(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 401/14 (06.01) A61K 31/06 (06.01) A61P 3/00 (06.01) A61P 3/04 (06.01) A61P 3/06 (06.01) A61P 3/ (06.01) A61P 9/00 (06.01) A61P 9/ (06.01) A61P 9/12 (06.01) A61P 13/12 (06.01) A61P 2/00 (06.01) A61P 27/02 (06.01) A61P 43/00 (06.01) C07D 413/14 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , JP, (84) Utpekte stater AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK SM TR (73) Innehaver Kowa Company, Ltd., 6-29, Nishiki 3-chome Naka-ku, Nagoya-shi, Aichi-ken , JP-Japan (72) Oppfinner MIURA, Toru, c/o Tokyo New Drug Research LaboratoriesKowa Co. Ltd Noguchi-cho, Higashimurayama-shiTokyo , JP-Japan SATO, Seiichi, c/o Tokyo New Drug Research LaboratoriesKowa Co. Ltd Noguchi-cho, Higashimurayama-shiTokyo , JP-Japan YAMADA, Hajime, c/o Tokyo New Drug Research LaboratoriesKowa Co. Ltd Noguchi-cho, Higashimurayama-shiTokyo , JP-Japan TAGASHIRA,Junya, c/o Tokyo New Drug Research LaboratoriesKowa Co. Ltd Noguchi-cho, Higashimurayama-shiTokyo , JP-Japan SEKIMOTO, Ryohei, c/o Tokyo New Drug Research LaboratoriesKowa Co. Ltd Noguchi-cho, Higashimurayama-shiTokyo , JP-Japan ISHIDA, Rie, c/o Tokyo New Drug Research LaboratoriesKowa Co. Ltd Noguchi-cho, Higashimurayama-shiTokyo , JP-Japan AOKI, Hitomi, c/o Tokyo New Drug Research LaboratoriesKowa Co. Ltd Noguchi-cho, Higashimurayama-shiTokyo , JP-Japan OHGIYA, Tadaaki, c/o Tokyo New Drug Research LaboratoriesKowa Co. Ltd Noguchi-cho, Higashimurayama-shiTokyo , JP-Japan (74) Fullmektig Tandbergs Patentkontor AS, Postboks 170 Vika, 0118 OSLO, Norge (4) Benevnelse NYTT FENYLPYRIDINDERIVAT OG MEDISINSK MIDDEL OMFATTENDE DET SAMME (6) Anførte publikasjoner EP-A , WO-A1-08/0843, WO-A1-08/0968, WO-A1-08/ WO-A1-08/143262, WO-A2-08/06290, JP-A , JP-A JP-A , JP-A

2 1 Beskrivelse TEKNISK OMRÅDE [0001] Den foreliggende oppfinnelsen vedrører et nytt fenylpyridinderivat som har både angiotensin II antagonistisk aktivitet og PPARγ-aktiverende aktivitet, og et farmasøytisk middel som inneholder det samme. KJENT TEKNIKK [0002] I de senere årene har sykdommer som diabetes, hypertensjon, dyslipidemi og fedme som kan være en risikofaktor for arteriosklerotiske forstyrrelser vært raskt økende grunn på grunn av endringer i livsstil med forbedringer i levestandard, dvs. diett med mange kalorier og høyt kolesterol, fedme, mangel på mosjon, aldring og lignende. Det er kjent at, selv om det er en risikofaktor uavhengig av hverandre, overlappingen av forstyrrelsene kan forårsake en opptreden av arteriosklerotiske forstyrrelser ved høyere frekvens eller forverring av forstyrrelsene. Som sådan, med forståelsen av en tilstand som har flere risikofaktorer for arteriosklerotiske forstyrrelser som metabolsk syndrom, har det vært gjort forsøk på å belyse årsaken til syndromet og å utvikle en terapeutisk fremgangsmåte for dette. [0003] Angiotensin II (nedenfor i dette dokumentet kan det også forkortes til AII) er et peptid som viser seg å være et iboende trykkstoff som produseres av renin-angiotensinsystemet (dvs. RA-systemet). Det antas at farmakologisk hemming av angiotensin-iiaktivitet kan føre til behandling eller forebygging av sirkulatoriske forstyrrelser som hypertensjon. Følgelig har en hemmer for angiotensinomdannende enzym (ACE) som hemmer enzymet som fremmer omdannelsen av angiotensin I (AI) til angiotensin II blitt klinisk anvendt som et hemmende middel for RA-systemet. Videre har en oralt administrert AII-reseptorblokker (angiotensinreseptorblokker: ARB) blitt utviklet, og losartan, kandesartan, telmisartan, valsartan, olmesartan, og irbesartan og lignende er allerede klinisk anvendt som et hypotensivt middel. Det er rapportert av mange kliniske eller grunnleggende studier at, som å ha ikke bare hypotensiv aktivitet, men også andre forskjellige aktiviteter, inkludert en anti-inflammatorisk aktivitet, en endoel funksjon som forbedrer aktivitet, en kardiovaskulær remodellerende hemmende aktivitet, en oksidasjonsbelastende hemmende aktivitet, en proliferasjonsfaktorhemmende aktivitet og insulresistensforbedrende aktivitet og lignende, er ARB nyttig for kardiovaskulære forstyrrelser, nyresykdommer og arteriosklerose, og lignende (ikke-patentdokumentene 1 og 2). Mest nylig ble det også rapportert at ARB særlig har en nyrebeskyttede aktivitet som ikke avhenger av en hypotensiv aktivitet (ikke-patentdokument 3). [0004] I mellomtiden har tre isoformer, dvs. α, γ, og δ blitt identifisert så langt som peroksisomproliferatoraktiverte reseptorer (PPAR-er) som tilhører en kjernereseptorsuperfamilie. Blant dem er PPARγ en isoform som er mest rikelig uttrykt i et

3 adiposevev og det spiller en stor rolle i differensiering av adipocytter eller metabolismen av glykolipider. Foreløpig anvendes tiazolidindionderivater (dvs. TZD) som pioglitazon eller rosiglitazone klinisk som et terapeutisk middel for diabetes med PPARγ-aktiveringsaktivitet, og de er kjent for å ha en aktivitet av forbedret insulinresistens, glukosetoleranse og lipidmetabolisme, og lignende. Videre er det rapportert om at, basert på aktivering av PPARγ, viser TZD ulike aktiviteter, inkludert en hypotensiv aktivitet, en anti-inflammatorisk aktivitet, en endotel funksjon som forbedrer aktiviteten, en spredningsfaktorhemmende aktivitet, og en aktivitet av å forstyrre RA-systemet, og lignende. Det rapporteres også om at TZD, ifølge slike flere aktiviteter, viser en nyrebeskyttende aktivitet, særlig i diabetisk nefropati uten å avhenge av blodsukkerkontroll (ikke-patentdokumentene 4,, 6, 7 og 8). I mellomtiden er det også en bekymring vedrørende skadevirkninger av TZD forårsaket av PPARγaktivering som kroppsvæskeopphopning, vektøkning, perifere ødemer, og lungeødem (ikke-patentdokumentene 9 og ). [000] Det har nylig blitt rapportert om at telmisartan har en PPARγ-aktiveringsaktivitet (ikke-patentdokument 11). Det har også blitt rapportert om at irbesartanet har samme aktivitet (ikke-patentdokument 12). Disse forbindelsene har både en RAsystemhemmende aktivitet og en PPARγ-aktiveringsaktivitet, og forventes dermed å anvendes som et integrert middel for forebygging og/eller behandling av sirkulatoriske forstyrrelser (f.eks. hypertensjon, hjertesykdommer, angina pectoris, cerebrovaskulære forstyrrelser, cerebrale sirkulatoriske forstyrrelser, iskemiske perifere sirkulasjonsforstyrrelser og nyresykdommer og lignende) eller diabetesrelaterte forstyrrelser (f.eks. type II diabetes, komplikasjoner ved diabetes, insulinresistent syndrom, metabolsk syndrom, hyperinsulinemi, og lignende) uten å øke risikoen for en kroppsvæskeopphopning, vektøkning, perifert ødem, lungeødem eller hjertesvikt som er bekymret over anvendelsen av TZD-er (patentdokument 1). Blant dem, for diabetisk nefropati, forventes en synergistisk profylaktisk og/eller terapeutisk effekt fra flere nyrebeskyttende aktiviteter basert på aktiviteter av RA-systemhemming og PPARγaktivering. [0006] Som forbindelser med slike aktiviteter har pyrimidin- og triazinderivater (patentdokument 1), imidazopyridinderivater (patentdokument 2), indolderivater (patentdokument 3), imidazolderivater (patentdokument 4), og kondenserte ringderivater (patentdokument ) blitt rapportert. Imidlertid er fenylpyridinderivatet ifølge den foreliggende oppfinnelsen verken beskrevet eller foreslått. [0007] I mellomtiden offentliggjør patentdokument 6 forbindelser av den følgende formelen (A):

4 3 [Kjemisk formel 1] 1 [der R 1 representerer en hydrokarbonrest som kan bindes gjennom et heteroatom eller substitueres, R 2 representerer en - til 7-leddet heterosyklisk rest som kan substitueres og ha som en ringutgjørende gruppe, en karbonylgruppe, en tiokarbonylgruppe, et svovelatom som kan oksideres, eller en ringutgjørende gruppe som kan omdannes til dette, X representerer binding av ring Y og ring W direkte eller gjennom en avstand på 2 eller mindre atomkjeder, W og Y representerer en aromatisk hydrokarbonrest eller en heterosyklisk rest som kan substitueres eller kan inneholde et heteroatom, n representerer et helt tall på 1 eller 2, a og b, som utgjør den heterosykliske resten, representerer, uavhengig av hverandre, én eller to karboner eller heteroatomer som kan substitueres, C representerer ett karbon- eller heteroatom som kan substitueres, og substituenter på to tilstøtende ringutgjørende atomer i gruppen representert av formelen: [Kjemisk formel 2] 2 kan bindes til hverandre for å danne en - til 6-leddet ring med de to ringutgjørende atomene.]. Bifenyl heves som et foretrukket eksempel i W-Y-ringsystemet, og eksemplene beskriver spesifikt bare et bifenylderivat. Disse forbindelsene offentliggjort i patentdokument 6 er forskjellige fra forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelsen i lys av ringen som pyridinylmetylgruppen er bundet til. Videre, i patentdokument 6, er PPARγ-aktiveringsaktivitet som en farmakologisk aktivitet, eller en behandling for diabetes, fedme eller metabolsk syndrom verken eller antydet.

5 4 LITTERATUR FRA TEKNIKKENS STAND 1 2 PATENTLITTERATUR [0008] Patentdokument 1: WO 08/06290 Patentdokument 2: WO 08/0843 Patentdokument 3: WO 08/0968 Patentdokument 4: WO 08/ Patentdokument : WO 08/ Patentdokument 6: japansk utlagte patentsøknad (JP-A) nr Ikke-patentdokument [0009] Ikke-patentdokument 1: AMER. J. Hypertension, 18, 7 (0) Ikke-patentdokument 2: Current Hypertension Report,, 261 (08) Ikke-patentdokument 3: Diabetes Care,, 181 (07) Ikke-patentdokument 4: Kidney Int., 70, 1223 (06) Ikke-patentdokument : Circulation, 8, 2941 (03) Ikke-patentdokument 6: Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 21 (4), 687 (07) Ikke-patentdokument 7: Diab. Vasc. Dis. Res., 1 (2), 76 (04) Ikke-patentdokument 8: Diab. Vasc. Dis. Res., 2 (2), 61 (0) Ikke-patentdokument 9: J. Clin. Invest., 116 (3), 81 (06) Ikke-patentdokument : FASEB J., (8), 13 (06) Ikke-patentdokument 11: Hypertension, 43, 993 (04) Ikke-patentdokument 12: Circulation, 9, 4 (04) OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN 3 PROBLEMER SOM MÅ LØSES AV OPPFINNELSEN [00] En hensikt med den foreliggende oppfinnelsen er å tilveiebringe en ny forbindelse som er nyttig som et farmasøytisk middel for forebygging og/eller behandling av hypertensjon som en sirkulasjonsforstyrrelse, diabetes som en metabolsk sykdom, eller lignende, og et farmasøytisk sammensetning ved anvendelse av det samme. MÅTER Å LØSE PROBLEMENE PÅ [0011] Som et resultat av intense studier for å oppnå formålet som er beskrevet ovenfor, har oppfinnerne av oppfinnelsen funnet at forbindelsen representert av formelen (I) nedenfor er en forbindelse som har utmerket angiotensin-ii-antagonistisk

6 aktivitet og PPARγ-aktiveringsaktivitet, og dermed fullført oppfinnelsen. [0012] Nærmere bestemt vedrører den foreliggende oppfinnelsen de følgende oppfinnelsene. [1] En forbindelse representert av formelen (I) nedenfor eller et salt av denne eller et solvat av denne: [Kjemisk formel 3] [i formelen representerer ring A den følgende formelen (II) eller den følgende formelen (III): [Kjemisk formel 4] 1 ring B representerer den følgende formelen (IV) eller den følgende formelen (V):

7 6 [Kjemisk formel ] 1 2 X representerer C-R eller et nitrogenatom, R 1 representerer en C 1-6 -alkylgruppe, R 2 representer en C 1-6 -alkylgruppe eller en C 3-8 -sykloalkylgruppe, R 3, R 4 og R representerer, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom, et halogenatom, en C 1-6 -alkylgruppe, en halo-c 1-6 -alkylgruppe eller en C 1-6 -alkoksygruppe, der C alkoksygruppen kan substitueres med én til størst mulig antall substitusjonsgrupper valgt fra gruppen bestående av en fenylgruppe; en hydroksylgruppe; en C alkoksygruppe; en C 1-6 -alkyltiogruppe; en C 1-6 -alkylsulfonylgruppe; en oksazolylgruppe (som kan substitueres med en - til -leddet heteroarylgruppe som kan substitueres med en C 1-6 -alkylgruppe; en C 6- -arylgruppe; eller et halogenatom); en pyridylgruppe (som kan substitueres med en C 1-6 -alkylgruppe); en C alkoksykarbonylgruppe; en karboksylgruppe; en karbamoylgruppe; en mono-c alkylkarbamoylgruppe; en di-c 1-6 -alkylkarbamoylgruppe; en C alkanoylaminogruppe; en C 1-6 -alkylsulfonylaminogruppe; en halo-c alkylsulfonylaminogruppe; en amidgruppe; og en sulfonamidgruppe. Videre representerer de bølgede linjene i formlene bindingsposisjoner med en tilstøtende gruppe.]. [2] Forbindelsen ifølge [1] eller saltet av denne, eller solvatet av denne, der forbindelsen representert av formelen (I) er en forbindelse som velges fra en gruppe bestående av: -{{6-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-3-yl}metyl}-6-butyl-3-(-metoksypyrimidin- 2-yl)-2-metylpyrimidin-4(3 H)-on, -{{6-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-3-yl}metyl}-6-butyl-3-(-etoksypyrimidin-2- yl)-2-metylpyrimidin-4(3h)-on, -{{6-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-3-yl}metyl}-6-butyl-2-etyl-3-(- metoksypyrimidin-2-yl)pyrimidin-4(3h)-on,

8 {{6-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-3-yl}metyl}-6-butyl-3-(-etoksypyrimidin-2- yl)-2-etylpyrimidin-4(3h)-on, -{{6-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-3-yl}metyl}-6-butyl-2-isopropyl-3-(- metoksypyrimidin-2-yl)pyrimidin-4(3h)-on, -{{6-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-3-yl}metyl}-6-butyl-3-(-etoksypyrimidin-2- yl)-2-isopropylpyrimidin-4(3h)-on, -{{6-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-3-yl}metyl}-6-butyl-2-syklopropyl-3-(- metoksypyrimidin-2-yl)pyrimidin-4(3h)-on, -{{6-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-3-yl}metyl}-6-butyl-2-syklobutyl-3-(- metoksypyrimidin-2-yl)pyrimidin-4(3h)-on, -{{6-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-3-yl}metyl}-6-butyl-2-syklobutyl-3-(- etoksypyrimidin-2-yl)pyrimidin-4(3h)-on, -{{6-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-3-yl}metyl}-6-butyl-2-syklopentyl-3-(- etoksypyrimidin-2-yl)pyrimidin-4(3h)-on, -{{6-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-3-yl}metyl}-6-butyl-2-sykloheksyl-3-(- etoksypyrimidin-2-yl)pyrimidin-4(3h)-on, -{{6-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-3-yl}metyl}-6-butyl-2-metyl-3-{-[2- (metyltio)etoksy]pyrimidin-2-y l}pyrimidin-4(3h)-on, -{{6-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-3-yl}metyl}-6-butyl-2-metyl-3-{-[2- (metylsulfonyl)etoksy]pyrimidin-2-yl}pyrimidin-4(3h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-2-metyl-6-okso-1-(pyridin-2-yl)-1,6-dihydropyrimidin-- yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-2-metyl-1-(4-metylpyridin-2-yl)-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-- yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-1-(-metoksypyrimidin-2-yl)-2-metyl-1-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-1-(-etoksypyrimidin-2-yl)-2-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-- yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-2-etyl-1-(-metoksypyrimidin-2-yl)-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-- yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-1-(-etoksypyrimidin-2-yl)-2-etyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-- yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-2-isopropyl-1-(-metoksypyrimidin-2-yl)-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-1-(-etoksypyrimidin-2-yl)-2-isopropyl-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-2-syklopropyl-1-(-metoksypyrimidin-2-yl)-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on,

9 {2-{-{[4-butyl-2-syklopropyl-1-(-etoksypyrimidin-2-yl)-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-2-syklobutyl-1-(-metoksypyrimidin-2-yl)-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-2-syklobutyl-1-(-etoksypyrimidin-2-yl)-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-2-syklopentyl-1-(-etoksypyrimidin-2-yl)-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-2-sykloheksyl-1-(-etoksypyrimidin-2-yl)-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{{4-butyl-2-metyl-1-{-[2-(metyltio)etoksy]pyrimidin-2-yl}-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl}metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{{4-butyl-2-metyl-1-{-[2-(metylsulfonyl)etoksy]pyrimidin-2-yl}-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl}metyl }pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, -{{-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-2-yl}metyl}-6-butyl-2-metyl-3-(pyridin-2- yl)pyrimidin-4(3h)-on, -{{-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-2-yl}metyl}-6-butyl-3-(-metoksypyridin-2- yl)-2-metylpyrimidin-4(3h)-on, -{{-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-2-yl}metyl}-6-butyl-3-[3-klor-- (trifluormetyl)pyridin-2-yl]-2-metylpyrimidin-4(3h)-on, -{{-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-2-yl}metyl}-6-butyl-3-(-metoksypyrimidin- 2-yl)-2-metylpyrimidin-4(3H)-on, -{{-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-2-yl}metyl}-6-butyl-3-(-etoksypyrimidin-2- yl)-2-metylpyrimidin-4(3h)-on, -{{-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-2-yl}metyl}-6-butyl-3-(4,6- dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-metylpyrimidin-4(3h)-on, 3-{2-{6-{[4-butyl-1-(-metoksypyridin-2-yl)-2-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-- yl]metyl}pyridin-3-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{6-{[4-butyl-1-(-metoksypyrimidin-2-yl)-2-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin- -yl]metyl}pyridin-3-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{6-{[4-butyl-1-(-etoksypyrimidin-2-yl)-2-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-- yl]metyl}pyridin-3-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, og 3-{2-{6-{[4-butyl-1-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-metyl-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl]metyl}pyridin-3-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on. [0013] Alkylgruppen så som butyl i nomenklaturen av de ovennevnte forbindelsene representerer en rett (normal) kjede med mindre annet er sagt.

10 [3] En farmasøytisk sammensetning inneholdende forbindelsen eller saltet av denne eller solvatet av denne beskrevet i det ovennevnte [1] eller [2], og en farmasøytisk akseptabel bærer. [4] Den farmasøytiske sammensetningen av den ovennevnte [3] som både har angiotensin II-reseptorantagonistisk aktivitet og PPARγ-aktiveringsaktivitet. [] Forbindelsen eller saltet av denne eller solvatet av denne beskrevet i det ovennevnte [1] eller [2] for anvendelse i en fremgangsmåte for å forebygge og/eller behandle en sirkulasjonsforstyrrelse. [6] Forbindelsen, eller salt av denne eller solvat av denne for anvendelse i en fremgangsmåte for å forebygge og/eller behandle en sirkulasjonssykdom beskrevet i det ovennevnte [], der sirkulasjonssykdommen er hypertensjon, hjertesykdom, angina pectoris, cerebral vaskulær ulykke, cerebrovaskulær forstyrrelse, iskemisk perifer sirkulatorisk forstyrrelse, nyresykdom eller arteriosklerose. [7] Forbindelsen eller saltet av denne eller solvatet av denne beskrevet i det ovennevnte [1] eller [2] for anvendelse i en fremgangsmåte for å forebygge og/eller behandle en metabolsk sykdom. [8] Forbindelsen eller et salt av denne eller solvat av denne for anvendelse i en fremgangsmåte for å forebygge og/eller behandle en metabolsk sykdom beskrevet i ovennevnte [7], der den metabolske sykdommen er type II diabetes mellitus, diabetisk komplikasjon (diabetisk retinopati, diabetisk nevropati eller diabetisk nefropati), insulinresistent syndrom, metabolsk syndrom eller hyperinsulinemi. [0014] Fenylpyridinderivatet representert av formelen (I) ifølge oppfinnelsen eller et salt av dette, eller et solvat av dette utviser en potent antagonistisk aktivitet for en angiotensin-ii-reseptor og kan hensiktsmessig anvendes som en effektiv komponent av et middel for forebygging og/eller behandling av en sykdom relatert til angiotensin II, eksempelvis en sirkulasjonssykdom så som hypertensjon, hjertesykdom, angina pectoris, cerebral vaskulære ulykke, cerebrovaskulær forstyrrelse, iskemisk perifer sirkulatorisk forstyrrelse, nyresykdom og arteriosklerose. [001] Videre kan fenylpyridinderivatet representert av formelen (I) ifølge oppfinnelsen eller et salt av denne, eller et solvat av denne ha en PPARγ-aktiveringsaktivitet, og kan hensiktsmessig anvendes som en effektiv komponent for et middel for forebygging og/eller behandling av en sykdom relatert til PPARγ, for eksempel metabolsk sykdom, så som arteriosklerose, type II diabetes mellitus, diabetisk komplikasjon (diabetisk retinopati, diabetisk nevropati eller diabetisk nefropati), insulinresistenssyndrom, syndrom X, metabolsk syndrom og hyperinsulinemi. [0016] Enda videre har fenylpyridinderivatet representert av formelen (I) ifølge oppfinnelsen, eller et salt av denne eller solvat av denne både en antagonistisk aktivitet for en angiotensin-ii-reseptor og PPARγ-aktiveringsaktivitet, og kan hensiktsmessig

11 anvendes som en effektiv komponent for et middel for forebygging og/eller behandling av en sykdom relatert til både angiotensin II og PPARγ, for eksempel arteriosklerose, diabetisk nefropati, insulinresistenssyndrom, syndrom X, og metabolsk syndrom KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE [0017] FIG. 1 viser resultatene av undersøkelser av hypotensiv aktivitet med halemansjettfremgangsmåten. Den vertikale aksen i FIG. 1 representerer endringen av verdiene fra føradministrering i systolisk blodtrykk, og vehikkel, Telmisartan, forbindelse 23 og forbindelse 21 av den horisontale aksen som representerer henholdsvis løsningsmiddelkontroll, telmisartan, forbindelsen i eksempel 23 og forbindelsen i eksempel 21. Dataene i FIG. 1 representerer gjennomsnittsverdier for hvert individ ± standardfeil, og den sorte fargen representerer resultater etter 4 timer, askefargen representerer resultatene etter 24 timer, og den hvite fargen representerer resultater etter timer 72. FIG. 2 viser resultatene av undersøkelser for nedsatt glukosetoleranseforbedrende aktivitet i type 2 diabetes- musemodellen. Den vertikale aksen i FIG. 2 representerer plasmaglukosekonsentrasjon og vehikkel, Rosiglitazone, Telmisartan, forbindelse 23 og forbindelse 21 ifølge den horisontale aksen representerer henholdsvis løsningsmiddelkontroll, rosiglitazone, telmisartan, forbindelsen i eksempel 23 og forbindelsen i eksempel 21. Dataene i FIG. 2 representerer individuelle verdier og gjennomsnittsverdier for hvert individ. FIG. 3 viser resultatene av undersøkelser for nedsatt glukosetoleranse-forbedrende aktivitet i type 2 diabetes-musemodellen. Den vertikale aksen i FIG. 3 representerer arealet under kurven omgitt med plasmaglukosekonsentrasjon og tid (i 1 minutter etter administrering av glukoseløsning) og vehikkel, Rosiglitazone, Telmisartan, forbindelse 23 og forbindelse 21 av den horisontale aksen representerer henholdsvis løsningsmiddelkontroll, rosiglitazone, telmisartan, forbindelsen fra eksempel 23 og forbindelsen fra eksempel 21. Dataene i FIG. 3 representerer individuelle verdier og gjennomsnittsverdier for hvert individ. FIG. 4-1 viser resultatene av undersøkelser for aktivitet for diabetisk nefropati. Den horisontale aksen i FIG. 4-1 representerer tid (uker etter administrering), og den vertikale aksen representerer elimineringsmengden av totalt urinprotein per 18 timer. Dataene i FIG. 4-1 representerer gjennomsnittsverdier for hvert individ i hvert punkt, der - -representerer vehikkel (løsningsmiddelkontroll), - - representerer Telmisartan - - representerer forbindelse 23 (forbindelsen i eksempel 23), og - - representerer forbindelse 21 (forbindelsen i eksempel 21). FIG. 4-2 illustrerer resultatene av undersøkelser av aktivitet for diabetisk nefropati. Den vertikale aksen i FIG. 4-2 representerer henholdsvis elimineringsmengden av totalt urinprotein per 18 timer, og vehikkel, Telmisartan, forbindelse 23 og forbindelse 21 av

12 den horisontale aksen representerer løsningsmiddelkontroll, telmisartan, forbindelsen i eksempel 23 og forbindelsen i eksempel 21. Dataene i FIG. 4-2 representerer individuelle verdier og gjennomsnittsverdier for hvert individ + standardavvik. FIG. viser resultatene av undersøkelser av aktivitet for diabetisk nefropati. Den vertikale aksen i FIG. representerer plasmatriglyseridkonsentrasjon og vehikkel, Telmisartan, forbindelse 23 og forbindelse 21 av den horisontale aksen representerer henholdsvis løsningsmiddelkontroll, telmisartan, forbindelsen i eksempel 23 og forbindelsen i eksempel 21. Dataene i FIG. representerer individuelle verdier og gjennomsnittsverdier for hvert individ. FIG. 6 viser resultatene av undersøkelser av aktivitet for diabetisk nefropati. Den vertikale aksen i FIG. 6 representerer henholdsvis total plasmakolesterolkonsentrasjon, og vehikkel, Telmisartan, forbindelse 23 og forbindelse 21 av den horisontale aksen representerer løsningsmiddelkontroll, telmisartan, forbindelsen i eksempel 23 og forbindelsen i eksempel 21. Dataene i FIG. 6 representerer individuelle verdier og gjennomsnittsverdier for hvert individ. MÅTER Å UTFØRE OPPFINNELSEN PÅ [0018] "Halogenatomet" som anvendt i dette dokumentet inkluderer et fluoratom, et kloratom, et bromatom, et jodatom og lignende. [0019] "C 1-6 -alkylgruppen" og "C 1-6 -alkyl" som anvendt i dette dokumentet betyr en lineær eller forgrenet hydrokarbongruppe som har 1 til 6 karbonatomer, og eksempler på dette inkluderer en metylgruppe, en etylgruppe, en n-propylgruppe, en isopropylgruppe, en n-butylgruppe, en isobutylgruppe, en t-butylgruppe, en n-pentylgruppe, en 2-metylbutylgruppe, en 2,2-dimetylpropylgruppe, en n-heksylgruppe og lignende. [00] "C 3-8 -sykloalkylgruppen" og "C 3-8 -sykloalkylet" som anvendt i dette dokumentet inkluderer mettet eller umettet monosyklisk, polysyklisk eller kondensert syklisk sykloalkylgruppe som har 3 til 8 karbonatomer, og fortrinnsvis 3 til 6 karbonatomer. Eksempler på en slik sykloalkylgruppe inkluderer en syklopropylgruppe, en syklobutylgruppe, en syklopentylgruppe, en sykloheksylgruppe, en sykloheptylgruppe og en syklooktylgruppe. [0021] "Halogen-C 1-6 -alkylgruppen" og "halogen-c 1-6 alkylet" som anvendt i dette dokumentet betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe, som har 1 til 6 karbonatomer substituert med en til det største antallet halogenatomer, og eksempler på dette inkluderer en fluormetylgruppe, en difluormetylgruppe, en trifluormetylgruppe, en 2,2,2-trifluoretylgruppe, en 1,1,2,2,2-pentafluoretylgruppe, en 3,3,3-trifluorpropylgruppe og lignende. [0022] "C 1-6 -alkoksygruppen" som anvendt i dette dokumentet betyr en lineær eller forgrenet alkoksygruppe som har 1 til 6 karbonatomer, og eksempler på dette inkluderer en metoksygruppe, en etoksygruppe, en propoksygruppe, en isopropoksy-

13 gruppe, en butoksygruppe, en isobutoksygruppe, en sek-butoksygruppe, en tertbutoksygruppe, en pentoksygruppe, en isopentoksygruppe, en neopentoksygruppe, en heksyloksygruppe eller en isoheksyloksygruppe. [0023] "Substituentgruppen" for "C 1-6 -alkoksygruppen som kan ha substituentgruppe" som anvendt i dette dokumentet kan være den samme eller forskjellig fra hverandre, og alkoksygruppen kan substitueres med en til det største mulige antallet substituentgrupper. "Substituentgruppen" er en fenylgruppe; en hydroksylgruppe; en C alkoksygruppe; en C 1-6 -alkyltiogruppe; en C 1-6 -alkylsulfonylgruppe; en oksazolylgruppe (som kan substitueres med en til -leddet heteroarylgruppe som kan substitueres med en C 1-6 -alkylgruppe; en C 6- -arylgruppe; eller et halogenatom); en pyridylgruppe (som kan substitueres med en C 1-6 -alkylgruppe); en C 1-6 -alkoksykarbonylgruppe; en karboksylgruppe; en karbamoylgruppe; en mono-c 1-6 -alkylkarbamoylgruppe; en di-c 1-6 -alkylkarbamoylgruppe; en C 1-6 -alkanoylaminogruppe; en C 1-6 -alkylsulfonylaminogruppe; en halo-c 1-6 -alkylsulfonylaminogruppe; en amidgruppe; eller en sulfonamidgruppe. [0024] Eksempler på den foretrukne måten ifølge oppfinnelsen inkluderer de følgende. [002] Hva angår R 1 med formel (I) inkluderer foretrukne eksempler på C alkylgruppen en C 1-4 -alkylgruppe, og mer foretrukne eksempler inkluderer en C alkylgruppe. For eksempel er en etylgruppe, en n-propylgruppe, og en n-butylgruppe foretrukket, og en n-butylgruppe er spesielt foretrukket. [0026] Hva angår R 2 i formelen (I) inkluderer foretrukne eksempler på C alkylgruppen C 1-4 -alkylgruppe. For eksempel er en metylgruppe, en etylgruppe, og en isopropylgruppe foretrukket. [0027] Hva angår R 2 i formelen (I) inkluderer foretrukne eksempler på C sykloalkylgruppen C 3-6 -sykloalkyl. For eksempel er en syklopropylgruppe, en syklobutylgruppe, en syklopentylgruppe, en sykloheksylgruppe foretrukket. [0028] Hva angår R 3 og R 4 i formelen (I) inkluderer foretrukne eksempler på C alkylgruppen en C 1-4 -alkylgruppe. For eksempel er en metylgruppe og en etylgruppe foretrukket. [0029] Hva angår R 3 og R 4 i formelen (I) inkluderer foretrukne eksempler på halogen-c 1-6 -alkylgruppen en halogen-c 1-4 -alkylgruppe. For eksempel er en difluormetylgruppe, en trifluormetylgruppe og en 2,2,2-trifluoretylgruppe foretrukket, og en trifluormetylgruppe er spesielt foretrukket. [00] Hva angår R 3 og R 4 i formelen (I) inkluderer foretrukne eksempler på "C alkoksygruppen" i C 1-6 -alkoksygruppen som kan ha en substituentgruppe en C alkoksygruppe. For eksempel er en metoksygruppe, en etoksygruppe, en propoksygruppe, en isopropoksygruppe, og en n-butoksygruppe foretrukket. Hva angår "substituentgruppen", inkluderer foretrukne eksempler en fenylgruppe, en hydroksylgruppe, en C 1-6 -alkyltiogruppe (for eksempel en metyltiogruppe) og en

14 C 1-6 -alkylsulfonylgruppe (for eksempel en metylsulfonylgruppe). [0031] Mer foretrukne eksempler på forbindelsene som representeres av formelen (I) inkluderer en forbindelse som velges fra en gruppe som består av de følgende forbindelsene: -{{6-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-3-yl}metyl}-6-butyl-3-(-metoksypyrimidin- 2-yl)-2-metylpyrimidin-4(3H)-on, -{{6-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-3-yl}metyl}-6-butyl-3-(-etoksypyrimidin-2- yl)-2-metylpyrimidin-4(3h)-on, -{{6-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-3-yl}metyl}-6-butyl-2-etyl-3-(- metoksypyrimidin-2-yl)pyrimidin-4(3h)-on, -{{6-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-3-yl}metyl}-6-butyl-3-(-etoksypyrimidin-2- yl)-2-etylpyrimidin-4(3h)-on, -{{6-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-3-yl}metyl}-6-butyl-2-isopropyl-3-(- metoksypyrimidin-2-yl)pyrimidin-4(3h)-on, -{{6-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-3-yl}metyl}-6-butyl-3-(-etoksypyrimidin-2- yl)-2-isopropylpyrimidin-4 (3H)-on, -{{6-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-3-yl}metyl}-6-butyl-2-syklopropyl-3-(- metoksypyrimidin-2-yl)pyrimidi n-4(3h)-on, -{{6-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-3-yl}metyl}-6-butyl-2-syklobutyl-3-(- metoksypyrimidin-2-yl)pyrimidin-4(3h)-on, -{{6-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-3-yl}metyl}-6-butyl-2-syklobutyl-3-(- etoksypyrimidin-2-yl)pyrimidin-4(3h)-on, -{{6-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-3-yl}metyl}-6-butyl-2-syklopentyl-3-(- etoksypyrimidin-2-yl)pyrimidin-4(3h)-on, -{{6-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-3-yl}metyl}-6-butyl-2-sykloheksyl-3-(- etoksypyrimidin-2-yl)pyrimidin-4(3h)-on, -{{6-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-3-yl}metyl}-6-butyl-2-metyl-3-{-[2- (metyltio)etoksy]pyrimidin-2-y l}pyrimidin-4(3h)-on, -{{6-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-3-yl}metyl}-6-butyl-2-metyl-3-{-[2- (metylsulfonyl)etoksy]pyrimidin-2-yl}pyrimidin-4(3h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-2-metyl-6-okso-1-(pyridin-2-yl)-1,6-dihydropyrimidin-- yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-2-metyl-1-(4-metylpyridin-2-yl)-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-- yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-1-(-metoksypyrimidin-2-yl)-2-mety1-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-1-(-etoksypyrimidin-2-yl)-2-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-- yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on,

15 {2-{-{[4-butyl-2-etyl-1-(-metoksypyrimidin-2-yl)-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-- yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-1-(-etoksypyrimidin-2-yl)-2-etyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-- yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-2-isopropyl-1-(-metoksypyrimidin-2-yl)-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-1-(-etoksypyrimidin-2-yl)-2-isopropyl-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-2-syklopropyl-1-(-metoksypyrimidin-2-yl)-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-2-syklopropyl-1-(-etoksypyrimidin-2-yl)-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-2-syklobutyl-1-(-metoksypyrimidin-2-yl)-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-2-syklobutyl-1-(-etoksypyrimidin-2-yl)-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-2-syklopentyl-1-(-etoksypyrimidin-2-yl)-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-2-sykloheksyl-1-(-etoksypyrimidin-2-yl)-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{.-{{4-butyl-2-metyl-1-{-[2-(metyltio)etoksy]pyrimidin-2-yl}-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl}metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{{4-butyl-2-metyl-1-{-[2-(metylsulfonyl)etoksy]pyrimidin-2-yl}-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl}metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, -{{-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-2-yl}metyl}-6-butyl-2-metyl-3-(pyridin-2- yl)pyrimidin-4(3h)-on, -{{-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-2-yl}metyl}-6-butyl-3-(-metoksypyridin-2- yl)-2-metylpyrimidin-4(3h)-on, -{{-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-2-yl}metyl}-6-butyl-3-[3-klor-- (trifluormetyl)pyridin-2-yl]-2-metylpyrimidin-4(3h)-on, -{{-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-2-yl}metyl}-6-butyl-3-(-metoksypyrimidin- 2-yl)-2-metylpyrimidin-4(3 H)-on, -{{-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-2-yl}metyl}-6-butyl-3-(-etoksypyrimidin-2- yl)-2-metylpyrimidin-4(3h)-on, -{{-[2-(1H-tetrazol--yl)fenyl]pyridin-2-yl}metyl}-6-butyl-3-(4,6- dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-metylpyrimidin-4(3h)-on, 3-{2-{6-{[4-butyl-1-(-metoksypyridin-2-yl)-2-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-- yl]metyl}pyridin-3-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on,

16 {2-{6-{[4-butyl-1-(-metoksypyrimidin-2-yl)-2-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin- -yl]metyl}pyridin-3-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{6-{[4-butyl-1-(-etoksypyrimidin-2-yl)-2-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-- yl]metyl}pyridin-3-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, og 3-{2-{6-{[4-butyl-1-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)-2-metyl-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl]metyl}pyridin-3-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on. [0032] Mer foretrukne eksempler på -(pyridinylmetyl)pyrimidin-4(3h)-on-derivatet som representeres av formelen (I) inkluderer en forbindelse som velges fra en gruppe bestående av de følgene forbindelsene: 3-{2-{-{[4-butyl-2-metyl-1-(4-metylpyridin-2-yl)-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-- yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-1-(-etoksypyrimidin-2-yl)-2-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-- yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-2-etyl-1-(-metoksypyrimidin-2-yl)-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-- yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-1-(-etoksypyrimidin-2-yl)-2-etyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-- yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-2-isopropyl-1-(-metoksypyrimidin-2-yl)-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-1-(-etoksypyrimidin-2-yl)-2-isopropyl-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-2-syklopropyl-1-(-metoksypyrimidin-2-yl)-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-2-syklopropyl-1-(-etoksypyrimidin-2-yl)-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-2-syklobutyl-1-(-metoksypyrimidin-2-yl)-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-2-syklobutyl-1-(-etoksypyrimidin-2-yl)-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, 3-{2-{-{[4-butyl-2-syklopentyl-1-(-etoksypyrimidin-2-yl)-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyl}-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on, og 3-{2-{-{[4-butyl-2-sykloheksyl-1-(-etoksypyrimidin-2-yl)-6-okso-1,6- dihydropyrimidin--yl]metyl}pyridin-2-yl}fenyll-1,2,4-oksadiazol-(4h)-on. [0033] Dersom forbindelsen ifølge oppfinnelsen har geometriske isomerer eller optiske isomerer, omfatter oppfinnelsen alle slike isomerer. Isolering av disse isomerene utføres av en vanlig fremgangsmåte. [0034] Salter av forbindelsen representert av formelen (I) begrenses ikke spesielt, hvis

17 de er farmasøytisk akseptable salter. Når forbindelsen behandles som en sur forbindelse kan det nevnes et alkalimetallsalt eller et alkalijordmetallsalt som natriumsalt, kaliumsalt, magnesiumsalt og kalsiumsalt; og et salt med en organisk base som trimetylamin, trietylamin, pyridin, pikolin, N-metylpyrrolidin, N-metylpiperidin og N-metylmorfolin. Når forbindelsen behandles som en basisk forbindelse, kan det nevnes et syreaddisjonssalt og lignende inkludert et salt med en mineralsyre, for eksempel saltsyresalt, hydrobromsyresalt, hydrojodsyresalt, svovelsyresalt, salpetersyresalt, fosforsyresalt og lignende; et organisk syreaddisjonssalt, for eksempel benzosyresalt, metansulfonsyresalt, etansulfonsyresalt, benzensulfonsyresalt, p-toluensulfonsyresalt, maleinsyresaltet, fumarsyresalt, vinsyresalt, sitronsyresalt, og eddiksyresalt; eller lignende. [003] Eksempler på solvatet ifølge forbindelsen representert av formelen (I) eller saltet av denne inkluderer et hydrat og lignende, men begrenses ikke til dette. [0036] I tillegg faller forbindelser som metaboliseres i et levende legeme og omdannes til forbindelsene av den ovennevnte formelen (I), såkalte prodrugs, innenfor omfanget av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Eksempler på grupper som danner promedikamentene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer gruppene som er beskrevet i "Progress in Medicine", bind, s , 198, Life Science Medica, og gruppene beskrevet i "Development of Drugs", bind 7, Molecular Designs, s. 163 til 198, 1990, Hirokawa Shoten. [0037] Forbindelsene representert av formelen (I) eller salter eller solvater av den kan fremstilles ifølge forskjellige kjente fremgangsmåter, og produksjonsfremgangsmåten er ikke spesifikt begrenset. For eksempel kan forbindelsene fremstilles ifølge det følgende reaksjonstrinnet. Videre, når hver reaksjon vist nedenfor utføres, kan andre funksjonelle grupper enn reaksjonssetene beskyttes på forhånd som krevet, og avbeskyttes i et hensiktsmessig stadium. Videre kan reaksjonen i hvert trinn utføres av en ordinært anvendt fremgangsmåte, og isolering og rensing kan utføres av en fremgangsmåte egnet valgt fra konvensjonelle fremgangsmåter så som krystallisering, rekrystallisering, kromatografi eller lignende, eller en kombinasjon av disse. (Produksjonsfremgangsmåte) 1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen (Ia) der ring B er formel (IV) [0038] Blant forbindelsene representert av formelen (I) ifølge oppfinnelsen, kan forbindelsene representert av formelen (Ia) fremstilles ifølge den følgende fremgangsmåten, men produksjonsfremgangsmåten begrenses ikke til dette. [0039] Nærmere bestemt, som illustrert i reaksjonsskjemaet 1 nedenfor omsettes pyridinylmetylhalogenidet representert av formelen (VI) med β-ketoester representert av formelen (VII), den resulterende forbindelsen representert av formelen (VIII) omsettes med ammoniumacetat, og omsettes deretter med et syreanhydrid representert

18 17 av formelen (IX) eller syrekloridet representert av formelen (X) for å gi en acylaminoforbindelse representert av formelen (XI). Acylaminoforbindelsen representert av formelen (XI) omsettes med en aminoforbindelse representert av formelen (XII) for å gi et pyrimidinonderivat representert av formelen (XIII). Pyrimidinonderivatet representert av formelen (XIII) omsettes med en azidforbindelse for å fremstille forbindelsene representert av formelen (Ia) ifølge den foreliggende oppfinnelsen. [Reaksjonsskjema 1] [Kjemisk formel 6] 1 [0040] (i formelen er ring A, R 1, R 2, R 3, R 4 og X som definert ovenfor, R 6 representerer en beskyttende gruppe for karboksylgruppen av en C 1-6 -alkylgruppe, og lignende, og W representerer en utgående gruppe så som et halogenatom). 2 [Prosess 1] [0041] Reaksjonen mellom pyridinylmetylhalogenidet (VI) og β-ketoesteren (VII) kan utføres i et løsningsmiddel i nærvær av en base og litiumklorid. Løsningsmidlet er ikke spesifikt begrenset, og N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksid, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril, propionitril og lignende kan enten anvendes alene eller i kombinasjon av disse. Basen er ikke spesifikt begrenset, og eksempler på disse inkluderer organiske baser så som pyridin, N,N-dimetylaminopyridin (DMAP), kollidin, lutidin, 1,8-diazabisyklo[.4.0]-7-undecen (DBU), 1,-diazabisyklo[4.3.0]-- nonen (DBN), 1,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan (DABCO), trietylamin, diisopropylamin,

19 18 1 diisopropyletylamin, diisopropylpentylamin og trimetylamin, alkalimetallhydrider så som litiumhydrid natriumhydrid og kaliumhydrid, alkalimetallhydroksider så som litiumhydrid, natriumhydrid og kaliumhydrid, alkalimetallkarbonater så som litiumhydroksid, natriumhydroksid og kaliumhydroksid, alkalimetallkarbonater så som litiumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat og cesiumkarbonat og alkalimetallbikarbonater så som natriumhydrogenkarbonat. Reaksjonsforholdene kan variere avhengig av reaksjonsmaterialene som anvendes. Imidlertid utføres reaksjonen generelt ved - til 1 C, fortrinnsvis ved til 0 C i 1 minutt til 2 dager, og mer foretrukket minutter til 36 timer for å oppnå forbindelsen (VIII). [Prosess 2-1] [0042] Reaksjonen mellom forbindelsen (VIII) og ammoniumacetat kan utføres i et løsningsmiddel i nærvær av en syre. Løsningsmidlet er ikke spesifikt begrenset, og metanol, etanol, isopropanol, etylacetat, isopropylacetat, toluen, benzen, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril, propionitril, N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksid og lignende kan enten anvendes alene eller i kombinasjon av disse. Syren er ikke spesifikt begrenset, og eksemplene av disse inkluderer en protonisk syre så som eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, benzosyre og lignende, og Lewis-syre som titantetraklorid, bortrifluorid, tinnklorid og lignende. Reaksjonsforholdene kan variere avhengig av reaksjonsmaterialene som anvendes. Imidlertid utføres reaksjonen generelt ved 0 til 180 C, fortrinnsvis 0 til C i 1 minutt til 24 timer, og mer foretrukket minutter til 18 timer. 2 3 [Prosess 2-2] [0043] Reaksjonen mellom det urene produktet oppnådd ved avdestillering av løsningsmidlet og syreanhydridet (IX) kan utføres i nærværet av en syre. Syren er ikke spesifikt begrenset, og eksempler på denne inkluderer en protonisk syre som eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, benzosyre og lignende. Reaksjonsforholdene kan variere avhengig av reaksjonsmaterialene som anvendes. Imidlertid utføres reaksjonen generelt ved 0 til 180 C, fortrinnsvis 0 til 1 C i 1 minutt til 2 dager, og mer foretrukket minutter til 24 timer for å oppnå acylaminoforbindelsen (XI). [0044] I tillegg kan reaksjonen mellom det urene produktet oppnådd ved avdestillering av løsningsmidlet og syrekloridet (X) utføres i et løsningsmiddel, i nærvær eller i mangel av en base. Løsningsmidlet er ikke spesifikt begrenset, og tetrahydrofuran, toluen, dioksan, N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, 1,2-dikloretan, diklormetan, kloroform, acetonitril, propionitril og lignende kan enten anvendes alene eller i kombinasjon av disse. Basen er ikke spesifikt begrenset, og eksemplene på disse inkluderer organiske baser som pyridin, DMAP, kollidin, lutidin, DBU, DBN, DABCO, trietylamin, diisopropylamin, diisopropyletylamin, diisopropylpentylamin,

20 trimetylamin og lignende, alkalimetallhydrider som litiumhydrid, natriumhydrid, kaliumhydrid og lignende, alkalimetallhydroksider som litiumhydroksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid og lignende, alkalimetallkarbonater som litiumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat og lignende, natriumhydrogenkarbonat og lignende. Reaksjonsforholdene kan variere avhengig av reaksjonsmaterialene som anvendes. Men reaksjonen utføres vanligvis ved - til 0 C, fortrinnsvis 1 til 80 C i minutter til 48 timer, og fortrinnsvis til 36 timer for å oppnå acylaminoforbindelsen (XI). [Prosess 3] [004] Reaksjonen mellom acylaminoforbindelsen (XI) oppnådd i fremgangsmåten beskrevet ovenfor, og aminoforbindelsen (XII) kan utføres i et løsningsmiddel, i nærvær av trialkylaluminium. Løsningsmidlet er ikke spesifikt begrenset, og 1,2-dikloretan, kloroform, diklormetan, etylacetat, isopropylacetat, toluen, benzen, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, propionitril, heksan og lignende kan enten anvendes alene eller i kombinasjon av disse. Som trialkylaluminium inkluderer eksempler på disse trimetylaluminium, trietylaluminium, tripropylaluminium og lignende. Reaksjonsforholdene kan variere avhengig av reaksjonsmaterialene som anvendes. Men reaksjonen utføres vanligvis ved 0 til C, fortrinnsvis ved 0 til 1 C i 1 minutt til 24 timer, og mer foretrukket minutter til timer for å oppnå pyrimidinonderivatet (VIII). [Prosess 4] [0046] Reaksjonen mellom pyrimidinonderivatet (XIII) og en azidforbindelse kan utføres i et løsningsmiddel. Som azidforbindelsen inkluderer eksempler av denne trimetyltinnazid, tributyltinnazid, trifenyltinnazid, natriumazid, hydrazosyre og lignende. Videre kan trimetylsilylazid anvendes i nærvær av dibutyltinnoksid. Løsningsmidlet er ikke spesifikt begrenset, og metanol, etanol, isopropanol, etylacetat, isopropylacetat, toluen, benzen, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril, propionitril, N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksid og lignende kan enten anvendes alene eller i kombinasjon av disse. Reaksjonsforholdene kan variere avhengig av reaksjonsmaterialene som anvendes. Men reaksjonen utføres vanligvis ved 0 til 180 C, fortrinnsvis ved 0 til 1 C i 1 minutt til 2 uker, og mer foretrukket 1 time til 3 dager for å oppnå den ønskede forbindelsen. 2. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen (Ib) der ring B er formel (V) [0047] Blant forbindelsene representert av formelen (I) ifølge oppfinnelsen, kan forbindelsene representert av formelen (Ib) fremstilles ifølge den følgende metoden, men fremstillingsfremgangsmåten er ikke begrenset til denne.

21 [0048] Nærmere bestemt, som vist i reaksjonsskjemaet 2 nedenfor, omsettes et pyrimidinonderivat representert av formelen (XIII) med hydroksylamin for å gi et amidoksim representert av formelen (XIV). Amidoksimet representert av formelen (XIV) omsettes med en karbonyleringsreagens for å fremstille forbindelsene representert av formelen (Ib) ifølge den foreliggende oppfinnelsen. [Reaksjonsskjema 2] [Kjemisk formel 7] [0049] (i formelen er ring A, R 1, R 2, R 3, R 4 og X som definert ovenfor). 1 2 [Prosess ] [000] Reaksjonen mellom pyrimidinonderivatet (XIII) og hydroksylaminet kan utføres i et løsningsmiddel. Løsningsmidlet er ikke spesifikt begrenset, og N,Ndimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksid, metanol, etanol, isopropanol, 1,4-dioksan, tetrahydrofuran og lignende kan enten anvendes alene eller i kombinasjon av disse. Når et salt med en syre så som hydroksylaminhydroklorid, hydroksylaminsulfat og hydroksylaminoksalat anvendes som hydroksylaminet, kan reaksjonen utføres i sameksistensen av en ekvivalent mengde eller en litt overdreven mengde av en hensiktsmessig base, for eksempel kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natriumhydroksid, trietylamin, natriummetoksid, natriumhydrid og lignende. Reaksjonsforholdene kan variere avhengig av reaksjonsmaterialene som anvendes. Imidlertid utføres reaksjonen generelt ved 0 til 180 C, ogfortrinnsvis 0 til 1 C i 1 minutt til 3 dager, og fortrinnsvis 1 time til 36 timer for å oppnå amidoksimet (XIV). [Prosess 6] [001] Omdannelsen fra amidoksimet (XIV) til forbindelsen (Ib) kan utføres i et løsningsmiddel i nærvær av en base ved anvendelse av en karbonyleringsreagens. Løsningsmidlet er ikke spesifikt begrenset, og 1,2-dikloretan, kloroform, diklormetan, etylacetat, isopropylacetat, toluen, benzen, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril,

22 propionitril, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, dietyleter og lignende kan enten anvendes alene eller i kombinasjon av disse. Basen er ikke spesifikt begrenset, og eksemplene på denne inkluderer pyridin, DMAP, kollidin, lutidin, DBU, DBN, DABCO, trietylamin, diisopropyletylamin, diisopropylpentylamin, trimetylamin, litiumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat og lignende. Karbonyleringsreagensen er ikke spesifikt begrenset, og 1,1'-karbonyldiimidazol, trifosgen, metylklorkarbonat, etylklorkarbonat og lignende kan anvendes. Reaksjonsforholdene kan variere avhengig av reaksjonsmaterialene som anvendes. Imidlertid utføres reaksjonen generelt ved 0 til 1 C, fortrinnsvis 1 til 80 C i minutter til 3 dager, 1 time og mer foretrukket 1 til 12 timer for å oppnå forbindelsen (Ib). [002] Hvis nødvendig kan mellomproduktene og målforbindelsene som oppnås fra hver av reaksjonen ovenfor isoleres og renses ved en rensefremgangsmåte som vanligvis anvendes i et felt av organisk syntesekjemi, f.eks. filtrering, utvinning, vasking, tørking, konsentrasjon, omkrystallisering, forskjellige kromatografiske fremgangsmåter og lignende. Videre kan mellomproduktene anvendes i den neste reaksjonen uten en spesifikk rensing. [003] Forskjellige isomerer kan isoleres ved å påføre en generell fremgangsmåte basert på en forskjell i fysisk-kjemiske egenskaper blant isomerene. For eksempel kan en racemisk blanding løses opp i en optisk ren isomer ved vanlig racemisk løsning som optisk løsning ved hvilken et diastereomersalt dannes med en vanlig optisk aktiv syre som vinsyre eller en fremgangsmåte for anvendelse av optisk aktiv kromatografi. Videre kan en blanding av diastereomerer løses ved fraksjonell krystallisering eller forskjellige kromatografiske fremgangsmåter, for eksempel. Videre kan en optisk aktiv forbindelse også fremstilles ved anvendelse av en hensiktsmessig utgangsforbindelse som er optisk aktiv. [004] Den oppnådde forbindelsen (I) kan omdannes til et salt følge en vanlig fremgangsmåte. Videre kan den omdannes til et solvat med et løsningsmiddel som et løsningsmiddel for reaksjon eller et løsningsmiddel for omkrystallisering eller i et hydrat. [00] Eksempler på en doseringsform av den farmasøytiske sammensetningen som inneholder forbindelsene ifølge oppfinnelsen, salter eller solvater av disse som en effektiv komponent inkluderer, for eksempel, de for oral administrering, så som tablett, kapsel, granul, pulver, sirup eller lignende og de for parenteral administrering, så som intravenøs injeksjon, intramuskulær injeksjon, stikkpille, inhaleringsmiddel, transdermalt preparat, øyedråper, nesedråper, eller lignende. For å fremstille et farmasøytisk preparat i de forskjellige doseringsformene, kan den effektive komponenten anvendes alene, eller kan anvendes i hensiktsmessig kombinasjon med andre farmasøytisk akseptable bærere så som eksipienser, bindemidler, forlengelses-