Benzen sulfonamider forbindelser, deres synteseprosess og deres anvendelse innen medisin

Transkript

1 1 Benzen sulfonamider forbindelser, deres synteseprosess og deres anvendelse innen medisin Beskrivelse TEKNISK FELT [0001] Denne foreliggende oppfinnelsen vedrører nye benzen-sulfonamid forbindelser med en følgende generell formel (I): og slike forbindelser som et medikament, og deres anvendelse i farmasøytiske preparater for anvendelse i mennesklig eller veterinær medisin. [0002] Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er også kjent til å fungere som inhibitorer av TNFa konverterende enzymet TACE. De er derfor anvendelige ved behandling av sykdommer som reduserer produksjonen av TNFa, hvor dette er av stor interesse. Tidligere tilstand av denne teknikken [0003] Adamalysiner ("Adam" eller A disintegrinproteinet og Metalloproteinase) er en underfamilie av métalloendopeptidases sink enzymer. Deres ektodomenet inneholder et protease domene der aktivering avhenger av sink, et disintegrinproteinet domene og en cystein-rikt domene. Hittil har minst forskjellige Adams blitt identifisert som ble karakteriserte den første ADAM17 også kalt TACE (TNFa alpha converting enzyme) [Gueydan C et al. Med.Sci 1997, 13, 83-88; R.A Svart et al. Nature : ; Moss et al. Nature, 1997, 38: ]. TACE mrna er til stede i mange vev, og mer spesifikt i monocytter, makrofager, T-celler, men også for eksempel keratinocytter. [0004] TACE er ansvarlig for spalting av pro-tnfa, 26 kda membran protein, for å resultere i frigjøring av løselig TNFa, 17 kda protein, biologisk aktivt [Schlondorff et al. Biochem.J. 00, 347, ]. Oppløselig TNFa frigjort av cellen er i stand til å opptre på meget fjern side av

2 2 syntesesidene. [000] TNFa alpha er involvert i et høyt antall proinflammatoriske [Aggarwal et al biologiske prosesser, Eur. Cytokin Netw 1996, ]. Flere farmakologiske og kliniske studier har vist helt klart at blokkering av effektene av TNFa med spesifikke antistoffer eller anti-tnfa biologiske (etanercept Adalimumab, infliximab), er nyttig i behandling av autoimmune sykdommer så som revmatoid [artritt Feldman et al.lancet, 1994, 344, ), ikke-insulin avhengig diabetes Meletos [Lohmander LS et al. Arthritis Rheum, 1993, 36, ], Crohns sykdom [MacDonald et al. Clin. Exp. Immunol. 1990, 81, 1]. US 6,326,16 B1 beskriver derivater av N- hydroxypropionamide nyttige ved behandlingen av sykdommer som artitie. [0006] TNFa spiller også en avgjørende rolle i den inflammatoriske prosessen utløst i lesjoner av psoriasis. Serumnivåer av TNFa er forhøyet hos pasienter med psoriasis [Mussi A et al. J. Biol. Regul. Homeost Agents 1997, 11, 1-118]; TNFa nivåer er forhøyet også i samme plakkpsoriasis [C Bonifati et al. Clin. Exp. Dermatol. 1994, 19, ]. Key celler patofysiologien av psoriasis er keratinocytter, dendrittiske celler og noen T-celle interaksjon mellom disse cellene fører til betente lesjoner karakteristiske for psoriasis med TNFa utgivelsen [Kupper TS, N. Engl. J. Med, 03, 349, ]. Kliniske studier for behandling av moderat til alvorlig psoriasis med biologiske antitnfa (Etanercept, Adalimumab, infliximab), plater har vist seg effektive i både psoriasislesjoner og livskvalitet for pasientene [Ortonne JP, Annales Dermatologi og veneriske, 0, 132 (8-9 pt2) 4S6-9 og 0, 132, 9S01-9S70]. [0007] Derfor, forbindelser som hemmer produksjonen av TNFa er av stor interesse for behandling av inflammatoriske sykdommer og sykdommer som involverer frigivelse av TNFa. OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN [0008] Denne foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser med benzen-sulfonamider med formelen (I) som definert i patentkrav 1. Den nye forbindelsen hemmer enzymet TACE (TNFa a omdannende enzym) og derved hemmer utskillelse av oppløselig TNFa (aktiv form av TNFa) av celler. Disse nye forbindelsene er derfor potensielle virkestoffer for behandling av sykdommer som involverer en reduksjon eller inhibering av TNFa produksjonen. [0009] Følgelig, i et annet aspekt av oppfinnelsen kan denne foreliggende oppfinnelsen 3 tilveiebringe forbindelser med formelen (I) for anvendelse ved behandling av sykdommer valgt fra gruppen bestående av septisk sjokk, hemodynamisk sjokk betingelser, malaria, inflammatoriske tarmsykdommer (IBD), f.eks som Crohns sykdom og ulcerøs kolitt, inflammatoriske benlidelser, Mycobacterium-infeksjoner, meningitt, fibrotiske sykdommer, hjertesykdom, iskemisk slag,

3 3 transplantat-avvisning, kreft, aterosklerose, fedme, sykdommer som involverer angiogenese prosesser, autoimmune sykdommer, osteoartritt, revmatoid artritt, ankyloserende spondylitt, juvenil kronisk artritt, multippel sklerose, HIV, ikke-insulinavhengig diabetes mellitus, allergiske sykdommer, astma, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), okulær inflammasjon, inflammatoriske hudsykdommer, psoriasis, atopisk dermatitt og psoriasis artritt. [00] Disse forbindelsene er også potensielle aktive ingredienser for behandling av nevrologiske sykdommer med betennelsestegn som reduserer produksjonen av TNFa ville være av stor interesse. I et ytterligere aspekt av den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formelen (I) er tilveiebrakt for anvendelse ved behandling av sykdommer valgt fra gruppen bestående av Alzheimers nevrologiske sykdommer, Parkinsons sykdom, Parkinson-lidelser, amyotrofisk lateral sklerose, autoimmune sykdommer i nervesystemet, autonome nervesystemsykdommer, ryggsmerter, hjerneødem, cerebrovaskulær sykdom, demens, autoimmune sykdommer demyelinisering av nervefibre i nervesystemet, diabetiske nevropatier, encefalitt, encefalomyelitt, epilepsi, kronisk utmattelsessyndrom, kjempecellearteritt, Guillain-Barre syndrom, hodepine, multippel sklerose, neuralgi, sykdommer i det perifere nervesystem, polynevropatier, polynevropatiradikulitt, radikulopati, respiratorisk paralyse, ryggmargen sykdommer, Tourettes syndrom, vaskulitt centreux nervesystemet, Huntingtons sykdom og slag. [0011] Et bredt utvalg av TACE-inhibitorer er allerede kjent, som beskrevet nedenfor. Men mange av disse inhibitorer ikke virker selektivt på enzymet TACE i forhold til andre enzymer i familien av Adams og /eller matrix-metalloproteinase (MMP). [0012] Imidlertid, denne ikke-selektive hemmingen av disse familier av enzymer induserer uønskede bivirkninger som observeres in vivo. For eksempel, hemming av MMP-1 (kollagenase-1) som er forbundet med problemer i muskel-skjelett toksisiteten. [0013] Som en ikke-selektiv hemmer, kan vi også nevne Apratastat som kjent hemmer og er klinisk testet i fase 2 behandling av revmatoid artritt (Curr Opin Investig Drugs 06 november;. 7 (11), 14-19). Dette er ikke selektiv inhibitor av enzymet TACE i forhold til noen MMP`er (WO 00/44709, side 1, tabell, eksempel 61). [0014] Andre kjente inhibitorer for TACE og som også hører til samme familie som Apratastat, nemlig benzen-derivater av cykliske sulfonamider, er blitt beskrevet i WO 97/18194 og WO 3 00/ Andre patenter (WO 96/00214, WO 97/287) hevder hemming av MMPs og/eller TACE hvor benzen sulfonamid restene er skilt fra hydroksaminsyre-funksjonen ved et enkelt karbonatom. Publikasjoner som beskriver slike MMP-inhibitorer i videre forstand er også av MacPherson et al. J. Med. Chem. 1997,40, og det av Tamura et al. J. Med. Chem. 1998, 41,

4 4 640 Andre eksempler på inhibitorer av MMP / TACE hvori sulfonamidet er skilt fra hydroksamsyre av en kjede av to karbonatomer som danner en ring, er beskrevet i WO 98/1603 WO-patent 98/1606, WO 98/1614 og WO 98/16. Andre eksempler på MMP-inhibitorer hvori sulfonamidet er skilt fra hydroksamsyre av en kjede av to karbonatomer er også beskrevet i WO 08/ Søkeren har nå oppdaget uventet og overraskende at den nye forbindelsen med denne generelle formelen (I) viser meget god inhibitorisk aktivitet, og i særdeleshet TACE, TACE enzym inhiberer selektivt i forhold til andre Adams og MMPs. [00] Således, foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med en formelen (I): Hvori: R1 representerer hydrogen, et C1--alkyl-radikal, et C2- alkenyl-radikal, et C 2- alkynyl, C1-alkyl substituert med et arylradikal som er usubstituert eller substituert heteroaralkyl-gruppen, et radikal-c (O) R4,-R4 -SO2 et radikal, et radikal C (O) OR4, og R4 har betydningene som er angitt nedenfor; R2 er et hydrogenatom eller en C1-4 alkylgruppe. R3 er et C1--alkyl-radikal, et C2- alkenyl-radikal, et C2- alkynyl-radikal, et arylradikal, et alkylradikal med et radikal C1- substitué usubstituert eller substituert aryl, et heterosyklisk radikal, et C3-7 cykloalkyl-radikal, et heteroarylradikal, eller heteroaralkyl-radikal; R4 er et C1--alkyl-radikal, et C2- alkenyl-radikal, et C2- alkynyl, aryl eller alkyl substituert med et arylradikal substituert eller usubstituert C1-; n kan ha en verdi på 1; og addisjonssalter av nevnte forbindelse med formelen (I) med et farmasøytisk akseptabel syreaddisjons-salter av nevnte forbindelse med formelen (I) med farmasøytisk akseptabel base og enantiomerene av nevnte forbindelse med formelen (I), hvori et arylradikal, nevnte C1- alkyl, C2- alkenyl, C2- alkynyl og cykloalkyl C3-7 peuvent være substituert med en eller flere radikaler valgt fra halogen, C1- alkoksy og hydroksy en aromatisk hydrokarbonring eller to kondenserte ring aromatiske hydrokarbon og et heterocyklisk radikal er en cyklisk eller polycyklisk hydrokarbonkjede, mettet eller umettet, bestående av ett eller flere heteroatomer valgt fra O, S og N; hvori aryl og heterosykliske radikaler kan være substituert med en eller flere grupper valgt blant C1- alkyl-grupper, C1- alkoksyl, aryl, halogen, hydroksyl, cyano, nitro og trifluormetyl, i et heteroarylradikal en cyklisk eller polycyklisk aromatisk hydrokarbon kjede innbefattende en eller flere heteroatomer valgt fra O, N og S, hvor heteroaryl radikal kan være substituert med en eller

5 flere grupper valgt blant C1- alkyl-grupper, C1- alkoksy, aryl, substituert aryl, halogen, hydroksy, cyano, trifluormetyl og nitro; heteroaralkyl radikal er et C1- alkyl substituert med heteroaryl, heteroaralkyl-radikal som kan være substituert med en eller flere grupper valgt blant C1- alkyl, C1 alkoksyl, halogen, hydroksyl, cyano, trifluormetyl og nitro; og halogen er fluor, klor, brom eller jod. [0016] Blant addisjonssaltene av forbindelsene med formelen (I) med farmasøytisk akseptabel syre, fortrinnsvis kan det nevnes salter med organisk syre eller uorganisk syre. [0017] Egnede uorganiske syrer er hydrohalogensyrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre. [0018] Egnede organiske syrer er for eksempel eddiksyre, trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, ravsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, para-toluensulfonsyre, salisylsyre, pikrin-syre, sitronsyre, oksalsyre, vinsyre, malonsyre, maleinsyre, fumarsyre og kamfersulfonsyre. [0019] Blant addisjonssaltene av forbindelsene med formelen (I) med farmasøytisk akseptabel base, kan nevnes fortrinnsvis salter med en organisk base eller en uorganisk base. [00] Uorganiske baser er, for eksempel kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd, litium-hydroksyd eller kalsiumhydroksyd. [0021] Egnete organiske baser omfatter aminer og aminosyrer. Blant de aminer som kan nevnes er for eksempel alifatiske eller aromatiske primære, sekundære eller tertiære aminer, slik som metylamin, etylamin, etanolamin, propylamin, isopropylamin, de fire butylamin-isomerer, dimetylamin, dietylamin, dietanolamin, dipropylamin, diisopropylamin, di n-butylamin, pyrrolidin, piperidin, morfolin, dietanol fenylamin, trimetylamin, trietylamin, tripropylamin, kinuklidin, pyridin, kinolin eller isokinolin. [0022] Blant aminosyrer omfattes for eksempel lysin, arginin og ornitin. [0023] En lavere alkylgruppe betyr en rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonkjede som omfatter 1 til 4 karbonatomer. 3 [0024] Alkylet betegner en lineær eller forgrenet mettet hydrokarbonkjede bestående av fra 1 til karbonatomer.

6 6 [00] Alkenyl-radikalet betegner en rettlinjet eller forgrenet umettet hydrokarbonkjede som omfatter fra 2 til karbonatomer og omfatter én eller flere dobbeltbindinger. [0026] Alkynyl radikalet betegner en rettlinjet eller forgrenet umettet hydrokarbonkjede som omfatter fra 2 til karbonatomer, og som omfatter en eller flere trippelbindinger. [0027] Substituert alkyl betegner en lineær eller forgrenet mettet hydrokarbonkjede bestående av fra 1 til karbonatomer og substituert med ett eller flere radikaler valgt fra et halogenatom, en alkoksyl-radikal, et hydroksyl-radikal. [0028] Substituert alkenyl radikal betegner en rettlinjet eller forgrenet umettet hydrokarbonkjede, med fra 2 til karbonatomer, omfattende én eller flere dobbeltbindinger, og substituert med en eller flere radikaler valgt fra et halogenatom, et radikal-alkoksy og hydroksyl radikaler. [0029] Substituert alkynyl radikalet betegner en rettlinjet eller forgrenet umettet hydrokarbonkjede, med fra 2 til karbonatomer, som omfatter en eller flere trippelbindinger og substituert med ett eller flere radikaler valgt fra et halogenatom, et radikal-alkoksy og hydroksyl radikaler. [00] Cykloalkyl betyr en cyklisk hydrokarbonkjede, mettet, inneholdende fra 3 til 7 karbonatomer. [0031] Vi betegner cykloalkyl substituert med en cyklisk hydrokarbonkjede, mettet, inneholdende fra 3 til 7 karbonatomer og substituert med ett eller flere radikaler valgt fra et halogenatom, en alkoksyl-radikal eller en hydroksyl-radikal. [0032] Den arylradikal betyr et aromatisk hydrokarbon eller to rings sammensatt aromatisk hydrokarbon. [0033] Foretrukne aryl-radikaler er valgt fra fenyl og naftyl-radikaler. [0034] Betegnet med et substituert aryl-radikal, en aromatisk ring eller to sammensatte ringer hydrokarbon (s) (s) substituert (e) med en eller flere atomer valgt blant alkyl, alkoksyl, aryl, halogen, hydroksyl, cyano, trifluormetyl og nitro. [003] Betegnet med aralkyl-radikal, et alkyl-substituert med en arylgruppe. 3 [0036] Betegnet med et substituert aralkyl-radikal, et substituert aryl-substituert alkyl. [0037] Den heterocykliske radikalen betegner en polysyklisk hydrokarbon-kjede eller cyklisk,

7 7 mettet eller umettet, bestående av ett eller flere heteroatomer valgt fra O, S og N. [0038] Betegnet med et substituert heterocyklisk radikal, et heterocyklisk radikal substituert med ett eller flere atomer valgt blant alkyl, alkoksyl, halogen, hydroksyl, cyano, trifluormetyl og nitro. [0039] Betegnet ved heteroaryl-radikal, et aromatisk heterocyklisk radikal, det vil si en aromatisk cyklisk eller polycyklisk hydrokarbonkjede som omfatter en eller flere heteroatomer valgt fra O, S og N. [0040] Betegnet med et substituert heteroaryl-radikal, et heteroaryl radikal substituert med en eller flere grupper av atomer valgt, for eksempel en alkyl, alkoksy, aryl, substituert aryl, halogen, hydroksy, cyano, trifluormetyl og nitro. [0041] Betegnet ved heteroaralkyl-radikal, et heteroaryl radikal substituert med en alkylrest. [0042] Betegnet ved en substituert heteroaralkyl-gruppe, et heteroaralkyl radikal substituert med ett eller flere atomer valgt blant alkyl, alkoksyl, halogen, hydroksyl, cyano, trifluormetyl og nitro. [0043] Betegnet av et alkoksyl radikal atom erstattet av alkylradikal oksygen. [0044] Halogenatom betyr fluor, klor, brom eller jod. [004] Blant forbindelsene med formelen (I) innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelsen, kan det nevnes følgende forbindelser: 1) 3-[(4-but-2-ynyloxy-benzènesulfonyl)-méthyl-amino]-N-hydroxy-2-(4-méthanesulfonyl- pipérazin-1-yl)-propionamide 2) (S)-3-(4-but-2-ynyloxy-benzènesulfonylamino)-N-hydroxy-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1- yl)-propionamide 3) (S)-3-(4-benzyloxy-benzènesulfonylamino)-N-hydroxy-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)- propionamide 4) (S)-3-[(4-benzyloxy-benzènesulfonyl)-méthyl-amino]-N-hydroxy-2-(4-méthanesulfonyl- pipérazin-1-yl)-propionamide ) 3 (S)-N-hydroxy-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)- benzènesulfonylamino]-propionamide 6) (S)-N-hydroxy-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(naphthalen-1-ylméthoxy)- benzènesulfonylamino]-propionamide 7) (S)-N-hydroxy-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-(4-propoxy-benzènesulfonylamino)-

8 8 3 propionamide 8) (S)-3-[4-(3-cyano-benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-N-hydroxy-2-(4-méthanesulfonylpipérazin-1-yl)-propionamide 9) (S)-3-[4-(4-cyano-benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-N-hydroxy-2-(4-méthanesulfonylpipérazin-1-yl)-propionamide ). ) 4-{(S)-1-hydroxycarbamoyl-2-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)- benzènesulfonylamino]-éthyl}-pipérazine-1-carboxylate benzyl 11) (S)-N-hydroksy-2-(4-metansulfonyl-piperazin-1-yl) -3 [4 (2-fenyl-pyridin-4-ylmetoksy) benzen-sulfonylamino] propionamid 12) (R)-N-hydroksy-2-(4-metansulfonyl-piperazin-1-yl) -3 [4 (2-metyl-kinolin-4-ylmetoksy) benzen-sulfonylamino] propionamid 13) (S)-N-hydroxy-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzènesulfonylamino]-2-pipérazin-1- yl-propionamide 14) Hydrokloridsalt (S)-N-hydroksy-2-(4-metansulfonyl-piperazin-1-yl) -3 [4 (2-metyl-kinolin-4- ylmetoksy) benzen-sulfonylamino] propionamid ) Di trifluoro acetat 3-{4-[(S)-2-hydroxycarbamoyl-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)- éthylsulfamoyl]-phénoxyméthyl}-2-méthyl-indole-1-carboxylate terbutyl 16) (S)-N-hydroxy-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(quinolin-4-ylméthoxy)- benzènesulfonylamino]-propionamide 17) (S)-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-N-hydroxy-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)- benzènesulfonylamino]-propionamide 18) (S)-2-[4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin-1-yl]-N-hydroxy-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)- benzène sulfonylam ino] ide -propionam 19) (S)-2-(4-éthyl-pipérazin-1-yl)-N-hydroxy-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)- benzènesulfonylamino]-propionamide ) (S)-N-hydroxy-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzènesulfonylamino]-2-[4-(4- trifluorométhyl-benzyl)-pipérazin-1-yl]-propionamide 21) (S)-N-hydroxy-2-[4-(4-méthyl-benzyl)-pipérazin-1-yl]-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)- benzène sulfonylam ino] ide -propionam 22) (S)-3-[4-(benzo-isoxazol-3-ylméthoxy)-benzènesulfonylamino]-N-hydroxy-2-(4- méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propionamide 23) (S)-N-hydroxy-2-(4-isobutyryl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)- benzènesulfonylamino]-propionamide 24) (S)-N-hydroksy-2-[4 (2-metyl-propan-1-sulfonyl) piperazin-1-yl] -3 [4 (2-metyl-kinolin-4-ylm etoksy) - benzènesulfonylam ino] ide -propionam ) (S)-N-hydroxy-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-trifluorométhyl-pyrazolo[1,- a]pyridin-3-ylm etoksv) -benzènesulfonylam ino] ide -propionam 26) (S)-N-hydroxy-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzènesulfonylamino]-2-[4-(propane-

9 9 2-sulfonyl)-pipérazin-1-yl]-propionamide 27) (S) -2 (4-benzyl-piperazin-1-yl) -3-hydroksy-N-[4 (2-trifluormetyl-pyrazolo [1,-a] pyridin-3ylm etoksy) - benzènesulfonylam ino] ide -propionam 28) (S)-2-(4-acétyl-pipérazin-1-yl)-N-hydroxy-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy) benzènesulfonylamino]-propionamide 29) (S)-N-hydroxy-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-{propyl-[4-(quinolin-4-ylméthoxy)benzènesulfonyl]-amino}-propionamide ) (S) -2 (4-benzensulfonyl-piperazin-1-yl)-N-hydroksy-3-[4 (pyrazolo [1,-a] pyridin-3ylmetoksy) -benzènesulfonylamino] - propionamid 31) (S)-2-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-N-hydroxy-3-[4-(1-méthyl-pipéridin-4-ylméthoxy)benzènesulfonylamino]-propionamide 32) (S)-2-[4-(4-fluoro-benzoyl)-pipérazin-1-yl]-N-hydroxy-3-[4-(3-m-tolyl-propoxy)benzènesulfonylamino]-propionamide 33) (S)-N-hydroxy-3-[4-(2-méthyl-naphthalen-1-ylméthoxy)-benzènesulfonylamino]-2-(4- propionyl-pipérazin-1-yl)-propionamide 34) (S)-N-hydroxy-3-[4-(4-méthyl-pentyloxy)-benzènesulfonylamino]-2-(4-phénylacétylpipérazin-1-yl)-propionamide 3) (S)-N-hydroxy-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-3-[4-(2-méthyl-pyridin-4-ylméthoxy)benzènesulfonylamino]-propionamide 36) (S)-N-hydroxy-3-[4-(2-méthyl-benzofuran-3-ylméthoxy)-benzènesulfonylamino]-2-[4(propane-2-sulfonyl)-pipérazin-1-yl]-propionamide 37) (S) -2 (4-benzyl-piperazin-1-yl)-N-hydroksy-3-[4 (2-isopropyl-1 H-indol-3-ylmetoksy) benzènesulfonylamino] propionamid [0046] Forbindelsene av formelen (I) fremstilles i henhold til reaksjonsskjemaet vist i Figur 1 nedenfor.

10 [0047] I figur 1, blir forbindelsene (3) oppnådd ved reaksjon mellom aminosyre (1) H-DAP H (Boc) eller -OMe.HCl H (D) -DAP (Boc) -OMe.HCl OMe.HCl og forbindelsen (2) (kommersielt eller fremstilles som tidligere) i nærvær av en tertiær organisk base slik som diisopropyletylamin eller trietylamin ved en temperatur mellom 60 C og 1 C. forbindelsene (4) oppnås ved avbeskyttelse av aminfunksjonen i forbindelsene (3) ved d konvensjonelle metoder slik som ved bruk av en løsning av saltsyre i isopropanol. [0048] En reaksjon mellom forbindelsen forbindelse (4), og kloridet av 4-hydroksy-benzen-sulfon sulfonyl O-beskyttet med en gruppe, slik som benzyl (P =-CH2 CH2-Ph) () i nærvær av en tertiær base som trietylamin trietylami i diklormetan gir forbindelse (6). N-alkylering alkylering av sulfonamidet Funksjonen kan deretter oppnås ved omsetning av en base med et alkylhalogenid kylhalogenid i nærvær av for eksempel kaliumkarbonat arbonat i et løsningsmiddel som DMF, hvorved man oppnår forbindelsen (7). Forbindelsen (8) oppnås ved avbeskyttelse i henhold til det som er kjent av fagkyndige på området for avbeskyttelse med fenolfenol baserte metoder. Forbindelsen (9) blir oppnådd ved alkylering av fenol-funksjonen fenol funksjonen av forbindelsen forbindelse (8) ved omsetning g av en base med et alkylhalogenid alkylh slik som for eksempel med nærvær av cesium-karbonat karbonat i aceton, eller ved en Mitsunobu-reaksjon Mitsunobu med en primær alkohol-derivat derivat i nærvær av trifenylfosfin og diisopropyl-azodikarboksylat, diisopropyl azodikarboksylat, f.eks. Ved forsåpningsreaksjon i nærvær nærv av en base slik som litiumhydroksyd i nærvær av tetrahydrofuran og vann, for eksempel, blir

11 11 forbindelsen () oppnådd. I et siste trinn,blir forbindelsen (11) oppnådd ved kopling mellom (tertbutyldimetylsilyl) hydroksylamin-o-, og for eksempel forbindelse () under standard peptidkoblingsbetingelser, for eksempel ved hjelp av koplingsmidler som hydroklorid 1- (3dimetylaminopropyl) -3-etylkarbodiimid-hydroklorid, hydroksybenzotriazol eller TBTU, og som base, trietylamin eller diisopropyletylamin i et løsningsmiddel som diklormetan eller dimetylformamid. Avbeskyttelse av silyl hydroksamsyre er dannet mellomliggende eller på stedet ved vasking med en svakt sur, vandig løsning, hvorved man oppnår forbindelsen (11). [0049] Et annet alternativ for å oppnå forbindelsen (11) er vist i Figur 2 nedenfor. [000] I den skjematiske fremstillingen i figur 2, kan forbindelsen (3) eventuelt være alkylert i nærvær av en base som natriumhydrid og et alkylhalogenid, for eksempel i dimetylformamid, hvorved man oppnår forbindelsen (12) fra hvilke forbindelsen (13) oppnås ved konvensjonelle metoder for avbeskyttelse aminer som for eksempel bruk av en løsning av saltsyre i isopropanol. [001] Forbindelsen (14) på forhånd fremstilt fra natriumsalt av 4-hydroksy-benzensulfonsyre gitt ved alkylering med et alkylhalogenid i nærvær av en base slik som natrium-hydroksyd, for eksempel i en blanding av oppløsningsmidler slik som isopropanol og vann, for eksempel. Forbindelsen () blir deretter oppnådd ved å reagere derivatet (14) med oksalylklorid i nærvær av dimetylformamid i diklormetan, for eksempel. [002] Forbindelsen (9) blir oppnådd ved reaksjon mellom forbindelsene (13) og () i nærvær av en base slik som trietylamin i diklormetan, for eksempel, [003] En alternativ syntesevei for oppnåelse av forbindelsen (11) er også vist i figur 3 nedenfor.

12 12 [004] I henhold til figur 3, blir forbindelse (17) oppnådd ved reaksjon mellom amino-syre (1) HDAP (Boc) eller -OMe.HCl H (D) -DAP (Boc) -OMe.HCl og forbindelsen (16) (tidligere fremstilt ved omsetning av bis (2-kloretyl) amin, for eksempel benzylbromid, og i nærvær av kaliumkarbonat i acetonitril) i nærvær av en tertiær organisk base så som diisopropyletylamin i en temperatur på 1 C erviron. Etter avbeskyttelse av aminfunksjonen, blir forbindelsen (18) kondensert med sulfonyl klorid () for å gi derivatet (19). N-alkylering av sulfonamidet Funksjonen kan deretter oppnås ved omsetning av en base med et alkylhalogenid i nærvær av en slik som kaliumkarbonat i et løsningsmiddel så som DMF for å gi derivatet (). I henhold til de konvensjonelle betingelser for hydrogenering av forbindelse () i nærvær av palladium på karbon i et løsningsmiddel slik som etanol for eksempel, er forbindelsen (21) oppnådd. Forbindelsen (9) blir oppnådd ved konvensjonelle syntetiske fremgangsmåter, for eksempel ved omsetning av forbindelsen (21) med et acylklorid eller et sulfonyl-klorid i nærvær av trietylamin, eller ved omsetning med et alkylhalogenid i nærvær av en base såsom for eksempel natrium-hydrid. Ved forsåpningsreaksjon i nærvær av en base slik som litiumhydroksyd i nærvær av tetrahydrofuran og vann, for eksempel, blir forbindelsen () oppnådd. I et siste trinn, er forbindelsen (11) oppnådd ved kopling mellom de (tert-butyldimetylsilyl) hydroksylamin-o-, og for eksempel forbindelse () under standard peptidkoblingsbetingelser, for eksempel ved hjelp av koplingsmidler som hydroklorid 1- (3- dimetylaminopropyl) -3-etylkarbodiimid-hydroklorid, hydroksybenzotriazol eller TBTU, og som base, trietylamin eller diisopropyletylamin i et løsningsmiddel så som diklormetan eller

13 13 dimetylformamid. Avbeskyttelse av silyl hydroksamsyre er dannet intermediately eller in situ ved å vaske med en vandig syreoppløsning, hvorved man oppnår forbindelsen (11). [00] En alternativ syntesevei for forbindelser med R1 representerer et radikal - (CO) R4 er vist i figur 4. [006] Etter avbeskyttelse av aminfunksjonen av forbindelsen (17) ved konvensjonelle hydrogeneringsbetingelser i nærvær av palladium på karbon i et løsningsmiddel slik som etanol for eksempel vil forbindelse (22) oppnås. Ved omsetning med et acyl-klorid, R4COCl i nærvær av en base så som trietylamin, vil forbindelsen (23) oppnås. Når R2 representerer en lavere alkyl, Nalkylering av karbamatet oppnås deretter ved omsetning med et alkylhalogenid i nærvær av en base så som kaliumkarbonat i et løsningsmiddel så som DMF for å gi derivatet (24). Ved forsåpningsreaksjon i nærvær av en base så som litiumhydroksyd i nærvær av tetrahydrofuran og vann, for eksempel, ble forbindelse () fremstilt. En kobling mellom O-allylhydroxylamine hydroklorid og for eksempel derivatet () gir forbindelsen (26) under standard peptidkoblingsbetingelser. For dette 1- (3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid, hydroksybenzotriazol eller TBTU som koblingsmidler, og trietylamin eller diisopropyletylamin blir brukt som basis for f.eks. Reaksjonen forløper i et oppløsningsmiddel så som diklormetan eller dimetylformamid. Etter avbeskyttelse av aminfunksjonen av forbindelsen (26) ved konvensjonelle metoder, blir forbindelse (27) oppnådd. Det er kondensert med sulfonyl klorid () for å gi

14 14 forbindelse (28). I et siste trinn, er forbindelsen (29) oppnådd ved avbeskyttelse av hydroksylfunksjonen av forbindelse (28) ved standardmetoder som for eksempel behandling med tetrakis (trifenylfosfin) palladium (0) og kalium-karbonat i metanol. [007] Forbindelsene av formelen (I) hvor: R3 er et aryl-radikal, et C1- alkyl-radikal substituert med et substituert eller usubstituert aryl, en heterosyklisk radikal, et heteroarylradikal, eller heteroaralkyl-radikal; samt salter av tilsetning av forbindelsen med farmasøytisk akseptable syre-addisjonssalter av forbindelsen med farmasøytisk aksepterbar base og enantiomerene av nevnte forbindelse. [008] Forbindelsene av formelen (I), er spesielt foretrukket hvor: R1 representerer hydrogen, et C1--alkyl-radikal, et C 2- alkenyl-radikal, et C 2- alkynyl, C1-alkyl substituert med et arylradikal ikke substituert eller substituert, et radikal C (O) R4, eller et radikal -SO2-R4, med R4 har betydningene som er angitt nedenfor; R3 er et aryl-radikal, et C1- alkyl-radikal substituert med et substituert eller usubstituert aryl, en heterosyklisk radikal, et heteroarylradikal, eller heteroaralkyl-radikal; R 4 er et C1--alkyl-radikal, et arylradikal, et alkylradikal substituert med et arylradikal ikke substituert eller substituert C1-; samt salter av tilsetning av forbindelsen med farmasøytisk akseptable syre-addisjonssalter av forbindelsen med farmasøytisk aksepterbar base og enantiomerene av nevnte forbindelse. [009] Forbindelsene av formelen (I), er spesielt foretrukket hvor: R1 representerer et C1--alkyl-radikal, et alkylradikal med et radikal C1- substitué usubstituert eller substituert aryl, et radikal-c (O) R4 eller et radikal R4 - SO2 med R4 har betydningene som er angitt i det følgende; R2 er et hydrogenatom, R3 er en aryl-radikal, et C1- alkyl-radikal substituert med et substituert eller usubstituert aryl, en heterosyklisk radikal, et heteroarylradikal, eller heteroaralkyl-radikal; R4 er en C1--alkyl-radikal, et arylradikal, et alkylradikal substituert med en C1- arylgruppe som er 3 usubstituert eller substituert,; samt salter av tilsetning av forbindelsen med farmasøytisk akseptable syre-addisjonssalter av forbindelsen med farmasøytisk aksepterbar base og enantiomerene av nevnte forbindelse.

15 [0060] Forbindelsene av formelen (I), spesifikt er det foretrukket hvor: R1 representerer et C1--alkyl-radikal, et alkylradikal med et radikal C1-substitué usubstituert eller substituert aryl, et radikal-c (O) R4 eller et radikal R4 - SO2 med R4 har betydningene som er angitt i det følgende; R2 er et hydrogenatom, R3 er et heterosyklisk radikal, et heteroarylradikal, eller heteroaralkyl-radikal; R 4 er et C1--alkyl-radikal, et arylradikal, et alkylradikal substituert med et arylradikal ikke substituert eller substituert C1-; samt salter av tilsetningen av forbindelsen med farmasøytisk akseptabele syre-addisjonssalter av forbindelsen med farmasøytisk aksepterbar base og enantiomerene av nevnte forbindelse. [0061] Forbindelsene av formelen (I) spesifikt er det mest foretrukket hvor: R1 representerer et C1--alkyl-radikal, et alkylradikal med et radikal C1- substitué usubstituert eller substituert aryl, et radikal-c (O) R4,-R4 -SO2 et radikal, med R4 har de betydninger som er gitt nedenfor-hvor; R2 er et hydrogenatom, R3 er et heteroaryl-radikal, R 4 er et C1--alkyl-radikal, et arylradikal, et alkylradikal substituert med et arylradikal ikke substituert eller substituert C1-; samt salter av tilsetningen av forbindelsen med farmasøytisk akseptable syre-addisjonssalter av forbindelsen med farmasøytisk aksepterbar base og enantiomerene av nevnte forbindelse. [0062] Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser meget god inhibitorisk aktivitet, og i særdeleshet TACE, de inhiberer enzymet TACE selektivt versus andre MMP og ADAMS. Denne hemmende aktivitet av TACE enzym måles i en enzymanalyse og kvantifisert ved måling av en IC0 (konsentrasjon av inhibitor som kreves for 0% inhibering av enzymet TACE), som beskrevet i eksempel 28.compounds av den foreliggende oppfinnelse har en IC0 på mindre enn eller lik TACE mikrom til og mer spesielt mindre enn eller lik 1 mikrom. Fordelaktig kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser en TACE IC0 på mindre enn eller lik 0, mikrom. 3 [0063] Fortrinnsvis er disse forbindelser også svært selektive for TACE fremfor andre MMP og Adams (test som er beskrevet i eksempel 29): inhibitorisk aktivitet er minst ganger høyere for TACE enn andre Adams og MMP (det vil si at verdien av IC0 for TACE er minst ganger mindre

16 16 enn for andre MMP og Adams), og videre fortrinnsvis minst 0 ganger større. [0064] TACE (TNFa-omdannende enzym) katalyserer dannelsen av oppløselige TNF-a fra forløperproteinet (transmembrane TNFa) fra membraner av visse celler. TNF-alfa er et proinflammatorisk cytokin som er kjent til å spille en rolle i mange inflammatoriske sykdommers karakter. [006] Den foreliggende oppfinnelse er derfor også en forbindelse med formelen (I) som definert ovenfor for anvendelse ved behandling av sykdommer eller forstyrrelser assosiert med frigjøring av TNFa som definert i patentkravene en TACE enzyminhibitor med den generelle formelen (I) reduserer produksjonen av TNFa. Derfor er det nyttig for behandling av sykdommer relatert til TNFa produksjon og frigjørelse av dette. [0066] Oppfinnelsen tilveiebringer også et farmasøytisk preparat som omfatter minst én forbindelse av formelen (I) som definert ovenfor, i en farmasøytisk akseptabel bærer. [0067] Den foreliggende beskrivelse beskriver en fremgangsmåte for terapeutisk behandling ( av dyr eller mennesker) som omfatter administrering eller anvendelse av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse med formelen(i) som inhibitorer for TACE og derved som en inhibitor for fremstilling av oppløselig TNFa. [0068] Den foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelsen av en forbindelse med formelen (I) som definert ovenfor for fremstilling av et medikament for behandling av tilstander der å redusere produksjonen av TNFa vil være av stor interesse. [0069] Faktisk er forbindelsene i henhold til oppfinnelsen spesielt egnet for behandling av lidelser/sykdommer som de inflammatoriske sykdommene som er oppført nedenfor: septisk sjokk, hemodynamisk sjokk, malaria, inflammatoriske tarmsykdommer (IBD), slik som Crohns sykdom og ulcerøs kolitt, inflammatorisk bein sykdommer, mykobakterielle infeksjoner, hjernehinnebetennelse, fibrotiske sykdommer, hjertesykdom, aterosklerose, fedme, hjerneinfarkt, transplantatavvisning, kreft, sykdommer som involverer angiogenese prosesser, autoimmune sykdommer, slitasjegikt, revmatoid artritt, ankyloserende spondylitt, juvenil kronisk leddgikt, multippel sklerose, HIV, ikkeinsulinavhengig diabetes mellitus, karsykdommer allergier, astma, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), inflammatoriske hudsykdommer, psoriasis, atopisk dermatitt og psoriatisk artritt. 3 [0070] Disse forbindelser er også potensielle aktive ingredienser for behandling av nevrologiske sykdommer med betennelsestegn hvor å redusere produksjonen av TNFa vil være av stor interesse. Disse forholdene er nevnt nedenfor, for eksempel Alzheimers sykdom, Parkinsons

17 17 sykdom, Parkinson-lidelser, amyotrofisk lateral sklerose, autoimmune sykdommer i nervesystemet, det autonome nervesystemet sykdommer, ryggsmerter, hjerneødem, cerebrovaskulære forstyrrelser, demens, autoimmune sykdommer, demyelinering av nervefibrene, nervesystemet, diabetiske nevropatier, encefalitt, encefalomyelitt, epilepsi, kronisk utmattelsessyndrom, kjempecellearteritt, Guillain-Barre syndrom, hodepine, multippel sklerose, nervesmerter, sykdommer i det perifere nervesystemet, polynevropati, polynevropatiradikulitt, radikulopati, åndedrettslammelse, sykdommer av ryggmargen, Tourettes syndrom, den centreux nervesystemet vaskulitt, Huntingtons sykdom; [0071] Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av en forbindelse med formelen (I) som definert ovenfor for fremstilling av et medikament for behandling av inflammatoriske sykdommer hvor TNFa alfategn er involvert. [0072] Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av en forbindelse med formelen (I) som definert ovenfor for fremstilling av et medikament for behandling av inflammatoriske hudsykdommer, psoriasis, atopisk dermatitt eller psoriatisk artritt; [0073] Den foreliggende oppfinnelse angår også en farmasøytisk sammensetning som er beregnet spesielt for behandling av de ovennevnte plager, som er kjennetegnet ved at det omfatter, i en farmasøytisk akseptabel bærer er kompatibelt med den administreringsmåte som er valgt for denne sammensetning med minimum en forbindelse ifølge formelen (I). Denne forbindelse med formelen (I) kan også være i en enantiomere form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt derav. [0074] Det vil nå gis nå for å illustrere men ikke begrense, flere eksempler på fremstillingen av aktive forbindelser med formelen (I) i henhold til oppfinnelsen, og resultatene av den biologiske aktiviteten av slike forbindelser. Eksempler på utførelse [007] Forbindelsene ifølge den generelle formelen (I) er karakterisert ved en proton NMR-analyse på en Bruker 400 MHz apparat Advanced. Eksempel 1: 3-[(4-but-2-ynyloxy-benzènesulfonyl)-méthyl-amino]-N-hydroxy-2-(43 Methanesulfonyl-Piperazin-1-yl)-Propionamide. 1-1: 2-(4-tert-butoksykarbonyl-piperazin-1-yl) dimetyl malonat

18 18 [0076] 19, g (141 mmol) kaliumkarbonat og deretter 19,ml (134 mmol) av diméthylbromomalonate blir tilsatt til en oppløsning av g (134 mmol) piperazin-1-karboksylat i 0 ml acetonitril tertbutyl. Reaksjonsmediet omrøres ved romtemperatur i 24 timer og deretter filtrert for å fjerne uløselige salter og konsentrert i vakuumet. Det urene residuet oppnådd blir renset ved kromatografi på silikagel under eluering med en heptan / etylacetat 70/. 41g (97%) av 2 (4-tert-butoksykarbonyl-piperazin-1-yl) dimetyl-malonat ble oppnådd som en klar olje. 1-2: 2-(4-tert-butoksykarbonyl-piperazin-1-yl) -2 (1,3-diokso-1,3-dihydro-isoindol-2-ylmetyl) dimetyl malonat: [0077] 3, g (87 mmol) natrium-hydrid blir tilsatt i porsjoner til en oppløsning av g (87 mmol) av 2 (4-tert-butoksykarbonyl-piperazin-1-yl)-malonat i 0 ml dimetyl-tetrahydrofuran, avkjølt til 2 C. Reaksjonsmediet omrøres ved romtemperatur i minutter og deretter avkjøles til 2 C før dråpevis tilsetning av 21g (87 mmol) 2-brommetyl-isoindol-1,3-dion i 0 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsmediet omrøres ved romtemperatur i h, behandles ved tilsetning av 00 ml vann og deretter ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum. [0078] Det oppnådde råprodukt renses ved kromatografi på silikagel under eluering med en heptan / etylacetat 70/. 27,g (73%) av 2 (4-tert-butoksykarbonyl-piperazin-1-yl) -2 (1,3-diokso-1,3dihydro-isoindol-2-ylmetyl) dimetyl-malonat ble oppnådd som et hvitt fast stoff. 1-3: 2-aminometyl-2-(4-tert-butoksykarbonyl-piperazin-1-yl) dimetyl malonat [0079] En løsning av 2,9ml (64 mmol) hydrazinhydrat i 8 ml metanol tilsettes en oppløsning av 27,g (8 mmol) av 2 (4-tert-butoksykarbonyl-piperazin-1-yl) - 2 (1,3-diokso-1,3-dihydro-isoindol-2ylmetyl) dimetyl-malonat i 0 ml metanol som tidligere avkjølt ved - C. Reaksjonsblandingen ble omrørt fra - C til romtemperatur i 3 h. Etter inndampning og tilsetning av 0 ml vann blir reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. De organiske fasene blir vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på silikagel under eluering med en heptan / etyl-8/2 og deretter økende i polaritet til etylacetat / metanol 90/ acetat. g (0%) av 2-aminometyl-2(4-tert-butoksykarbonyl-piperazin-1-yl) dimetyl-malonat ble oppnådd som en klar olje : 2-(4-tert-butoxycarbonyl-pipérazin-1-yl)-2-[(4-but-2-ynyloxybenzènesulfonylamino)méthyl]-malonate dimethyl [0080] 1,1 ml (8 mmol) trietylamin og deretter 1,8 ml (7 mmol) av kloridet av 4-but-2-ynyloxy-

19 19 benzensulfonyl-klorid tilsettes til en oppløsning av 2, g (7 mmol) 2-aminometyl 2- (4-tertbutoksykarbonyl-piperazin-1-yl) dimetyl-malonat i ml diklormetan. Reaksjonsmediet omrøres ved romtemperatur i 2 timer og deretter konsentrert i vakuum. Det oppnådde råprodukt renses ved kromatografi på silikagel under eluering med en heptan / etylacetat 70/. 2,1 g (1%) av 2-(4-tert butoxycarbonyl-pipérazin-1-yl)-2-[(4-but-2-ynyloxy-benzènesulfonylamino)-méthyl]-malonate dimetyl ble oppnådd som et hvitt faststoff. 1-: 2 - [(4-but-2-ynyloxy-benzenesulfonylamino) metyl]-2-piperazin-1-yl-malonat [0081] 2,8ml trifluoreddiksyre blir tilsatt til en oppløsning av 2,1 g (4 mmol) av 2 (4-tertbutoksykarbonyl-piperazin-1-yl) -2 - [(4-but-2-ynyloxybenzènesulfonylamino) metyl] dimetyl malonat fortynnet i ml diklormetan. Etter omrøring ved romtemperatur i 24 h, ble mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning tilsatt inntil ph 8, og reaksjonsmediet ekstraheres med diklormetan. De organiske fasene blir kombinert, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og deretter filtrert og inndampet. 1,7 g (98%) av 2 - [(4-but-2-ynyloxy-benzenesulfonylamino) metyl]-2-piperazin-1-yl-malonat ble oppnådd som et hvitt faststoff. 1-6: 2 - [(4-but-2-ynyloxy-benzenesulfonylamino) metyl] -2 (4-metansulfonyl-piperazin-1-yl) dimetyl malonat [0082] 0,6 ml (4 mmol) trietylamin og deretter 0,3 ml (4 mmol) metansulfonylklorid tilsatt til en oppløsning av 1,6 g (4 mmol) av 2 - [(4-but-2-ynyloxy- benzenesulfonylamino) methyl ]-2-piperazin1-yl-malonat fortynnet i ml diklormetan. Reaksjonsmediet blir deretter omrørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter inndampet til tørrhet. Det urene residuum ble renset ved kromatografi på silikagel under eluering med en diklormetan / metanol 99/1. 1,1 g (8%) av 2 - [(4but-2-ynyloxy-benzenesulfonylamino) metyl] -2 (4-metansulfonyl-piperazin-1-yl) dimetyl-malonat ble oppnådd som et fast hvitt. 1-7: 2 - {(4-but-2-ynyloxy-benzensulfonyl)-metyl-amino] metyl} -2 (4-metansulfonyl- piperazin-1-yl) malonat [0083] 1 mg (0,9 mmol) kaliumkarbonat og deretter 6μl (0,9 mmol) metyljodid tilsettes til en løsning av 400 mg (0,8 mmol) 2 - [(4-but-2--ynyloxy benzenesulfonylamino) -metyl ] -2 (4metansulfonyl-piperazin-1-yl) dimetyl-malonat i ml dimetylformamid. Reaksjonsmediet blir 3 deretter omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter hydrolysert ved tilsetning av vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske fasene blir vasket med vann og deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Det oppnådde råprodukt renses ved kromatografi på silikagel under eluering med en heptan / etylacetat 0/0. 4 mg (0%) av 2-

20 {[(4-but-2-ynyloxy-benzènesulfonyl)-méthyl-amino]-méthyl}-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)malonate dimetyl ble oppnådd som et hvitt faststoff. 1-8: syre 3-[(4-but-2-ynyloxy-benzènesulfonyl)-méthyl-aminoj-2-(4-méthanesulfonyl piperazin-1-yl)-propanoïque [0084] 1,7 ml (1,7 mmol) av en vandig natriumhydroksydløsning med konsentrasjon 1M blir tilsatt til en løsning av 270 mg (0, mmol) 2-{[(4-but-2-ynyloxy-benzènesulfonyl)-méthyl-amino]-méthyl}2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl) malonat i 7 ml tetrahydrofuran og 2 ml metanol. Reaksjonsmediet omrøres ved 40 C i timer og deretter redusert til ph = 6 ved tilsetning av vandig syre chlorohydrique løsning av 1M konsentrasjon. Etter vakuumfordampning av oppløsningsmidlene, ble produktet utfelt. Residuet blir tatt opp i ml vann og omrørt i min før utfelling. Produktet ble filtrert, vasket med vann og deretter tørket i vakuum. 0 mg (87%) syre 3[(4-but-2-ynyloxy-benzènesulfonyl)-méthyl-amino]-2-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)- propanoique ble oppnådd som et hvitt faststoff. 1-9: 3-[(4-but-2-ynyloxy-benzènesulfonyl)-méthyl-amino]-N-hydroxy-2-(4-méthanesulfonylpipérazin-1-yl)-propionamide [008] 63 mg (0, mmol) 1-hydroksybenzotriazol og 88 mg (0, mmol) av hydrokloridet av 1-etyl-3 (3-dimetylaminopropyl) karbodiimid-hydroklorid tilsettes til en løsning av 0 mg (0,4 mmol) syre 3[(4-but-2-ynyloxy-benzènesulfonyl)-méthyl-amino]-2-(4-méthanesulfonyl-piperazin-1-yl)propanoïque i 6 ml dimetylformamid. Reaksjonsmediet omrøres i min ved romtemperatur og deretter 68 mg (0, mmol) O-tert-butyldiméthysilylhydroxylamine tilsatt. Reaksjonsmediet blir deretter omrørt ved romtemperatur i 24 timer, hydrolysert ved tilsetning av 2 ml av en vandig % sitronsyre-løsning og omrørt i ytterligere minutter. Etter ekstraksjon med etylacetat,blir den organiske fasen vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Det urene residuum ble renset ved kromatografi på silikagel under eluering med en diklormetan / metanol 9/. 0 mg (0%) av 3-[(4-but-2-ynyloxy-benzènesulfonyl)-méthyl-amino]-N-hydroxy-2-(4- méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propionamide ble oppnådd som et hvitt fast stoff med smeltepunkt på 86 C. 1H NMR (δ, DMSO): 1,91 (s, 3H); 2,63 til 2,68 (m, 2H); 2,72 (s, 3H); 2,72 til 2,7 (m, 2H); 2,92 (s, 3H); 3,0 til 3, (m, H); 3, til 3,38 (m, 2H); 4,93 (s, 2H); 7,24 (d, J = 6,8Hz, 2H); 7,79 (d, J = 6,8Hz, 2H); 9,06 (s, 1 H);,77 (s, 1 H). 3 Eksempel 2: (S)-3-(4-but-2-ynyloxy-benzènesulfonylamino)-N-hydroxy-2-(4méthanesulfonyl-pipérazin-1-yl)-propionamide. 2-1: Natriumsalt av syre 4-but-2-benzen-ynyloxy

21 21 [0086] 0 g (370 mmol) 1-brom-but-2-yn ble tilsatt til en løsning av 43 g (18 mmol) natriumsalt av kommersiell 4-hydroksy-benzensulfonsyre, og 18ml (18 mmol) av en vandig natriumhydroksyd konsentrasjonen av 1M oppløsning i 800 ml isopropanol. Reaksjonsmediet oppvarmes ved 70 C i 18 timer. [0087] Etter fordampning av isopropanol, blir det fremstilte produktet filtrert, vasket med isopropanol og med dietyleter og tørket i vakuum. 46 g (0%) av natriumsaltet av syre-2-ynyloxybenzensulfonsyre 4-formål blir oppnådd som et hvitt faststoff. 2.2 klorid 4-but-2-benzensulfonyl-ynyloxy [0088] g (7 mmol) av natriumsaltet av syren 4-but-2-ynyloxy-benzen i 1 ml dimetylformamid blir tilsatt dråpevis til en oppløsning av 28 ml (321 mmol) oksalylklorid i 1 ml diklormetan, avkjølt på forhånd til - C og deretter reaksjonsmediet omrøres ved romtemperatur i 18 timer. 800 ml is tilsettes, og blandingen ekstraheres med etylacetat. De organiske fasene blir kombinert, vasket med vann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. 22 g (84%) av kloridet av 4-but-2-ynyloxy-benzensulfonyl-klorid som et beige faststoff. 2.3: N, N-bis (2-kloretyl) metansulfonamid [0089] 8.6ml (62 mmol) trietylamin tilsettes en oppløsning av g (28 mmol) av hydrokloridet av bis (2-kloretyl) amin i 60 ml diklormetan. De trietylammonium kloridsalter ble filtrert og utfelt. 2,4 ml (31 mmol) metansulfonylklorid ble deretter tilsatt til filtratet, og reaksjonsmediet omrøres ved romtemperatur i 3 timer. Etter tilsetting av vann, blir produktet ekstrahert med diklormetan. Den organiske fasen blir vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert.,8 g (94%) av N, N-bis (2-kloretyl) metansulfonamid ble oppnådd som et beige, fast stoff. 2.4: (S) -3-tert-butoksykarbonylamino-2-(4-metansulfonyl-piperazin-1-yl) propanoat [0090] I et Schlenk-rør, blir en oppløsning av g ( mmol) etyl (S)-2-amino-3-tertbutoksykarbonylamino-propanoat og 4,3 g ( mmol) N, N-bis (2-kloretyl ) metansulfonamid i 6 ml N, N-diisopropyl-etylamin oppvarmet til 127 C under kraftig omrøring i 18 timer. Etter tilsetning av vann, ble produktet ekstrahert med etylacetat. De organiske fasene blir kombinert, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Det oppnådde råprodukt 3 renses ved kromatografi på silikagel under eluering med en heptan / etylacetat 0/0. 3,3 g (46%) av (S) -3-tert-butoksykarbonylamino-2-(4-metansulfonyl-piperazin-1-yl) propanoat ble oppnådd i form av et hvitt faststoff.

22 22 2,: hydroklorid (S)-3-amino-2-(4-metansulfonyl-piperazin-1-yl) propanoat [0091] ml av en løsning av saltsyre i isopropanol konsentrasjon på -6 N blir tilsatt dråpevis til en oppløsning av 2,7 g (7,4 mmol) (S) -3-tert-butoksykarbonylamino-2-(4-metansulfonyl-piperazin 1-yl) propanoat i ml metanol. Reaksjonsmediet omrøres ved 40 C i 2 timer, konsentrert i vakuum og deretter tatt opp i 0 ml metanol og ml dietyl-eter. Produktet utfelles, filtreres under vakuum, vaskes med dietyleter og deretter tørket i vakuum. 2,3 g (0%) av etyl (S)-3-amino-2-(4metansulfonyl-piperazin-1-yl) propanoat ble oppnådd i form av et hvitt faststoff. 2.6: (S) -3 (4-but-2-ynyloxy-benzenesulfonylamino) -2 (4-metansulfonyl-piperazin-1-yl) metylpropanoat [0092] 0.3 ml (2 mmol) trietylamin og 270 mg (1 mmol) av kloridet av 4-but-2-ynyloxybenzensulfonylklorid (fremstilt som beskrevet i 2.2) ble tilsatt til en løsning av 0 mg (1 mmol) hydroklorid (S)-3-amino-2-(4-metansulfonyl-piperazin-1-yl) propanoat (fremstilt som beskrevet i 2.) i 8 ml diklormetan. Etter omrøring ved romtemperatur i 18 timer, tilsettes vann, og reaksjonsmediet ekstraheres med diklormetan. De organiske fasene blir vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Det oppnådde råprodukt renses ved kromatografi på silikagel under eluering med en heptan / etylacetat 0/ mg (8%) av (S) -3 (4-but-2-ynyloxy- benzenesulfonylamino) -2 (4-metansulfonyl-piperazin-1-yl) propanoat som et hvitt faststoff. 2.7: (4-metansulfonyl-piperazin-1-yl)-syre (S) -3 (4-but-2-ynyloxy-benzenesulfonylamino) -2 propan [0093] 1,3 ml (1,3 mmol) av en vandig løsning av litiumhydroksyd konsentrasjonen på 1M blir tilsatt en løsning av 400 mg (0,8 mmol) (S) -3 (4-but-2-ynyloxy-benzenesulfonylamino) -2 (4metansulfonyl-piperazin-1-yl) propanoat fortynnet i ml tetrahydrofuran, avkjølt på forhånd til 0 C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i timer. Etter inndamping til tørrhet, 1, ml av en vandig eddiksyreløsning med konsentrasjon 1M blir så tilsatt for å oppnå en ph-verdi = 6. Produktet utfelles, filtreres, skylles med vann og deretter med dietyleter og tørket vakuum. 340 mg (89%) av (S) -3 (4-but-2-ynyloxy-benzenesulfonylamino) -2 (4-metansulfonyl-piperazin-1-yl) propansyre ble oppnådd som et hvitt faststoff. 2.8: (S)-3-(4-but-2-ynyloxy-benzènesulfonylamino)-N-hydroxy-2-(4-méthanesulfonyl- 3 piperazin-1-yl)-propionamide [0094] 1 mg (0,9 mmol) 1-hydroksybenzotriazol og 170 mg (0,9 mmol) av hydrokloridet av 1etyl-3 (3-dimetylaminopropyl) karbodiimid-hydroklorid tilsettes til en løsning av 340 mg (0,7 mmol)

23 23 syre (S) -3 (4-but-2-ynyloxy-benzenesulfonylamino) -2 (4-metansulfonyl-piperazin-1-yl) propansyre i 8 ml dimetylformamid. Reaksjonsmediet blir rørt i min og deretter 1 mg (0,8 mmol) O-tertbutyldiméthysilyl hydroksylamin i 3 ml dimetylformamid blir tilsatt. Reaksjonsmediet blir deretter omrørt ved romtemperatur i h og deretter hydrolysert med 2 ml vann og 2 ml av en % vandig løsning av sitronsyre. Etter omrøring i min ble mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning tilsatt inntil ph = 8, og deretter blir reaksjonsmediet ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres. Residuet blir tatt opp i diklormetan, filtrert og deretter tørket i vakuum. 80 mg (23%) av (S)-3-(4-but-2-ynyloxy-benzènesulfonylamino)-Nhydroxy-2-(4-méthanesulfonyl-piperazin-1-yl)-propionamide ble oppnådd som et hvitt fast stoff med smeltepunkt på 0 C. [009] 1H NMR (δ, DMSO): 1,86 (s, 3H); 2, (m, 4H); 2,83 (s, 3H); 2,8 til 2,88 (m, 1 H); 2,97 til 3,00 (m, 3H); 3,00 til 3,06 (m, 2H); (t, J = 4,8Hz, 1H); 4,86 (s, 2H); 7, (d, J = 9,2Hz, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,7 (d, J = 9,2Hz, 2H); 8,94 (s, 1 H);.6 (s, 1 H). Eksempel 3: (S)-3-(4-benzyloxy-benzenesulfonylamino)-N-hydroxy-2-(4-methanesulfonylpiperazin-1-yl)-propionamide. 3.1: N, N-bis (2-kloretyl) metansulfonamid [0096] 14.3ml (18 mmol) metansulfonylklorid tilsettes langsomt til en oppløsning av g (84 mmol) av hydrokloridet av bis (2-chloroethylamine) kommersielle og 26ml (18 mmol) trietylamin i 0 ml diklormetan og 70 ml tetrahydrofuran tidligere omrørt i minutter og deretter filtrert for å fjerne trietylammonium-kloridet. Reaksjonsmediet blir deretter omrørt ved romtemperatur i 18 timer, ekstrahert med diklormetan, vasket med vann. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes. Den oppnådde rest ble vasket med diisopropyleter, filtrert og tørket i vakuum.,3g (82%) av N, N-bis (2-kloretyl) metansulfonamid ble oppnådd som et fast stoff. 3.2: (S) -3-tert-butoksykarbonylamino-2-(4-metansulfonyl-piperazin-1-yl) propanoat [0097] En oppløsning av 9,6 g (44 mmol) N, N-bis (2-kloretyl) metansulfonamid og 11,1 g (44 mmol) metyl 2-amino-3-tert-butoksy propanoat i 90 ml diisopropyl-etylamin ble oppvarmet ved 127 C i 18 timer. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet. 31 g rå residuum ble oppnådd og renset 3 ved kromatografi på silikagel under eluering med en heptan / etylacetat 9/1 og deretter med økende polaritet til 4/6 acetat., g (3%) av (S) -3-tert-butoksykarbonylamino-2-(4-metansulfonylpiperazin-1-yl) propanoat ble oppnådd.