(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) versettelse av europeisk patentskrift (11) /EP B1 (19) RGE (1) Int Cl. C07D 471/06 (06.01) A61K 31/437 (06.01) A61K 31/437 (06.01) A61K 31/498 (06.01) A61K 31/36 (06.01) A61P 31/04 (06.01) C07D 471/16 (06.01) C07D 487/06 (06.01) C07D 19/00 (06.01) Patentstyret (21) versettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato (30) Prioritet , W, PCT/IB08/ , W, PCT/IB09/ , W, PCT/IB09/02843 (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT L PL PT R SE SI SK SM TR (73) Innehaver Actelion Pharmaceuticals Ltd., Gewerbestrasse 16, 4123 Allschwil, CH-Sveits (72) ppfinner HUBSCHWERLE, Christian, c/o Actelion Pharmaceuticals LtdGewerbestrasse 16, CH-4123 Allschwil, CH-Sveits RITZ, Daniel, c/o Actelion Pharmaceuticals LtdGewerbestrasse 16, CH-4123 Allschwil, CH-Sveits RUEEDI, Georg, c/o Actelion Pharmaceuticals LtdGewerbestrasse 16, CH-4123 Allschwil, CH-Sveits SURIVET, Jean-Philippe, c/o Actelion Pharmaceuticals LtdGewerbestrasse 16, CH Allschwil, CH-Sveits ZUMBRU ACKLI, Cornelia, c/o Actelion Pharmaceuticals LtdGewerbestrasse 16, CH-4123 Allschwil, CH-Sveits (74) Fullmektig Plougmann & Vingtoft, Postboks 03 Sentrum, 04 SL, orge (4) Benevnelse TRISYKLISKE ATIBITISKE KSAZLIDIFRBIDELSER (6) Anførte publikasjoner W-A1-07/ W-A2-09/4147

2 TRISYKLISKE ATIBITISKE KSAZLIDIFRBIDELSER Beskrivelse 1 Den foreliggende oppfinnelsen vedrører trisykliske antibiotiske oksazolidononforbindelser, en farmasøytisk antibakteriell sammensetning inneholdende dem og anvendelsen av disse forbindelsene i produksjonen av et medikament for behandling av infeksjoner (f.eks. bakterielle infeksjoner). Disse forbindelsene er nyttige antimikrobielle midler som er virkningsfulle mot forskjellige humane og veterinære patogener inkludert blant annet grampositive og gramnegative aerobe og anaerobe bakterier og mykobakterier. Den intensive bruken av antibiotika har utøvd et selektivt evolusjonært press på mikroorganismer for å produsere genetisk baserte resistensmekanismer. Moderne medisin og sosioøkonomisk atferd forverrer problemet med resistensutvikling ved å skape situasjoner med langsom vekst for patogene mikrober f.eks. i kunstige ledd, og ved å støtte langtidsvertslagre, f.eks. hos pasienter med nedsatt immunforsvar. I sykehusmiljø blir et økende antall stammer av Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp. og Pseudomonas aeruginosa som er hovedkilder til infeksjoner, multiresistente og derfor vanskelige hvis ikke umulige å behandle: - S. aureus er resistent overfor ß-laktamer, kinoloner og nå også overfor vankomycin; - S. pneumoniae er blitt resistent overfor penicillin eller kinolonantibiotika, og også overfor nye makrolider; - Enteroccocci er kinolon- og vankomycinresistent, og ß-laktamantibiotika er utilstrekkelig mot disse stammene; - Enterobacteriacea er cefalosporin- og kinolonresistent; - P. aeruginosa er ß-laktam- og kinolonresistent.

3 2 1 2 Insidensen av multilegemiddelresistente gramnegative stammer slik som Enterobacteriacae og Pseudomonas aeruginosa økes videre jevnt, og det oppstår nye organismer slik som Acinetobacter spp. eller Clostridium difficile, hvilke er valgt under behandling med de aktuelt anvendte antibiotikaene, er i ferd med å bli et alvorlig problem i sykehussammenheng. Det er derfor et stort medisinsk behov for nye antibakterielle midler som overkommer multilegemiddelresistente gramnegative basiller slik som A. baumannii, ESBL-produserende E. coli- og Klebsiella-arter og Pseudomonas aeruginosa (Clinical Infectious Diseases (06), 42, 67 68). I tillegg har mikroorganismer som forårsaker vedvarende infeksjoner i økende grad blitt identifisert som årsak eller medvirkning til alvorlige kroniske sykdommer som magesår og hjertesykdommer. Azatrisykliske antibiotiske forbindelser er allerede blitt beskrevet i W 07/ og W 07/12228 (hvor det beskrives 3-okso-1,2-dihydro-3H-2a,6-diaza-acenaftylen-1- metylderivater), W 07/08197 (som beskriver 4-okso-1,2-dihydro- 4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-1-metylderivater), W 07/11947 (som beskriver 3-okso-,6-dihydro-3H-pyrrolo[1,2,3-de]kinoksalin-6-metylderivater) og W 08/ (som spesielt beskriver 1-(7-okso-,6,9a,9b-tetrahydro-4H,7H-1,6a-diaza-fenalen--yl)- piperidin-4-yl og 1-(-okso-2,3,7a,b-tetrahydro-1H,H-pyrido[3,2,1-ij]kinolin-2-yl)- piperidin-4-ylderivater). Mer nylig er ytterligere azatrisykliske antibiotika blitt beskrevet i W 08/1003, W 08/128942, W 08/12893, W 08/128962, W 09/00074 og W 09/08713 (alle inngitt før, men offentliggjort etter de(n) tidligste prioritetsdatoen(e) for den foreliggende søknaden). Kinolin, naftyridin eller kinoksalinspirooksazolidinon-antibiotikaforbindelser er allerede blitt beskrevet i W 08/ Mer nylig er andre antibiotiske forbindelser omfattende et oksazolidinonmønster blitt beskrevet i W 08/126024, W 08/126034, W 09/ og W 09/419 (alle inngitt før, men offentliggjort etter de(n) tidligste prioritetsdatoen(e) for den foreliggende søknaden). Dessuten er azatrisykliske antibiotika omfattende et oksazolidinonmønster blitt beskrevet i W 09/4147 (prioritet eller innleveringsdatoer er tidligere enn noen av eller alle de i

4 3 den foreliggende søknaden, mens offentliggjøringen fant sted etter de prioriterte datoene for den foreliggende søknaden). Søkerne har nå funnet en ny familie av trisykliske antibiotiske forbindelser tilsvarende formelen I beskrevet nedenfor. Ulike utførelsesformer av oppfinnelsen presenteres heretter: i) ppfinnelsen vedrører for det første forbindelser med formel I A R R 4 [CH 2 ] n R 2 G R 1 R 0 U V I 1 hvori er en binding eller er fraværende; R 0 representerer H eller kan, i tilfellet er en binding, også representere (C1- C3)alkoksy (især metoksy); R 1 representerer H, halogen (spesielt F, Cl eller Br), cyano, (C1-C3)alkyl (spesielt metyl) eller etynyl; U representerer CH eller når er en binding, eller, i tilfellet ---- er fraværende, representerer U CH2, H eller R 9 ; V representerer CH, CR 6 eller ; R 2 representerer H, (C1-C3)alkylkarbonyl eller en gruppe med formelen CH2-R 3 ; R 3 representerer H, (C1-C3)alkyl eller (C1-C3)hydroksyalkyl; R 4 representerer H eller kan, i tilfellene hvori n ikke er 0 og R er H, også representere H; R representerer H, (C1-C3)alkyl (spesielt metyl), (C1-C3)hydroksyalkyl (spesielt hydroksymetyl), (C1-C3)aminoalkyl (spesielt aminometyl), (C1-C3)alkoksy(C1-C3)alkyl

5 4 1 (spesielt metoksymetyl), karboksy eller (C1-C3)alkoksykarbonyl (spesielt metoksykarbonyl); R 6 representerer (C1-C3)hydroksyalkyl (spesielt hydroksymetyl), karboksy, (C1-C3)alkoksykarbonyl eller en gruppe -(CH2)q-R 7 R 8 hvori q er 1, 2 eller 3 og hver av R 7 og R 8 representerer uavhengig H eller (C1-C3)alkyl eller R 7 og R 8 danner sammen med nitrogenatomet som bærer dem en pyrrolidinyl-, piperidinyl-, morfolinyl- eller tiomorfolinylring; R 9 representerer (C1-C3)alkyl (spesielt metyl), 2-hydroksy-etyl, 2-hydroksy-propyl eller 3- hydroksy-propyl; A representerer -(CH2)p-, -CH2CH2CH(H)- eller -CCH2CH(H)-; G representerer en fenylgruppe som er substituert en gang eller to ganger i meta- og/eller paraposisjonen(e) av substituenter valgt uavhengig fra (C1-C4)alkyl, (C1-C3)alkoksy og et halogen (spesielt F), hvorved en (C1-C3)alkoksysubstituent fortrinnsvis er en rettkjedet (C1-C3)alkoksy og i paraposisjon, eller G er en gruppe som har én av formlene G 1 og G 2 under Q Y 1 Y 2 X H Y 3 G 1 G 2 2 hvori Q er eller S og X er CH eller ; og Y 1, Y 2 og Y 3 representerer hver CH, eller Y 1 og Y 3 representerer hver CH og Y 2 representerer, eller Y 1 representerer, Y 2 representerer CH eller og Y 3 representerer CH, eller Y 1 og Y 2 representerer hver CH og Y 3 representerer ; og n er 0 når A representerer -CH2CH2CH(H)- eller -CCH2CH(H)-, og n er 0, 1 eller 2 når A representerer (CH2)p, idet p er 1, 2, 3 eller 4, med det forbehold at summen av n og p da er 2, 3 eller 4 (dvs. når n er 0, er p ikke 1, når n er 1, er p ikke 4 og når n er 2, er p verken 3 eller 4); og til farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel I.

6 Følgende avsnitt tilveiebringer definisjoner av de forskjellige kjemiske enhetene i forbindelsene i henhold til oppfinnelsen og er ment å gjelde uniformt gjennom hele beskrivelsen og kravene med mindre en ellers uttrykkelig angitt definisjon gir en bredere eller nøyaktigere definisjon: Betegnelsen "alkyl", anvendt alene eller i kombinasjon, betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra ett til fire karbonatomer. Betegnelsen (C1- Cx)alkyl (x er et heltall) refererer til en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder 1 til x karbonatomer. For eksempel inneholder en (C1-C4)alkylgruppe fra en til fire karbonatomer. Representative eksempler på alkylgrupper inkluderer metyl, etyl, propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sek-butyl og tert-butyl. Foretrukket er metyl og etyl. Mest foretrukket er metyl. Betegnelsen "alkoksy", anvendt alene eller i kombinasjon, betyr en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe inneholdende fra ett til fire karbonatomer. Betegnelsen (Cx- Cy)alkoksy (idet x og y hver er et heltall), viser til en alkoksygruppe som definert ovenfor, inneholdende x til y karbonatomer. For eksempel inneholder en (C1- C3)alkoksygruppe fra ett til tre karbonatomer. Representative eksempler på alkoksygrupper inkluderer metoksy, etoksy, n-propoksy og iso-propoksy. Foretrukket er metoksy og etoksy. Betegnelsen hydroksyalkyl viser til en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra ett til fire karbonatomer hvori ett av hydrogenatomene er blitt erstattet av en hydroksygruppe. Betegnelsen (C1-Cx)hydroksyalkyl (idet x er et heltall) viser til en hydroksyalkylgruppe hvori alkylgruppen inneholder 1 til x karbonatomer. Representative eksempler på (C1-C3)hydroksyalkylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til hydroksymetyl, 2-hydroksy-etyl, 1-hydroksy-etyl og 2-hydroksy-propyl. Foretrukne (C1-C3)hydroksyalkylgrupper er hydroksymetyl og 2-hydroksy-propyl. Den mest foretrukne (C1-C3)hydroksyalkylgruppe er hydroksymetyl. Betegnelsen aminoalkyl viser til en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra ett til fire karbonatomer hvori ett av hydrogenatomene er blitt erstattet av en amino-gruppe. Betegnelsen (C1-Cx)aminoalkyl (idet x er et heltall) viser til et aminoalkylgruppe hvori alkylgruppen inneholder 1 til x karbonatomer. Representative eksempler på (C1-C3)aminoalkylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til

7 6 aminometyl, 2-amino-etyl, 1-amino-etyl og 2-amino-propyl. Foretrukne (C1- C3)aminoalkylgrupper er aminometyl og 2-amino-propyl. Den mest foretrukne (C1- C3)aminoalkylgruppen er aminometyl Betegnelsen alkoksyalkyl viser til en alkoksyalkylgruppe hvori alkoksygruppen er en (C1-C4)alkoksygruppe og alkylgruppen er en (C1-C4)alkylgruppe. Betegnelsen (C1-Cx)alkoksy(C1-Cy)alkyl (idet x og y hver uavhengig er et heltall) viser til en alkoksyalkylgruppe hvori alkoksygruppen inneholder 1 til x karbonatomer og alkylgruppen inneholder 1 til y karbonatomer. Representative eksempler på (C1-C3)alkoksy(C1-C3)alkylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til metoksymetyl og etoksymetyl. Den mest foretrukne (C1-C3)alkoksy(C1-C3)alkylgruppen er metoksymetyl. Betegnelsen alkylkarbonyl viser til en alkylkarbonylgruppe hvori alkylet er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra ett til fire karbonatomer. Betegnelsen (C1-Cx)alkylkarbonyl (idet x er et heltall) viser til en alkylkarbonylgruppe hvori alkylet er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1 til x karbonatomer. Representative eksempler på (C1- C3)alkylkarbonylgrupper inkluderer acetyl, etylkarbonyl, 1-propyl-karbonyl og 2- propyl-karbonyl. Foretrukne (C1-C3)alkylkarbonylgrupper er acetyl og etylkarbonyl. Den mest foretrukne (C1-C3)alkylkarbonylgruppen er acetyl. Betegnelsen alkoksykarbonyl viser til en alkoksykarbonylgruppe hvori alkoksygruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe inneholdende fra ett til fire karbonatomer. Betegnelsen (C1-Cx)alkoksykarbonyl (idet x er et heltall) viser til en alkoksykarbonylgruppe hvori alkoksyet er en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe inneholdende 1 til x karbonatomer. Representative eksempler på (C1- C3)alkoksykarbonylgrupper inkluderer metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, 1-propoksykarbonyl og 2-propoksy-karbonyl. Foretrukne (C1-C3)alkylkarbonylgrupper er metoksykarbonyl og etoksykarbonyl. Den mest foretrukne (C1-C3)alkylkarbonylgruppen er etoksykarbonyl. Betegnelsen halogen refererer til fluor, klor, brom eller jod, og foretrukket til fluor eller klor.

8 7 år i formelen A R 3 R 4 [CH 2 ] n R 2 G R 1 R 0 U V A representerer radikalet -CH2CH2CH(H)-, betyr dette spesifikt at CH2-delen av nevnte radikal er bundet til det tilstøtende nitrogenet mens CH(H)-delen av nevnte radikal er bundet til oksazolidinonringen. Denne kan anvendes mutatis mutandis på alle radikaler som lager A-radikaler (f.eks. på radikalene A nevnt i preparatfremgangsmåtene). Som et ytterligere eksempel: Hvis det i understrukturen A er angitt at A representerer -CCH2CH(H)-, menes det dermed at C-gruppen av nevnte radikal er bundet til det tilstøtende nitrogenet mens CH(H)- delen av nevnte radikal er bundet til oksazolidinonringen. Med andre ord: Den venstre delen av et radikal er alltid bundet til den høyre delen av radikalet som er det neste til venstre. I denne teksten viser en binding som brytes av en bølgete linje et bindingspunkt for radikalet som er trukket til resten av molekylet. For eksempel er radikalet illustrert nedenfor S H 1 3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ylgruppen. Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen kan inneholde et eller flere stereogene eller asymmetriske sentre, slik som en eller flere asymmetriske karbonatomer.

9 8 Forbindelsene med formelen I kan således være til stede som blandinger av stereoisomerer eller foretrukket som rene stereoisomerer. Blandinger av stereoisomer kan separeres på en måte som er kjent i faget år den absolutte stereokjemiindikasjonen (R) eller (S) er utelatt i navnet på en forbindelse selv om det tilvennes et tilsvarende asymmetrisk karbonatom, menes det derved at denne forbindelsesnavnet viser til enten den (R)-konfigurerte forbindelsen eller den (S)-konfigurerte forbindelsen. Den relative konfigurasjonen av stereoisomerer som har to asymmetriske sentre er angitt i denne teksten ved anvendelse av betegnelsen (R*,R*) for å vise til enten den (R,R)- konfigurerte stereomeren eller den (S,S)-konfigurerte stereomeren, og betegnelsen (R*,S*) viser til enten den (R,S)-konfigurerte stereomeren eller den (S,R)-konfigurerte stereomeren. Følgelig viser for eksempel (1R*,2R*)-4-okso-1-{3-[(R)-2-okso-3-(3-okso-3,4-dihydro- 2H-benzo[1,4]tiazin-6-yl)-oksazolidin--yl]-propylamino}-1,2-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1- ij]kinolin-2-karboksylsyremetylester til enten (1R,2R)-4-okso-1-{3-[(R)-2-okso-3-(3-okso- 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-yl)-oksazolidin--yl]-propylamino}-1,2-dihydro- 4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-2-karboksylsyremetylester eller (1S,2S)-4-okso- 1-{3-[(R)-2-okso-3-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-yl)-oksazolidin--yl]- propylamino}-1,2-dihydro-4h-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-2-karboksylsyremetylester. Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer også isotopmerkede, spesielt 2 H (deuterium)- merkede forbindelser med formel (I), hvilke forbindelser er identiske med forbindelsene med formel (I), unntatt at ett eller flere atomer hver er utbyttet med et atom som har samme atomtall, men en annen atommasse enn atommassen vanligvis funnet i naturen. Isotopmerkede, særlig 2 H (deuterium)-merkede forbindelser med formel I og salter derav er innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen. Substitusjon av hydrogen med den tyngre isotopen 2 H (deuterium) kan føre til større metabolsk stabilitet, hvilket f.eks. resulterer i økt halveringstid in vivo eller reduserte doseringskrav, eller kan føre til redusert inhibering av cytokrom P40-enzymer, hvilket f.eks. resulterer i en forbedret sikkerhetsprofil. I én variant ifølge oppfinnelsen er ikke forbindelsene med formel I isotopisk merket, eller de er merket bare med ett eller flere deuteriumatomer. I en delvariant er ikke forbindelsene med formel I isotopisk merket i det hele tatt. Isotopmerkede forbindelser med formel I kan fremstilles analogt med fremgangsmåtene

10 beskrevet heretter, men ved anvendelse av den passende isotopiske variasjonen av passende reagenser eller utgangsmaterialer. 9 Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" viser til ikke-toksiske, uorganiske eller organiske syre- og/eller baseaddisjonssalter. Det kan vises til "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, Betegnelsen "romtemperatur" som anvendt heri betyr i tillegg en temperatur på ca. 2 C. Bortsett fra når det gjelder temperaturer refererer betegnelsen ca. plassert før en numerisk verdi X i en aktuell avendelse til et intervall som strekker seg fra X minus % av X til X pluss % av X og fortrinnsvis til et intervall som strekker seg fra X minus % av X til X pluss % av X. I det spesielle tilfellet med temperaturer, refererer betegnelsen ca plassert foran en temperatur Y i den foreliggende søknaden til et intervall som strekker seg fra temperaturen Y minus ºC til Y pluss ºC, og fortrinnsvis til et intervall som strekker seg fra Y minus ºC til Y pluss ºC. ii) ppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I ifølge utførelsesform i) som 1 også er forbindelser med formel IP3 A R R 4 [CH 2 ] n R 2 G R 1 R 0 U V IP3 hvori er en binding eller er fraværende; R 0 representerer H eller kan, i tilfellet er en binding, også representere (C1- C3)alkoksy (især metoksy); R 1 representerer H, halogen (spesielt F eller Br), cyano eller (C1-C3)alkyl (spesielt metyl);

11 1 U representerer CH eller når er en binding, eller, i tilfellet ---- er fraværende, representerer U CH2 eller H; V representerer CH, CR 6 eller ; R 2 representerer H, (C1-C3)alkylkarbonyl eller en gruppe med formelen CH2-R 3 ; R 3 representerer H, (C1-C3)alkyl eller (C1-C3)hydroksyalkyl; R 4 representerer H eller kan, i tilfellene hvori n ikke er 0 og R er H, også representere H; R representerer H, (C1-C3)alkyl (spesielt metyl), (C1-C3)hydroksyalkyl (spesielt hydroksymetyl), (C1-C3)alkoksy(C1-C3)alkyl (spesielt metoksymetyl) eller (C1-C3)alkoksykarbonyl (spesielt metoksykarbonyl); R 6 representerer (C1-C3)hydroksyalkyl (spesielt hydroksymetyl), karboksy, (C1-C3)alkoksykarbonyl eller en gruppe -(CH2)q-R 7 R 8 hvori q er 1, 2 eller 3 og hver av R 7 og R 8 representerer uavhengig H eller (C1-C3)alkyl eller R 7 og R 8 danner sammen med nitrogenatomet som bærer dem en pyrrolidinyl-, piperidinyl-, morfolinyl- eller tiomorfolinylring; A representerer -(CH2)p-, -CH2CH2CH(H)- eller -CCH2CH(H)-; G representerer en fenylgruppe som er substituert en gang eller to ganger i meta- og/eller paraposisjonen(e) av substituenter valgt uavhengig fra (C1-C4)alkyl, (C1-C3)alkoksy og et halogen (spesielt F), hvorved en (C1-C3)alkoksysubstituent fortrinnsvis er en rettkjedet (C1-C3)alkoksy og i paraposisjon, eller G er en gruppe som har én av formlene G 1 og G 2 under Q Y 1 Y 2 X H Y 3 G 1 G 2 2 hvori Q er eller S og X er CH eller ; og Y 1, Y 2 og Y 3 representerer hver CH, eller Y 1 og Y 3 representerer hver CH og Y 2 representerer, eller Y 1 representerer, Y 2 representerer CH eller og Y 3 representerer CH, eller Y 1 og Y 2 representerer hver CH og Y 3 representerer ; og

12 11 n er 0 når A representerer -CH2CH2CH(H)- eller -CCH2CH(H)-, og n er 0, 1 eller 2 når A representerer (CH2)p, idet p er 1, 2, 3 eller 4, med det forbehold at summen av n og p da er 2, 3 eller 4 (dvs. når n er 0, er p ikke 1, når n er 1, er p ikke 4 og når n er 2, er p verken 3 eller 4); og til farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel IP3. iii) ppfinnelsen vedrører ytterligere spesielt forbindelser med formel I ifølge utførelsesform i) eller ii) som også er forbindelser med formel IP2 A [CH 2 ] n R 2 G R 1 R 0 U V IP2 1 hvori er en binding eller er fraværende; R 0 representerer H eller kan, i tilfellet er en binding, også representere (C1- C3)alkoksy (især metoksy); R 1 representerer H eller halogen (spesielt F); U representerer CH eller når er en binding, eller, i tilfellet ---- er fraværende, representerer U CH2 eller H; V representerer CH eller ; R 2 representerer H eller en gruppe med formelen CH2-R 3, idet R 3 er hydrogen, (C1- C3)alkyl eller (C1-C3)hydroksyalkyl; A representerer -(CH2)p-, -CH2CH2CH(H)- eller -CCH2CH(H)-; G representerer en fenylgruppe som er substituert en gang eller to ganger i meta- og/eller paraposisjonen(e) av substituenter valgt uavhengig fra (C1-C4)alkyl, (C1-C3)alkoksy og et halogen (spesielt F), hvorved en (C1-C3)alkoksysubstituent fortrinnsvis er en rettkjedet

13 12 (C1-C3)alkoksy og i paraposisjon, eller G er en gruppe som har én av formlene G 1 og G 2 under Q Y 1 Y 2 X H Y 3 G 1 G 2 hvori Q er eller S og X er CH eller ; og Y 1, Y 2 og Y 3 representerer hver CH, eller Y 1 og Y 3 representerer hver CH og Y 2 representerer, eller Y 1 representerer, Y 2 representerer CH eller og Y 3 representerer CH, eller Y 1 og Y 2 representerer hver CH og Y 3 representerer ; og n er 0 når A representerer -CH2CH2CH(H)- eller -CCH2CH(H)-, og n er 0, 1 eller 2 når A representerer (CH2)p, idet p er 1, 2, 3 eller 4, med det forbehold at summen av n og p da er 2, 3 eller 4 (dvs. når n er 0, er p ikke 1, når n er 1, er p ikke 4 og når n er 2, er p verken 3 eller 4); og til farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel IP2. iv) ppfinnelsen vedrører også forbindelser med formel I som definert i utførelsesform i), ii) eller iii) som også er forbindelser med formel IP1 [CH 2 ] p [CH 2 ] n H G R 1 U V IP1 1

14 13 hvori er en binding eller er fraværende; R 1 representerer H eller halogen (spesielt F); V representerer CH eller ; U representerer CH eller, eller, i tilfellet ---- er fraværende, representerer U CH2 eller H; G representerer en fenylgruppe som er substituert en gang eller to ganger i meta- og/eller paraposisjonen(e) av substituenter valgt uavhengig fra (C1-C4)alkyl, (C1-C3)alkoksy og et halogen (spesielt F), hvorved en (C1-C3)alkoksysubstituent fortrinnsvis er en rettkjedet (C1-C3)alkoksy og i paraposisjon, eller G er en gruppe som har én av formlene G 1 og G 2 under Q Y 1 Y 2 X H Y 3 G 1 G 2 1 hvori Q er eller S og X er CH eller ; og Y 1, Y 2 og Y 3 representerer hver CH, eller Y 1 og Y 3 representerer hver CH og Y 2 representerer, eller Y 1 representerer, Y 2 representerer CH eller og Y 3 representerer CH, eller Y 1 og Y 2 representerer hver CH og Y 3 representerer ; og n er 0, 1 eller 2 og p er 1, 2 eller 3, med det forbehold at summen av n og p er enten 2 eller 3 (dvs. når n er 0, er p 2 eller 3, når n er 1, er p 1 eller 2 og når n er 2, er p 1); og til farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel IP.

15 14 v) Især vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel I som definert i utførelsesform i) som også er forbindelser med formel ICE A R R 4 [CH 2 ] n R 2 G R 1 R 0 U V ICE 1 hvori er en binding, V representerer CH og U representerer CH eller, eller er en binding, V representerer CR 6 og U representerer CH, eller også er en binding, V representerer og U representerer CH, eller er fraværende, V representerer CH og U representerer CH2, H eller R 9 ; R 0 representerer H eller kan, i tilfellet er en binding, også representere (C1- C3)alkoksy (især metoksy); R 1 representerer H, halogen (spesielt F, Cl eller Br), cyano, (C1-C3)alkyl (spesielt metyl) eller etynyl; V representerer CH, CR 6 eller ; R 2 representerer H, acetyl eller en gruppe med formelen CH2-R 3 ; R 3 representerer hydrogen, (C1-C3)alkyl eller (C1-C3)hydroksyalkyl; R 4 representerer H eller kan, i tilfellene hvori n er ikke 0 og R er H, også representere H; R representerer H, (C1-C3)alkyl (spesielt metyl), (C1-C3)hydroksyalkyl (spesielt hydroksymetyl), (C1-C3)aminoalkyl (spesielt aminometyl), (C1-C3)alkoksy(C1-C3)alkyl (spesielt metoksymetyl), karboksy eller (C1-C3)alkoksykarbonyl (spesielt metoksykarbonyl); R 6 representerer (C1-C3)hydroksyalkyl (spesielt hydroksymetyl), karboksy, (C1-C3)alkoksykarbonyl eller en gruppe -(CH2)q-R 7 R 8 hvori q er 1, 2 eller 3 (spesielt 1) og hver av R 7 og R 8 representerer uavhengig H eller (C1-C3)alkyl eller R 7 og R 8 danner

16 1 sammen med nitrogenatomet som bærer dem en pyrrolidinyl- eller piperidinylring (spesielt en pyrrolidinylring); R 9 representerer (C1-C3)alkyl (spesielt metyl), 2-hydroksy-etyl, 2-hydroksy-propyl eller 3-hydroksy-propyl; A representerer -(CH2)p-, -CH2CH2CH(H)- eller -CCH2CH(H)-; G representerer en fenylgruppe som er substituert en gang eller to ganger i meta- og/eller paraposisjonen(e) av substituenter valgt uavhengig fra (C1-C4)alkyl, (C1-C3)alkoksy og et halogen (spesielt F), hvorved en (C1-C3)alkoksysubstituent er fortrinnsvis en rettkjedet (C1-C3)alkoksy og i paraposisjon, eller G er en gruppe som har én av formlene G 1 og G 2 under Q Y 1 X H Y 3 G 1 G 2 1 hvori Q er eller S og X er CH eller ; og hver av Y 1 og Y 3 representerer CH, eller en av Y 1 og Y 3 representerer og den andre representerer CH; og n er 0 når A representerer -CH2CH2CH(H)- eller -CCH2CH(H)-, og n er 0, 1 eller 2 når A representerer (CH2)p, idet p er 1, 2, 3 eller 4, med det forbehold at summen av n og p da er 2, 3 eller 4 (dvs. når n er 0, er p ikke 1, når n er 1, er p ikke 4 og når n er 2, er p verken 3 eller 4); og til farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel ICE.

17 vi) ppfinnelsen vedrører også især forbindelser med formel I som definert i 16 utførelsesform i), ii) eller v) som også er forbindelser med formel ICEP3 A R R 4 [CH 2 ] n R 2 G R 1 R 0 U V ICEP3 1 hvori er en binding, V representerer CH og U representerer CH eller, eller er en binding, V representerer CR 6 og U representerer CH, eller også er en binding, V representerer og U representerer CH, eller er fraværende, V representerer CH og U representerer CH2 eller H; R 0 representerer H eller kan, i tilfellet er en binding, også representere (C1- C3)alkoksy (især metoksy); R 1 representerer H, halogen (spesielt F eller Br), cyano eller (C1-C3)alkyl (spesielt metyl); V representerer CH, CR 6 eller ; R 2 representerer H, acetyl eller en gruppe med formelen CH2-R 3 ; R 3 representerer hydrogen, (C1-C3)alkyl eller (C1-C3)hydroksyalkyl; R 4 representerer H eller kan, i tilfellene hvori n er ikke 0 og R er H, også representere H; R representerer H, (C1-C3)alkyl (spesielt metyl), (C1-C3)hydroksyalkyl (spesielt hydroksymetyl), (C1-C3)alkoksy(C1-C3)alkyl (spesielt metoksymetyl) eller (C1-C3)alkoksykarbonyl (spesielt metoksykarbonyl); R 6 representerer (C1-C3)hydroksyalkyl (spesielt hydroksymetyl), karboksy, (C1-C3)alkoksykarbonyl eller en gruppe -(CH2)q-R 7 R 8 hvori q er 1, 2 eller 3 (spesielt 1) og hver av R 7 og R 8 representerer uavhengig H eller (C1-C3)alkyl eller R 7 og R 8 danner sammen med nitrogenatomet som bærer dem en pyrrolidinyl- eller piperidinylring (spesielt en pyrrolidinylring);

18 17 A representerer -(CH2)p-, -CH2CH2CH(H)- eller -CCH2CH(H)-; G representerer en fenylgruppe som er substituert en gang eller to ganger i meta- og/eller paraposisjonen(e) av substituenter valgt uavhengig fra (C1-C4)alkyl, (C1-C3)alkoksy og et halogen (spesielt F), hvorved en (C1-C3)alkoksysubstituent fortrinnsvis er en rettkjedet (C1-C3)alkoksy og i paraposisjon, eller G er en gruppe som har én av formlene G 1 og G 2 under Q Y 1 X H Y 3 G 1 G 2 1 hvori Q er eller S og X er CH eller ; og hver av Y 1 og Y 3 representerer CH, eller en av Y 1 og Y 3 representerer og den andre representerer CH; og n er 0 når A representerer -CH2CH2CH(H)- eller -CCH2CH(H)-, og n er 0, 1 eller 2 når A representerer (CH2)p, idet p er 1, 2, 3 eller 4, med det forbehold at summen av n og p da er 2, 3 eller 4 (dvs. når n er 0, er p ikke 1, når n er 1, er p ikke 4 og når n er 2, er p verken 3 eller 4); og til farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel ICE.

19 vii) ppfinnelsen vedrører ytterligere forbindelser med formel I som definert i utførelsesform i), ii), iii), v) eller vi) som også er forbindelser med formel ICEP2 18 A [CH 2 ] n R 2 G R 1 R 0 U V ICEP2 1 hvori er en binding, V representerer CH og U representerer CH eller eller V representerer og U representerer CH, eller er fraværende, V representerer CH og U representerer CH2 eller H; R 0 representerer H eller kan, i tilfellet er en binding, også representere (C1- C3)alkoksy (især metoksy); R 1 representerer H eller halogen (spesielt F); R 2 representerer H eller en gruppe med formelen CH2-R 3, idet R 3 er (C1-C3)hydroksyalkyl; A representerer -(CH2)p-, -CH2CH2CH(H)- eller -CCH2CH(H)-; G representerer en fenylgruppe som er substituert en gang i en metaposisjon og en gang i paraposisjonen av substituenter valgt uavhengig fra (C1-C4)alkyl og et halogen (spesielt F), G representerer en fenylgruppe som er substituert i paraposisjonen ved en substituent valgt fra (C1-C4)alkyl og (C1-C3)alkoksy, eller også er G en gruppe som har én av formlene G 1 og G 2 under Q Y 1 X H Y 3 G 1 G 2

20 19 hvori X representerer CH eller og Q representerer eller S; hver av Y 1 og Y 3 representerer CH, eller en av Y 1 og Y 3 representerer og den andre representerer CH; n er 0 når A representerer -CH2CH2CH(H)- eller -CCH2CH(H)-, og n er 0, 1 eller 2 når A representerer (CH2)p, idet p er 1, 2, 3 eller 4, med det forbehold at når n er 0, er p 2 eller 3, når n er 1, er p 1, 2 eller 3 og når n er 2, er p 1; og til farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel ICEP2. viii) ppfinnelsen vedrører dessuten forbindelser med formel I som definert i én av utførelsesformene i) til vii) som også er forbindelser med formel ICEP1 [CH 2 ] p [CH 2 ] n H G R 1 U V ICEP1 1 hvori R 1 representerer H eller halogen (spesielt F); er en binding, V representerer CH og U representerer CH eller eller V representerer og U representerer CH, eller er fraværende, V representerer CH og U representerer CH2;

21 G representerer en fenylgruppe som er substituert en gang i en metaposisjon og en gang i paraposisjonen av substituenter valgt uavhengig fra (C1-C4)alkyl og et halogen (spesielt F), eller G er en gruppe som har én av formlene G 1 og G 2 under Q H G 1 G 2 hvori Q representerer eller S; n er 0, 1 eller 2 og p er 1, 2 eller 3, med det forbehold at summen av n og p er enten 2 eller 3 (dvs. når n er 0, er p 2 eller 3, når n er 1, er p 1 eller 2 og når n er 2, er p 1); og til farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel ICEP1. ix) Ifølge en hovedvariant av denne oppfinnelsen, vil forbindelsene med formel I som definert i én av utførelsesformene i) til viii) over være slik at R 1 representerer halogen (spesielt F, Cl eller Br, fortrinnsvis F eller Br og især F). x) Ifølge en annen hovedvariant av denne oppfinnelsen vil forbindelsene med formel I som definert i én av utførelsesformene i) til viii) over være slik at R 1 representerer H. 1 xi) Ifølge en ytterligere hovedvariant av denne oppfinnelsen, vil forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform i), ii), v) eller vi) over være slik at R 1 representerer (C1- C3)alkyl (spesielt metyl). xii) Ifølge enda en ytterligere hovedvariant av denne oppfinnelsen, vil forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform i) eller v) over være slik at R 1 representerer etynyl. xiii) En hovedutførelsesform av denne oppfinnelsen vedrører forbindelsene med formel I som definert i én av utførelsesformene i) til xii) over hvori V representerer CH (og spesielt forbindelser med formel I som definert i utførelsesform iv) eller viii) hvori V representerer CH og R 1 representerer fluor). xiv) En annen hovedutførelsesform av denne oppfinnelsen vedrører forbindelsene med formel I som definert i én av utførelsesformene i) til xii) over hvori V representerer (og

22 21 spesielt forbindelser med formel I som definert i utførelsesform iv) eller viii) hvori V representerer og R 1 representerer fluor). xv) En ytterligere hovedutførelsesform av denne oppfinnelsen vedrører forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform i), ii), v) eller vi) over hvori V representerer CR 6. xvi) Ifølge en del-utførelsesform av utførelsesform xv) over, vil R 6 representere (C1-C3)hydroksyalkyl (spesielt hydroksymetyl). xvii) Ifølge en annen del-utførelsesform av utførelsesform xv) over, vil R 6 representere karboksy. 1 2 xviii) Ifølge enda en annen del-utførelsesform av utførelsesform xv) over, vil R 6 representere (C1-C3)alkoksykarbonyl (spesielt etoksykarbonyl). xix) Ifølge en ytterligere del-utførelsesform av utførelsesform xv) over, vil R 6 representere en gruppe -(CH2)q-R 7 R 8 hvori q er 1, 2 eller 3 (især 1) og hver av R 7 og R 8 representerer uavhengig H eller (C1-C3)alkyl eller R 7 og R 8 danner sammen med nitrogenatomet som bærer dem en pyrrolidinyl-, piperidinyl-, morfolinyl- eller tiomorfolinylring, og især en pyrrolidinyl- eller piperidinylring (en slik gruppe -(CH2)q-R 7 R 8 er spesielt dimetylaminometyl eller pyrrolidin-1-ylmetyl). xx) En ytterligere utførelsesform av denne oppfinnelsen vedrører forbindelsene med formel I som definert i én av utførelsesformene i) til xix) over hvori er en binding; slik utførelsesform vedrører følgelig spesielt forbindelser med formel I som definert i utførelsesform iv) eller viii) hvori er en binding og: - R 1 representerer fluor, eller - R 1 representerer fluor og V representerer CH, eller - R 1 representerer fluor og V representerer. xxi) En del-utførelsesform av utførelsesform xx) over vedrører forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform xx) over hvori U representerer CH (og spesielt forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform xiv) over hvori U representerer CH og R 0 representerer H).

23 22 xxii) En annen del-utførelsesform av utførelsesform xx) over vedrører forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform xx) over hvori U representerer xxiii) Ifølge én variant av del-utførelsesform xxii), vil forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform xxii) over være slik at R 0 representerer H (og spesielt slik at R 0 representerer H og V representerer CH). xxiv) Ifølge den andre varianten av del-utførelsesform xxii), vil forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform xxii) over være slik at R 0 representerer (C1-C3)alkoksy (og især metoksy); denne spesielle varianten vedrører spesielt forbindelser med formel I som definert i én av utførelsesformene i) til iii) eller v) til vii) hvori R 0 representerer (C1- C3)alkoksy (og især metoksy) og: - R 1 representerer halogen (og fortrinnsvis F), eller - R 1 representerer H, eller - R 1 representerer halogen (og fortrinnsvis F) og V representerer CH, eller - R 1 representerer halogen (og fortrinnsvis F) og V representerer, eller - R 1 representerer H og V representerer CH, eller - R 1 representerer H og V representerer, eller - V representerer CH, eller - V representerer. xxv) Enda en ytterligere utførelsesform av denne oppfinnelsen vedrører forbindelsene med formel I som definert i én av utførelsesformene i) til xix) over hvori er fraværende og U representerer CH2 eller H (spesielt CH2); slik utførelsesform vedrører følgelig spesielt forbindelser med formel I som definert i utførelsesform iv) eller viii) hvori er fraværende, representerer U CH2 og: - R 1 representerer fluor, eller - R 1 representerer fluor og V representerer CH, eller - R 1 representerer fluor og V representerer, eller - V representerer CH, eller - V representerer. xxvi) En bestemt utførelsesform av denne oppfinnelsen vedrører forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform i), ii), v) eller vi), eller som definert i utførelsesform

24 23 i), ii), v) eller vi) tatt sammen med en hvilken som helst av utførelsesformene ix) til xxv), hvori R 4 representerer H. xxvii) En del-utførelsesform av utførelsesform xxvi) vedrører forbindelser med formel I som definert i utførelsesform xxvi) hvori hver av R 4 og R representerer H. 1 xxviii) En annen bestemt utførelsesform av denne oppfinnelsen vedrører forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform i), ii), v) eller vi), eller som definert i utførelsesform i), ii), v) eller vi) tatt sammen med en hvilken som helst av utførelsesformene ix) til xxv), hvori n er 1 eller 2, R 4 representerer H og R representerer H. xxix) Enda en annen bestemt utførelsesform av denne oppfinnelsen vedrører forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform i) eller v), eller som definert i utførelsesform i) eller v) tatt sammen med en hvilken som helst av utførelsesformene ix) til xxv), hvori R representerer (C1-C3)alkyl (spesielt metyl), (C1-C3)hydroksyalkyl (spesielt hydroksymetyl), (C1-C3)aminoalkyl (spesielt aminometyl), (C1-C3)alkoksy(C1-C3)alkyl (spesielt metoksymetyl), karboksy eller (C1-C3)alkoksykarbonyl (spesielt metoksykarbonyl). xxx) Især vil forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform xxix) være forbindelser med formel I som definert i utførelsesform ii) eller vi), eller som definert i utførelsesform ii) eller vi) tatt sammen med en hvilken som helst av utførelsesformene ix) til xxv), hvori R representerer (C1-C3)alkyl (spesielt metyl), (C1-C3)hydroksyalkyl (spesielt hydroksymetyl), (C1-C3)alkoksy(C1-C3)alkyl (spesielt metoksymetyl) eller (C1-C3)alkoksykarbonyl (spesielt metoksykarbonyl). xxxi) Ifølge én variant av utførelsesform xxix) eller xxx), vil R representere (C1-C3)alkyl (spesielt metyl). 2 xxxii) Ifølge en annen variant av utførelsesform xxix) eller xxx), vil R representere (C1-C3)hydroksyalkyl (spesielt hydroksymetyl eller 1-hydroksy-1-metyl-etyl og især hydroksymetyl). xxxiii) Ifølge enda en annen variant av utførelsesform xxix) eller xxx), vil R representere (C1-C3)alkoksy(C1-C3)alkyl (spesielt metoksymetyl).

25 24 xxxiv) Ifølge en ytterligere variant av utførelsesform xxix), vil R representere (C1-C3)alkoksykarbonyl (spesielt metoksykarbonyl). xxxv) Ifølge enda en ytterligere variant av utførelsesform xxix), vil R representere (C1-C3)aminoalkyl (spesielt aminometyl). xxxvi) Ifølge enda en ytterligere variant av utførelsesform xxix), vil R representere karboksy. xxxvii) Ifølge en hovedvariant av denne oppfinnelsen vil forbindelsene med formel I som definert i én av utførelsesformene i) til xxxvi) være slik at A representerer -(CH2)p- (hvorved i et slikt tilfelle vil forbindelsene med formel I hvori n er 0 og p er 2 eller 3, eller n er 1 og p er 1, 2 eller 3, eller n er 2 og p er 1 på generelt vis være foretrukket). xxxviii) Ifølge en del-utførelsesform av utførelsesform xxxvii), vil forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform xxxvii) være slik at summen av n og p er 2. xxxix) Ifølge én variant av utførelsesform xxxviii), vil forbindelsene med formel I være slik at n er 0 og p er 2. 1 xl) Ifølge en annen variant av utførelsesform xxxviii), vil forbindelsene med formel I være slik at n er 1 og p er 1. xli) Ifølge en annen del-utførelsesform av utførelsesform xxxvii), vil forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform xxxvii) være slik at summen av n og p er 3 (og spesielt slik at summen av n og p er 3, hver av R 0, R 4 og R representerer H og G er en gruppe med formelen G 1 eller G 2 som definert i utførelsesform i), ii) eller iii)). xlii) Ifølge én variant av utførelsesform xli), vil forbindelsene med formel I være slik at n er 0 og p er 3. 2 xliii) Forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform xlii) vil spesielt være slik at er en binding, hver av R 0, R 4 og R representerer H, R 1 representerer H eller F (især F), V representerer CH, U representerer CH eller og G er en gruppe med formelen G 1 eller G 2 som definert i utførelsesform i), ii) eller iii) (og især en gruppe med formelen G 1

26 2 som definert i utførelsesform i), ii) eller iii), spesielt en slik gruppe med formelen G 1 hvori X er CH og Q er S). xliv) Ifølge en annen variant av utførelsesform xli), vil forbindelsene med formel I være slik at n er 1 og p er 2. xlv) Forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform xliv) vil spesielt være slik at er en binding, hver av R 0, R 4 og R representerer H, R 1 representerer H eller F (især F), V representerer CH, U representerer CH eller og G er en gruppe med formelen G 1 eller G 2 som definert i utførelsesform i), ii) eller iii) (og især en gruppe med formelen G 1 som definert i utførelsesform i), ii) eller iii), spesielt en slik gruppe med formelen G 1 hvori X er CH og Q er S). xlvi) Ifølge enda en annen variant av utførelsesform xli), vil forbindelsene med formel I være slik at n er 2 og p er 1. 1 xlvii) Forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform xlvi) vil spesielt være slik at er en binding, hver av R 0, R 4 og R representerer H, R 1 representerer H eller F (især F), V representerer CH, U representerer CH eller og G er en gruppe med formelen G 1 eller G 2 som definert i utførelsesform i), ii) eller iii) (og især en gruppe med formelen G 1 som definert i utførelsesform i), ii) eller iii), spesielt en slik gruppe med formelen G 1 hvori X er CH og Q er S). xlviii) Ifølge en annen del-utførelsesform av utførelsesform xxxvii), vil forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform xxxvii) være slik at summen av n og p er 4. il) Ifølge én variant av utførelsesform xlviii), vil forbindelsene med formel I vil være slik at n er 0 og p er 4. l) Ifølge en annen variant av utførelsesform xlviii), vil forbindelsene med formel I være slik at n er 1 og p er 3. 2 li) Ifølge enda en annen variant av utførelsesform xlviii), vil forbindelsene med formel I være slik at n er 2 og p er 2.

27 lii) En annen hovedvariant av denne oppfinnelsen vedrører forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform i), ii), iii), v), vi) eller vii) hvori A representerer - CH2CH2CH(H)-, eller forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform i), ii), iii), v), vi) eller vii) tatt sammen med en hvilken som helst av utførelsesformene ix) til xxxvi) hvori A representerer -CH2CH2CH(H)-. liii) Enda en annen hovedvariant av denne oppfinnelsen vedrører forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform i), ii), iii), v), vi) eller vii) hvori A representerer - CCH2CH(H)-, eller forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform i), ii), iii), v), vi) eller vii) tatt sammen med en hvilken som helst av utførelsesformene vii) til xxxvi) hvori A representerer -CCH2CH(H)-. liv) En ytterligere utførelsesform av denne oppfinnelsen vedrører forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform i), ii), iii), v), vi) eller vii) hvori R 2 representerer H, eller forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform i), ii), iii), v), vi) eller vii) tatt sammen med en hvilken som helst av utførelsesformene ix) til liii) hvori R 2 representerer H. lv) Enda en ytterligere utførelsesform av denne oppfinnelsen vedrører forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform i), ii), iii), v), vi) eller vii) hvori R 2 representerer en gruppe med formelen -CH2-R 3, idet R 3 er hydrogen, (C1-C3)alkyl eller (C1-C3)hydroksyalkyl, eller forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform i), ii), iii), v), vi) eller vii) tatt sammen med en hvilken som helst av utførelsesformene ix) til liii) hvori R 2 representerer en gruppe med formelen -CH2-R 3, idet R 3 er hydrogen, (C1-C3)alkyl eller (C1-C3)hydroksyalkyl (og især forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform iii) eller vii) hvori R 2 representerer en gruppe med formelen -CH2-R 3, idet R 3 er (C1-C3)alkyl eller (C1-C3)hydroksyalkyl, eller forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform iii) eller vii) tatt sammen med en hvilken som helst av utførelsesformene ix), x), xiii), xiv), xx) til xxv) og xxxvii) til liii) hvori R 2 representerer en gruppe med formelen -CH2-R 3, idet R 3 er (C1-C3)alkyl eller (C1-C3)hydroksyalkyl). lvi) Ifølge én variant av utførelsesform lv), vil forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform lv) være slik at R 2 representerer en gruppe med formelen -CH2-R 3 hvori R 3 er hydrogen eller (C1-C3)alkyl.

28 27 lvii) Ifølge en annen variant av utførelsesform lv), vil forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform lv) være slik at R 2 representerer en gruppe med formelen -CH2-R 3 hvori R 3 er (C1-C3)hydroksyalkyl (især slik at R 2 representerer en gruppe 2-hydroksy-etyl eller 3-hydroksy-propyl) lviii) Enda en ytterligere utførelsesform av denne oppfinnelsen vedrører forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform i), ii), v) eller vi) hvori R 2 representerer (C1-C3)alkylkarbonyl (spesielt acetyl), eller forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform i), ii), v) eller vi) tatt sammen med en hvilken som helst av utførelsesformene ix) til liii) hvori R 2 representerer (C1-C3)alkylkarbonyl (spesielt acetyl). lix) Ifølge en bestemt utførelsesform av denne oppfinnelsen, vil forbindelsene med formel I som definert i utførelsesformene i) til lviii) over være slik at G representerer en gruppe med formelen G 1, eller, i utførelsesformene som viser til utførelsesform viii), gruppen G 1. lx) Fortrinnsvis vil forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform lix) over være slik at X, hvis til stede, representerer CH (det vil si at G representerer 3-okso-3,4-dihydro- 2H-benzo[1,4]tiazin-6-yl eller 3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-yl); en bestemt del-utførelsesform av denne utførelsesform vedrører forbindelser med formel I som definert i utførelsesform iv) eller viii) hvori G representerer 3-okso-3,4-dihydro- 2H-benzo[1,4]tiazin-6-yl eller 3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-yl og: - R 1 representerer fluor, eller - V representerer CH, eller - V representerer, eller - R 1 representerer fluor og V representerer CH, eller - R 1 representerer fluor og V representerer, eller - R 1 representerer fluor og er en binding, eller - R 1 representerer fluor, er en binding og V representerer CH, - R 1 representerer fluor, er en binding og V representerer, er fraværende og U representerer CH2, eller - R 1 representerer fluor, er fraværende og U representerer CH2, eller - R 1 representerer fluor, V representerer CH, er fraværende og U representerer CH2, eller

29 28 - R 1 representerer fluor, V representerer, er fraværende og U representerer CH lxi) Ifølge en annen bestemt utførelsesform av denne oppfinnelsen, vil forbindelsene med formel I som definert i utførelsesformene i) til lviii) over være slik at G representerer en gruppe med formelen G 2, eller, i utførelsesformene som viser til utførelsesform v), vi), vii) eller viii), gruppen G 2. lxii) Ifølge en variant av utførelsesform lxi), vil forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform lxi) over være slik at enten hver av Y 1, Y 2 og Y 3, hvis til stede, representerer CH, eller en av Y 1 og Y 3, hvis til stede, representerer og Y 2 og den andre av Y 1 og Y 3, hvis til stede, hver representerer CH (det vil si at G representerer 2,3-dihydro- [1,4]dioksino[2,3-c]pyridin-7-yl, 2,3-dihydro-[1,4]dioksino[2,3-b]pyridin-6-yl eller 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksin-6-yl). lxiii) Fortrinnsvis vil forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform lxii) over være slik at hver av Y 1, Y 2 og Y 3, hvis til stede, representerer CH (det vil si at G representerer 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksin-6-yl). lxiv) Ifølge enda en annen bestemt utførelsesform av denne oppfinnelsen, vil forbindelsene med formel I som definert i utførelsesformene i) til lviii) over være slik at G representerer en fenylgruppe som er substituert en gang eller to ganger i meta- og/eller paraposisjonen(e) av substituenter valgt uavhengig fra (C1-C4)alkyl, (C1-C3)alkoksy og et halogen (spesielt F), hvorved en (C1-C3)alkoksysubstituent, hvis til stede, er fortrinnsvis et rettkjedet (C1-C3)alkoksy og i paraposisjon, eller, i utførelsesformene som viser til utførelsesform vii) eller viii), slik at G representerer en fenylgruppe som er substituert en gang i en metaposisjon og en gang i paraposisjonen av substituenter valgt uavhengig fra (C1-C4)alkyl og et halogen (spesielt F). lxv) Fortrinnsvis vil forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform lxiv) over være slik at G representerer en fenylgruppe som er substituert en gang eller to ganger i meta- og/eller paraposisjonen(e) av substituenter valgt uavhengig fra metyl, etyl, metoksy, etoksy og halogen (spesielt F), hvorved en metoksy- eller etoksysubstituent, hvis til stede, er i paraposisjon, eller, i utførelsesformene som viser til utførelsesform vii) eller viii), slik

30 29 at G representerer en fenylgruppe som er substituert en gang i en metaposisjon og en gang i paraposisjonen av substituenter valgt uavhengig fra metyl og fluor. lxvi) Især vil forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform lxiv) eller lxv) over være slik at G representerer 3-fluor-4-metyl-fenyl. 1 lxvii) Enda en ytterligere utførelsesform av denne oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel I som definert i utførelsesform i), ii), v) eller vi) hvori: er en binding, V representerer CH og U representerer CH eller, eller er fraværende og U representerer H; - R 0 representerer H eller kan, i tilfellet er en binding, kan også representere (C1- C3)alkoksy (især metoksy); - R 1 representerer H eller halogen (spesielt H, F eller Br, og især H eller F); - R 2 representerer H; - hver av R 4 og R representerer H; - n er 0; - A representerer -(CH2)p-, idet p er 3; - G er en gruppe som har formelen G 1 under Q X H G 1 hvori X er CH eller og Q er eller S; og til farmasøytisk akseptable salter av slike forbindelser. lxviii) Ifølge en del-utførelsesform av utførelsesform lxvii), vil forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform lxiv) være slik at er en binding, V representerer CH og U representerer CH eller. lxix) Ifølge en annen del-utførelsesform av utførelsesform lxvii), vil forbindelsene med formel I som definert i utførelsesform lxiv) være slik at er fraværende og U representerer H.