(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 403/12 (06.01) A61K 31/17 (06.01) A61P 11/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , EP, (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR Utpekte samarbeidende stater BA RS (73) Innehaver Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Strasse 173, 216 Ingelheim am Rhein, Tyskland (72) Oppfinner HIMMELSBACH, Frank, Boehringer Ingelheim GMBHCD PatentsBinger Str. 173, 216 Ingelheim Am Rhein, Tyskland JUNG, Birgit, Boehringer Ingelheim GMBHCD PatentsBinger Str. 173, 216 Ingelheim Am Rhein, Tyskland LOTZ, Ralf, Boehringer Ingelheim GMBHCD PatentsBinger Str. 173, 216 Ingelheim Am Rhein, Tyskland (74) Fullmektig Bryn Aarflot AS, Postboks 449 Sentrum, 04 OSLO, Norge (4) Benevnelse Spirocykliske heterocykliske forbindelser, medikamenter inneholdende nevnte forbindelser, anvendelse derav og fremgangsmåte for deres fremstilling (6) Anførte publikasjoner WO-A-03/ WO-A-06/03401

2 Spirocykliske heterocykliske forbindelser, medikamenter inneholdende nevnte forbindelser, anvendelse derav og fremgangsmåte for deres fremstilling 1 Foreliggende oppfinnelse vedrører spirocykliske heterocykliske forbindelser med den generelle formel 1 deres tautomerer, deres stereoisomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer, og som oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en inhiberende virkning på signaloverføringen formidlet av tyrosinkinaser, deres anvendelse til behandlingen av sykdommer, særlig tumorsykdommer så vel som benign prostatahyperplasi (BPH) og lunge- og luftveissykdommer, samt deres fremstilling. Denne oppfinnelse har som oppgave å tilveiebringe nye forbindelser som på grunn av deres farmasøytiske virkning som tyrosinkinasehemmere kan finne anvendelse på det terapeutiske området, dvs. til behandling av patofysiologiske prosesser som forårsakes av overfunksjonering av tyrosinkinaseinhibitorer (av forhøyet tyrosinkinasefunksjon). Tyrosinkinaseinhibitorer med lignende struktur er kjent eksempelvis fra WO03/ Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Det har nå overraskende vist seg at ovennevnte oppgave løses gjennom forbindelser med formel (I), hvor restene R a til R d og A har de nedenfor angitte betydninger. Foreliggende oppfinnelse vedrører således forbindelser med den generelle formel (I),

3 2 1 2 hvor R a er en fenyl- eller 1-fenyletylgruppe, hvor fenylkjernen er substituert med restene R 1 til R 3, idet R 1 og R 2 som er like eller forskjellige, er hydrogen eller en rest valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, OCH 2 F, OCHF 2, OCF 3, CH 2 F, CHF 2, CF 3, CN, NO 2, NH 2 og OH, eller en rest valgt fra gruppen bestående av C 1-4 -alkyl, C 1-4- alkyl-o-, C 2-3 -alkenyl, C 2-3 -alkynyl, fenyl, fenyl-o-, fenyl-c alkyl og fenyl-c 1-3 -alkyl-o-, heteroaryl, heteroaryl-o-, heteroaryl-c 1-3 -alkyl og heteroaryl-c 1-3 -alkyl-o, hvor de ovennevnte fenylgrupper er mono- eller disubstituert med R -rester, og R 3 R b R c R d eller er hydrogen, eller en rest valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br og CH 3, er hydrogen eller en eventuelt substituert rest, valgt fra gruppen bestående av C 1-6 -alkyl, C 3-6 -cykloalkyl- og C 3-6 -cykloalkyl-c 1-3 -alkyl-, er hydrogen eller en eventuelt substituert rest valgt fra gruppen bestående av C 1-6 -alkyl, C 3-6 -cykloalkyl, C 3-6 cykloalkyl-c 1-3 -alkyl, C 1-6 -alkyl-co-, C cykloalkyl-co-, C 3-6 -cykloalkyl-c 1-3 -alkyl-co-, C 1-6 -alkyl-so 2 -, C 3-6 -cykloalkyl- SO 2 -, C 3-6 -cykloalkyl-c 1-3 -alkyl-so 2 -, fenyl-co- og fenyl-so 2 -, er hydrogen eller en rest valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, OH, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkyl-o-, med 1 til 3 fluoratomer substituert C 1-2 -alkyl-o-, C 3-7 -cykloalkyl-o-, C 3-7 -cykloalkyl-c 1-4 -alkyl-o-, tetrahydrofuran 3-yl-O-, tetrahydropyran-3-yl-o-, tetrahydropyran-4-yl-o-, tetrahydrofuranyl- C 1-4 -alkyl-o- og tetrahydropyranyl-c 1-4 -alkyl-o-,

4 3 1 eller eller R 4 -C 1-4 -alkyl-, hvor sammenkoblingen av restene R 4 kan skje fra hvilket som helst av alkylrestens C-atom, R 4 -C 2-4 -alkyl-o-, hvor resten R 4 er adskilt fra oksygenatomet ved minst 2 C- atomer, en rest valgt fra gruppen bestående av pyrrolidin-2-yl-c 1-4 -alkyl-o-, pyrrolidin-3-yl-c 1-4 -alkyl-o-, piperidin-2-yl-c alkyl-o-, piperidin-3-yl-c 1-4 -alkyl-o-, piperidin-4-yl-c 1-4 -alkyl-o-, azepan-2-yl- C 1-4 -alkyl-o-, azepan-3-yl-c 1-4 -alkyl-o-, azepan-4-yl-c 1-4 -alkyl-o-, morfolin-2- yl-c 1-4 -alkyl-o-, morfolin-3-yl-c 1-4 -alkyl-o-, 1-(C 1-3 -alkyl)pyrrolidin-2-yl-c alkyl-o-, 1-(C 1-3 -alkyl)-pyrrolidin-3-yl-c 1-4 -alkyl-o-, 1-(C 1-3 -alkyl)piperidin-2-yl- C 1-4 -alkyl-o-, 1-(C 1-3 -alkyl)-piperidin-3-yl-c 1-4 -alkyl-o-, 1-(C 1-3 -alkyl)piperidin- 4-yl-C 1-4 -alkyl-o-, 1-(C 1-3 -alkyl)-azepan-2-yl-c 1-4 -alkyl-o-, 1-(C 1-3 -alkyl)- azepan-3-yl-c 1-4 -alkyl-o-, 1-(C 1-3 -alkyl)-azepan-4-yl-c 1-4 -alkyl-o-, 4-(C alkyl)-morfolin-2-yl-c 1-4 -alkyl-o- og 4-(C 1-3 -alkyl)-morfolin-3-yl-c 1-4 -alkyl-o-, hvor 2 3 R 4 er en rest som er lik eller forskjellig, valgt fra gruppen bestående av OH, C 1-3-alkyl-O-, C 3-6 -cykloalkyl-o-, NH 2, C 1-3 -alkyl-nh-, (C 1-3 -alkyl) 2 N-, (2- metoksyetyl) 2 N-, pyrrolidin-1-yl-, piperidin-1-yl-, azepan-1-yl-, morfolin-4-yl-, 1,4-oksazepan-4-yl-, 2-oksa--aza-bicyklo[2.2.1]hept--yl, 3-oksa-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl-, 8-oksa-3-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl-, piperazin-1-yl-, 4-(C 1-3 -alkyl)-piperazin-1-yl-, 1,4-diazepan-1-yl-, 4-(C 1-3 -alkyl)-1,4-diazepan- 1-yl-, HCO-NH-, C 1-4 -alkyl-co-nh-, C 1-3 -alkyl-o-c 1-3 alkyl-co-nh-, C 1-4 -alkyl-o- CO-NH-, H 2 NCONH-, C 1-3 -alkyl-nh-co-nh-, (C 1-3 -alkyl) 2 N-CONH-, pyrrolidin-1- yl-co-nh-, piperidin-1-yl-co-nh-, piperazin-1-yl-co-nh-, 4-(C 1-3 -alkyl)- piperazin-1-yl-co-nh-, morfolin-4-yl-co-nh- og C 1-4 -alkyl-so 2 -NH-, idet de ved definisjonen av resten R d nevnte pyrrolidinyl-, piperidinyl-, azepan-1-yl-, piperazinyl-, 1,4-diazepan-1-yl-, morfolinyl- og 1,4-oksazepan-4-yl-gruppene hver dessuten kan være substituert med én eller to C 1-3 -alkylgrupper, og hvor de ovennevnte fenylgrupper er mono- eller disubstituert med rester R, hvor R er hydrogen, eller en rest som er lik eller forskjellig, valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, OH, CN, C 1-3 -alkyl-, C 1-3 -alkyl-o-, CHF 2, CF 3, -O-CHF 2 og -O-CF 3, og om intet annet er nevnt, kan de ovennevnte alkylgrupper være rettkjedede eller forgrenede,

5 4 A er -CO- eller -C 1 -C 3 -alkylen, hvor C 1 -C 3 -alkylen-resten kan være substituert 1, 2, 3 eller 4 ganger med en rest R 6, og R 6 som er lik eller forskjellig, er hydrogen eller en rest valgt fra gruppen bestående av OH, C 1 -C 4 -alkyl og -O-C 1 -C 4 -alkyl, eventuelt i form av deres tautomerer, deres racemater, deres enantiomerer, deres diastereomerer og deres blandinger, og eventuelt deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter, solvater og hydrater. 1 Foretrukket er forbindelser med formel (I), hvor R a er en rest valgt fra gruppen bestående av 3-klor-2-fluorfenyl-, 3-klor-4- fluorfenyl-, -klor-2-fluorfenyl-, 2-fluor-3-metylfenyl-, 2-fluor--metylfenyl-, 4- fluor-3-metylfenyl- og 3-klor-2-metylfenylgruppe, R b og R c som er like eller forskjellige, er hydrogen eller C 1-3 -alkyl, R d er C 1-3 -alkyl-o-, og om intet annet er angitt, de ovennevnte alkylgrupper kan være rettkjedede eller forgrenede, A er -CH 2 CH 2 -, hvor -CH 2 CH 2 -resten kan være substituert med 1 eller 2 metylgrupper, eventuelt i form av deres tautomerer, deres racemater, deres enantiomerer, deres diastereomerer og deres blandinger, og eventuelt deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter, solvater og hydrater. 2 3 Videre vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel (I) til anvendelse som legemiddel. Anvendelsen av forbindelsen med formel (I) foretrekkes når det er tale om inflammatoriske eller allergiske luftveissykdommer. Særlig foretrukket er anvendelsen av forbindelsene med formel (I) hvor det er tale om en sykdom valgt fra gruppen bestående av kronisk bronkitt, akutt bronkitt, bronkitt på grunn av bakterie- eller virusinfeksjon eller sopper eller helminter, allergisk bronkitt, toksisk bronkitt, kronisk obstruktiv bronkitt (COPD), astma (intrinsisk eller allergisk), pediatrisk astma, bronkiektasier, allergisk alveolitt, allergisk eller ikke-allergisk rhinitt, kronisk sinusitt, cystisk fibrose eller mukoviscidose, alfa-1-antitrypsin-mangel, hoste, lungeemfysem, interstitielle lungesykdommer, alveolitt, hyperreaktive luftveier, nesepolypper, lungeødemer, pneumonitt på grunn av ulik genese som indusert ved stråler eller ved

6 aspirasjon, eller infeksiøse kollagenoser som lupus erythematosus, systemisk sklerodermi, sarkoidose og M. Boeck, så vel som behandlinger av eksaserbasjoner ved astma og COPD som er utløst viralt, bakterielt eller av andre årsaker, til behandling av virale eller bakterielle infeksjoner av luftveier eller lunger. Videre foretrekkes anvendelsen av forbindelsene med formel (I) hvor det er tale om inflammatoriske eller allergiske sykdomstilstander, hvor autoimmunreaksjoner er delaktige. Videre foretrukket er anvendelsen av forbindelsene med formel (I) hvor det er tale om sykdommer i form av benigne eller maligne tumorer. 1 Videre vedrører oppfinnelsen en farmasøytisk formulering som inneholder en forbindelse med formel (I). En peroral administrerbar farmasøytisk formulering som inneholder en forbindelse med formel (I), er å foretrekke. Videre vedrører oppfinnelsen en legemiddelkombinasjon som foruten én eller flere forbindelser med formel (I) som ytterligere virkestoff, inneholder én eller flere forbindelser valgt fra klassen betamimetika, antikolinergika, kortikosteroider, ytterligere PDE4-inhibitorer, LTD4-antagonister, EGFR-hemmere, dopaminagonister, H1-antihistaminika, PAF-antagonister og PI3-kinaseinhibitorer eller dobbelte- eller tredobbelte kombinasjoner derav. Anvendte begreper og definisjoner 2 Med begrepet eventuelt substituert forstås innenfor rammen av oppfinnelsen, den nevnte gruppe som eventuelt er substituert med en lavmolekylær rest. Som lavmolekylære rester forstås kjemisk relevante grupper som består av 1-2 atomer. Fortrinnsvis har slike grupper ingen negativ effekt på forbindelsens farmakologiske virkning. 3 Eksempelvis kan gruppene omfatte: - Rettkjedede eller forgrenede karbonkjeder, eventuelt avbrutt av heteroatomer, eventuelt substituert med ringer, heteroatomer eller andre vanlige funksjonelle grupper.

7 6 - Aromatiske eller ikke-aromatiske ringsystemer som består av karbonatomer og eventuelt heteroatomer som igjen kan være substituert med funksjonelle grupper. - Flere aromatiske eller ikke-aromatiske ringsystemer som består av karbonatomer og eventuelt heteroatomer, som kan være forbundet med én eller flere karbonkjeder, eventuelt avbrutt av heteroatomer, eventuelt substituert med heteroatomer eller andre vanlige funksjonelle grupper. Likeledes omfatter denne oppfinnelse forbindelser ifølge oppfinnelsen, inklusivt deres salter, hvor ett eller flere hydrogenatomer, eksempelvis ett, to, tre, fire eller fem hydrogenatomer er byttet ut med deuterium. 1 Dersom det i strukturformelen for en substituent anvendes en ensidig åpen bindestrek -, er denne bindestrek å forstå som tilkoblingspunkt til resten av molekylet. Substituenten inngår i stedet for de tilsvarende rester R a, R b, etc. Dersom det i betegnelsen eller i strukturformelen av en substituent ikke anvendes en ensidig åpen bindestrek, gir tilkoblingspunktet til resten av molekylet seg entydig ut fra betegnelsen eller selve strukturformelen. 2 Forbindelser med den generelle formel (I) kan ha syregrupper, hovedsakelig karboksylgrupper, og/eller basiske grupper som f.eks. aminofunksjoner. Forbindelser med den generelle formel (I) kan derfor foreligge som indre salter, som salter med farmasøytisk anvendelige uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, sulfonsyre eller organiske syrer (som eksempelvis maleinsyre, fumarsyre, sitronsyre, vinsyre eller eddiksyre) eller som salter med farmasøytisk anvendelige baser som alkali- eller jordalkalimetallhydroksyder eller -karbonater, sink- eller ammoniumhydroksyder eller organiske aminer, som f.eks. dietylamin, trietylamin, trietanolamin, m.fl. For fremstilling av alkali- og jordalkalimetallsaltene av forbindelsen med formel (I) kommer fortrinnsvis alkali- og jordalkalihydroksydene og -hydridene i betraktning, idet hydroksydene og hydridene av alkalimetallene, særlig natrium og kalium foretrekkes, og natrium- og kaliumhydroksyd er særlig foretrukne. (Se også Pharmaceutical Salts, Birge, S.M. et al. J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19). 3 Som nevnt ovenfor kan forbindelsene med den generelle formel (I) overføres i deres salter, spesielt for den farmasøytiske anvendelse i deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter med en uorganisk eller organisk syre. Som syrer for formålet kommer eksempelvis ravsyre, hydrogenbromidsyre, eddiksyre, fumarsyre, maleinsyre, metansulfonsyre, melkesyre, fosforsyre, saltsyre, svovelsyre, vinsyre eller sitronsyre i betraktning. Dessuten kan blandinger av de nevnte syrene anvendes.

8 7 Oppfinnelsen vedrører de respektive forbindelser eventuelt i form av deres enkelte diastereomerer, blandinger av de enkelte diastereomerene og/eller de enkelte enantiomerene, blandinger av de enkelte enantiomerene eller racemater, i form av tautomerene, så vel som i form av de frie baser eller de tilsvarende syreaddisjonssalter med farmakologisk akseptable syrer som eksempelvis syreaddisjonssalter med hydrogenhalogenidsyrer eksempelvis saltsyre eller hydrogenbromidsyre eller organiske syrer som eksempelvis vinsyre, fumarsyre, sitronsyre eller metansulfonsyre. 1 Beskyttelsesgrupper i foreliggende oppfinnelses betydning, er å forstå som samlebetegnelse for organiske rester, med hvilke bestemte funksjonelle grupper i et molekyl som inneholder flere aktive sentra, forbigående kan beskyttes mot angrep fra reagenser slik at det bare finner sted reaksjoner ved de ønskede (ubeskyttede) steder. Beskyttelsesgruppene bør kunne innføres selektivt under milde betingelser. De må under beskyttelsens varighet være stabile under alle betingelser ved de reaksjoner og renseoperasjoner som skal gjennomføres. Racemiseringer og epimeriseringer må undertrykkes. Beskyttelsesgrupper må igjen være selektivt avspaltbare under milde betingelser, og ideelt i høyt utbytte. Valget av en egnet beskyttelsesgruppe, betingelsene for omsetningen (løsningsmiddel, temperatur, reaksjonstid, etc.) og også muligheten for igjen å fjerne en beskyttelsesgruppe, er kjent på området (f.eks. Philip Kocienski, Protecting Groups, 3. utg. 04, THIEME, Stuttgart. ISBN: ). 2 Med et organisk løsningsmiddel forstås i denne sammenheng et organisk lavmolekylært stoff som ad fysikalsk vei kan bringe andre organiske stoffer i løsning. Forutsetning for egnethet som løsningsmiddel er at verken det løsende eller løste stoff endres kjemisk under løsningsprosessen, altså at løsningens komponenter kan gjenvinnes i deres opprinnelige tilstand ved hjelp av fysikalske separasjonsmetoder som destillasjon, krystallisasjon, sublimasjon, inndampning, adsorpsjon. Av forskjellige grunner kan ikke bare de rene løsningsmidlene, men også blandinger som forener løsningsegenskapene anvendes. Eksempelvis kan nevnes: - Alkoholer, fortrinnsvis metanol, etanol, propanol, butanol, oktanol, cykloheksanol; - glykoler, fortrinnsvis etylenglykol, dietylenglykol; - etere/glykoletere, fortrinnsvis dietyleter, tert-butylmetyleter, dibutyleter, anisol, 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, mono-, di-, tri-, poly-etylenglykoleter; - ketoner, fortrinnsvis aceton, butanon, cykloheksanon;

9 8 - estere, fortrinnsvis etylacetat, glykolester; - amider, bl.a. nitrogenforbindelser, fortrinnsvis N,N-dimetylformamid, pyridin, N-metylpyrrolidon, acetonitril; - svovelforbindelser, fortrinnsvis karbondisulfid, dimetylsulfoksyd, sulfolan; - nitroforbindelser, fortrinnsvis nitrobenzen; - halogenerte hydrokarboner, fortrinnsvis diklormetan, kloroform, tetraklormetan, tri-, tetrakloreten, 1,2-dikloretan, klorfluorhydrokarboner; - alifatiske eller alicykliske hydrokarboner, fortrinnsvis bensiner, petroleter, cykloheksan, metylcykloheksan, dekalin, terpen-l; eller - aromatiske hydrokarboner, fortrinnsvis benzen, toluen, o-xylen, m-xylen, p- xylen eller tilsvarende blandinger av disse. 1 Betegnelsen diastereomer-ren beskriver i henhold til foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I) som foreligger i en diastereomer renhet på minst 8% de, fortrinnsvis minst 90% de, særlig foretrukket på >9% de. Betegnelsen de (diastereomer eksess) er kjent på området og beskriver den optiske renhetsgrad av diastereomere forbindelser. Betegnelsen enantiomer-ren beskriver i henhold til foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I) som foreligger i en enantiomer renhet på minst 8% ee, fortrinnsvis minst 90% ee, særlig foretrukket på >9% ee. Betegnelsen ee (enantiomert eksess) er kjent på området og beskriver den optiske renhetsgrad av kirale forbindelser. 2 Med begrepet C 1-6 -alkyl (også når det er bestanddel av andre rester) forstås forgrenede og uforgrenede alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer, og med begrepet C 1-4 -alkyl forstås forgrenede og uforgrenede alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer. Foretrukne alkylgrupper har 1 til 4 karbonatomer, særlig foretrukne alkylgrupper 1 til 2 karbonatomer. Eksempelvis kan her nevnes: metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n- butyl, iso-butyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl eller heksyl. Eventuelt benyttes også forkortelsene Me, Et, n-pr, i-pr, n-bu, i-bu, t-bu, etc. for de ovennevnte grupper. Om intet annet er beskrevet omfatter definisjonene propyl, butyl, pentyl og heksyl alle tenkelige isomere former av de respektive rester. Således omfatter eksempelvis propyl, n-propyl og iso-propyl, butyl omfatter iso-butyl, sek-butyl og tert-butyl, etc.

10 9 Med begrepet C 1-3 -alkylen (også når det er bestanddel av andre rester) forstås forgrenede og uforgrenede alkylengrupper med 1 til 3 karbonatomer. Foretrukket er alkylengrupper med 1 til 2 karbonatomer. Eksempelvis kan her nevnes: metylen, etylen, propylen, 1-metyletylen, butylen, 1-metylpropylen, 1,1-dimetyletylen og 1,2- dimetyletylen. Om intet annet er beskrevet omfatter definisjonen alkylen alle tenkelige isomere former av de respektive rester med like karbonantall. Således omfatter for eksempel propylen også 1-metyletylen. Med begrepet C 3-7 -cykloalkyl (også når det er bestanddel av andre rester) forstås cykliske alkylgrupper med 3 til 7 karbonatomer. Eksempelvis kan her nevnes: cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl. Om intet annet er beskrevet kan de cykliske alkylgruppene være substituert med én eller flere rester valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroksy og fluor. 1 Med begrepet aryl (også når det er bestanddel av andre rester) forstås aromatiske ringsystemer med 6, eller 14 karbonatomer. Eksempelvis kan her nevnes: fenyl, naftyl, antracenyl eller fenantrenyl, fortrinnsvis står arylresten for fenyl. Om intet annet er beskrevet kan aromatene være substituert med én eller flere rester R. Særlig foretrukket under begrepet aryl menes en fenylgruppe som er mono- eller disubstituert med R, hvor substituentene R kan være like eller forskjellige og R betyr hydrogen eller en rest valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, OH, CN, C 1-3 -alkyl-, C 1-3 -alkyl-o-, CHF 2, CF 3, -O-CHF 2 og -O-CF 3. 2 Med begrepet heteroaryl betegnes --leddede mono- eller bicykliske heteroarylringer, hvor opptil tre C-atomer kan være erstattet med ett eller flere heteroatomer valgt fra gruppen oksygen, nitrogen og svovel, hvorunder disse inneholder så mange konjugerte dobbeltbindinger at det dannes et aromatisk system. Hver av de ovennevnte heterocykliske ringer kan eventuelt være anellert til en benzenring. Heteroarylringene kan, om intet annet er beskrevet, eksempelvis ha én eller flere substituenter. Ringen kan være forbundet med molekylet via et karbonatom eller via et eventuelt forekommende nitrogenatom. Som eksempel på - eller 6-leddede heterocykliske aromater skal nevnes:

11 Som eksempel på --leddede bicykliske heteroarylringer kan nevnes pyrrolizin, indol, indolizin, isoindol, indazol, purin, kinolin, isokinolin, kinoksalin, benzimidazol, benzofuran, benzotiofen, benzotiazol, benzoisotiazol, pyridopyrimidin, pteridin, pyrimidopyrimidin. Særlig foretrukket innen begrepet «heteroaryl» er en pyridinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl- eller pyrazinylgruppe, hvor hver av disse kan være monoeller disubstituert med resten R, og hvor substituentene R kan være like eller forskjellige og R er som ovenfor definert. «Halogen» står i denne sammenheng for fluor, klor eller jod. Om intet annet er angitt utgjør fluor, klor og brom foretrukne halogener. 1 Substituenten R a kan bety en fenyl- eller 1-fenyletylgruppe, fortrinnsvis en fenylgruppe, hvor fenylkjernen er substituert med restene R 1 til R 3. Særlig foretrukket står substituenten R a for en rest, valgt fra gruppen bestående av 3-klor-2-fluorfenyl-, 3- klor-4-fluorfenyl-, -klor-2-fluorfenyl-, 2-fluor-3-metylfenyl-, 2-fluor--metylfenyl-, 4- fluor-3-metylfenyl- og 3-klor-2-metylfenyl-. Helt spesielt foretrukket står substituenten R a for en 3-klor-2-fluor-fenylgruppe. Substituenten R b kan bety hydrogen eller en eventuelt substituert rest, valgt fra gruppen bestående av C 1-6 -alkyl, C 3-6 -cykloalkyl og C 3- -cykloalkyl-c 1-3 -alkyl, fortrinnsvis hydrogen og C 1-3 -alkyl, særlig foretrukket hydrogen og metyl. 2 Substituenten R c kan bety hydrogen eller en eventuelt substituert rest, valgt fra gruppen bestående av C 1-6 -alkyl, C 3-6 -cykloalkyl-, C 3-6 -cykloalkyl-c 1-3 -alkyl, C 1-6 -alkyl- CO-, C 3-6 -cykloalkyl-co-, C 3-6 -cykloalkyl-c 1-3 -alkyl-co-, C 1-6 -alkyl- SO 2 -, C 3-6 -cykloalkyl-so 2 -, C 3-6 -cykloalkyl-c 1-3 -alkyl-so 2 -, fenyl-co- og fenyl-so 2 -, fortrinnsvis hydrogen og C 1-3 -alkyl, særlig foretrukket hydrogen og metyl. Substituenten R d kan bety hydrogen eller en rest fra valgt fra gruppen bestående av

12 F, Cl, Br, I, OH, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkyl-o- med 1 til 3 fluoratomer substituert C alkyl-o, C 3-7 -cykloalkyl-o-, C 3-7 -cykloalkyl-c 1-4 -alkyl-o-, tetrahydrofuran-3-yl- O-, tetrahydropyran-3-yl-o-, tetrahydropyran-4-yl-o-, tetrahydrofuranyl-c alkyl-o- og tetrahydropyranyl-c 1-4 -alkyl-o-, eller R 4 -C 1-4 -alkyl, hvor tilkoblingen av resten R 4 kan skje ved hvert C-atom av alkylresten, eller R 4 -C 2-4 -alkyl-o-, hvor resten R 4 er adskilt med minst 2 C-atomer fra oksygenatomet, eller en rest valgt fra gruppen bestående av pyrrolidin-2-yl-c 1-4 -alkyl-o-, pyrrolidin-3-yl-c 1-4 -alkyl-o-, piperidin-2-yl-c alkyl-o-, piperidin-3-yl-c 1-4 -alkyl-o-, piperidin-4-yl-c 1-4 -alkyl-o-, azepan-2-yl- C 1-4 -alkyl-o-, azepan-3-yl-c 1-4 -alkyl-o-, azepan-4-yl-c 1-4 -alkyl-o-, morfolin-2- yl-c 1-4 -alkyl-o-, morfolin-3-yl-c 1-4 -alkyl-o-, 1-(C 1-3 -alkyl)-pyrrolidin-2-yl-c alkyl-o-, 1-(C 1-3 -alkyl)-pyrrolidin-3-yl-c 1-4 -alkyl-o-, 1-(C 1-3 -alkyl)-piperidin-2- yl-c 1-4 -alkyl-o-, 1-(C 1-3 -alkyl)-piperidin-3-yl-c 1-4 -alkyl-o-, 1-(C 1-3 -alkyl)- piperidin-4-yl-c 1-4 -alkyl-o-, 1-(C 1-3 -alkyl)-azepan-2-yl-c 1-4 -alkyl-o-, 1-(C alkyl)-azepan-3-yl-c 1-4 -alkyl-o-, 1-(C 1-3 -alkyl)-azepan-4-yl-c 1-4 -alkyl-o-, 4- (C 1-3 -alkyl)-morfolin-2-yl-c 1-4 -alkyl-o- og 4-(C 1-3 -alkyl)-morfolin-3-yl-c 1-4 -alkyl- O-, fortrinnsvis C 1-3 -alkyl-o-, særlig foretrukket CH 3 -O-, hvor de ovenfor under definisjonen av resten R d nevnte pyrrolidinyl-, piperidinyl-, azepan-1-yl-, piperazinyl-, 1,4-diazepan-1-yl-, morfolinyl- og 1,4-oksazepan-4-ylgruppene hver dessuten kan være substituert med én eller to C 1-3 -alkylgrupper, og hvor de ovenfor nevnte fenylgrupper kan være mono- eller disubstituert med resten R. 3 Substituenten R 1 kan bety hydrogen eller en rest valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, OCH 2 F, OCHF 2, OCF 3, CH 2 F, CHF 2, CF 3, CN, NO 2, NH 2 og OH, eller en rest valgt fra gruppen bestående av

13 12 C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkyl-o-, C 2-3 -alkenyl, C 2-3 -alkynyl, fenyl, fenyl-o-, fenyl-c alkyl, fenyl-c 1-3 -alkyl-o-, heteroaryl, heteroaryl-o-, heteroaryl-c 1-3 -alkyl og heteroaryl-c 1-3 -alkyl-o, hvor de ovennevnte fenylgrupper kan være mono- eller disubstituert med resten R, fortrinnsvis hydrogen, fluor, klor, brom eller metyl, særlig foretrukket hydrogen, fluor, klor eller metyl. 1 Substituenten R 2 kan bety hydrogen eller en rest valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, OCH 2 F, OCHF 2, OCF 3, CH 2 F, CHF 2, CF 3, CN, NO 2, NH 2 og OH, eller en rest valgt fra gruppen bestående av C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkyl-o-, C 2-3 -alkenyl, C 2-3 -alkynyl, fenyl, fenyl-o-, fenyl-c alkyl-, fenyl-c 1-3 -alkyl-o-, heteroaryl, heteroaryl-o-, heteroaryl-c 1-3 -alkyl- og heteroaryl-c 1-3 -alkyl-o-, hvor de ovennevnte fenylgrupper kan være monoeller disubstituert med restene R, fortrinnsvis hydrogen, fluor, klor eller metyl, særlig foretrukket hydrogen, fluor eller klor. Substituenten R 3 kan bety hydrogen eller en rest valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br og CH 3 fortrinnsvis hydrogen. 2 Substituenten R 4 kan bety en restsom er lik eller forskjellig, valgt fra gruppen bestående av OH, C 1-3 -alkyl-o-, C 3-6 -cykloalkyl-o-, NH 2, C 1-3 -alkyl-nh-, (C 1-3 -alkyl) 2 N-, (2-metoksyetyl) 2 N-, pyrrolidin-1-yl-, piperidin-1-yl-, azepan-1-yl-, morfolin-4-yl-, 1,4-oksazepan- 4-yl-, 2-oksa--azabicyklo[2.2.1]hept--yl-, 3-oksa-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl-, 8- oksa-3-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl-, piperazin-1-yl-, 4-(C 1-3 -alkyl)-piperazin-1-yl-, 1,4- diazepan-1-yl-, 4-(C 1-3 -alkyl)-1,4-diazepan-1-yl-, HCO-NH-, C 1-4 -alkyl-co-nh-, C alkyl-o-c 1-3 -alkyl-co-nh-, C 1-4 -alkyl-o-co-nh-, H 2 NCONH-, C 1-3 -alkyl-nh-co-nh-, (C 1-3 -alkyl) 2 N-CONH-, pyrrolidin-1-yl-co-nh-, piperidin-1-yl-co-nh-, piperazin-1-yl- CO-NH-, 4-(C 1-3 -alkyl)-piperazin-1-yl-co-nh-, morfolin-4-yl-co-nh- og C 1-4 -alkyl- SO 2 -NH-. 3 Substituenten R kan bety hydrogen eller en restsom er lik eller forskjellig, valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, OH, CN, C 1-3 -alkyl-, C 1-3 -alkyl-o-, CHF 2, CF 3, -O-CHF 2 og -O-CF 3.

14 13 A kan bety -CO- eller -C 1 -C 3 -alkylen, fortrinnsvis -CH 2 CH 2 -, hvor -C 1 -C 3 -alkylenresten kan være substituert 1, 2, 3 eller 4 ganger, fortrinnsvis 1 eller 2 ganger, med en rest R 6. Substituenten R 6 kan være lik eller forskjellig, hydrogen eller en rest valgt fra gruppen bestående av OH, C 1 -C 4 -alkyl og -O-C 1 -C 4 -alkyl, fortrinnsvis metyl. En særlig foretrukket betydning av A er -CH 2 CH 2 -. Fremstillingsmetoder 1 For fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) er eksempelvis følgende fremgangsmåter egnet: a) omsetning av en forbindelse med den generelle formel hvor R a og R d er som innledningsvis definert, med en forbindelse med den generelle formel 2 hvor R b, R c og A er som innledningsvis definert og Z 1 utgjør en utgående gruppe så som et halogenatom, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom, en sulfonyloksygruppe så som en metansulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppe eller en hydroksygruppe.

15 14 Med en forbindelse med den generelle formel (III) hvor Z 1 utgjør et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, skjer omsetningen hensiktsmessig i et løsningsmiddel som etanol, isopropanol, acetonitril, toluen, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller N-metylpyrrolidinon, fortrinnsvis i nærvær av en base som kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, kaliumhydroksyd, kalium-tert-butylat, natriumhydrid eller N-etyl-diisopropylamin, ved temperaturer i området fra C til 160 C, eksempelvis ved temperaturer i området fra 60 C til 140 C. Med en forbindelse med den generelle formel III, hvor Z 1 utgjør en hydroksygruppe, foretas omsetningen i nærvær av et vanntiltrekkende middel, fortrinnsvis i nærvær av et fosfin og et azodikarboksylsyrederivat, som f.eks. trifenylfosfin/azodikarboksylsyredietylester, hensiktsmessig i et løsningsmiddel som metylenklorid, acetonitril, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, toluen eller etylenglykoldietyleter ved temperaturer mellom -0 og C, men fortrinnsvis med temperaturer mellom - og 80 C. 1 b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R b og R c hver betyr et hydrogenatom og A en -CO-gruppe, omsetning av en forbindelse med den generelle formel hvor R a og R d er som innledningsvis definert, med et alkalimetallcyanid og ammoniumkarbonat. 2 Reaksjonen foretas eksempelvis i et løsningsmiddel eller en løsningsmiddelblanding som metanol, etanol, etanol/vann eller isopropanol ved temperaturer mellom romtemperatur og 1 C. Ytterligere henvisninger til syntese av hydantoiner forekommer eksempelvis i følgende publikasjon: Meusel, M.; Guetschow, M., Organic Preparations and Procedures International (04), 36(), c) Omsetning av en forbindelse med den generelle formel (V)

16 1 hvor R b, R c, R d og A er som innledningsvis definert, med et halogeneringsmiddel, eksempelvis et syrehalogenid som tionylklorid, tionylbromid, fosfortriklorid, fosforpentaklorid eller fosforoksyklorid, til en mellomforbindelse med den generelle formel (VI) hvor R b, R c, R d og A er som innledningsvis definert og Z 2 utgjør et halogenatom så som et klor- eller bromatom, og påfølgende omsetning med en forbindelse med den generelle formel (VII), R a -NH 2 (VII), hvor R a er som innledningsvis definert, og deres salter. 1 Omsetningen med halogeneringsmidlet foretas eventuelt i et løsningsmiddel som metylenklorid, kloroform, acetonitril eller toluen og eventuelt i nærvær av en base som N,N-dietylanilin, pyridin, trietylamin eller N-etyl-diisopropylamin ved temperaturer i området fra C til 160 C, fortrinnsvis fra 40 C til 1 C. Fortrinnsvis foretas imidlertid reaksjonen med tionylklorid og katalytiske mengder N,N-dimetylformamid ved reaksjonsblandingens koketemperatur eller med fosforoksyklorid i acetonitril i nærvær av trietylamin ved reaksjonsblandingens koketemperatur. Omsetning av forbindelsen med den generelle formel (VI) med forbindelsen med den generelle formel (VII) eller deres salter, skjer hensiktsmessig i et løsningsmiddel som etanol, isopropanol, acetonitril, 1,4-dioksan eller N,N-dimetylformamid, eventuelt i nærvær av en base som kaliumkarbonat, trietylamin eller N-etyl-diisopropylamin ved temperaturer i området fra C til 160 C, fortrinnsvis fra 60 C til 1 C. Fortrinnsvis foretas imidlertid reaksjonen i isopropanol ved reaksjonsblandingens koketemperatur. 2

17 16 Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (V) til en forbindelse med den generelle formel (I) kan også foretas som reaksjon i en enkelt kolbe, eksempelvis i acetonitril i nærvær av trietylamin. d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R d utgjør en av de innledningsvis nevnte, eventuelt substituerte alkyloksygrupper: omsetning av en forbindelse med den generelle formel 1 2 hvor R a, R b, R c og A er som innledningsvis definert, med en forbindelse med den generelle formel Z 3 -R d (IX) hvor R d betyr en rest valgt fra gruppen bestående av C 1-4 -alkyl, med 1 til 3 fluoratomer substituert C 1-2 -alkyl-, C 3-7 -cykloalkyl-, C 3-7 -cykloalkyl-c 1-4 -alkyl-, tetrahydrofuran-3-yl-, tetrahydropyran-3-yl-, tetrahydropyran-4-yl-, tetrahydrofuranyl-c 1-4 -alkyl- og tetrahydropyranyl-c 1-4 -alkyl-, eller R 4 -C 2-4 -alkyl-, hvor resten R 4 er adskilt fra Z 3 med minst 2 C-atomer, eller en rest valgt fra gruppen bestående av pyrrolidin-2-yl-c 1-4 -alkyl-, pyrrolidin-3- yl-c 1-4 -alkyl-, piperidin-2-yl-c 1-4 -alkyl-, piperidin-3-yl-c 1-4 -alkyl-, piperidin-4-yl-c alkyl-, azepan-2-yl-c 1-4 -alkyl-, azepan-3-yl-c 1-4 -alkyl-, azepan-4-yl-c 1-4 -alkyl-, morfolin-2-yl-c 1-4 -alkyl-, morfolin-3-yl-c 1-4 -alkyl-, 1-(C 1-3 -alkyl)-pyrrolidin-2-yl-c alkyl-, 1-(C 1-3 -alkyl)-pyrrolidin-3-yl-c 1-4 -alkyl-, 1-(C 1-3 -alkyl)-piperidin-2-yl-c 1-4 -alkyl-, 1-(C 1-3 -alkyl)-piperidin-3-yl-c 1-4 -alkyl-, 1-(C 1-3 -alkyl)-piperidin-4-yl-c 1-4 -alkyl-, 1-(C alkyl)-azepan-2-yl-c 1-4 -alkyl-, 1-(C 1-3 -alkyl)-azepan-3-yl-c 1-4 -alkyl-, 1-(C 1-3 -alkyl)- azepan-4-yl-c 1-4 -alkyl-, 4-(C 1-3 -alkyl)-morfolin-2-yl-c 1-4 -alkyl-, 4-(C 1-3 -alkyl)-morfolin- 3-yl-C 1-4 -alkyl-, og

18 17 Z 3 utgjør en utgående gruppe så som et halogenatom, en alkylsulfonyloksy-, arylsulfonyloksy- eller en hydroksygrupppe. Dersom den utgående gruppe er et halogenatom så som et klor-, brom- eller jodatom eller en alkylsulfonyloksy- eller arylsulfonyloksygruppe som metansulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppen, foretas reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en organisk eller uorganisk base som kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, kaliumhydroksyd, natriumhydrid eller N-etyldiisopropylamin. Er den utgående gruppe en hydroksygruppe, foretas omsetningen i nærvær av et vanntiltrekkende middel, fortrinnsvis i nærvær av et fosfin og et azodikarboksylsyrederivat, som f.eks. trifenylfosfin/azodikarboksylsyredietylester. 1 e) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R d utgjør en R 4 -C 2-4 -alkyl-o-gruppe, hvor resten R 4 er adskilt fra oksygenatomet med minst 2 C- atomer, og R 4 betyr en rest valgt fra gruppen bestående av NH 2, C 1-3 -alkyl-nh-, (C alkyl) 2 N-, (2-metoksyetyl) 2 N-, pyrrolidin-1-yl-, piperidin-1-yl-, azepan-1-yl-, morfolin- 4-yl-, 1,4-oksazepan-4-yl-, 2-oksa--azabicyklo[2.2.1]hept--yl-, 3-oksa-8- azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl-, 8-oksa-3-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl-, piperazin-1-yl-, 4- (C 1-3 -alkyl)piperazin-1-yl-, 1,4-diazepan-1-yl-, 4-(C 1-3 -alkyl)-1,4-diazepan-1-yl: omsetning av en forbindelse med den generelle formel 2 hvor R a, R b, R c og A er som innledningsvis definert og Z 4 utgjør en utgående gruppe så som et halogenatom, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom, eller en sulfonyloksygruppe som en metansulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppe, med H-R 4, (XI) hvor R 4 er som ovenfor definert. f) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R b betyr et hydrogenatom:

19 18 avspaltning av en beskyttelsesrest fra en forbindelse med den generelle formel hvor R a, R c, R d og A er som innledningsvis definert og R b betyr en beskyttelsesgruppe, eksempelvis en eventuelt substituert benzylgruppe, en tert-butylgruppe eller en 2- (trimetylsilyl)etylgruppe. Avspaltningen av en eventuelt substituert benzylgruppe skjer eksempelvis hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium/kull i et egnet løsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyreetylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre som saltsyre ved temperaturer mellom 0 og 0 C, men fortrinnsvis ved temperaturer mellom og 60 C og ved et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, men fortrinnsvis på 3 til bar. Avspaltningen av en 2,4- dimetoksybenzylrest skjer fortrinnsvis i trifluoreddiksyre i nærvær av anisol, tioanisol, pentametylbenzen eller trietylsilan. 1 Avspaltningen av en eventuelt substituert benzylrest eller en tert-butylrest kan eksempelvis også skje ved behandling med en syre som trifluoreddiksyre, saltsyre eller hydrogenbromidsyre, eventuelt under anvendelse av at løsningsmiddel som 1,4- dioksan, isopropanol, metylenklorid eller toluen, eventuelt i nærvær av anisol, tioanisol, pentametylbenzen eller trietylsilan. Avspaltningen av en 2-(trimetylsilyl)etylgruppe skjer eksempelvis med behandling med fluorider som tetrabutylammoniumfluorid, eventuelt under anvendelse av et løsningsmiddel som tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan. 2 Ytterligere egnede beskyttelsesgrupper og muligheter for innføring og avspaltning av disse er beskrevet eksempelvis i Protective Groups in Organic Synthesis av Theodora W. Greene og Peter G.M. Wuts, Wiley-VCH eller Philip Kocienski, Protecting Groups, 3.utg. 04 THIEME.

20 19 g) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R c betyr et hydrogenatom: avspaltning av en beskyttelsesrest fra en forbindelse med den generelle formel hvor R a, R b, R d og A er som innledningsvis definert og R c betyr en beskyttelsesgruppe, eksempelvis en eventuelt substituert benzylgruppe eller en formyl-, acetyl-, trifluoracetyl-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, tert-butoksykarbonyl- eller benzyloksykarbonylgruppe. 1 Avspaltningen av beskyttelsesresten skjer eksempelvis hydrolytisk i et vandig løsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, eddiksyre/vann, tetrahydrofuran/vann eller 1,4-dioksan/vann, i nærvær av en syre som trifluoreddiksyre, saltsyre eller svovelsyre eller i nærvær av en alkalibase som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd eller aprotisk, f.eks. i nærvær av jodtrimetylsilan, ved temperaturer mellom 0 og 1 C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom og 0 C. Avspaltningen av en eventuelt substituert benzylgruppe eller en benzyloksykarbonylrest kan imidlertid skje hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium/kull i et egnet løsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyreetylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre som saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 0 C, men fortrinnsvis ved temperaturer mellom og 60 C, og ved et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, men fortrinnsvis fra 3 til bar. 2 Avspaltningen av en tert-butyloksykarbonylrest skjer fortrinnsvis ved behandling med en syre som trifluoreddiksyre eller saltsyre, eventuelt under anvendelse av et løsningsmiddel som metylenklorid, 1,4-dioksan, metanol eller dietyleter. Avspaltningen av en trifluoracetylrest skjer fortrinnsvis ved behandling med en syre som saltsyre, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel som eddiksyre, ved

21 temperaturer mellom 0 og 1 C eller ved behandling med natronlut eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel som tetrahydrofuran ved temperaturer mellom 0 og 0 C. Ytterligere egnede beskyttelsesgrupper og muligheter for innføring av avspaltning av disse er beskrevet eksempelvis i Protective Groups in Organic Synthesis av Theodora W. Greene og Peter G.M.Wuts, Wiley-VCH eller Philip Kocienski, Protecting Groups, 3.utg. 04 THIEME. h) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor A betyr en -C 2 -C 3 -alkylengruppe: cyklisering av en forbindelse med den generelle formel: 1 hvor R a, R b, R c og R d er som innledningsvis definert, A er en -C 2 -C 3 -alkylengruppe og Z er en utgående gruppe, så som et halogenatom, en hydroksy-eller alkyloksygruppe. Når den utgående gruppe er en hydroksygruppe foretas omsetningen i nærvær av et vanntiltrekkende middel som N,N -karbonyldiimidazol, N,N -dicykloheksylkarbodiimid, O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N,N -tetrafluorborat (TBTU) eller O-(7-azabenzotriazol-1- yl)-n,n,n,n -tetrametyluroniumheksafluorfosfat (HATU), hensiktsmessig i et løsningsmiddel som metylenklorid, N,N-dimetylformamid, acetonitril, tetrahydrofuran, 1,4- dioksan eller etylenglykoldietyleter ved temperaturer mellom -0 C og 0 C, men fortrinnsvis ved temperaturer mellom - C og 60 C. 2 Når den utgående gruppe er et halogenatom, foretas omsetningen fortrinnsvis i nærvær av en base som trietylamin, pyridin eller N-etyldiisopropylamin hensiktsmessig i et løsningsmiddel som metylenklorid, N,N-dimetylformamid, acetonitril, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan eller etylenglykoldietyleter, ved temperaturer mellom -0 C og 0 C, men fortrinnsvis ved temperaturer mellom - C og 60 C.

22 21 Når den utgående gruppe er en alkyloksygruppe foretas omsetningen eventuelt i nærvær av en base som kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, trietylamin eller N-etyldiisopropylamin, hensiktsmessig i et løsningsmiddel som metanol, etanol, isopropanol, metylenklorid, N,N-dimetylformamid, acetonitril, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan eller etylenglykoldietyleter, ved temperaturer mellom -0 C og 1 C, men fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 C og 80 C. 1 Oppnår man i henhold til oppfinnelsen en forbindelse med den generelle formel I som inneholder en amino-, alkylamino- eller iminogruppe, kan denne ved acylering eller sulfonylering overføres i en tilsvarende acyl- eller sulfonylforbindelse med den generelle formel I, hvor aktuelle acyleringsmidler eksempelvis kan være karboksylsyrehalogenider, karboksylsyreanhydrider og karboksylsyrer, med aktiveringsmidler som N,N -karbonyldiimidazol, N,N -dicykloheksylkarbodiimid eller O- (benzotriazol-1-yl)-n,n,n,n -tetrametyluroniumtetrafluorborat og som sulfonyleringsmiddel sulfonylhalogenider, og/eller en forbindelse med den generelle formel I som inneholder en amino-, alkylamino- eller iminogruppe, kan denne ved alkylering eller reduktiv alkylering overføres i en tilsvarende alkylforbindelse med den generelle formel I, og/eller en forbindelse med den generelle formel I som inneholder en alkoksykarbonylgruppe, kan overføres i en karboksylsyre ved eterspaltning og/eller 2 en forbindelse med den generelle formel I som inneholder en alkoksykarbonylgruppe, kan overføres i et karboksylsyreamidderivat ved omsetning med et amin og/eller en forbindelse med den generelle formel I som inneholder en karboksygruppe, kan overføres i et karboksylsyreamidderivat ved omsetning med et amin. Ved de ovenfor beskrevne omsetninger kan eventuelt forekommende reaktive grupper som hydroksy-, amino-, alkylamino- eller iminogrupper beskyttes under omsetningen med vanlige beskyttelsesgrupper som etter omsetningen igjen avspaltes. 3 Som eksempel på beskyttelsesrest for en hydroksygruppe kommer trimetylsilyl-, acetyl-, trityl-, benzyl- eller tetrahydropyranylgruppen i betraktning.

23 22 Som beskyttelsesrest for en amino-, alkylamino- eller iminogruppe kommer eksempelvis formyl-, acetyl-, trifluoracetyl-, etoksykarbonyl-, tert-butoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, benzyl-, metoksybenzyl- eller 2,4-dimetoksybenzylgruppen i betrakting. Den eventuelt påfølgende avspaltning av en anvendt beskyttelsesrest skjer eksempelvis hydrolytisk i et vandig løsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, eddiksyre/vann, tetrahydrofuran/vann eller 1,4-dioksan/vann, i nærvær av en syre som trifluoreddiksyre, saltsyre eller svovelsyre, eller i nærvær av en alkalibase som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd eller aprotisk, f.eks. i nærvær av jodtrimetylsilan, ved temperaturer mellom 0 og 1 C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom og 0 C. 1 Avspaltningen av en benzyl-, metoksybenzyl- eller benzyloksykarbonylrest skjer eksempelvis hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium/kull i et egnet løsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyreetylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre som saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 0 C, men fortrinnsvis ved temperaturer mellom og 60 C, og ved et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, men fortrinnsvis fra 3 til bar. Avspaltningen av en 2,4- dimetoksybenzylrest skjer imidlertid fortrinnsvis i trifluoreddiksyre i nærvær av anisol, tioanisol, pentametylbenzen eller trietylsilan. 2 Avspaltningen av en tert-butyl- eller tert-butyloksykarbonylrest skjer fortrinnsvis ved behandling med en syre som trifluoreddiksyre eller saltsyre eller ved behandling med jodtrimetylsilan, eventuelt under anvendelse av et løsningsmiddel som metylenklorid, 1,4-dioksan, metanol, isopropanol eller dietyleter. Avspaltningen av en trifluoracetylrest skjer fortrinnsvis ved behandling med en syre som saltsyre, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel som eddiksyre ved temperaturer mellom 0 og 1 C eller ved behandling med natronlut, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel som tetrahydrofuran eller metanol ved temperaturer mellom 0 og 0 C. 3 Ytterligere egnede beskyttelsesgrupper og muligheter for innføring av avspaltning av disse er beskrevet eksempelvis i Protective Groups in Organic Synthesis av Theodora W. Greene og Peter G.M. Wuts, Wiley-VCH eller Philip Kocienski, Protecting Groups, 3.utg. 04 THIEME.

24 23 Videre kan de oppnådde forbindelsene med den generelle formel I, som allerede nevnt innledningsvis, spaltes i deres enantiomerer og/eller diastereomerer. Således kan eksempelvis cis-/trans-blandinger spaltes i deres cis- og trans-isomerer, og forbindelser med minst ett optisk aktivt karbonatom spaltes i deres enantiomerer. 1 Således lar eksempelvis de oppnådde cis-/trans-blandinger seg spalte i deres cis- og transisomerer ved kromatografi, de oppnådde forbindelser med den generelle formel I som opptrer i racemater, spaltes etter kjente fremgangsmåter (se Allinger N.L. og Eliel E.L. i «Topics in Stereochemistry», Bd. 6. Wiley Interscience. 1971)) i deres optiske antipoder og forbindelser med den generelle formel I med minst 2 asymmetriske karbonatomer lar seg spalte i deres diastereomerer på grunnlag av deres fysikalskkjemiske forskjeller, etter kjente fremgangsmåter, f.eks. ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon, hvor diastereomerene dersom de dannes i racemisk form, deretter som nevnt ovenfor kan skilles i enantiomerene. 2 Enantiomerspaltingen skjer fortrinnsvis ved søylekromatografi på kirale faser eller ved omkrystallisasjon fra et optisk aktivt løsningsmiddel eller ved omsetning med en optisk aktiv substans som danner salter eller derivater, som f.eks. estere eller amider med den racemiske forbindelse, særlig syrer og deres aktiverte derivater eller alkoholer, og spaltning av den derved oppnådde diastereomere saltblanding eller derivater, f.eks. på grunn av forskjellige løseligheter, hvorved de frie antipoder kan frigjøres fra de rene diastereomersaltene eller derivatene ved innvirkning av egnede midler. Særlig anvendelige optisk aktive syrer er f.eks. D- og L-formen av vinsyre eller dibenzoylvinsyre, di-o-tolylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre, glutaminsyre, asparaginsyre eller kinasyre. Som optisk aktiv alkohol kommer eksempelvis (+)- eller (-)-mentol og som optisk aktiv acylrest i amider eksempelvis (+)- eller (-)- mentyloksykarbonyl i betrakting. 3 Videre kan de oppnådde forbindelser med formel I overføres i deres salter, og spesielt for den farmasøytiske anvendelse i deres fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser. Aktuelle syrer for dette er eksempelvis saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, benzosyre, salisylsyre, mandelsyre, melkesyre, malonsyre, sitronsyre, L-eplesyre, L-vinsyre eller maleinsyre. Som baser kommer eksempelvis natronlut, kalilut, kalsiumhydroksyd, dietanolamin eller N- metyl-d-glukaminer i betraktning.

25 24 De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med den generelle formel II til XIV er tildels kjent fra litteraturen eller kan oppnås etter fremgangsmåter kjent fra litteraturen (se eksempel I til XII) eller etter de ovenfor beskrevne fremgangsmåter, eventuelt under supplerende innføring av beskyttelsesrester. Standardfremgangsmåter for fremstilling av utgangsmaterialer er beskrevet eksempelvis i March s Advanced Organic Chemistry av Michael B. Smith og Jerry March, Wiley-VCH eller i Science of Synthesis/Houben-Weyl, Thieme. Eksempelvis kan forbindelsene med den generelle formel (V) og (VI) oppnås som følger: 1 Skjema 1 Ved å gå ut fra en forbindelse med den generelle formel (XV) hvor PG betyr en beskyttelsesgruppe som eksempelvis benzyl, 4-metoksybenzyl eller 2,4-dimetoksybenzyl, skjer omsetningen med en forbindelse med den generelle formel (III) analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåte a) til en forbindelse med den generelle formel (XVI). Forbindelsen med den generelle formel (XVI) er kjent fra litteraturen (se f.eks. WO 04/8664 eller WO 07/003486) eller kan oppnås etter fremgangsmåter kjent fra litteraturen. 2

26 2 Avspaltningen av beskyttelsesresten fra en forbindelse med den generelle formel (XVI) til en forbindelse med den generelle formel (V) skjer, dersom PG betyr benzyl, eksempelvis med hydrogen i nærvær av en katalysator så som palladium/kull (f.eks. analogt eksempel XI). Avspaltningen av beskyttelsesresten dersom PG betyr 4- metoksybenzyl eller 2,4-dimetoksybenzyl kan også skje oksydativt (f. eks. med Cer(IV)-ammoniumnitrat eller med 2,3-diklor-,6-dicyano-1,4-benzokinon) eller med syrer (f.eks. med trifluoreddiksyre i nærvær av anisol, tioanisol, pentametylbenzen eller trietylsilan). En forbindelse med den generelle formel (V) kan deretter som beskrevet ovenfor under fremgangsmåte c) overføres i en forbindelse med den generelle formel (VI). Betydningene av R b, R c, R d, A, Z 1 og Z 2 i forbindelsene i Skjema 1 er definert som nevnt ovenfor. 1 Som nevnt allerede innledningsvis oppviser forbindelsene med den generelle formel (I) og deres fysiologisk akseptable salter verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en hemmende virkning på den signaloverføring som formidles av Epidermal Growth Factor-Reseptor (EGF-R) hvorved denne virkning eksempelvis skjer gjennom en inhibering av ligandbindingen, reseptordimeriseringen eller kan være bevirket av tyrosinkinasen selv. Dessuten er det mulig at signaloverføringen blokkeres av fjernere liggende komponenter. De etterfølgende eksempler skal belyse foreliggende oppfinnelse nærmere uten å begrense denne: 2 Fremstilling av utgangsforbindelsene. Eksempel I trans-1-(2-aminoetylamino)-4-[4-(3-klor-2-fluorfenylamino)-7-metoksykinazolin-6- yloksy]-cykloheksankarboksylsyre-metylester

27 26 Til 1,60 g trans-1-(2-tert-butoksykarbonylaminoetylamino)-4-[4-(3-klor-2-fluorfenylamino)-7-metoksykinazolin-6-yloksy]-cykloheksankarboksylsyre-metylester i 13 ml metylenklorid tilsettes 3, ml trifluoreddiksyre. Reaksjonsblandingen omrøres i tre timer ved romtemperatur hvorpå nok 1 ml trifluoreddiksyre tilsettes. Etter ytterligere en time er omsetningen fullstendig, og reaksjonsblandingen inndampes, tas opp i metylenklorid og noe metanol og gjøres alkalisk med % kaliumkarbonatløsning. Den organiske fase fraskilles og den vandige fase ekstraheres med metylenklorid. De samlede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Utbytte: 1, g (97% av det teoretiske) Massespektrum (ESI + ): m/z=18, [M+H] + Analogt eksempel I oppnås følgende forbindelser: 1 (1) trans-1-amino-4-[4-(3-klor-2-fluorfenylamino)-7-metoksykinazolin-6-yloksy]- cykloheksankarboksylsyre-metylester Massespektrum (ESI + ): m/z=47, 477 [M+H] + (2) trans-4-[4-(3-klor-2-fluorfenylamino)-7-metoksykinazolin-6-yloksy]-1-(2- metylaminoetylamino)-cykloheksankarboksylsyre-metylester Massespektrum (ESI + ): m/z=32, 34 [M+H] + 2 (3) cis-1-(2-aminoetylamino)-4-[4-(3-klor-2-fluorfenylamino)-7-metoksykinazolin- 6-yloksy]-cykloheksankarboksylsyre-metylester