, og salter med uorganiske baser slik som natrium, kalium, magnesium, kalsium, aluminium og lignende, og organiske baser slik som metylamin, etylamin, etanolamin, lysin, ornitin og lignende, salter med ulike aminosyrer, ammoniumsalter og andre. I tillegg inkluderer foreliggende oppfinnelse også ulike hydrater eller solvater, og polymorfisme av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Foreliggende oppfinnelse inkluderer dessuten også forbindelsene merket med ulike radioaktive isotoper eller ikke-radioaktive isotoper. (Produksjonsprosesser) Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan bli fremstilt ved å anvende ulike kjente syntetiske metoder, ved anvendelse av karakteristikkene basert på deres grunnleggende skjeletter eller typene av substituentene. På dette tidspunkt, avhengig av typene av de funksjonelle gruppene, er det i noen tilfeller effektivt fra synspunktet for fremstillingsteknikkene å substituere den funksjonelle gruppen med en passende beskyttende gruppe (en gruppe som er i stand til å bli enkelt konvertert til den funksjonelle gruppen), i løpet av trinnene fra utgangsmaterialer til mellomprodukter. Eksempler på den beskyttende gruppen inkluderer beskyttelsesgruppene som beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis (3. utgave, 1999)", redigert ved Greene og Wuts, og lignende, som kan bli passende valgt og brukt avhengig av reaksjonsbetingelsene. I disse metodene, kan en ønsket forbindelse bli oppnådd ved å introdusere den beskyttende gruppen for å utføre reaksjonen, og så, hvis ønsket, fjerne den beskyttende gruppen. Dessuten, kan en annen forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse også bli fremstilt ved å videre utføre en fremgangsmåte velkjent for en fagperson, slik som vanlig N-alkylering, reduksjon, oksidasjon, hydrolyse og lignende for forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse. For eksempel kan en annen forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse også bli fremstilt ved å utføre en reaksjon som kan bli anvendt for introduksjon av en gruppe representert ved -R 3 annen enn -H på nitrogen ved en fagperson, slik som vanlige N- alkyleringsreaksjoner, reduktive amineringsreaksjoner og lignende, for forbindelsen (1c) eller (1e) oppnådd i den første produksjonsprosessen, forbindelsen (2d) oppnådd i den

13 12 1 andre produksjonsprosessen, forbindelsen (3c) oppnådd i tredje produksjonsprosess, eller forbindelsen (4d) oppnådd i fjerde produksjonsprosess. Videre kan introduksjonen av en gruppe representert ved -R 3 annen enn -H på nitrogen bli gjennomført ved et trinn i løpet av fremstilling av mellomprodukter, eller spesifikt, kan for eksempel, introduksjonen også bli gjennomført ved et trinn av forbindelsen (3b) eller forbindelsen (4c). Under heri, vil det bli beskrevet typiske produksjonsprosesser for forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse. Hver av produksjonsprosessene kan også bli utført med referanse til dokumentene vedlagt til beskrivelsen heri. I tillegg kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse som har et skjelett ikke inkludert i de typiske produksjonsprosessene bli fremstilt basert på beskrivelsen i preparative eksempler og eksempler som beskrevet senere, eller ved anvendelse av en fremgangsmåte i samsvar med beskrivelsen, eller ved en modifisert metode derav. (Første produksjonsprosess) [kjem. 7] (Symbolene i formelen representerer betydningene som beskrevet over og R 2A representerer C 1-6 alkyl. Det samme skal gjelde senere her.)

14 13 Foreliggende produksjonsprosess er en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse (1c) eller en forbindelse (1e) ved å redusere en forbindelse (1a) og utføre henholdsvis en reduktiv aminering eller alkyladdisjonsreaksjon for den oppnådde forbindelse (1b) eller forbindelse (1d). 1 (Trinn 1) Det aktuelle trinnet er et trinn for å underkaste forbindelsen (1a) for en reduksjonsreaksjon, og den ene eller andre, eller begge av to typer produkt, det vil si, forbindelsen (1b) og forbindelsen (1d) kan bli oppnådd i noen tilfeller. Som et typisk eksempel på reduksjonsreaksjonen ifølge det aktuelle trinnet, kan det bli eksemplifisert reduksjonsreaksjon ved hydrogenering med en Raney nikkel katalysator. Den aktuelle reduksjonsreaksjonen blir vanligvis utført ved omrøring i 1 time til 1 timer i et løsemiddel inert for reaksjonen fra 0 C til under oppvarming, og foretrukket ved 0 C til romtemperatur, i nærvær av en Raney nikkel. Eksempler på løsemidlet som skal bli brukt heri inkluderer alkoholer slik som metanol, etanol, 2-propanol og lignende; vann; aprotiske polare løsemidler slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N- metyl pyrrolidon, dimetylsulfoksid og lignende; og et blandet løsemiddel derav. Reaksjonen blir utført ved en hydrogenatmosfære på 1 atm til atm. 2 3 (Trinn 2-1) Det aktuelle trinnet er et trinn for å fremstille forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse hvori R 2 er -H ved å syklisere forbindelsen (1b) oppnådd i trinnet 1 ved en reduktiv amineringsreaksjon. Den reduktive amineringsreaksjonen blir vanligvis utført ved omrøring i 0,1 time til timer i et løsemiddel inert for reaksjonen ved -4 C til oppvarming under refluks, foretrukket ved 0 C til romtemperatur, i nærvær av et reduksjonsmiddel. Eksempler på løsemidlet som skal bli brukt heri inkluderer alkoholer; etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, diglyme og lignende; halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan og lignende; eller eddiksyre; og en blanding derav. Eksempler på reduksjonsmidlet inkluderer natrium cyanoborhydrid, natrium triacetoksyborhydrid, natriumborhydrid og lignende. Det er foretrukket i noen tilfeller å utføre reaksjonen i nærvær av et dehydratiseringsmiddel slik som molekylsiler og lignende eller en syre slik som eddiksyre, saltsyre, et titan (IV) isopropoksid kompleks og lignende. Avhengig av reaksjonen, kan forbindelsen bli isolert som et imin-mellomprodukt, det vil si, som forbindelsen (1d) i noen tilfeller, og forbindelsen (1d) kan bli direkte oppnådd i trinnet 1 i noen tilfeller. I et slik tilfelle, kan et iminprodukt bli redusert ved et reduksjonsmiddel slik som natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid og lignende for å oppnå en ønsket forbindelse (1c). Videre istedenfor behandlingen med et reduksjonsmiddel, kan reduksjon i samsvar med trinnet 1

15 14 for den første produksjonsprosessen, eller en reduksjonsreaksjon ved anvendelse av palladium-båret karbon istedenfor Raney nikkel bli anvendt i et løsemiddel slik som alkoholer, etylacetat og lignende i nærvær eller fravær av en syre slik som eddiksyre, saltsyre og lignende. 1 (Trinn 2-2) Det aktuelle trinnet er et trinn for fremstilling av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse hvori R 2 er C 1-6 alkyl ved å underkaste forbindelsen (1d) oppnådd som et mellomprodukt ifølge trinnet 1 eller trinnet 2-1 for en alkyladdisjonsreaksjon. Alkyladdisjonsreaksjonen blir utført ved å tillate et alkyladditiv å undergå en reaksjon og vanligvis omrøring i 0,1 time til timer i et løsemiddel inert for reaksjonen fra -78 C til romtemperatur, foretrukket ved -0 C til 0 C, og hvis nødvendig, i nærvær av en Lewissyre. Eksempler på løsemidlet som skal bli brukt heri inkluderer etere; mettede hydrokarboner slik som heksan, pentan, heptan og lignende; aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen, xylen og lignende; og en blanding derav. Eksempler på alkyleringsmidlet inkluderer alkyllitiumreagenser slik som metyllitium, butyllitium og lignende; Grignardreagenser slik som metylmagnesiumbromid, etylmagnesiumklorid og lignende, og eksempler på Lewis-syren inkluderer et bortrifluorid-dietyleter-kompleks, ceriumklorid, magnesiumbromid og lignende. (Andre produksjonsprosess) [kjem. 8]

16 (Symbolene i formelen representerer betydningene som beskrevet over. Det samme skal gjelde senere heri.) Den aktuelle produksjonsprosessen er en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse (2d) ved å utføre en reduksjonsreaksjon eller alkyladdisjonsreaksjon av keton for forbindelsen (1a), omforme hydroksylgruppen på den oppnådde forbindelsen (2a) til en aminogruppe, redusere cyanogruppen på den oppnådde forbindelsen (2b) og utføre en reduktiv amineringsreaksjon for den oppnådde forbindelsen (2c). (Trinn 1) Det aktuelle trinnet er et trinn for å utføre en reduksjonsreaksjon eller alkyladdisjonsreaksjon for forbindelsen (1a). Reduksjonsreaksjonen blir utført ved å tillate et reduksjonsmiddel å undergå en reaksjon og vanligvis omrøring i 0,1 time til timer i et løsemiddel inert for reaksjonen fra -78 C til under oppvarming, foretrukket ved 0 C til romtemperatur. Eksempler på løsemidlet som skal bli brukt heri inkluderer alkoholer; etere; aromatiske hydrokarboner; og et blandet løsemiddel derav. Eksempler på reduksjonsmidlet inkluderer natriumborhydrid, litiumborhydrid, litiumaluminiumhydrid og lignende. Alkyladdisjonsreaksjonen kan bli utført på den samme måten som i trinnet 2-2 ifølge den første produksjonsprosessen. (Trinn 2) Det aktuelle trinnet er et trinn for å omforme hydroksylgruppen av forbindelsen (2a) oppnådd i trinnet 1 til en aminogruppe. Spesifikt kan for eksempel en azideringsreaksjon bli utført, og påfølgende kan en reduksjonsreaksjon bli utført for forbindelsen (2a). Azideringsreaksjonen blir utført ved å tillate et aziderende middel å undergå en reaksjon og vanligvis omrøring i 0,1 time til timer i et løsemiddel inert for reaksjonen, i nærvær av en syrekatalysator hvis nødvendig, og ved anvendelse av en syre som et løsemiddel etter behov, fra -4 C til oppvarming under refluks, foretrukket ved 0 C til romtemperatur. Eksempler på løsemidlet som skal bli brukt heri inkluderer halogenerte hydrokarboner; aprotisk polart løsemiddel; etere; aromatiske hydrokarboner; og en blanding derav. Eksempler på syrekatalysatoren inkluderer trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, et bortrifluorid-dietyleterkompleks og lignende, og eksempler på det aziderende midlet inkluderer natriumazid, litiumazid, trimetylsilylazid og lignende. Påfølgende blir reduksjonsreaksjonen utført ved å tillate en fosfinforbindelse å undergå en reaksjon og vanligvis omrøring i 1 time til 24 timer i et løsemiddel inert for reaksjonen, fra 0 C til oppvarming under refluks, foretrukket ved romtemperatur. Eksempler på løsemidlet som skal bli brukt heri inkluderer alkoholer; etere; og et blandet løsemiddel derav med vann, og lignende. Eksempler på fosfinforbindelsen inkluderer trifenylfosfin og tributylfosfin. Videre, kan denne reduksjonsreaksjonen også bli utført ved vanlig

17 omrøring i 1 time til 24 timer i et inert løsemiddel fra 0 C til oppvarming under refluks, foretrukket ved romtemperatur, i nærvær av en katalytisk reduksjonskatalysator og en hydrogenkilde. Eksempler på løsemidlet som skal bli brukt heri inkluderer alkoholer; etere; etylacetat, et blandet løsemiddel derav med vann og lignende. Eksempler på den katalytiske reduksjonskatalysatoren inkluderer palladium-båret karbon, Raney nikkel, platinaoksid og lignende, og eksempler på hydrogenkilden inkluderer hydrogen, ammoniumformat og lignende, under omgivelsestrykk til undertrykk. Dessuten, kan denne reduksjonsreaksjonen også bli utført ved å tillate et reduksjonsmiddel slik som litiumaluminiumhydrid, og lignende å undergå en reaksjon i etere; aromatiske hydrokarboner som et løsemiddel, fra 0 C til oppvarming under refluks, foretrukket fra romtemperatur til under varming. (Trinn 3) Det aktuelle trinnet er et trinn for å underkaste forbindelsen (2b) oppnådd i trinnet 2 for en reduksjonsreaksjon. Reduksjonsreaksjonen blir utført ved å tillate et reduksjonsmiddel å undergå en reaksjon og vanligvis omrøring i 0,1 time til timer i et løsemiddel inert for reaksjonen fra -78 C til romtemperatur, foretrukket ved -0 C til 0 C. Eksempler på løsemidlet som skal bli brukt heri inkluderer etere; aromatiske hydrokarboner; og et blandet løsemiddel derav. Som reduksjonsmidlet, blir det passende brukt diisobutylaluminumhydrid. (Trinn 4) Det aktuelle trinnet er et trinn for fremstilling av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse ved syklisering av forbindelsen (2c) oppnådd i trinnet 3 ved en reduktiv amineringsreaksjon. Den reduktive amineringsreaksjonen kan bli utført på den samme måten som i trinnet 2-1 av den første produksjonsprosessen. (Tredje produksjonsprosess) [kjem. 9]

18 (Symbolene i formelen representerer betydningene som beskrevet over. Det samme skal gjelde senere heri.) Den aktuelle produksjonsprosessen er en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse (3c) ved å redusere forbindelsen (1a), utføre en sykliseringsreaksjon under en sur betingelse for den oppnådde forbindelsen (3a), og redusere den oppnådde forbindelsen (3b). (Trinn 1) Det aktuelle trinnet er et trinn for å underkaste forbindelsen (1a) for en reduksjonsreaksjon eller en alkyladdisjonsreaksjon. Reduksjonsreaksjonen eller alkyladdisjonsreaksjonen kan bli utført på den samme måten som i trinnet 1 av den andre produksjonsprosessen. (Trinn 2) Det aktuelle trinnet er et trinn for å utføre en sykliseringsreaksjon under en sur betingelse for forbindelsen (3a) oppnådd i trinnet 1. Spesifikt, kan en Ritter-reaksjon bli utført for forbindelsen (3a). Ritter-reaksjonen blir utført ved vanligvis omrøring i 0,1 time til timer uten et løsemiddel eller i et løsemiddel inert for reaksjonen fra -4 C til oppvarming under refluks, foretrukket fra 0 C til oppvarming under refluks i nærvær av en syre. Eksempler på løsemidlet som skal bli brukt heri inkluderer eddiksyre; eddiksyreanhydrid; etere; alifatiske hydrokarboner; halogenerte hydrokarboner; nitrobenzen; og en blanding derav. Eksempler på syren som skal bli brukt inkluderer sulfonsyrer eller hydrater derav slik som metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, trifluormetansulfonsyre og lignende; svovelsyre; trifluoreddiksyre; perklorsyre; fosforsyre; polyfosforsyre; maursyre; og Lewis-syrer slik som et bortrifluorid-dietyleter-kompleks, trimetylsilyltriflat og lignende.

19 18 (Trinn 3) Det aktuelle trinnet er et trinn for fremstilling av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse ved å underkaste forbindelsen (3b) oppnådd i trinnet 2 for en reduksjonsreaksjon. Reduksjonsreaksjonen blir utført ved å tillate et reduksjonsmiddel å undergå en reaksjon og vanligvis omrøring i 0,1 time til timer i et løsemiddel inert for reaksjonen fra - C til oppvarming under refluks, foretrukket fra 0 C til under oppvarming. Eksempler på løsemidlet som skal bli brukt heri inkluderer etere; aromatiske hydrokarboner; og et blandet løsemiddel derav. Eksempler på reduksjonsmidlet inkluderer litiumaluminiumhydrid, et boran/tetrahydrofuran kompleks, natrium bis(2- metoksyetoksy)aluminiumhydrid og lignende. (Fjerde produksjonsprosess) [kjem. ] 1 2 (Symbolene i formelen representerer betydningene som beskrevet over, og -Lv representerer en forlatende gruppe. Det samme skal gjelde senere heri.) Den aktuelle produksjonsprosessen er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, hvori X 2 er -O-, m er 2, X 3 er -C(R C )(R D )-, og R C og R D begge er -H, det vil si en forbindelse (4d), ved å utføre en koplingsreaksjon med en nitrilforbindelse under en sur betingelse for forbindelsen (4a), underkaste den oppnådde forbindelsen (4b) for en ringlukningsreaksjon, og underkaste den oppnådde forbindelsen (4c) for en reduksjonsreaksjon. Videre inkluderer eksempler på den forlatende gruppen klor, brom, hydroksy, metansulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy, trifluormetansulfonyloksy og lignende.

20 (Trinn 1) Det aktuelle trinnet er et trinn for å utføre en koplingsreaksjon med en nitrilforbindelse under en sur betingelse for forbindelsen (4a). Spesifikt kan en Ritterreaksjon bli utført for forbindelsen (4a). Ritter-reaksjonen kan bli utført på den samme måten som i trinnet 2 av den tredje produksjonsprosessen. Videre inkluderer eksempler på nitrilforbindelsen brukt heri kloracetonitril, bromacetonitril og hydroksyacetonitril. (Trinn 2) Det aktuelle trinnet er et trinn for å underkaste forbindelsen (4b) oppnådd i trinnet 1 for en ringlukningsreaksjon. Videre, i tilfellet med anvendelse av hydroksyacetonitril i trinnet 1, i henhold til reaksjonen som skal bli utført i det aktuelle trinnet, kan hydroksylgruppen av forbindelsen (4b) bli konvertert til metansulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy, trifluormetansulfonyloksy eller lignende, og så underkastet reaksjonen ifølge det aktuelle trinnet. Hvis den forlatende gruppen er klor, brom, metansulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy, trifluormetansulfonyloksy eller lignende, kan spesifikt, for eksempel, en O-alkyleringsreaksjon bli anvendt, mens hvis den forlatende gruppen er hydroksy, kan spesifikt, for eksempel, en Mitsunobu-reaksjon bli anvendt. O-alkyleringsreaksjon blir utført ved vanligvis omrøring i 0,1 time til timer i et løsemiddel inert for reaksjonen, fra - C til oppvarming under refluks, foretrukket ved 0 C til romtemperatur i nærvær av en base. Eksempler på løsemidlet som skal bli brukt heri inkluderer etere; aromatiske hydrokarboner; aprotiske polare løsemidler; alkoholer og et blandet løsemiddel derav. Eksempler på basen inkluderer natriummetoksid, kalium t- butoksid, natriumhydrid, kaliumhydroksid, cesiumkarbonat og lignende. Mitsunobu-reaksjonen blir utført ved vanligvis omrøring i 0,1 time til timer i et løsemiddel inert for reaksjonen fra 0 C til oppvarming under refluks, foretrukket ved 0 C til romtemperatur i nærvær av en fosfor(iii)forbindelse og en azodikarbonylforbindelse. Eksempler på løsemidlet som skal bli brukt heri inkluderer halogenerte hydrokarboner; etere; aromatiske hydrokarboner; og et blandet løsemiddel derav. Eksempler på fosfor(iii)forbindelsen inkluderer tributylfosfin, trifenylfosfin og lignende, og eksempler på azodikarbonylforbindelsen inkluderer dietyl azodikarboksylat, 1,1'- (azodikarbonyl)dipiperidin og lignende. Istedenfor anvendelse av en aktivator fremstilt fra fosfor(iii)forbindelsen og azodikarbonylforbindelsen, kan det også bli brukt en reagens slik som cyanometylentributylfosforan og lignende.

21 (Trinn 3) Det aktuelle trinnet er et trinn for fremstilling av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse hvori X 2 er -O-, m er 2, X 3 er -C(R C )(R D )-, og R C og R D begge er -H ved å underkaste forbindelsen (4c) oppnådd i trinnet 2 for en reduksjonsreaksjon. Reduksjonsreaksjonen kan bli utført på den samme måten som i trinnet 3 av den tredje produksjonsprosessen. (Produksjonsprosess 1 for mellomprodukt) [kjem. 11] 1 (Symbolene i formelen representerer betydningene som beskrevet over. Det samme skal gjelde senere heri.) Den aktuelle produksjonsprosessen er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen (1a) hvori m er 1 og X 2 er -C(R A )(R B )- ved å tillate forbindelsen (a) å undergå en reaksjon med en base, og underkaste forbindelsen (b) for en addisjonsreaksjon. Videre, for å introdusere R D som er annen enn -H, kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse bli avledet ved å redusere karbonyl-en av forbindelsen (1a), for eksempel ved å substituere med metoksy ved metylering og så introdusering ved alkylering til -posisjonen av nitril, underkaste produktet for en Ritter-reaksjon i henhold til trinnet 2 av den tredje produksjonsprosessen, og følge trinnet 3 av den tredje produksjonsprosessen. 2 (Trinn 1) Det aktuelle trinnet er et trinn for å tillate forbindelsen (a) å undergå en reaksjon med en base og underkaste forbindelsen (b) for en addisjonsreaksjon. Spesifikt, kan det bli utført en Michael addisjonsreaksjon. Michael addisjonsreaksjonen blir utført ved vanligvis omrøring med akrylonitriler i 0,1 time til timer i et løsemiddel inert for reaksjonen fra - C til oppvarming under refluks, foretrukket ved 0 C til romtemperatur i nærvær av en base. Eksempler på løsemidlet som skal bli brukt heri inkluderer etere; aromatiske hydrokarboner; aprotiske polare løsemidler; alkoholer og et blandet løsemiddel derav. Eksempler på basen inkluderer natriummetoksid, kalium t-butoksid, natriumhydrid, kaliumhydroksid og lignende.

22 21 (Produksjonsprosess 2 for mellomprodukt) [kjem. 12] 1 2 (Symbolene i formelen representerer betydningene som beskrevet over. Det samme skal gjelde senere heri.) Den aktuelle produksjonsprosessen er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen (1a) hvori X 2 er -C(R A )(R B )- ved å tillate forbindelsen (a) å undergå en reaksjon med en base og underkaste forbindelsen (c) for en addisjonsreaksjon. (Trinn 1) Det aktuelle trinnet er et trinn for å tillate forbindelsen (a) å undergå en reaksjon med en base og underkaste forbindelsen (c) for en addisjonsreaksjon. Addisjonsreaksjonen blir utført ved vanligvis omrøring med halogenerte alkyler som har en cyanogruppe eller sulfonyloksyalkyler i 0,1 time til timer i et løsemiddel inert for reaksjonen fra -78 C til oppvarming under refluks, foretrukket fra -78 C til romtemperatur i nærvær av en base. Eksempler på løsemidlet som skal bli brukt heri inkluderer etere; aromatiske hydrokarboner; aprotiske polare løsemidler; alkoholer og et blandet løsemiddel derav. Eksempler på basen inkluderer natriummetoksid, kalium-tbutoksid, natriumhydrid, kaliumhydroksid, litiumdiisopropylamid, litiumheksametyldisilazid og lignende. Forbindelsen i henhold til foreliggende oppfinnelse blir isolert og renset som en fri forbindelse, farmasøytisk akseptable salter derav, hydrater, solvater eller polymorfisme derav. Det farmasøytisk akseptable saltet av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan også bli fremstilt i samsvar med en konvensjonell metode for en saltdannelsesreaksjon. Isolering og rensing blir utført ved å anvende generelle kjemiske operasjoner slik som ekstraksjon, fraksjonell krystallisering, ulike typer fraksjonell kromatografi og lignende. Ulike isomerer kan bli separert ved å velge en passende utgangsforbindelse eller ved anvendelse av forskjellen i de fysikalsk-kjemiske egenskapene mellom isomerer. For eksempel kan den optiske isomeren bli oppnådd ved generelle optiske separasjonsmetoder for racemiske forbindelser (for eksempel, fraksjonell krystallisering for å indusere diastereomersalter med optisk aktive baser eller syrer, kromatografi ved anvendelse av en chiral kolonne og lignende, og andre) og kan også bli fremstilt fra en passende optisk aktiv utgangsforbindelse.