Patentnr.: EP CURO AS, Industriveien 53, 7080 Heimdal 2-AMINOBENZIMIDAZOL-5-KARBOKSAMIDER SOM ANTI- INFLAMMATORISKE MIDLER

Transkript

1 Søknadsnr.: NO EP/ Patentnr.: EP Innehaver: Orexo AB Referanse: EP240382NO Fullmektig: CURO AS, Industriveien 3, 7080 Heimdal Tittel: 2-AMINOBENZIMIDAZOL--KARBOKSAMIDER SOM ANTI- INFLAMMATORISKE MIDLER

2 1 Beskrivelse Oppfinnelsens område [0001] Den foreliggende oppfinnelsen er relatert til nye forbindelser, som er inhibitorer for det mikrosomale prostaglandin E 2 syntase-1 (mpges-1), farmasøytiske blandinger som inneholder dem, og deres bruk som medikamenter for behandling og/eller forebygging av inflammatoriske sykdommer og tilhørende tilstander. Oppfinnelsens bakgrunn [0002] Det finnes mange akutte og kroniske sykdommer/lidelser som er inflammatoriske i deres natur inkludert men ikke begrenset til reumatiske sykdommer, for eksempel reumatoid artritt, osteoartritt, sykdommer i innvollssystemet, for eksempel inflammatorisk tarmsyndrom, autoimmunsykdommer, for eksempel lupus erythematodes, lungesykdommer, slik som astma og COPD. Dagens behandling med ikke-steroidale anti-inflammatoriske medikamenter (NSAIDs) og Syklooksygenase (COX)-2 -inhibitorer er effektive, men viser en tendens til gastrointestinale og kardiovaskulære bivirkninger. Det foreligger et stort behov for nye behandlingsalternativer som oppviser ekvivalent effekt med en forbedret bivirkningsprofil. [0003] NSAIDs og COX-2 -inhibitorer reduserer inflammasjon og smerte gjennom inhibering av en eller begge isoformer av COX-enzymer. Syklooksygenase (COX) -enzymet eksisterer i to former, en som uttrykkes konstitutivt i mange celler og vev (COX-1), og en som i de fleste celler og vev induseres av pro-inflammatorisk stimuli, slik som cytokiner, under en inflammatorisk respons (COX-2). COXs metaboliserer arakidonsyre til det ustabile mellomproduktet prostaglandin H 2 (PGH 2 ). PGH 2 metaboliseres videre til andre prostaglandiner inkludert PGE 2, PGF 2α, PGD 2, prostasyklin og thromboksan A 2. Disse arakidonsyremetabolittene er kjent for å ha utstrakt fysiologisk og patofysiologisk aktivitet inkludert pro-inflammatoriske effekter. PGE 2 er i særdeleshet kjent for være en sterk pro-inflammatorisk mediator, og er også kjent for å indusere feber, inflammasjon og smerte. Det ble følgelig utviklet en rekke medikamenter med henblikk på å inhibere dannelsen av PGE 2, inkludert "NSAIDs" (ikke-steroidale antiinflammatoriske medikamenter) og "coxiber" (selektive COX-2 inhibitorer). Disse medikamentene virker hovedsakelig ved inhibering av COX-1 og/eller COX-2, for derved å redusere dannelsen av PGE 2. [0004] Inhiberingen av COXs har imidlertid ulempen at det medfører reduksjon av dannelsen av alle metabolitter nedstrøms for PGH 2, hvorav en er kjent for å ha fordelaktige egenskaper. I lys av dette er derfor medikamenter som virker ved inhibering av COXs kjent/mistenkt for å forårsake negative biologiske effekter. [000] For eksempel, kan den ikke-selektive inhibering av COXs by NSAIDs medføre gastrointestinale bieffekter og påvirke plate- og nyrefunksjon. Selv den selektive inhibering av COX-2 av coxiber, under reduksjon av slike gastrointestinale sideeffekter, er antatt å være opphav til kardiovaskulære problemer. [0006] En alternativ behandling av inflammatoriske sykdommer som ikke gir opphav til ovennevnte bivirkninger ville således være av reell fordel i klinikken. Særlig kan kan et medikament som fortrinnsvis selektivt inhiberer transformasjonen av PGH 2 til den proinflammatoriske mediator PGE 2 forventes å redusere den inflammatoriske respons i fravær av en tilsvarende reduksjon av dannelsen av andre, fordelaktige arakidonsyremetabolitter. Slik inhibering vil følgelig forventes å lindre de uønskede sideeffekter nevnt foran.

3 [0007] PGH 2 kan transformeres til PGE 2 ved prostaglandin E -syntaser (PGES). To mikrosomale prostaglandin E-syntaser (mpges-1 og mpges-2), og en cytosolisk prostaglandin E-syntase (cpges) har blitt beskrevet. [0008] Eukotrienen (LTs) dannes fra arakidonsyre av et sett med enzymer forskjellig fra de i COX / PGES -banen. Leukotrien B 4 er kjent for være en sterk proinflammatorisk mediator, mens de cysteinyl-holdige leukotriener C 4, D 4 og E 4 (CysLTs) er hovedsakelig svært potente bronkokonstriktorer og har følgelig blitt implisert i patobiologien ved astma. De biologiske aktivitetene av CysLTs er mediert gjennom to reseptorer betegnet CysLT 1 og CysLT 2. Som et alternativ til steroider, har det blitt utviklet leukotrien-reseptorantagonister (LTRas) i behandlingen av astma. Disse medikamentene kan gis oralt, men regulerer ikke inflammasjon på en tilfredsstillende måte. LTRas som I dag er I bruk, er svært selektive for CysL T 1. Det kan framsettes hypotese om at det kan oppnås bedre regulering av astma, og muligens også COPD, dersom aktiviteten av begge CysLT-reseptorene kunne reduseres. Dette kan oppnås ved utvikling av uselektive LTRas, men også ved inhibering av aktiviteten av proteiner, for eksempel enzymer, involvert i syntesen av CysLTs. Bland disse proteinene kan en nevne -lipoksygenase, - lipoksygenase-aktiverende protein (FLAP), og leukotrien C 4 syntase. En FLAP-inhibitor ville også redusere dannelsen av det proinflammatoriske LTB 4. [0009] mpges-1, FLAP og leukotrien C 4 -syntase tilhører membranassosierte proteiner i eikosanoid- og glutathionmetabolisme (MAPEG) -familien. Andre medlemmer av denne familien inkluderer de mikrosomale glutathion S-transferasene (MGST1, MGST2 og MGST3). For en oversikt se P.J. Jacobsson et al i Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161, S (00). Det er velkjent at forbindelser framstilt som antagonister for en av MAPEGs kan også oppvise inhiberende aktivitet mot andre familiemedlemmer, se J. H Hutchinson et al i J. Med. Chem. 38, 438 (199) og D. Claveau et al i J. Immunol. 170, 4738 (03). Den sistnevnte publikasjonen beskriver også at slike forbindelser også kan oppvise merkbar kryssreaktivitet med proteiner i arakidonsyrekaskaden og ikke tilføre MAPEG-familien, for eksempel -lipoksygenase. [00] Midler som er i stand til å inhibere effekten av mpges-1, og følgelig redusere dannelsen av den spesifikke arakidonsyremetabolitt PGE 2, har følgelig en tendens til å være en fordel behandlingen av inflammasjon. Midler som er i stand til å inhibere effekten av proteinene involvert i syntesen av eukotrien har følgelig også tendens til å være en fordel i behandlingen av astma og COPD. [0011] I tillegg til deres anti-inflammatoriske effekt, er mpges-1-inhibitorer også kjent for være av potensiell bruk i behandling eller forebygging av neoplasi, for eksempel som beskrevet i internasjonal patentsøknad WO 07/ Forklaringen bak dette kan stamme fra det faktum at produksjonen av PGE2 er antatt å fremme dannelsen, veksten og/eller metastasen av neoplasi. Som mpges-1 er ofte uttrykt med COX-2 i godartet og cancerøs neoplasi, kan inhiberingen av mpges-1 (heller enn COX-2) forårsake reduksjonen av PGE2 og derfor kan mpges-1-inhibitorer være nyttige i behandlingen av godartet eller malignant neoplasi. [0012] Opplistingen eller diskusjonen av et åpenbart tidligere publisert dokument i denne beskrivelsen bør ikke nødvendigvis tas som en anerkjennelse av at dokumentene er del av teknikkens stand eller er felles generell kunnskap. DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN [0013] I en første utførelsesform, i den generelle formelen I,

4 3 representerer en av X og Y -N(R 6 )-; og 1 2 den andre representerer -N= ; en av Z 1, Z 2 og Z 3 uavhengig representerer -C(R 7 )= eller -N=; og de andre to av Z 1, Z 2 og Z 3 representerer -C(R 7 )=; Q 2, Q 3 og Q 4 representerer henholdsvis -C(R 2 )=, -C(R 3 )= og -C(R 4 )=; eller enhver av eller to av Q 2, Q 3 eller Q 4 kan alternativt og uavhengig representere -N=; R 1 representerer halo, OH, -CN; C 1-3 alkyl, C 2-6 alkynyl, OC 1-3 alkyl, der sistnevnte tre grupper er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, OH, -OCH 3, -OCF 3 ; R 2, R 3 og R 4 uavhengig representerer hydrogen, halo, -CN; C 1-3 alkyl, OC 1-3 alkyl, der sistnevnte to grupper er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, OH, -OCH 3, -OCF 3 ; R a, R b uavhengig representerer hydrogen, C 1-3 alkyl, eller begge sammen med karbonatomet som de er bundet til, danne en C 3-7 sykloalkylenring, eller en 4-6-leddet heterosykloalkylenring; R c representerer hydrogen eller C 1-3 alkyl; W representerer -C(O)-, -S(O)-, -S(O) 2 -, -C(O)O-, eller -C(O)NR d -, hvilke grupper er bundet til nitrogenet i -NR c -halvdelen via karbon- eller svovelatom; R d representerer hydrogen eller C 1-3 alkyl; M representerer C 1-7 alkyl, C 3-7 sykloalkyl, som begge grupper er valgfritt substituert med en eller flere grupper valgt fra: fluor, -OH, -CN, -NH 2, -NH(C 1-3 alkyl), N(C 1-3 alkyl) 2, -OC 1-3 alkyl, -SC 1-3 alkyl, aryl, heteroaryl [der sistnevnte to grupper kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra halo, OH, -CN, C 1-3 alkyl, OC 1-3 alkyl (der sistnevnte to alkylgrupper er valgfritt substituert med ett eller flere fluoratomer)], C 1-7 alkyl, C 2-7 alkynyl, C 3-7 sykloalkyl-c 0-2 alkyl, 4-7 -leddet

5 heterosykloalkyl-c 0-2 alkyl (der sistnevnte alkyl, alkynyl, heterosykloalkyl eller sykloalkylgrupper er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, -NH 2, -NH(C 1-3 alkyl), - N(C 1-3 alkyl) 2, -OH, -OC 1-3 alkyl); eller aryl, heteroaryl, 4-7 -leddet heterosykloalkyl, hvilke grupper alle er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra: halo, -OH, -CN, -NH 2, -NH(C 1-3 alkyl), -N(C 1-3 alkyl) 2, -OC 1-3 alkyl, - SC 1-3 alkyl, aryl, heteroaryl [der sistnevnte to grupper kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra halo, OH, -CN, C 1-3 alkyl, -OC 1-3 alkyl (der sistnevnte to alkylgrupper er valgfritt substituert med ett eller flere fluoratomer)], C 1-7 alkyl, C 2-7 alkynyl, C 3-7 sykloalkyl, leddet heterosykloalkyl (der sistnevnte alkyl, alkynyl, heterosykloalkyl eller sykloalkylgrupper er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, -NH 2, -NH(C 1-3 alkyl), N(C 1-3 alkyl) 2, -OH, -OC 1-3 alkyl)]; R representerer hydrogen; eller C 1-3 alkyl; R 6 representerer hydrogen; C 1- alkyl, C 3-6 alkynyl, 4-7 -leddet heterosykloalkyl-c 0-2 alkyl eller C 3-7sykloalkyl-C 0-2 alkyl (der sistnevnte fire grupper er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, C 1-3 alkyl, -OH, -OC 1-3 alkyl, -NH 2, -NH(C 1-3 alkyl), N(C 1-3 alkyl) 2 ); hver R 7 uavhengig representerer hydrogen, halo, -CN, C 1-7 alkyl, C 2-7 alkynyl, C 3-7 sykloalkyl, C 1- alkyl-o-, C 3-7sykloalkyl-C 0-2 alkyl-o-, 4-7 -leddet heterosykloalkyl-c 0-2 alkyl-o-, (der alkyl-, alkynyl-, sykloalkyleller heterosykloalkylfragmentene i de sistnevnte seks gruppene valgfritt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, OH, -OC 1-3 alkyl, -NH 2, -NH-C 1-3 alkyl, N(C 1-3alkyl) 2 eller med en eller flere C 1-3 alkylgrupper, som valgfritt kan være substituert med ett eller flere fluoratomer); eller aryl eller heteroaryl, der sistnevnte to grupper kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra halo, OH, -CN, alkyl, -OC 1-3 alkyl (hvorved alkylfragmentene i de sistnevnte to grupper er valgfritt substituert med ett eller flere fluoratomer); L representerer -C(O)N(R 8 )-, -N(R 8 )C(O)-, -S(O) 2 N(R 8 )-, - N(R 8 )S(O) 2 -, - N(R 8 )C(O)N(R 8 )-, -OC(O)N(R 8 )- eller -N(R 8 )C(O)O-; A representerer hydrogen, C 1-8 alkyl, C 3-8 alkynyl, aryl, heteroaryl, aryl-c 1-3 alkyl-, C 3-8 sykloalkyl-c 0-3alkyl-, 4-7 -leddet heterosykloalkyl-c 0-3 alkyl-, heteroaryl-c 1-3 alkyl-, der alkyl-, alkynyl-, sykloalkylog heterosykloalkyl-fragmentene er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R 9a og aryl- og heteroarylfragmentene er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R 9b ; eller 4 A-L- Sammen representerer en av de følgende gruppene der

6 V representerer en binding, -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, hvor det i hver av de sistnevnte alkylengrupper valgfritt en metylen [-(CH 2 )-] enhet kan være erstattet med et oksygenatom, en -NH- eller-n(c 1-3 alkyl)- gruppe og hver metylenenhet kan valgfritt og uavhengig være substituert med en eller to av de følgende gruppene: fluor, -CN, =O, -NH 2, -NH(C 1-3 alkyl), N(C 1-3 alkyl) 2, -OH, -OC 1-3 alkyl); hver R 8 uavhengig representerer hydrogen, eller C 1-3 alkyl; 1 2 hver R 9a uavhengig representerer fluor, -OH, -CN, =O, -NH 2, -NH(C 1-3 alkyl), -N(C 1-3 alkyl) 2, -OC 1-6 alkyl, C 1-6alkyl, (der alkylfragmentene i sistnevnte fire grupper valgfritt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, -NH 2, -NH(C 1-3 alkyl), N(C 1-3 alkyl) 2, -OH, -OC 1-3 alkyl) eller aryl, heteroaryl [der sistnevnte to grupper kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra halo, OH, -CN, C 1-3 alkyl, OC 1-3 alkyl (der sistnevnte to alkylgrupper er valgfritt substituert med ett eller flere fluoratomer)]; hver R 9b representerer uavhengig halo, -OH, -CN, -NH 2, -NH(C 1-3 alkyl), -N(C 1-3 alkyl) 2, -OC 1-3 alkyl, -SC 1-3 alkyl, aryl, heteroaryl [der sistnevnte to grupper kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra halo, OH, -CN, C 1-3 alkyl, OC 1-3 alkyl (der sistnevnte to alkylgrupper er valgfritt substituert med ett eller flere fluoratomer)], C 1-7 alkyl, C 2-7 alkynyl, C 3-7 sykloalkyl, 4-7-leddet heterosykloalkyl (der sistnevnte alkyl-, alkynyl-, heterosykloalkyl- eller sykloalkylgrupper er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, -NH 2, -NH(C 1-3 alkyl), N(C 1-3 alkyl) 2, -OH, OC 1-3alkyl); saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller uorganiske syrer eller baser. [0014] I en andre utførelsesform, i den generelle formelen I, 30 3 en av X og Y representerer -N(R 6 )-; og den andre representerer -N= ; der 40 en av Z 1, Z 2 og Z 3 uavhengig representerer -C(R 7 )= eller -N=; og de andre to av Z 1, Z 2 og Z 3 representerer -C(R 7 )=; Q 2, Q 3 og Q 4

7 6 henholdsvis representerer -C(R 2 )=, -C(R 3 )= og -C(R 4 )=; eller enhver av eller to av Q 2, Q 3 eller Q 4 kan alternativt og uavhengig representere -N=; R 1 representerer halo, OH, -CN; C 1-3 alkyl, C 2-6 alkynyl, OC 1-3 alkyl, der sistnevnte tre grupper er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, OH, -OCH 3, -OCF 3 ; R 2, R 3 og R 4 uavhengig representerer hydrogen, halo, -CN; C 1-3 alkyl, OC 1-3 alkyl, der sistnevnte to grupper er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, OH, -OCH 3, -OCF 3 ; R a, R b uavhengig representerer hydrogen, C 1-3 alkyl, eller begge sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner en C 3-7 sykloalkylenring, eller en 4-6-leddet heterosykloalkylenring; R c uavhengig representerer hydrogen eller C 1-3 alkyl; W representerer -C(O)-, -S(O)-, -S(O) 2 -, -C(O)O-, eller -C(O)NR c, hvilke grupper er bundet til nitrogenet i -NR c -halvdelen via karbon- eller svovelatom; M representerer C 1-7 alkyl, C 3-7 sykloalkyl, som begge grupper enten er usubstituert eller substituert med ett eller flere fluoratomer; eller C 1-7 alkyl, C 3-7 sykloalkyl som begge grupper er substituert med en eller flere grupper valgt fra -OH, -CN, -NH 2, -NH(C 1-3 alkyl), N(C 1-3 alkyl) 2, -OC 1-3 alkyl, -SC 1-3 alkyl, aryl, heteroaryl [der sistnevnte to grupper kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra halo, OH, -CN, C 1-3 alkyl, OC 1-3 alkyl (der sistnevnte to alkylgrupper er valgfritt substituert med ett eller flere fluoratomer)], C 1-7 alkyl, C 2-7 alkynyl, C 3-7 sykloalkyl, heterosykloalkyl (der sistnevnte alkyl-, alkynyl-, heterosykloalkyl- eller sykloalkylgrupper er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, -NH 2, -NH(C 1-3 alkyl), -N(C 1-3 alkyl) 2, -OH, -OC 1-3 alkyl); eller aryl-, heteroaryl-, heterosykloalkyl-, hvilke grupper alle er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra halo, -OH, -CN, -NH 2, -NH(C 1-3 alkyl), -N(C 1-3 alkyl) 2, -OC 1-3 alkyl, -SC 1-3 alkyl, aryl, heteroaryl (der sistnevnte to grupper kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra halo, OH, -CN, C 1-3 alkyl, OC 1-3 alkyl (der sistnevnte to alkylgrupper er valgfritt substituert med ett eller flere fluoratomer)], C 1-7 alkyl, C 2-7 alkynyl, C 3-7 sykloalkyl, heterosykloalkyl (der sistnevnte alkyl, alkynyl, heterosykloalkyl eller sykloalkylgrupper er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, -NH 2, -NH(C 1-3 alkyl), N(C 1-3 alkyl) 2, -OH, -OC 1-3 alkyl); R representerer hydrogen; eller C 1-3 alkyl; 4 0 R 6 representerer hydrogen; C 1-3 alkyl, C 3-6 alkynyl, heterosykloalkyl, eller sykloalkyl (der sistnevnte fire grupper er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, C 1-3 alkyl, - OC 1-3 alkyl); hver R 7 uavhengig representerer hydrogen, halo, -CN, C 1-7 alkyl, C 2-7 alkynyl, C 3-7 sykloalkyl, -OC 1-3 alkyl, - OC 3-7 sykloalkyl, -OC 3-7 heterosykloalkyl, der alkylfragmentene er valgfritt substituert med en eller

8 7 1 flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, OH, -OC 1-3 alkyl, -NH 2, -NH-C 1-3 alkyl, -N(C 1-3 alkyl) 2 ); eller aryl eller heteroaryl, der sistnevnte to grupper kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra halo, OH, -CN, C 1-3 alkyl, -OC 1-3 alkyl (der alkylfragmentene i de sistnevnte to grupper er valgfritt substituert med ett eller flere fluoratomer); L representerer -C(O)N(R 8 )-, -N(R 8 )C(O)-, -S(O) 2 N(R 8 )-, - N(R 8 )S(O) 2 -, -N(R 8 )C(O)N(R 8 )-, -OC(O)N(R 8 )- eller -N(R 8 )C(O)O-; A representerer C 1-8 alkyl, C 3-8 alkynyl, aryl, heteroaryl, aryl-c 1-3 alkylen, C 3-8 sykloalkyl-c 0-3 alkylen, heterosykloalkyl-c 0-3 alkyl, heteroaryl-c 1-3 alkylen, der alkyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og heterosykloalkyl-fragmentene er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R 9a og aryl- og heteroarylfragmentene er valgfritt substituert med R 9b ; eller A-Lsammen representerer en av de følgende gruppene der V representerer en binding, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, der en metylen [-(CH 2 )-]-enhet i hver av de sistnevnte alkylengruppene valgfritt kan være erstattet med et oksygenatom, en -NH- eller -NH(C 1-3 alkyl) gruppe og hver metylenenhet kan valgfritt og uavhengig være substituert med en eller to av de følgende gruppene: fluor, -CN, =O, -NH 2, -NH(C 1-3 alkyl), N(C 1-3 alkyl) 2, -OH, -OC 1-3 alkyl); hver R 8 uavhengig representerer hydrogen, eller C 1-3 alkyl; hver R 9a uavhengig representerer fluor, -CN, =O, -NH 2, -OH, C 1-3 alkyl, -OC 1-3 alkyl, -NH(C 1-3 alkyl), -N(C 1-3 alkyl) 2 der alkylfragmentene i de sistnevnte tre gruppene valgfritt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, -NH 2, -NH(C 1-3 alkyl), N(C 1-3 alkyl) 2, -OH, -OC 1-3 alkyl; hver R 9b representerer uavhengig halo, -OH, -CN, -NH 2, -NH(C 1-3 alkyl), -N(C 1-3 alkyl) 2, -OC 1-3 alkyl, -SC 1-3 alkyl, aryl, heteroaryl [der sistnevnte to grupper kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra halo, OH, -CN, C 1-3 alkyl, OC 1-3 alkyl (der sistnevnte to alkylgrupper er valgfritt substituert med ett eller flere fluoratomer)], C 1-7 alkyl, C 2-7 alkynyl, C 3-7 sykloalkyl, heterosykloalkyl (der sistnevnte alkyl, alkynyl, heterosykloalkyl eller sykloalkylgrupper er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, -NH 2, -NH(C 1-3 alkyl), N(C 1-3 alkyl) 2, -OH, OC 1-3 alkyl); saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller uorganiske syrer eller baser.

9 8 [001] En ytterligere utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen omfatter forbindelser med den generelle formelen I, nemlig forbindelser med formelen la der A, L, M, Q 2, Q 3, Q 4, R 1, R 6, R a, R b, R c, W, Z 1, Z 2, Z 3 har den samme betydningen som definert i hvilken som helst av de forutgående utførelsesformene, saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller uorganiske syrer eller baser. [0016] En ytterligere utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen omfatter forbindelser med formelen I, nemlig forbindelser med formelen Ib 1 der A, L, M, Q 2, Q 3, Q 4, R 1, R 6, R 7, R a, R b, R c, W har den samme betydningen som definert i hvilken som helst av de forutgående utførelsesformene, saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller uorganiske syrer eller baser. [0017] En ytterligere utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen omfatter forbindelser med formelen I, nemlig forbindelser med formelen Ic

10 9 der A, L, M, R 1, R 2, R 3, R 4, R 6, R a, R b, R c, W, Z 1, Z 2, Z 3 har den samme betydningen som definert i hvilken som helst av de forutgående utførelsesformene, saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller uorganiske syrer eller baser. [0018] En ytterligere utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen omfatter forbindelser med formelen I, nemlig forbindelser med formelen Id der A, L, M, R 1, R 2, R 3, R 4, R 6, R 7, R a, R b, R c, W har den samme betydningen som definert i hvilken som helst av de forutgående utførelsesformene, saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller uorganiske syrer eller baser. [0019] I en ytterligere utførelsesform, i den generelle formelen I, har A, L, M, Q 2, Q 3, Q 4, R 1, R 2, R 3, R 4, R, R 6, R 7, R a, R b, R c, X, Y, Z 1, Z 2, Z 3 den samme betydningen som definert i hvilken som helst av de forutgående utførelsesformene og W representerer -C(O)-, -S(O) 2 -, hvilke grupper er bundet til nitrogenet i -NR c -halvdelen via karbonet eller svovelatomet; saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller uorganiske syrer eller baser. [00] I en ytterligere utførelsesform, i den generelle formelen I, har A, L, Q 2, Q 3, Q 4, R 1, R 2, R 3, R 4, R, R 6, R 7, R a, R b, R c, W, X, Y, Z 1, Z 2, Z 3 den samme betydningen som definert i hvilken som helst av de forutgående utførelsesformene og M representerer C 1-7 alkyl, C 3-7 sykloalkyl, der begge gruppene er valgfritt substituert med en eller flere grupper valgt fra fluor, -OH, -CN, -NH2, -OC 1-3 alkyl, -SC 1-3 alkyl, aryl [der sistnevnte arylgruppe kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra halo, OH, -CN, C 1-3 alkyl, OC 1-3 alkyl (der sistnevnte to alkylgrupper er valgfritt substituert med ett eller flere fluoratomer)], C 1-7 alkyl, C 3-7 sykloalkyl-c 0-2 -alkyl (der sistnevnte alkyl- og sykloalkylgrupper er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, -NH 2, -NH(C 1-3 alkyl), -N(C 1-3 alkyl) 2, -OH, -OC 1-3alkyl); eller aryl, heteroaryl, 4-7-leddet heterosykloalkyl, hvilke grupper alle er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra halo, -CN, -OC 1-3 alkyl, C 1-7 alkyl, C 3-7 sykloalkyl, (der sistnevnte alkyl- og sykloalkylgrupper er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, -OC 1-3 alkyl); saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller uorganiske syrer eller baser.

11 [0021] I en ytterligere utførelsesform, i den generelle formelen I, har A, L, M, Q 2, Q 3, Q 4, R 1, R 2, R 3, R 4, R, R 7, R a, R b, R c, W, X, Y, Z 1, Z 2, Z 3 den samme betydningen som definert i hvilken som helst av de forutgående utførelsesformene og R 6 representerer hydrogen, C 1- alkyl, C 3- sykloalkyl-c 0-1 alkyl, der sistnevnte to grupper er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -OCH 3, -NH(C 1-3 alkyl), N(C 1-3 alkyl) 2 ; saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller uorganiske syrer eller baser. [0022] I en ytterligere utførelsesform, i den generelle formelen I, har A, L, M, Q 2, Q 3, Q 4, R 1, R, R 6, R 7, R 9a, R 9b, R a, R b, R c, W, X, Y 1, Z 1, Z 2, Z 3 den samme betydningen som definert i hvilken som helst av de forutgående utførelsesformene og R 2, R 3 og R 4 uavhengig representerer hydrogen, fluor, klor- eller -CH 3 valgfritt substituert med ett eller flere fluoratomer; saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller uorganiske syrer eller baser. [0023] I en ytterligere utførelsesform, i den generelle formelen I, har A, L, M, Q 2, Q 3, Q 4, R 1, R 2, R 3, R 4, R, R 6, R 7, R a, R b, R c, W, X, Y, Z 1, Z 2, Z 3 den samme betydningen som definert i hvilken som helst av de forutgående utførelsesformene og hver R 9a uavhengig representerer fluor, -CN, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl er alkylfragmentene i de sistnevnte to gruppene valgfritt er substituert med ett eller flere fluoratomer; hver R 9b representerer uavhengig halo, -CN, -OC 1-3 alkyl, C 1-7 alkyl, der sistnevnte to grupper er valgfritt substituert med ett eller flere fluoratomer; saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller uorganiske syrer eller baser. [0024] I en ytterligere utførelsesform, i den generelle formelen I, har A, L, M, Q 2, Q 3, Q 4, R 1, R 2, R 3, R 4, R, R 6, R 7, R a, R b, R c, W, X, Y, Z 1, Z 2, Z 3 den samme betydningen som definert i hvilken som helst av de forutgående utførelsesformene og hver R 9a representerer uavhengig fluor, -CN, C 1-3 alkyl, -OC 1-3 alkyl, der alkylfragmentene i de sistnevnte to gruppene er valgfritt substituert med ett eller flere fluoratomer; hver R 9b representerer uavhengig halo, -CN, -OC 1-3 alkyl, C 1-7 alkyl, der sistnevnte to grupper er valgfritt substituert med ett eller flere fluoratomer; saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller uorganiske syrer eller baser. [002] I en ytterligere utførelsesform, i den generelle formelen I, har A, M, Q 2, Q 3, Q 4, R 1, R 2, R 3, R 4, R, R 6, R 7, R a, R b, R c, W, X, Y, Z 1, Z 2, Z 3 den samme betydningen som definert i hvilken som helst av de forutgående utførelsesformene og

12 11 L representerer -C(O)N(R 8 )- eller -S(O) 2 N(R 8 )-, hvilke grupper er bundet til det 9-leddede kondenserte heteroaromatiske skjelettet via henholdsvis karbonet eller svovelatomet; eller A-Lrepresenterer sammen en av de følgende gruppene der V representerer en binding, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, der sistnevnte alkylengrupper kan valgfritt være substituert med en eller to av de følgende gruppene: fluor, -CN, -OC 1-3 alkyl); saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller uorganiske syrer eller baser. [0026] I en ytterligere utførelsesform, i den generelle formelen I, har A, M, Q 2, Q 3, Q 4, R 1, R 2, R 3, R 4, R, R 6, R 7, R a, R b, R c, W, X, Y, Z 1, Z 2, Z 3 den samme betydningen som definert i hvilken som helst av de forutgående utførelsesformene og L representerer -C(O)NH- eller -S(O) 2 NH-, hvilke grupper er bundet til det 9-leddede kondenserte heteroaromatiske skjelettet via henholdsvis karbonet eller svovelatomet; saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller uorganiske syrer eller baser. [0027] I en ytterligere utførelsesform, i den generelle formelen I, har L, A, M, Q 2, Q 3, Q 4, R 1, R 2, R 3, R 4, R, R 6, R a, R b, R c, W, X, Y, Z 1, Z 2, Z 3 den samme betydningen som definert i hvilken som helst av de forutgående utførelsesformene og hver R 7 representerer hydrogen, halo, C 1- alkyl-o-, C 3- sykloalkyl-c 0-2 alkyl-o-, 4--leddet heterosykloalkyl- C 0-2 alkyl-o- (der alkyl-, sykloalkyl- eller heterosykloalkylfragmentene i de sistnevnte tre gruppene er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -OC 1-3 alkyl eller med en eller flere C 1-3 alkylgrupper, som valgfritt kan være substituert med ett eller flere fluoratomer); saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller uorganiske syrer eller baser. [0028] I en ytterligere utførelsesform, i den generelle formelen I, har L, M, Q 2, Q 3, Q 4, R 1, R 2, R 3, R 4, R, R 6, R 7, R a, R b, R c, W, X, Y, Z 1, Z 2, Z 3 den samme betydningen som definert i hvilken som helst av de forutgående utførelsesformene og A representerer hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 alkynyl, fenyl, -6-leddet heteroaryl, C 3-6 sykloalkyl-c 0-2 alkyl-, 4-6-leddet heterosykloalkyl-c 0-2 alkyl, fenyl-c 1-3 alkyl-, -6-leddet heteroaryl- C 1-3 alkyl der alkyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og heterosykloalkylfragmentene er valgfritt substituert med en eller to substituenter valgt fra R 9a og fenyl-, thienyl- og pyridylfragmentene er valgfritt substituert med en eller to substituenter valgt fra R 9b ; hver R 9a

13 12 representerer uavhengig fluor, fenyl, C 1-2 alkyl, -OC 1-4 alkyl der sistnevnte to grupper er valgfritt substituert med ett til tre fluoratomer; hver R 9b representerer uavhengig fluor, klor, brom, C 1-2 alkyl, -OC 1-2 alkyl der sistnevnte to grupper er valgfritt substituert med ett eller flere fluor; saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller uorganiske syrer eller baser. [0029] I en ytterligere utførelsesform, i den generelle formelen I, har A, L, Q 2, Q 3, Q 4, R 1, R 2, R 3, R 4, R, R 6, R 7, R a, R b, R c, W, X, Y, Z 1, Z 2, Z 3 den samme betydningen som definert i hvilken som helst av de forutgående utførelsesformene og M representerer C 1-6 alkyl, C 3-6 sykloalkyl, 4-6-leddet heterosykloalkyl, hvilke grupper alle er valgfritt substituert med en eller flere grupper valgt fra fluor, -OH, -CN, -NH 2, fenyl, -CF 3, C 1-2 alkyl, C 3- sykloalkyl-c 0-1 alkyl; eller fenyl, -6-leddet heteroaryl som begge er valgfritt substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra fluor, klor, metyl, -CF 3, metoksy; saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller uorganiske syrer eller baser. [0030] I en ytterligere utførelsesform, i den generelle formelen I, har A, L, M, Q 2, Q 3, Q 4, R 2, R 3, R 4, R, R 6, R 7, R a, R b, R c, W, X, Y, Z 1, Z 2, Z 3 den samme betydningen som definert i enhver av de forutgående utførelsesformene og R 1 representerer fluor, klor, brom, C 1-2 alkyl, C 1-2 alkoksy, der de sistnevnte to gruppene er valgfritt substituert med ett eller flere fluor; saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller uorganiske syrer eller baser. [0031] I en ytterligere utførelsesform, i den generelle formelen I, har A, L, M, Q 2, Q 3, Q 4, R 1, R 2, R 3, R 4, R, R 6, R 7, W, X, Y, Z 1, Z 2, Z 3 den samme betydningen som definert i hvilken som helst av de forutgående utførelsesformene og R a, R b og R c representerer hydrogen, saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller uorganiske syrer eller baser. [0032] En ytterligere utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen omfatter forbindelser med formelen I, nemlig forbindelser med formelen Ie

14 der A representerer hydrogen, C 1-6 alkyl, fenylpropargyl, fenyl, C 3-6 sykloalkyl-c 0-2 alkyl-, tetrahydrofuranyl- C 0-2 alkyl, pyrrolidinyl-c 0-2 alkyl, piperidin-c 0-2 alkyl, pyridyl-c 1-2 alkyl-, der alkyl-, alkynyl-, sykloalkylog heterosykloalkyl-fragmentene er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R 9a og fenyl- og pyridylfragmentene er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R 9b ; hver R 9a uavhengig representerer fluor, C 1-2 alkyl, -OC 1-4 alkyl der alkylfragmentene i de sistnevnte to gruppene er valgfritt substituert med ett eller flere fluoratomer; hver R 9b representerer uavhengig fluor, klor, brom, L representerer -C(O)NH- eller -S(O) 2 NH-, hvilke grupper er bundet til det 9-leddede kondenserte heteroaromatiske skjelettet via henholdsvis karbonet eller svovelatomet; W representerer -C(O)-, -S(O) 2 -; M representerer C 1-4 alkyl, C 3-6 sykloalkyl der sistnevnte to grupper er valgfritt substituert med en eller flere grupper valgt fra fluor, -OH, -CN, -NH 2, fenyl, CF 3, C 1-2 alkyl, syklopropyl-metyl; eller representerer oksetanyl eller tetrahydrofuranyl, der begge gruppene valgfritt er substituert med en CH 3 -gruppe; eller fenyl, thienyl som begge er valgfritt substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt fra fluor eller klor, R 1 representerer fluor, klor, brom, CH 3, CH 2 F, CHF 2, CF 3, -OCH 3 ; R 4 representerer hydrogen eller fluor; R 6 representerer hydrogen; C 1-3 alkyl, C 3- sykloalkyl-c 0-1 alkyl, der sistnevnte to grupper er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -OCH 3, -NH(C 1-3 alkyl), N(C 1-3 alkyl) 2 ; R 7-Z2 representerer hydrogen, halo, -OC 1- alkyl, der alkyl i sistnevnte gruppe valgfritt er substituert med ett eller flere fluoratomer; R 7-Z1 og R 7-Z3 uavhengig representerer hydrogen eller fluor; saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller uorganiske syrer eller baser. 0

15 BETEGNELSER OG DEFINISJONER SOM ER BRUKT [0033] Betegnelsen "farmasøytisk akseptabel" anvendes her til å vise til de forbindelser, materialer, blandinger og/eller doseringsformer som, innenfor rammen av sunn medisinsk vurdering, er egnet for bruk i kontakt med vevet fra mennesker og dyr uten overdreven giftighet, irritasjon, allergisk respons, eller andre problemer eller komplikasjoner i samsvar med et rimelig forhold mellom fordel/risiko. [0034] Som brukt her, "farmasøytisk akseptable salter" viser til derivater av forbindelsene beskrevet, der moderforbindelsen er modifisert ved å framstille syre- eller basesalter av samme. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter inkluderer, men er ikke begrenset til, mineral- eller organiske syresalter av basiske rester, slik som aminer; alkali- eller organiske salter av sure rester, slik som karboksylsyrer; og liknende. De farmasøytisk akseptable saltene inkluderer de konvensjonelle ikke-toksiske saltene eller de kvaternære ammoniumsaltene av utgangsforbindelsen som er dannet, for eksempel, fra ikke-toksiske uorganiske eller organiske syrer. [003] De farmasøytisk akseptable saltene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan syntetiseres fra utgangsforbindelsen som inneholder en basisk eller sur halvdel ved konvensjonelle kjemiske metoder. Generelt kan slike salter framstilles ved å reagere de frie syre- eller baseformene av disses forbindelser med en støkiometrisk mengde av den egnede base eller syre i vann eller i et organisk løsningsmiddel, eller i en blanding av de to; generelt, ikke-vannbaserte media slik, som c, etylacetat, etanol isopropanol, eller acetonitril er foretrukket. Lister med egnede salter finnes i Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. utg., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 198, s. 1418, hvis beskrivelse er inntatt som referanse. [0036] Eksempler på farmasøytisk aktive salter for hver av forbindelsene som er gjenstand for denne beskrivelsen inkluderer, uten å være begrenset til dette, salter som er framstilt fra farmasøytisk akseptable syrer eller baser, inkludert organiske og uorganiske syrer og baser. Dersom den foretrukne forbindelsen er basisk, kan salter framstilles fra farmasøytisk akseptable syrer. Ved valgt av det mest foretrukne saltet, eller å klarlegge hvorvidt et salt eller den nøytrale forbindelsen benyttes, blir egenskaper slik som blant annet biotilgjengelighet, lettvint framstilling, bearbeidbarhet og lagringstid tatt i betraktning. Egnede farmasøytisk akseptable syrer inkluderer etansyre, benzensulfonsyre (besylat), benzosyre, p-bromfenylsulfonsyre, kamfersulfonsyre, karbonsyre, sitronsyre, etansulfonsyre, fumarsyre, glukonsyre, glutamsyre, hydrobromsyre, saltsyre, hydriodsyre, isethionsyre, melkesyre, maleinsyre, malinsyre, mandelsyre, metansulfonsyre (mesylat), mucinsyre, nitrersyre, oksalsyre, pamosyre, pantothensyre, fosforsyre, ravsyre, svovelsyre, tartarsyre, p-toluensulfonsyre og liknende. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter inkluderer, uten å være begrenset til dette, acetat, benzoat, hydroksybutyrat, bisulfat, bisulfitt, bromid, butyn-1,4-dioat, kaproat, klorid, klorbenzoat, sitrat, dihydrogenfosfat, dinitrobenzoat, fumarat, glutaminat, glykollat, heptanoat, heksyn-1,6-dioat, hydroksybenzoat, iodid, laktat, maleat, malonat, mandelat, metafosfat, metansulfonat, metoksybenzoat, metylbenzoat, monohydrogen fosfat, naftalene-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, oksalat, fenylbutyrat, fenylproprionat, fosfat, ftalat, fenylacetat, propansulfonat, propiolat, propionat, pyroglutaminat, pyrofosfat, pyrosulfat, sebacat, suberat, suksinat, sulfat, sulfitt, sulfonat, tartrat, trifluoracetat, xylensulfonat og liknende. [0037] "Isomerer": Det vil verdsettes at forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan inneholde ett eller flere asymmetrisk substituerte karbonatomer og de kan derfor isoleres i racemisk eller i optisk aktive former (det vil si i form av deres tilsvarende enantiomerer eller diasteromerer).

16 [0038] I visse tilfeller, kan en enantiomer eller en diastereomer av en forbindelse med formelen I oppvise overlegen aktivitet sammenliknet med den andre. Når påkrevet, kan diastereomerer separeres fra diastereomere blandinger av forbindelsene ved bruk av konvensjonell, for eksempel fraksjonell krystallisasjons- eller HPLC-teknikker. Den ønskede enantiomerer kan framskaffes med metoder velkjent for den fagkyndige, det vil si ved reaksjon av de egnede optisk aktive utgangsmaterialer under betingelser som ikke vil forårsake racemisering eller epimerisering (det vil si en 'kiral pool'-metode), ved reaksjon av det egnede utgangsmateriale med en 'kiral hjelper som deretter kan fjernes ved et egnet trinn, ved derivatisering (det vil si en oppløsning, inkludert en dynamisk oppløsning), for eksempel med en homokiral syre etterfulgt av separasjon av de diastereomere derivater ved konvensjonelle metoder slik som kromatografi (se for eksempel Thomas J. Tucker, et al, J. Med. Chem. 1994, 37, ), eller ved reaksjon med et egnet kiralt reagens eller kiral katalysator alle under betingelser kjent for fagpersonen (for eksempel Mark A. Huffman, et al, J. org. Chem. 199, ). [0039] Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan inneholde dobbeltbindinger og kan således eksistere som E (entgegen) og Z (zusammen) geometriske isomerer omtrent hver individuell dobbeltbinding. Alle slike isomerer og blandinger av samme er inkludert innenfor rammen av oppfinnelsen. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også oppvise tautomerisme. Alle tautomere former og blandinger av samme er inkludert innenfor rammen av oppfinnelsen. For eksempel kan en forbindelse som inneholder halvdelen "1H-benzimidazol" kan anses å være identisk med en tilsvarende forbindelse som inneholder en "3H-benzimidazol"-halvdel. [0040] Alle kirale, enantiomere, diastereomere, racemiske former, tautomere og alle geometriske isomere former av en struktur er inkludert innenfor rammen av oppfinnelsen, med mindre den spesifikke stereokjemi eller isomer form er spesifikt indikert. Isomeren som er farmakologisk mest effektiv og mest fri for bivirkninger er åpenbart foretrukket. [0041] Gjenstanden ved den foreliggende oppfinnelsen inkluderer også deuterere forbindelser med den generelle formel I, det vil si at ett eller flere hydrogenatomer, for eksempel en, to, tre, fire eller fem hydrogenatomer er erstattet med hydrogenisotopen deuterium. [0042] Betegnelsen "C 1-3 -alkyl" (inkludert de som er del av andre grupper) betyr alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer, betegnelsen "C 1-4 -alkyl" betyr forgrenede og uforgrenede alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer, betegnelsen "C 1-6 -alkyl" betyr forgrenede og uforgrenede alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer og betegnelsen "C 1-8 -alkyl" betyr forgrenede og uforgrenede alkylgrupper med 1 til 8 karbonatomer. Eksempler inkluderer: metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl,secbutyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl, n-heptyl og n-oktyl. Forkortelsene Me, Et, n-pr, i- Pr, n-bu, i-bu, t-bu, etc. kan valgfritt også anvendes for gruppene nevnt foran. Med mindre annet er angitt, inkluderer definisjonene propyl og butyl alle mulige isomere former av de aktuelle gruppene. For eksempel, propyl inkluderer n-propyl og iso-propyl, butyl inkluderer iso-butyl, secbutyl og tert-butyl. Betegnelsen "alkyl" inkluderer også alkylgrupper der 1-3 hydrogenatomer er erstattet med fluoratomer. [0043] Betegnelsen "C 1-n -alkylen" der n er et heltall 1 til n, enten alene eller i kombinasjon med et annet radikal, betegner et asyklisk, med rett eller forgrenet kjede divalent alkylradikal som inneholder fra 1 til n karbonatomer. For eksempel inkluderer betegnelsen C 1-4 -alkylen: -(CH 2 )-, - (CH 2 -CH 2 )-, -(CH(CH 3 ))-, -(CH 2 -CH 2 -CH 2 )-, -(C(CH 3 ) 2 )-, -(CH(CH 2 CH 3 ))-, -(CH(CH 3 )-CH 2 )-, -(CH 2 - CH(CH 3 ))-, -(CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 )-, -(CH 2 -CH 2 -CH(CH 3 ))-, -(CH(CH 3 )-CH 2 -CH 2 )-, -(CH 2 -CH(CH 3 )-CH 2 )-, - (CH 2 -C(CH 3 ) 2 )-, -(C(CH 3 ) 2 -CH 2 )-, -(CH(CH 3 )-CH(CH 3 ))-, - (CH 2 -CH(CH 2 CH 3 ))-, -(CH(CH 2 CH 3 )-CH 2 )-, - (CH(CH 2 CH 2 CH 3 ))-, -(CHCH(CH 3 ) 2 )- og - C(CH 3 )(CH 2 CH 3 )-.

17 16 [0044] Betegnelsen "C 3-8 -sykloalkyl" (inkludert de som er del av andre grupper) betyr sykliske alkylgrupper med 3 til 8 karbonatomer og betegnelsen "C 3-6 -sykloalkyl" betyr syklisk alkylgrupper med 3 til 6 karbonatomer. Eksempler inkluderer: syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl eller syklooktyl og inkluderer også følgende strukturer [004] Med mindre annet er angitt, kan de sykliske alkylgruppene være substituert med en eller flere grupper valgt fra metyl, etyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroksy, fluor, klor, brom og jod. Disse sykloalkyler kan i tillegg være annelert (det vil si kondensert) til en benzenring, slik at det dannes ni- til tolvleddede bisykliske heterosykler. [0046] Betegnelsen "C 2-6 -alkenyl" (inkludert de som er del av andre grupper) betyr forgrenede og uforgrenede alkenylgrupper med 2 til 6 karbonatomer, forutsatt at de har minst en dobbeltbinding. Alkenylgrupper med 2 til 4 karbonatomer er foretrukket. Eksempler inkluderer: etenyl eller vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, eller heksenyl. Med mindre annet er angitt, inkluderer definisjonene propenyl, butenyl, pentenyl og heksenyl alle de mulige isomere former av de aktuelle gruppene. Følgelig, for eksempel, propenyl inkluderer 1-propenyl og 2-propenyl, butenyl inkluderer 1-butenyl, 2-butenyl og 3-butenyl, 1-metyl-1-propenyl, 1-metyl-2-propenyl etc. [0047] Betegnelsen "C 2-7 -alkynyl" (inkludert de som er del av andre grupper) betyr forgrenede og uforgrenede alkynylgrupper med 2 til 7 karbonatomer, forutsatt at de har minst en trippelbinding. Alkynylgrupper med 2 til 4 karbonatomer er foretrukket. Eksempler på disse inkluderer: etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl eller heksynyl. Med mindre annet er angitt, inkluderer definisjonene propynyl, butynyl, pentynyl og heksynyl alle de mulige isomere former av de aktuelle gruppene. Følgelig, for eksempel, propynyl inkluderer 1-propynyl og 2-propynyl, butynyl inkluderer 1-butynyl, 2-butynyl og 3-butynyl, 1-metyl-1-propynyl, 1-metyl-2-propynyl etc. [0048] Betegnelsen "halo" eller "halogen", når brukt her, inkluderer fluor, klor, brom og iod. Med mindre annet er angitt, er fluor, klor og brom ansett som foretrukkede halogener. [0049] Betegnelsen "4-7-leddet heterosykloalkyl" betyr stabile 4-, -, 6- eller 7-leddede monosykliske heterosykliske ringsystemer som kan være både mettet og umettet. En eller to av ringkarbonatomene kan uavhengig være erstattet med heteroatomer som er valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, der de to sistnevnte heteroatomer valgfritt kan være oksidert (for slik å danne N-oksid, sulfoksid eller sulfon). De forannevnte heterosykler kan være lenket til resten av molekylet via et karbonatom eller et nitrogenatom. Eksempler på de 4-, -, 6- eller 7-leddede heterosykliske ringsystemene inkluderer:

18 [000] Disse heterosykloalkyler kan i tillegg være annelert (det vil si kondensert) til en benzenring, slik at det dannes åtte- eller elleve-leddede bisykliske heterosykler. [001] Betegnelsen "aryl" (inkludert de som er del av andre grupper) betyr aromatiske ringsystemer med 6 eller 14 karbonatomer (for eksempel C 6- aryl). Slike grupper kan være monosykliske, bisykliske eller trisykliske og ha mellom 6 og 14 ringkarbonatomer. Eksempler inkluderer fenyl, 1-naftyl eller 2-naftyl. Den foretrukkede arylgruppen er fenyl. Med mindre annet er nevnt, kan de aromatiske gruppene være substituert med en eller flere grupper valgt fra metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroksy, metoksy, trifluormetoksy, fluor, klor, brom og jod, og gruppene kan være identiske eller forskjellige. [002] Betegnelsen "heteroaryl" betyr fem- eller seks-leddede heterosykliske aromatiske grupper som kan inneholde ett, to, tre eller fire heteroatomer, valgt fra oksygen, svovel og nitrogen, og som i tillegg inneholder et tilstrekkelig antall konjugerte dobbeltbindinger for å danne et aromatisk system. Disse heteroaryler kan i tillegg være annelert (det vil si kondensert) til en benzenring, slik at det dannes ni- eller ti-leddede bisykliske heteroaryler. Eksempler på de fem- eller seks-leddede heterosykliske aromatiske gruppene inkluderer: 30 3

19 18 [003] Eksempler på de ni- eller ti-leddede heterosykliske aromatiske gruppene inkluderer: [004] Med mindre annet er angitt, kan heteroarylene nevnt foran være substituert med en eller flere grupper valgt fra metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroksy, metoksy, trifluormetoksy, fluor, klor, brom og jod, mens gruppene kan være identiske eller forskjellige. I tillegg kan et nitrogenatom til stede i heteroarylgruppen være oksidert, for slik å danne et N-oksid. [00] For å unngå tvil i tilfeller der identiteten for to eller flere substituenter i en forbindelse med formelen I kan være den samme, er de faktiske identiteter i de respektive substituenter ikke på noen måte innbyrdes uavhengig. For eksempel i situasjonen der Z 1 og Z 2 begge representerer =C(R 7 )-, kan de respektive aktuelle gruppene =C(R 7 )- være de samme eller forskjellige. Tilsvarende, når grupper er substituert med mer enn en substituent som definert her, skal ikke identitetene for de individuelle substituenter anses for å være innbyrdes uavhengige. For eksempel, når gruppen A representerer C 1-8 alkyl substituert med to R 9a -grupper, der i begge tilfeller R 9a representerer -N(C 1-3 alkyl) 2, skal identitetene for de to -N(C 1-3 alkyl) 2 -gruppene ikke anses for å være innbyrdes uavhengige, det vil si at de to -N(C 1-3 alkyl) 2 -halvdelene kan være de samme eller forskjellige. Tilsvarende er også alkylgruppene C 1-3 innenfor en særlig -N(C 1-3 alkyl) 2 -gruppe er uavhengig med hverandre, det vil si at de kan være de samme eller forskjellige fra hverandre. [006] For å unngå tvil, når foretrukkede trekk er nevnt her, kan dermed slike trekk være tatt uavhengig av andre foretrukket trekk eller konjunktivisk med andre foretrukkede trekk. [007] Fagpersonen vil verdsette at forbindelser med formelen I som er gjenstand for den foreliggende oppfinnelsen inkluderer de som er stabile. Det vil si at forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer de som er tilstrekkelig robuste til å overleve isolering fra for eksempel en reaksjonsblanding til en til en nyttig renhetsgrad. FRAMSTILLINGSMETODER 3 [008] Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan framstilles i henhold til teknikker som er velkjent for fagfolk, for eksempel som beskrevet heretter og i den eksperimentelle seksjonen. I henhold til nok et aspekt ved oppfinnelsen er det framskaffet en prosess for framstilling av en forbindelse med formelen I, hvilken prosess kan utføres for eksempel i henhold til de følgende skjema A-E.

20 19 Den beskyttende gruppen PG som introduseres i trinn a) er en standard nitrogenbeskyttende gruppe, velkjent for fagfolk, for eksempel en nitrogenbeskyttende gruppe som beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. utgave, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley- Interscience (1999), for eksempel en tert-butoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, metoksykarbonyl-, allyloksykarbonyl- eller trifluormetylkarbonylgruppe. [009] Trinn a) kan utføres i henhold til litteraturprosedyrer som beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. utgave, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999) for eksempel med reagenser slik som 2-(tert-Butoksykarbonyloksyimino)-2-fenylacetonitril (BOC-ON), Di-tertbutyl-dikarbonat (BOC 2 O), Di-metyl-dikarbonat, Di-etyl-dikarbonat, Etyl-klorformat, Metylklorformat, Allyl-klorformat, Benzyl-klorformat eller Trifluoretansyreklorid under betingelser som er kjent fra litteraturen fortrinnsvis i nærvær av en base for eksempel natriumhydroksid, trietylamin, diisopropyletylamin, 4-dimetylamino-pyridin. Egnet løsningsmiddel for dette trinnet er

21 for eksempel diklormetan, tetrahydrofuran (THF), acetonitril, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid, N metylpyrrolidon eller blandinger av de forannevnte løsningsmidlene [0060] Trinn b) kan utføres med H 2 /Raney-Nickel, H 2 /Palladium på karbon, Fe-pulver/vannbasert NH 4 Cl, Fe/HCl, Zn/HCl, Na 2 S 2 O 4, SnCl 2 /HCl, Zn/HCl eller NaBH 4 /CuCl eller i henhold til prosedyrer beskrevet i litteraturen for eksempel R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Verlagsgemeinschaft, Weinheim (1989). Egnet løsningsmiddel for dette trinnet er for eksempel diklormetan, tetrahydrofuran (THF), acetonitril, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid, N- metylpyrrolidon, etanol, metanol, isopropanol eller blandinger av de forannevnte løsningsmidlene. [0061] Trinn c) kan utføres i henhold til standard litteraturprosedyrer for eksempel med reagenser slik som 1,1'-thiokarbonyldi-2-pyridon eller 1,1'-thiokarbonyldiimidazol eller med thiofosgen i et løsningsmiddel som for eksempel diklormetan eller dimetylformamid og valgfritt under tilsats av en base slik som 4-dimetylamino-pyridin eller trietylamin. [0062] Trinn d) kan utføres under standardbetingelser kjent for de med ferdigheter i faget i nærvær av et egnet løsningsmiddel slik som dietyleter, dimetylformamid, diklormetan, acetonitril og/eller tetrahydrofuran. Koplingsreaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base slik som NaOH, KOH, NaHCO 3, trietylamin, N-etyldiisopropylamin, 4-dimetylamino-pyridin eller andre egnede baser. [0063] Trinn e) utføres fortrinnsvis i nærvær av et egnet «koplings»reagens. Som «koplings»reagens kan det for eksempel brukes en karbodi-imidbasert forbindelse, slik som disykloheksylkarbodi-imid (DCC), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl) karbodi-imid (eller salt, for eksempel hydroklorid, av samme) eller N,N-diisopropylkarbodi-imid (DIC) kan brukes. Reaksjonen kan forløpe ved enhver egnet temperatur (for eksempel en mellom omtrent 0 C til omtrent 0 C), og kan også utføres i nærvær av et additiv (slik som 2,2,2-trifluor-N,O-bis-(trimetylsilyl)- acetamid). Egnet ko-løsningsmiddel for dette trinnet er for eksempel diklormetan, tetrahydrofuran (THF), acetonitril, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid, N metylpyrrolidon eller blandinger av de forannevnte løsningsmidlene. [0064] Trinn d og e kan utføres i en trinnvis reaksjon under isolering av mellomproduktet XV eller uten isolering av XV [006] Trinn f) Beskyttende grupper kan fjernes i henhold til teknikker som er velkjent for fagfolk og som beskrevet heretter. For eksempel kan beskyttede forbindelser/mellomprodukter beskrevet her omdannes kjemisk til ubeskyttede forbindelser ved bruk av HCl eller H 2 SO 4 -løsninger, trifluoretansyre, KOH; Ba(OH) 2, Pd på karbon, trimetylsilyliodid eller andre betingelser som beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. utgave, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999). Egnet ko-løsningsmiddel for dette trinnet er for eksempel diklormetan, tetrahydrofuran (THF), acetonitril, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid, N metylpyrrolidon eller blandinger av de forannevnte løsningsmidlene. [0066] Trinn g): Koplingen av aminet XVII med syra XXa kan utføres med et ekstra insitu aktiveringsmiddel slik som 1-propylfosfoniumsyre syklisk anhydrid, O-(benzotriazol-1-yl)- N,N,N',N'-tetrametyluronium tetrafluorborat eller heksafluorfosfat, N,N'-disykloheksylkarbodiimid, 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, karbonyldiimidazol, oksalylklorid eller andre aktiveringsmidler fra teknikkens stand. [0067] Koplingsreaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base slik som NaOH, KOH, NaHCO 3, trietylamin, N-etyldiisopropylamin, N,N,-dimetylaminopyridin eller andre egnede baser fra teknikkens stand og for eksempel beskrevet i Houben-Weyl, "Methods in Organic Synthesis", Vol.