(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 277/34 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet: (86) Europeisk søknadsnr: (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet US P (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR Utpekte samarbeidende stater AL BA MK RS (73) Innehaver Janssen Pharmaceutica N.V., Turnhoutseweg, 2340 Beerse, Belgia (72) Oppfinner GAUL, Michael, 66 Burgundy Place Yardley, Pennsylvania 19067, USA SEARLE, Lily Lee, 237 Moody Street Waltham, Massachusetts 0243, USA RENTZEPERIS, Dionisios, 406 Carpenters Cove Lane Downingtown, Pennsylvania 1933, USA (74) Fullmektig Bryn Aarflot AS, Postboks 449 Sentrum, 04 OSLO, Norge (4) Benevnelse Substiturete fenoksy N-alkylerte tiazolidindioner som østrogenrelaterte reseptor-alfa modulatorer (6) Anførte publikasjoner EP-B B1, STRUM JAY C ET AL: "Rosiglitazone induces mitochondrial biogenesis in mouse brain" JOURNAL OF ALZHEIMER'S DISEASE, IOS PRESS, AMSTERDAM, NL, vol. 11, no. 1, 1 March 07 ( ), pages 4-1, XP ISSN: , US-B B1

2 1 OPPFINNELSENS OMRÅDE [0001] Foreliggende oppfinnelse angår visse nye forbindelser, metoder for fremstilling av forbindelser, preparater, mellomprodukter og derivater derav og behandling av lidelser så som kreft, artritt, inflammatorisks luftvei sykdom og metabolske lidelser. Mer spesielt er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse forbedring eller hemming av begynnende sykdomstilstander, lidelser og tilstander BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN [0002] Nukleære reseptorer er medlemmer av en superfamilie av transkripsjonsfaktorer. Medlemmene av denne familien deler strukturelt fellesskap og regulerer flere biologiske effekter (Olefsky, J. M. J. Biol. Chem. 01, 276(40), ). Ligander aktiverer eller undertrykker disse transkripsjonsfaktorer som kontrollgener involvert i metabolisme, differensiering og reproduksjon (Laudet, V. og H. Gronmeyer. The Nuclear Receptor Factbooks. 02, San Diego: Academic Press). For nåværende har det humane genomprosjekt identifisert ca. 48 medlemmer av denne familien og beslektede ligander er identifisert i ca. 28 av disse (Giguere, V. Endocrine Rev. 1999, (), ). Denne proteinfamilie er sammensatt av modulære strukturelle domener som kan byttes ut mellom medlemmene av familien uten tap av funksjon. En typisk nukleær reseptor inneholder en hypervariabel N- termin ende, et konservert DNA bindingsdomene (DBD), en hengselsregion og et konservert ligand-bindingsdomene (LBD). Funksjonen til DBD er målretting av reseptoren til spesifikke DNA-sekvenser (NHR responselementer eller NREer) og funksjonen av LBD er gjenkjennelse av dens beslektede ligand. Innen sekvensen av den nukleære reseptor er det regioner som involvert i transkripsjonell aktivering. AF-1 domenet er plassert på den N-terminale ende og aktiverer konstitutivt transkripsjon (Rochette-Egly, C. et al. Celle 1997, 90, 97-7; RochetteEgly, C. et al. Mol. Endocrinol. 1992, 6, ), mens AF-2 domenet er innleiret i LBD og dens transkripsjonelle aktivering er ligandavhengig (Wurtz, J.M. et al. Nat. Struct. Biol. 1996, 3, 87-94). Nukleære reseptorer kan eksistere som monomerer, homodimerer eller heterodimerer og binder til direkte- eller inverterte nukleotid repetisjoner (Laudet og Gronmeyer, 02; Aranda, A. og A. Pascual. Physiol. Rev. 01, 81 (3), ). [0003] Medlemmene i denne familien eksisterer enten i en aktivert eller undertrykket basal biologisk tilstand. Hovedmekanismen ved genaktivering involverer

3 ligandavhengig utveksling av ko-regulatoriske proteiner. Disse ko-regulatoriske proteiner er referert til som ko-aktivatorer eller ko-repressorer (McKenna, L.J. et al. Endokrin Rev. 1999,, ). En nukleær reseptor i den undertrykte tilstand er bundet til dens DNA-responselement og er forbundet med ko-repressorproteiner som rekrutterer histon de-acetylaser (HDACer) (Jones, P.L. og Y.B. Shi. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 03, 274, ). I nærvær av en agonist foregår det en utveksling av ko-repressorer med ko-aktivatorer som så rekrutterer transkripsjonsfaktorer som kombineres til et ATP-avhengig kromatinremodelleringskompleks. Histoner er hyper-acetylerte, hvilket forårsaker at nukleosomet folder seg ut og lindrer undertrykkelsen. AF-2 domenet virker som en ligandavhengig molekylær bryter for utbyttingen av ko-regulatoriske proteiner. I nærvær av en agonist gjennomgår AF-2 domenet en konformasjonell omvandling og presenterer en overflate på LBD for interaksjon med ko-aktivatorproteiner. I fravær av en agonist eller i nærvær av en antagonist presenterer AF-2 domenet en overflate som fremmer interaksjoner med ko-repressorproteiner. Interaksjonsoverflatene på LBD for både ko-aktivatorer og ko-repressorer overlapper og gir en konservert molekylær mekanisme for genaktivering eller undertrykkelse som er felles for medlemmene av denne familien av transkripsjonsfaktorer (Xu, H.E. et al. Nature 02, 41 (6873), ). [0004] Naturlige ligander som modulere den biologiske aktiviteten til nukleære reseptorer er identifisert for bare omtrent halvparten av de kjente nukleære reseptorer. Reseptorer for hvilken ingen naturlige ligand er identifisert betegnes som "orphan-reseptorer." Oppdagelsen av ligander eller forbindelser som interagerer med en orphan-reseptor vil akselererer forståelsen av rollen til de nukleære reseptorer i fysiologi og sykdom og lette bestrebelsen av nye terapeutiske tilnærminger. En subklasse av disse reseptorer hvor ingen naturlige ligander er identifisert er for østrogenrelaterte reseptorer (ERRer). [000] identifiserte medlemmer av østrogenreseptor-relaterte underfamilien av orphan lavstringens hybridiserings-screen (Giguere, V. et al. Nature 1988, 331, 91-94) fulgt 22626). ERRer og ERer deler sekvenssimilaritet med den høyeste homologi observert i deres DBDer, omtrent 60%, og alle interagerer med det klassiske DNA østrogenresponselementet. Nyere biokjemiske bevis antyder at ERRer og ERer har feles målgener, inklusive ps2, lactoferin, aromatase og osteopontin og felles ko-

4 regulatorproteiner (Giguere, V. Trends i Endocrinol. Metab. 02, 13, 2-22; Vanacker, J.M. et al. EMBO J. 1999, 18, ; Kraus, R.J. et al. J. Biol. Chem. 02, 272, ; Hong et al., 1999; Zhang, Z. og C.T. Teng. J. Biol. Chem. 00, 27, ). Derfor er én av hovedfunksjonene til ERR å regulere responsen av østrogenmottagelige gener. Effekten av steroidhormonøstrogenet er primært mediert i brystet, ben og endometrium. Således gir identifikasjon av forbindelser som interagerer med ERRer en fordel ved behandling av benrelaterte sykdomer, brystkreft og reproduksjon. [0006] al. Cancer Res. 02, 62, 6-618). Det har vært angitt at hovedfunksjonen til rapportert å være i en aktivert tilstand (Ariazi et al., 02). Derfor kan forbindelser anvendes som et ytterligere middel ved anti-østrogenmottagelig brystkreft. Disse midler kan virke som antagonister ved reduksjon av den biologiske aktiviteten til ERR- [0007] Mange post-menopausale kvinner opplever osteoporose, en tilstand som er et resultat av reduksjon av østrogenproduksjon. Reduksjon av østrogennivåer resulterer i en økning av bentap (Turner, R.T. et al. Endokrin Rev. 1994, 1(3), 27-0). En anabolsk effekt på benutvikling er observert ved administrering av østrogener til postmenopausale pasienter med osteoporose (Pacifici, R. J. Bone Miner. Res. 1996, knock-out dyr har mindre skeletale defekter, hvor virkningen av østrogener er typisk mediert (Korach, K. S. Science 1994, 266, ; Windahl, S.H. et al. J. Clin. (Bonnelye, E. et al. Mol. Endocrine. 1997, 11, ; Bonnelye, E. et al. J. Celle osteoblaster, en akseptert modell for bendifferensiering, resulterer i en økning av osteopontin, et protein antatt å medvirke i benmatriksdannelse. Derfor kan regenereringen av bentetthet og gi en fordel sammenlignet med gjeldende tilnærming som forhindrer bentap, men som ikke har anabolsk effekt. Slike forbindelser kan

5 forbedre aktiviteten til reseptoren gjennom to mulige mekanismer: i) forbedring av assosiasjonen av reseptoren med proteiner som forbedrer dens aktivitet eller forbedrer stabiliteten til reseptoren; og ii) øke de intracellulære konsentrasjoner av reseptoren og følgelig øke dens aktivitet. Omvendt, med hensyn til bensykdommer som er et resultat av unormal benvekst, kan forbindelser som vil interagere med ERR- ved å forsinke benveksten. Antagonisme ved assosiasjonen av reseptoren med koaktivatorproteiner reduserer aktiviteten til reseptoren. [0008] transkripsjonelt aktivt kompleks med PGC-1 ko-aktivator familien, ko-aktivatorer implisert med energihomeostase, mitokondrier biogenese, hepatisk glukoneogenese og i regulering av gener involvert i fettsyre beta-oksidasjon (Kamei, Y. et al. Proc. medium kjede acyl-coa dehydrogenasepromoter (MCAD). Medium kjede acyl-coa dehydrogenase er et gen involvert i den innledende reaksjon i fettsyre beta- MCAD i adiposevevet (Sladek, R. etal. Mol. Cell. Biol. 1997,17, ; Vega, R.B. og D.P. Kelly. J. Biol. Chem. 1997, 272, ). I antisensforsøk i rotte calvaria osteoblaster, i tillegg til hemning av bennoduldannelse, ble det en økning i som viste redusert fettmasse i forhold til villtypen og DNA-chip analysedata indikerer endring av ekspresjonsnivåene av gener involvert i adipogenese og energimetabolisme regulerer ekspresjon av endotel-nitrogenoksidsyntase, et gen som har en beskyttende mekanisme mot arteriosklerose (Sumi, D. og L.J. Ignarro. Proc Natl. Acad. Sci. 03, metabolsk homeostase og differensiering av celler til adipocytter. Derfor kan fordel ved behandling av fedme og metabolsk syndrom relaterte sykdomsindikasjoner, omfattende arteriosklerose og diabetes (Grundy, S.M. et al. Circulation 04, 9(3), ). [0009] Lion Bioscience AG har beskrevet anvendelse av visse pyrazolderivater som kardiovaskulære lidelser og for å regulere fruktbarhet (European Published Patent Application ).

6 [00] men ikke begrenset til, ankyloserende spondylitt, artherosklerose, artritt (så som revmatoid artritt, infeksiøs artritt, barndoms artritt, psoriatisk artritt, reaktiv artritt), ben-beslektede sykdommer (omfattende de relatert til bendannelse), brystkreft (omfattende de som ikke reagerer på anti-østrogenterapi), kardiovaskulære lidelser, brusk-relatert sykdom (så som brusk skade/tap, bruskdegenerasjon og de relatert til bruskdannelse), chondrodysplasi, kondrosarkom, kronisk ryggskade, kronisk bronkitt, kronisk inflammatorisk luftveissykdom, kronisk obstruktiv lungesykdom, diabetes, lidelser ved energihomeostase, gikt, pseudogout, lipidlidelser, metabolsk syndrom, multippelt myelom, fedme, osteoartritt, osteogenesis imperfecta, osteolytisk benmetastase, osteomalasi, osteoporose, Pagets sykdom, periodontal sykdom, polymyalgia rheumatica, Reiters syndrom, repetitive stress-skade, hyperglykemi, forhøyet blodglukosenivå og insulinresistens. 1 OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN [0011] I dens mange utførelsesformer tilveiebringer foreliggende oppfinnelse nye fremstilling av slike forbindelser, farmasøytiske preparater omfattende én eller flere slike forbindelser, metoder for fremstilling farmasøytiske preparater omfattende én eller flere slike forbindelser og metoder for behandling, forebygging, hemning eller forbindelser eller farmasøytiske preparater. [0012] Ett aspekt av foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med formel (I) 2 hvor X er S; ner1-4 R 1 er halogen, eventuelt substituert C 1-4 alkyl, eventuelt substituert C 1-4 alkoksy eller hydroksyl;

7 R 2 er valgt fra halogensubstituert C 1-3 alkyl,cyano,halogen,-c(o)nh 2 og -C(O)O-C 1-4alkyl eller alternativt er R 2 bundet sammen med R 3 for å danne en aryl kondensert til fenylringen til hvilken R 2 og R 3 er tilknyttet; R 3 er H eller alternativt er R 3 bundet sammen med R 2 for å danne en arylring kondensert til fenylringen til hvilken R 3 og R 2 er tilknyttet; R 4 er halogen, cyano, halogensubstituert C alkyl, -C(O)NH 2 eller -S(O 2 )-C 1-4 alkyl; og R og R 6 er uavhengig H eller eventuelt substituert C 1-4 alkyl eller alternativt er R og R 6 bundet sammen med N-atomet som de er bundet til for å danne en eventuelt substituert -9 leddet N-inneholdende heteroaryl eller eventuelt substituert -7 leddet N-inneholdende heterocyklyl; eller en optisk isomer, enantiomer, diastereomer, cis-trans isomerer, racemater, prodroger eller farmasøytisk akseptable salter derav. [0013] Et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse er et farmasøytisk preparat omfattende minst én forbindelse med formel (I) og minst én farmasøytisk akseptabel bærer. [0014] Foreliggende oppfinnelse omfatter også en metode for behandling av et individ som lider av eller er diagnostisert med en sykdom, lidelse eller tilstand mediert mengde av minst én forbindelse med formel (I). Slike sykdomer, lidelser eller tilstander kan omfatte, men er ikke begrenset til ankyloserende spondylitt, artherosklerose, artritt (så som revmatoid artritt, infeksiøs artritt, barndoms artritt, psoriatisk artritt, reaktiv artritt), ben-beslektede sykdommer (omfattende de relatert til bendannelse), brystkreft (omfattende de som ikke responderer på antiøstrogenterapi), kardiovaskulære lidelser, brusk-relatert sykdom (så som brusk skade/tap, bruskdegenerasjon og de relatert til bruskdannelse), chondrodysplasia, kondrosarkom, kronisk ryggskade, kronisk bronkitt, kronisk inflammatorisk luftveissykdom, kronisk obstruktiv lungesykdom, diabetes, lidelser ved energihomeostase, gikt, pseudogout, lipidlidelser, metabolsk syndrom, multippelt myelom, fedme, osteoartritt, osteogenesis imperfecta, osteolytisk benmetastase, osteomalasi, osteoporose, Pagets sykdom, periodontal sykdom, polymyalgia rheumatica, Relters syndrom, repetitiv stress-skade, hyperglykemi, forhøyet blod glukosenivå og insulinresistens. Den terapeutisk effektive mengden av forbindelsen med formel (I) kan være fra ca. 0,1 mg/dag til ca. 000 mg/dag. [001] Foreliggende oppfinnelse omfatter også en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat omfattende blanding av hvilken som helst av forbindelsene i henhold til Formel (I) og en farmasøytisk akseptabel bærer.

8 7 [0016] Ytterligere utførelsesformer og fordeler ifølge oppfinnelsen vil være opplagt fra den detaljerte omtale, skjemaer, eksempler og krav nedenfor. DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN [0017] for behandling, forbedring, forebygging eller hemning av en rekke tilstander, omfattende men ikke begrenset til kreft, artritt, Inflammatorisk luftveissykdom, benbeslektede sykdommer, metabolske lidelser og assosierte symptomer eller komplikasjoner derav. [0018] Ett aspekt av foreliggende oppfinnelse omfatter en forbindelse med formel (I) hvor X er S; ner1-4 R 1 er halogen, eventuelt substituert C 1-4 alkyl, eventuelt substituert C 1-4 alkoksy eller hydroksyl; 1 2 R 2 er valgt fra halogensubstituert C 1-3 alkyl,cyano,halogen,-c(o)nh 2 og -C(O)O-C 1-4alkyl eller alternativt er R 2 bundet sammen med R 3 for å danne en aryl kondensert til fenylringen til hvilken R 2 og R 3 er tilknyttet; R 3 er H eller alternativt er R 3 bundet sammen med R 2 for å danne en arylring kondensert til fenylringen til hvilken R 3 og R 2 er tilknyttet; R 4 er halogen, cyano, halogensubstituert C alkyl, -C(O)NH 2 eller -S(O 2 )-C 1-4 alkyl; og R og R 6 er uavhengig H eller eventuelt substituert C 1-4 alkyl eller alternativt er R og R 6 bundet sammen med N-atomet som de er bundet til for å danne en eventuelt substituert -9 leddet N-inneholdende heteroaryl eller eventuelt substituert -7 leddet N-inneholdende heterocyklyl; eller en optisk isomer, enantiomer, diastereomer, cis-trans isomerer, racemater, prodroger eller farmasøytisk akseptable salter derav. [0019] Spesielt omfatter foreliggende oppfinnelse en cis-trans isomer av forbindelsen med formel (I), som har den følgende struktur, hvor X, n, R 1,R 2,R 3,R 4,R og R 6 er som beskrevet ovenfor:

9 8 [00] Spesielt er R 1 usubstituert C 1-4 alkoksy. Mer spesielt er R 1 -O-CH 3. 1 [0021] Spesielt er R 2 CF 3. [0022] Spesielt er R 3 H. [0023] Spesielt er R 2 bundet sammen med R 3 for å danne en aryl kondensert til fenylringen til hvilken R 2 og R 3 er tilknyttet. Mer spesielt er R 2 bundet sammen med R 3 for å danne en fenyl kondensert til fenylringen til hvilken R 2 og R 3 er tilknyttet. [0024] Spesielt er R 2 CF 3 og R 3 er H. [002] Spesielt er R 4 cyano. Mer spesielt er R 4 cyano og R 2 er CF 3. [0026] Spesielt omfatter foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I) hvor R 1 er -O-CH 3 ; R 2 er CF 3 ; R 3 er H: R 4 er CN; XerS; R og R 6 er uavhengig C 1-4 alkyl eller alternativt er R og R 6 bundet sammen med N- atomet som de er bundet til for å danne en eventuelt substituert enhet valgt fra eller en optisk isomer, enantiomer, diastereomer, racemat, cis-trans isomer, prodroge eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.

10 9 [0027] Mer spesielt et omfatter eksempler ifølge foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I) hvor R og R 6 er -CH 3 eller alternativt er R og R 6 bundet sammen med N-atomet som de er bundet til for å danne en eventuelt substituert enhet valgt fra [0028] Det er en utførelsesform av oppfinnelsen å tilveiebringe en forbindelse valgt fra: fenoksy}-3-trifluormetyl-benzonitril; ylidenemetyl}-fenoksy)-3-trifluormetyl-benzonitril; 1 fenoksy}-3-trifluormetyl-benzonitril; fenoksy}-3-trifluormetyl-benzonitril; 4-{2-metoksy-4-[3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-2,4-diokso-tiazolidin--ylidenemetyl]- 4-{4-[3-(2-dimetylamino-etyl)-2,4-diokso-tiazolidin--ylidenemetyl]-2-metoksyfenoksy}-3-trifluormetyl-benzonitril; 4-{4-[2,4-diokso-3-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-tiazolidin--ylidenemetyl]-2-metoksyfenoksy}-3-trifluormetyl-benzonitril; 4-(2-metoksy-4-{3-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etyl]-2,4-diokso-tiazolidin-- 4-{4-[3-(2-dimetylamino-etyl)-2,4-diokso-tiazolidin--ylidenemetyl]-2-fluor- 4-{2-fluor-4-[3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-2,4-diokso-tiazolidin--ylidenemetyl]- 4-{4-[3-(2-dietylamino-etyl)-2,4-diokso-tiazolidin--ylidenemetyl]-2-metoksyfenoksy}-3-trifluormetyl-benzonitril; 4-{4-[3-(2-imidazol-1-yl-etyl)-2,4-diokso-tiazolidin--ylidenemetyl]-2-metoksyfenoksy}-3-trifluormetyl-benzonitril;

11 metoksy-fenoksy}-3-trifluormetylbenzonitril; 4-{4-[2,4-diokso-3-(2-piperidin-1-yl-etyl)-tiazolidin--ylidenemetyl]-2-metoksyfenoksy}-3-trifluormetyl-benzonitril; 4-{4-[2,4-diokso-3-(2-pyrazol-1-yl-etyl)-tiazolidin--ylidenemetyl]-2-metoksyfenoksy}-3-trifluormetyl-benzonitril; 4-{4-[2,4-diokso-3-(2-[1,2,4]triazol-1-yl-etyl)-tiazolidin--ylidenemetyl]-2-4-{4-[3-(2-azepan-1-yl-etyl)-2,4-diokso-tiazolidin--ylidenemetyl]-2-metoksyfenoksy}-3-trifluormetyl-benzonitril; 4-{4-[2,4-diokso-3-(2-pyrrol-1-yl-etyl)-tiazolidin--ylidenemetyl]-2-metoksyfenoksy}-3-trifluormetyl-benzonitril; og 4-{4-[2,4-diokso-3-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-tiazolidin--ylidenemetyl]-2-fluorfenoksy}-3-trifluormetyl-benzonitril. 1 [0029] Mer spesielt er forbindelsen [00] Mer spesielt er forbindelsen [0031] Mer spesielt er forbindelsen [0032] Mer spesielt er forbindelsen 2

12 11 [0033] Et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse er et farmasøytisk preparat omfattende minst én forbindelse med formel (I) og minst én farmasøytisk akseptabel bærer. Spesielt kan et farmasøytisk preparat ifølge foreliggende oppfinnelse videre omfatte minst et ytterligere middel, medikament, preparat, antistoff og/eller inhibitor spesielt omfatter et farmasøytisk preparat ifølge foreliggende oppfinnelse en forbindelse valgt fra: fenoksy}-3-trifluormetyl-benzonitril; 4-{2-metoksy-4-[3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-2,4-diokso-tiazolidin--ylidenemetyl]- 4-{4-[3-(2-dimetylamino-etyl)-2,4-diokso-tiazolidin--ylidenemetyl]-2-metoksyfenoksy}-3-trifluormetyl-benzonitril; 4-{4-[2,4-diokso-3-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-tiazolidin--ylidenemetyl]-2-metoksyfenoksy}-3-trifluormetyl-benzonitril; og 1 ylidenemetyl}-fenoksy)-3-trifluormetyl-benzonitril; fenoksy}-3-trifluormetyl-benzonitril; 2 fenoksy}-3-trifluormetyl-benzonitril; 4-(2-metoksy-4-{3-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etyl]-2,4-diokso-tiazolidin-- 4-{4-[3-(2-dimetylamino-etyl)-2,4-diokso-tiazolidin--ylidenemetyl]-2-fluorfenoksy}-3-trifluormetyl-benzonitril; 4-{2-fluor-4-[3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-2,4-diokso-tiazolidin--ylidenemetyl]- 4-{4-[3-(2-dietylamino-etyl)-2,4-diokso-tiazolidin--ylidenemetyl]-2-metoksyfenoksy}-3-trifluormetyl-benzonitril; 4-{4-[3-(2-imidazol-1-yl-etyl)-2,4-diokso-tiazolidin--ylidenemetyl]-2-metoksyfenoksy}-3-trifluormetyl-benzonitril; 4-{4-[2,4-diokso-3-(2-piperidin-1-yl-etyl)-tiazolidin--ylidenemetyl]-2-metoksy- 4-{4-[2,4-diokso-3-(2-pyrazol-1-yl-etyl)-tiazolidin--ylidenemetyl]-2-metoksyfenoksy}-3-trifluormetyl-benzonitril;

13 12 metoksy-fenoksy}-3-trifluormetylbenzonitril; fenoksy}-3-trifluormetyl-benzonitrile; 4-{4-[2,4-diokso-3-(2-[1,2,4]triazol-1-yl-etyl)-tiazolidin--ylidenemetyl]-2-4-{4-[3-(2-azepan-1-yl-etyl)-2,4-diokso-tiazolidin--ylidenemetyl]-2-metoksy- 4-{4-[2,4-diokso-3-(2-pyrrol-1-yl-etyl)-tiazolidin--ylidenemetyl]-2-metoksyfenoksy}-3-trifluormetyl-benzonitril; og 4-{4-[2,4-diokso-3-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-tiazolidin--ylidenemetyl]-2-fluorfenoksy}-3-trifluormetyl-benzonitril. [0034] Mer spesielt omfatter et farmasøytisk preparat ifølge foreliggende oppfinnelse minst 1 2 [003] Foreliggende oppfinnelse omfatter også en forbindelse for anvendelse ved en metode for behandling av et individsom lider av eller er diagnostisert med en sykdom, en terapeutisk effektiv mengde av minst én forbindelse med formel (I). [0036] Foreliggende oppfinnelse omfatter også en forbindelse for anvendelse ved en et individ med behov for dette, omfattende administrering til nevnte individ en terapeutisk effektiv mengde av minst én forbindelse med formel (I). [0037] Foreliggende oppfinnelse omfatter også en forbindelse for anvendelse ved en metode for behandling av en prediabetisk tilstand hos et individ med behov for dette, omfattende administrering til nevnte individ en terapeutisk effektiv mengde av minst én forbindelse med formel (I). [0038] Slike sykdommer, lidelser eller tilstander kan omfatte, men er ikke begrenset til ankyloserende spondylitt, artherosklerose, artritt (så som revmatoid artritt, infeksiøs artritt, barndoms artritt, psoriatisk artritt, reaktiv artritt), ben-beslektede sykdommer (omfattende de relatert til bendannelse), brystkreft (omfattende de som

14 ikke responderer på anti-østrogenterapi), kardiovaskulære lidelser, brusk-relatert sykdom (så som brusk skade/tap, bruskdegenerasjon og de relatert til bruskdannelse), chondrodysplasi, kondrosarkom, kronisk ryggskade, kronisk bronkitt, kronisk inflammatorisk luftveissykdom, kronisk obstruktiv lungesykdom, diabetes, lidelser ved energihomeostase, gikt, pseudogout, lipidlidelser, metabolsk syndrom, multippelt myelom, fedme, osteoartritt, osteogenesis imperfecta, osteolytisk benmetastase, osteomalasi, osteoporose, Pagets sykdom, periodontal sykdom, polymyalgia rheumatica, Reiters syndrom, repetitiv stress-skade, hyperglykemi, forhøyet blod glukosenivå og insulinresistens. [0039] I henhold til ett aspekt ifølge oppfinnelsen er de beskrevne forbindelser og preparater anvendelige for forbedring av symptomer forbundet med behandling av og forebygging eller hemming av progresjonen til de følgende tilstander og sykdommer: ben-relatert sykdom, bendannelse, bruskdannelse, brusktap, bruskdegenerasjon, bruskskade, ankyloserende spondylitt, kronisk ryggskade, gikt, osteoporose, osteolytisk benmetastase, multippelt myelom, kondrosarkom, chondrodysplasi, osteogenesis imperfecta, osteomalasi, Pagets sykdom, polymyalgia rheumatica, pseudogout, artritt, revmatoid artritt, infeksiøs artritt, osteoartritt, psoriatisk artritt, reaktiv artritt, barndoms artritt, Reiters syndrom og repetitiv stress-skade. [0040] I henhold til et annet aspekt ved oppfinnelsen er de beskrevne forbindelser og preparater anvendelige for forbedring av symptomer forbundet med, behandling og forhindring av og/eller hemming av progresjonen til de følgende tilstander og sykdommer: periodontal sykdom, kronisk inflammatorisk luftveissykdom, kronisk bronkitt og kronisk obstruktiv lungesykdom. [0041] I henhold til et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen er de beskrevne forbindelser og preparater anvendelige for forbedring av symptomer forbundet med, behandling og forhindring av og/eller hemming av progresjonen til brystkreft. [0042] I henhold til enda et annet aspekt ved oppfinnelsen er de beskrevne forbindelser og preparater anvendelige for forbedring av symptomer forbundet med, behandling og forhindring av og/eller hemming av progresjonen til de følgende tilstander og sykdommer: metabolsk syndrom, fedme, lidelser ved energihomeostase, diabetes, lipidlidelser, kardiovaskulære lidelser, artherosklerose, hyperglykemi, forhøyet blod glukosenivå og insulinresistens. [0043] Spesielt omfatter en forbindelse for anvendelse ved en metode ifølge foreliggende oppfinnelse administrering til individet en terapeutisk effektiv mengde av (a) minst én forbindelse med formel (I); og (b) minst et ytterligere middel valgt fra en diabetisk middel, et anti-fedmemiddel, et lipid nedsettende middel, et anti-trombotisk

15 middel, direkte trombin inhibitor og et blodtrykksnedsettende middel, hvor nevnte administrering skjer i hvilken som helst rekkefølge. Mer spesielt er det ytterligere er det ytterligere middel (b) en anti-fedmemiddel valgt fra CB1 antagonister, monoamin gjenopptaksinhibotorer og lipaseinhibitorer. Mer spesielt er det ytterligere middel (b) valgt fra rimonabant, sibutramin og orlistat. [0044] Foreliggende oppfinnelse omfatter også en forbindelse for anvendelse ved en medierte tilstander, idet nevnte metode omfatter administrering til en pasient med behov for behandling en farmasøytisk effektiv mengde av et preparat ifølge oppfinnelsen. [004] En ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat omfattende blanding av hvilken som helst av forbindelsene i henhold til Formel (I) og en farmasøytisk akseptabel bærer. [0046] Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater som omfatter, uten begrensning, én eller flere av de beskrevne forbindelser og farmasøytisk akseptable bærere eller tilsetningsmidler. [0047] I en ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en metode for for dette omfattende administrering til individet en terapeutisk effektiv mengde av minst én forbindelse med formel (I), hvor den terapeutisk effektive mengden av forbindelsen med formel (I) er fra ca. 0,1 mg/dose til ca. g/dose. Spesielt er den terapeutisk effektive mengden av forbindelsen med formel (I) fra ca. 0, mg/dose til ca. 00 mg/dose. Mer spesielt er den terapeutisk effektive mengden av forbindelsen med formel (I) fra ca. 1 mg/dose til ca. 0 mg/dose. I en ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen er antallet doser pr. dag av en forbindelse med formel (I) fra 1 til 3 doser. I en ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen er den terapeutisk effektive mengden av forbindelsen med formel (I) fra ca. 0,001 mg/kg/dag til ca. mg/kg/dag. Mer spesielt er den terapeutisk effektive mengden av forbindelsen med formel (I) fra ca. 0,01 mg/kg/dag til ca. 2 mg/kg/dag. [0048] I en ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en metode for med behov for dette omfattende administrering til individet en terapeutisk effektiv mengde av minst én forbindelse med formel (I), hvor den terapeutisk effektive mengden av forbindelsen med formel (I) er fra ca. 0,1 mg/dose til ca. g/dose. Spesielt er den terapeutisk effektive mengden av forbindelsen med formel (I) fra ca. 1

16 1 1 mg/dose til ca. 0 mg/dose. I en ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen er antallet doser pr. dag av en forbindelse med formel (I) fra 1 til 3 doser. I en ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen er den terapeutisk effektive mengden av forbindelsen med formel (I) fra ca. 0,001 mg/kg/dag til ca. mg/kg/dag. Mer spesielt er den terapeutisk effektive mengden av forbindelsen med formel (I) fra ca. 0,01 mg/kg/dag til ca. 2 mg/kg/dag. [0049] I enda en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en forbindelse for anvendelse ved en metode for behandling av en prediabetisk tilstand hos et individ med behov for dette, omfattende administrering til nevnte individ en terapeutisk effektiv mengde av minst én forbindelse med formel (I), hvor den terapeutisk effektive mengden av forbindelsen med formel (I) er fra ca. 0,1 mg/dose til ca. g/dose. Spesielt er den terapeutisk effektive mengden av forbindelsen med formel (I) fra ca. 1 mg/dose til ca. 0 mg/dose. I en ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen er antallet doser pr. dag av en forbindelse med formel (I) fra 1 til 3 doser. I en ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen er den terapeutisk effektive mengden av forbindelsen med formel (I) fra ca. 0,001 mg/kg/dag til ca. mg/kg/dag. Mer spesielt er den terapeutisk effektive mengden av forbindelsen med formel (I) fra ca. 0,01 mg/kg/dag til ca. 2 mg/kg/dag. [000] Oppfinnelsen er ytterligere beskrevet nedenfor. A) Betegnelser [001] Noen betegnelser er definert nedenfor og ved deres anvendelse gjennom hele denne beskrivelsen. 2 3 [002] Hvis ikke på annen måte angitt betyr "alkyl" som anvendt her, hvorvidt anvendt alene eller som del av en substituentgruppe, en mettet, forgrenet eller rettkjedet monovalent hydrokarbonrest avledet ved fjerning av ett hydrogenatom fra et enkelt karbonatom på et moderalkan. Typiske alkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, metyl; etyler så som etanyl; propyler så som propan-1-yl, propan-2-yl, cyklopropan-1-yl.; butyler så som butan-1-yl, butan-2-yl, 2-metylpropan-1-yl, 2- metyl-propan-2-yl, cyklobutan-1-yl og liknende. I foretrukne utførelsesformer er alkylgruppene C 1-6 alkyl, med C 1-3 som spesielt foretrukket. "Alkoksy" rester er oksygenetere dannet fra de tidligere beskrevne lineære eller forgrenede alkylgrupper. I noen utførelsesformer er alkyl eller alkoksy uavhengig substituert med én til fem, fortrinnsvis én til tre grupper omfattende, men ikke begrenset til, okso, amino, alkoksy, karboksy, heterocyklyl, hydroksyl og halogen (F, Cl, Br eller I).

17 [003] Betegnelsen "alkenyl" angir en umettet forgrenet, rettkjedet eller cyklisk monovalent hydrokarbonrest som har minst én karbon-karbon dobbeltbinding, avledet ved fjerning av ett hydrogenatom fra et enkelt karbonatom på et moderalken. Resten kan være enten i cis eller trans konformasjon rundt dobbeltbindingen(e). Typiske alkenylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, etenyl; propenyler så som prop-1- en-1-yl, prop-1-en-2-yl, prop-2-en-1-yl, prop-2-en-2-yl, cykloprop-1-en-1-yl; cykloprop-2-en-1-yl; butenyler så som but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl, 2-metyl-prop1- en-1-yl, but-2-en-1-yl, but-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, buta-1,3-dien-1-yl, buta-1,3- dien-2-yl, cyklobut-1-en-1-yl, cyklobut-1-en-3-yl, cyklobuta-1,3-dien-1-yl, etc.; og lignende. I noen utførelsesformer er alkenylet substituert med én til fem, fortrinnsvis én til tre grupper omfattende, men ikke begrenset til, okso, amino, alkoksy, karboksy, heterocyklyl, hydroksyl og halogen. [004] Betegnelsen "alkynyl" angir en umettet forgrenet, rettkjedet eller cyklisk monovalent hydrokarbonrest som har minst én karbon-karbon trippelbinding, avledet ved fjerning av ett hydrogenatom fra ett enkelt karbonatom på et moderalkyn. Typiske alkynylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, etynyl; propynyler så som prop-1-yn-1 yl, prop-2-yn-1-yl, etc.; butynyler så som but-1-yn-1-yl, but-1-yn-3-yl, but-3-yn-1-yl, etc.; og lignende. I noen utførelsesformer er alkynylene substituert med én til fem, fortrinnsvis én til tre grupper omfattende, men ikke begrenset til, okso, amino, alkoksy, karboksy, heterocyklyl, hydroksyl og halogen. [00] Betegnelsen "heteroaryl" angir en monovalent heteroaromatisk rest avledet ved fjerning av ett hydrogenatom fra ett enkelt atom i det moder-heteroaromatiske ringsystem. Typiske heteroarylgrupper omfatter monocykliske og bicykliske systemer hvor én eller begge ringer er heteroaromatiske. Heteroaromatiske ringer kan inneholde 1-4 heteroatomer valgt fra O, N og S. Eksempler omfatter men er ikke begrenset til, rester avledet fra karbazol, imidazol, indazol, indol, indolizin, isoindol, isokinolin, isotiazol, isoksazol, naftyridin, oksadiazol, oksazol, purin, pyrazin, pyrazol, pyridazin, pyridin, pyrimidin, pyrrol, pyrrolizin, kinazolin, kinolin, kinolizin, kinoksalin, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofen, triazol, xanthen og lignende. I noen utførelsesformer er "heteroaryl" substituert. For eksempel kan "heteroaryl" være substituert med, f.eks. eventuelt substituert C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, halogen, hydroksyl, -CN, -C(O)OH, -C(O)O-C 1-4 alkyl, - C(O)NR R"-OR, -SR -C(O)R, -N(R )(R"), -S(O) 2 -R og - S(O) 2 -N(R )(R"), hvor R og R" uavhengig er valgt fra H, C 1-6 -alkyl, aryl, heteroaryl og/eller heterocyklyl. [006] Betegnelsen "aryl," som anvendt her angir aromatiske grupper omfattende et stabilt seks-leddet monocyklisk eller ti-leddet bicyklisk eller fjorten-leddet tricyklisk aromatisk ringsystem som består av karbonatomer. Eksempler på arylgrupper

18 omfatter, men er ikke begrenset til, fenyl eller naftalenyl. I noen utførelsesformer er "aryl" substituert. For eksempel kan "aryl" være substituert med, f.eks. eventuelt substituert C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, halogen, hydroksyl,-cn, -C(O)OH, - C(O)O-C 1-4 alkyl, -C(O)NR R", -SR, -OR, -C(O)R, -N(R )(R"), -S(O) 2 -R og - S(O) 2 - N(R )(R"), hvor R og R" uavhengig er valgt fra H, C 1-6 -alkyl, aryl, heteroaryl og/eller heterocyklyl. [007] Betegnelsen "heterocyklyl" eller "heterocyklisk gruppe" er et 3- til 8-leddet mettet eller delvis mettet enkelt eller kondensert ringsystem som består av karbonatomer og fra 1 til 6 heteroatomer valgt fra N, O og S. Heterocyklylgruppen kan være tilknyttet hvilket som helst heteroatom eller karbonatom som resulterer i dannelsen av en stabil struktur. Eksempel på heterocyklylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, 2-imidazolin, imidazolidin; morfolin, oksazolin, 2-pyrrolin, 3- pyrrolin, pyrrolidin, pyridon, pyrimidon, piperazin, piperidin, indolin, tetrahydrofuran, 2-pyrrolin, 3-pyrrolin, 2-imidazolin, 2-pyrazolin, indolinon. I noen utførelsesformer er "heterocyklyl" eller "heterocyklisk gruppe" uavhengig substituert. For eksempel kan "heterocyklyl" eller "heterocyklisk gruppe" være substituert med, f.eks. eventuelt substituert C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, halogen, hydroksyl, -CN, -C(O)OH, - C(O)O-C 1-4 alkyl, -C(O)NR R" -OR, -SR -C(O)R, -N(R )(R"), -S(O) 2 -R og -S(O) 2 -N(R )(R"), hvor R og R" uavhengig er valgt fra H, C 1-6 -alkyl, aryl, heteroaryl og/eller heterocyklyl. [008] Betegnelsen "okso" anvendt alene eller som del av en substituentgruppe angir en O= til enten et karbon eller et svovelatom. For eksempel er ftalimid og sakkarin eksempler på forbindelser med oksosubstituenter. [009] Betegnelsen "cis-trans isomer" angir stereoisomeriske olefiner eller cykloalkaner (eller hetero-analoger) som avviker i stillingene av atomer (eller grupper) i forhold til et referanseplan: i cis-isomer er atomene på samme side; i transisomer er de på motsatte sider. [0060] Betegnelsen "substituert" angir en rest hvor ett eller flere hydrogenatomer er hver uavhengig erstattet med samme eller forskjellig substituent(er). [0061] Med referanse til substituenter betyr betegnelsen "uavhengig" at når mer enn én av slike substituenter er mulig kan slike substituenter være like eller forskjellige. [0062] Betegnelsen "preparat" omfatter et produkt omfattende de spesifiserte bestanddeler i spesifiserte mengder, så vel som hvilket som helst produkt som resultater, direkte eller indirekte, fra kombinasjoner av de spesifiserte bestanddeler i de spesifiserte mengder. [0063] Betegnelsen "individ" som anvendt her, angir et dyr, fortrinnsvis et pattedyr, mest foretrukket et menneske, som er underlagt behandling, observasjon eller forsøk.

19 [0064] Definisjonen av hvilken som helst substituent eller variabel i en spesiell lokasjon i et molekyl vil være uavhengig av dens definisjoner andre steder i samme molekyl. Det vil forstås at substituenter og substitusjonsmønstere på forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan velges av en fagmann på området for å gi forbindelser som er kjemisk stabile og som lett kan syntetiseres ved teknikker kjent på området så vel som de metoder angitt her. [006] Betegnelsen "invers agonist" som anvendt her angir forbindelser eller substanser som har evnen til å redusere det konstitutive nivå av reseptoraktivering i fravær av en agonist istedenfor bare å blokkere aktiveringen fremkalt av agonistbinding på reseptoren. [0066] Metabolske lidelser, sykdommer eller tilstander omfatter, men er ikke begrenset til, diabetes, fedme og assosierte symptomer eller komplikasjoner derav. De omfatter slik tilstansder som IDDM (insulin-avhengig diabetes mellitus), NIDDM (ikke insulin-avhengig diabetes mellitus), IGT (svekket glukosetoleranse), IFG (svekket fastende glukose), Syndrom X (eller metabolsk syndrom), hyperglykemi, forhøyet blod glukosenivå og insulinresistens. En tilstand så som IGT eller IFG er også kjent som en "prediabetisk tilstand." [0067] Metoder er kjent på området for å bestemme effektive doser for terapeutiske og profylaktiske formål for de beskrevne farmasøytiske preparater eller de beskrevne medikamentkombinasjoner, hvorvidt disse er formulert i samme preparat eller ikke. For terapeutiske formål betyr betegnelsen "terapeutisk effektiv mengde" som anvendt her, en mengde av hver aktive forbindelse eller farmasøytiske middel, alene eller i kombinasjon, som fremkaller den ønskede biologiske eller medisinske respons i et vevsystem, dyr eller mennekse som ønskes av en forsker, veterinær, medisinsk doktor eller andre klinikere, som omfatter lindring av symptomene på sykdommen eller lidelsen som behandles. For profylaktiske formål (dvs. hemmende begynnelse eller progresjon av en lidelse) angir betegnelsen "terapeutisk effektiv mengde" den mengde av hver aktive forbindelse eller farmasøytiske middel, alene eller i kombinasjon, som behandler eller hemmer i et individ begynnelse eller progresjon av en lidelse som ønskes av en forsker, veterinær, medisinsk doktor eller andre klinikere. Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse kombinasjoner av to eller flere medikamenter hvor, for eksempel (a) hvert medikament blir administrert i en uavhengig terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde; (b) minst ett medikament i kombinasjonen blir administrert i en mengde som er sub-terapeutisk eller subprofylaktisk hvis administrert alene, men som er terapeutisk eller profylaktisk når administrert i kombinasjon med den andre eller ytterligere medikamenter ifølge oppfinnelsen; eller (c) begge (eller flere) medikamenter blir administrert i en mengde

20 19 1 som er sub-terapeutisk eller sub-profylaktisk hvis administrert alene, men terapeutisk eller profylaktisk når administrert sammen. [0068] Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" angir ikke-toksiske farmasøytisk akseptable salter (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 1-217; J. Pharm.Sci., 1997 (Jan), 66, 1, 1). Andre salter velkjent for de på området kan imidlertid være anvendelige ved fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse eller av deres farmasøytisk akseptable salter. Representative organiske eller uorganiske syrer omfatter, men er ikke begrenset til, saltsyre, bromhydrogensyre, hydriod syre, perklorsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, mandelsyre, metansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, oksalsyre, pamoinsyre, 2-naftalensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cykloheksanesulfaminsyre, salicylsyre, sakkarinsyre eller trifluoreddiksyre. Representative organiske eller uorganiske baser omfatter, men er ikke begrenset til, basiske eller kationiske salter så som benzatin, klorprokain, cholin, dietanolamin, etylendiamin, meglumin, prokain, aluminium, kalsium, litium, magnesium, kalium, natrium og sink. B) Forbindelser [0069] Representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er listet opp i Tabell I nedenfor:

21 Tabell I 1 trifluormetyl-benzonitril STRUKTUR FORBIND. NAVN 4-{2-metoksy-4-[3-(2- morfolin-4-yl-etyl)-2,4- diokso-tiazolidin-- ylidenemetyl]-fenoksy}-3-4-{4-[3-(2-dimetylamino- 2 etyl)-2,4-diokso-tiazolidin-- ylidenemetyl]-2-metoksy- fenoksy}-3-trifluormetyl- benzonitril 4-{4-[2,4-diokso-3-(2- pyrrolidin-1-yl- 3 etylytiazolidin-- ylidenemetyl]-2-metoksy- 4 trifluormetyl-benzonitril fenoksy}-3-trifluormetyl- benzonitril 4-(2-metoksy-4-{3-[2-(4- metylpiperazin-1-yl)-etyl]- 2,4-dioksotiazolidin-- ylidenemetyl}-fenoksy)-3-4-{4-[3-(2-dimetylamino- etyl)-2,4-diokso- tiazolidin--ylidenemetyl]- 2-fluor-fenoksy}-3- trifluormetyl-benzonitril

22 {2-fluor-4-[3-(2- morfolin-4-yl-etyl)-2,4- diokso-tiazolidin-- ylidenemetyl]-fenoksy}-3- trifluormetyl-benzonitril 4-{4-[3-(2-dietylamino- etyl)-2,4-diokso-tiazolidin- -ylidenemetyl]-2- metoksy-fenoksy}-3- trifluormetyl-benzonitril 8 4-{4-[3-(2-Imidazol-1-yl- etyl)-2,4-diokso-tiazolidin- -ylidenemetyl]-2- metoksy-fenoksy}-3- trifluormetyl-benzonitril 9 4-{4-[2,4-diokso-3-(2- piperidin-1-yl-etyl)- tiazolidin--ylidenemetyl]- 2-metoksy-fenoksy}-3 trifluormetyl-benzonitril 4-{4-[2,4-diokso-3-(2- pyrazol-1-yl-etyl)-tiazolidin- -ylidenemetyl]-2-metoksy- fenoksy}-3- trifluormetyl-benzonitril

23 {4-[2,4-diokso-3-(2- [1,2,4]triazol-1-yl-etyl)- tiazolidin-- ylidenemetyl]-2-metoksyfenoksy}-3-trifluormetylbenzonitril 12 4-{4-[3-(2-azepan-1-yl- etyl)-2,4-diokso-tiazolidin-- ylidenemetyl]-2-metoksy- fenoksy}-3- trifluormetyl-benzonitril 13 4-{4-[2,4-diokso-3-(2- pyrrol-1-yl-etyl)-tiazolidin-- ylidenemetyl]-2-metoksy- fenoksy}-3- trifluormetyl-benzonitril 14 4-{4-[2,4-diokso-3-(2- pyrrolidin-1-yl-etyl)- tiazolidin--ylidenemetyl]- 2-fluor-fenoksy}-3- trifluormetyl-benzonitril C) Syntese [0070] Oppfinnelsen tilveiebringer syntesemetoder for de beskrevne forbindelser i henhold til tradisjonelle organiske syntesemetoder så vel som matriks- eller kombinatoriske syntesemetoder. Skjema 1 beskriver foreslåtte synteseveier. Ved anvendelse av skjemaet, retningslinjene nedenfor og eksemplene, kan en fagmann på området utvikle analoge eller lignende metoder for en gitt forbindelse som er innenenfor omfanget av oppfinnelsen. Disse metoder er representative synteseskjemaer men er ikke ment å begrense omfanget ifølge oppfinnelsen.

24 [0071] Hvor forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har minst ett chiralt senter kan de følgelig eksistere som enantiomerer. Hvor forbindelsene har to eller flere chirale sentere kan de i tillegg eksistere som diastereomerer. Hvor prosessene for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen gir opphav til blandinger av stereoisomerer kan disse isomerer separeres ved konvensjonelle metoder så som preparativ kromatografi. Forbindelsene kan fremstilles i racemisk form eller som individuelle enantiomerer eller diasteromerer enten ved stereospesifikk syntese eller ved separasjon. Forbindelsene kan for eksempel separeres til deres komponentenantiomerer eller diastereomerer ved standard teknikker så som dannelsen av stereoisomere par ved saltdannelse med en optisk aktiv base, fulgt av fraksjonell krystallisasjon og regenerering av den frie syren. Forbindelsene kan også separares ved dannelse av stereoisomere estere eller amider fulgt av kromatografisk separasjon og fjerning av det chirale hjelpestoffet. Alternativt kan forbindelsene separares ved anvendelse av en chiral HPLC-kolonne. Det skal forstås at alle stereoisomerer, racemiske blandinger, diastereomerer, geometriske isomerer og enantiomerer derav omfattes av omfanget av foreliggende oppfinnelse. [0072] Videre kan noen av de krystallinske former av forbindelsene eksistere som polymorfe former og som sådanne omfattet av foreliggende oppfinnelse. I tillegg kan noen av forbindelsene danne solvater med vann (dvs. hydrater) eller vanlige organiske løsningsmidler og slike solvater er også tilsiktet å være omfattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. [0073] Eksempler på de beskrevne synteseveier omfatter Skjema 1 og Eksemplene 1 til 4. Forbindelser analoge med målforbindelsene i disse eksemplene kan fremstilles i henhold til lignende synteseveier. De beskrevne forbindelser er anvendelige som farmasøytiske midler som beskrevet her. [0074] Forkortelser eller akronymer som anvendes omfatter: AIBN (2,2 -Azobisisobutyronitril) Boc (tert butylkarbamat) BOP (Benzotriazol-1-yloksy)tris(dimetylamino)fosfoniumheksfluorfosfat) BuLi (butyllitium) DIBAL-H (Diisobutylaluminiumhydrid) DMAP (4-(dimetylamino)pyridin) DME (Etylenglykoldimetyleter) DMF (dimetylformamid) 3 DMPU (1,3-dimetyl-3,4,,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon) DMSO (metylsulfoksid)

25 24 EDC (N-(3-dimetylaminopropyl)-N -etylkarbodiimid) EDCI (1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid) Et (etyl) EtOAc (etylacetat) t eller timer (time(er)) HATU (O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N,N -tetrametyluroniumheksafluorfosfat) HMPA (Heksametylfosforamid) HOBt (1-hydroksybenzotriazolmonohydrat) LCMS (høy trykk væskekromatografi med massespektrometer) LDA (Litiumdiisopropylamid) LHMDS (litiumheksametyldisilazid) Me (metyl) Mg (milligram) MOM (Metoksymetyl) 1 NaHMDS (natriumheksametyldisilazid) NaOtBu (natrium tert-butoksid) NBS (N-bromsuccinimid) NMP (N-metylpyrrolidinon) rt eller RT (romtemperatur) SPE (fastfase ekstraksjon) TBTU (O-benzotriazol-1-yl-N,N,N,N -tetrametyluroniumheksafluorfosfat) TEMPO (2,2,6,6-tetrametyl-1-piperdinyloksy, fri rest) TFA (trifluoreddiksyre) THF (tetrahydrofuran) 2 TLC (tynnskiktskromatografi)

26 2 Generell oversikt [007] Skjema 1 1 [0076] Forbindelsene med formel I, hvor n, X, R 1,R 2,R 3,R 4,R og R 6 er som definert her, kan syntetiseres som beskrevet ved den generelle syntesevei illustrert i Skjema 1. Behandling av et passende hydoksybenzaldehyd II og arylfluorid III, som begge er enten kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer, med en base så som K 2 CO 3 i et løsemiddel så som DMF ved en temperatur fortrinnsvis mellom 2- C gir fenoksyaldehydet IV. Knoevenagelomsetning av aldehyd IV med det cykliske dionet V i nærvær av en katalytisk mengde base så som piperidin og en syre så som benzosyre gir det fenoksycykliske dionet VI. Knoevenagel-reaksjon blir typisk utført i et aprotisk løsningsmiddel så som toluen ved en temperatur forfortrinnsvis mellom 0-0 C. Reaksjonen mellom aldehydet IV og det cykliske dionet V kan også utføres med en base så som natriumacetat i et løsemiddel så som acetonitril ved en temperatur fortrinnsvis mellom 0- C eller i nærvær av ammoniumacetat i eddiksyre ved en temperatur fortrinnsvis mellom 0- C. Behandling av dionet VI med et passende amin VII, hvor LG er en utgående gruppe så som klorid, bromid, jodid eller mesylat i nærvær av en base så som K 2 CO 3 i

27 26 et løsningsmiddel så som DMF ved en temperatur fortrinnsvis mellom 2- C gir forbindelsene med formel I. Eksempler Eksempel 1 4-{2-metoksy-4-[3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-2,4-diokso-tiazolidin-- ylidenemetyl]-fenoksy}-3-trifluormetyl-benzonitril [0077] A. 4-(4-formyl-2-metoksy-fenoksy)-3-trifluormetyl-benzonitril 1 [0078] En løsning av vanillin (1,6 g,,86 mmol) og 4-fluor-3-trifluormetylbenzonitril (,26 mmol) i DMF (1 ml) ble behandlet med K 2 CO 3 (2,83 g, 21,72 mmol) og blandingen ble oppvarmet i et oljebad ved 80 C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc og H 2 O. Denorganiskefasenblevasketmedvann(3x),tørketoverNa 2 SO 4 og konsentrert i vakuum. Silikagel kromtagrafi (EtOAc/heksaner) ga tittelforbindelsen. 1H NMR (400 Hz, CDCl 3 1H), 6,7 (d, 1H), 3,83 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1] + 322,1 (beregnet for C 16 H 11 F 3 NO 3, 322,06). B. 4-[4-(2,4-diokso-tiazolidin--ylidenemetyl)-2-metoksy-fenoksy]-3- trifluormetyl-benzonitril 2 [0079] Tiazolidin-2,4-dion (2, g, 21,79 mmol) og 4-(4-formyl-2-metoksy-fenoksy)- 3-trifluormetyl-benzonitril (21,79 mmol) ble oppløst i toluen ( ml) og behandlet med benzosyre (3,27 mmol) og piperidin (2,83 mmol). Kolben ble utstyrt med en Dean-Stark felle og reaksjonen ble tilbakeløpskokt i et 1 C olje bad i 12 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble produktet oppsamlet ved filtrering og utgnidd med heksaner, hvilket gir tittelforbindelsen. 1 8,32 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H),

28 27 6,90 (d, 1H), 3,77 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1] + 421,0 (beregnet for C 19 H 12 F 3 N 2 O 4 S, 421,04). C. 4-{2-metoksy-4-[3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-2,4-diokso-tiazolidin-- ylidenemetyl]-fenoksy}-3-trifluormetyl-benzonitril 1 Eksempel 2 [0080] En løsning av 4-[4-(2,4-diokso-tiazolidin--ylidenemetyl)-2-metoksyfenoksy]-3-trifluormetyl-benzonitril (40 mg, 0,09 mmol) og 4-(2-klor-etyl)-morfolin (0,09 mmol) i DMF (1, ml) ble behandlet med K 2 CO 3 (33 mg, 0,24 mmol) og oppvarmet til 80 C i en aluminium oppvarmningsblokk. Etter 12 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc ( ml) og H 2 O ( ml). Den organiske fasen ble vasket med H 2 O(2xml),tørketoverNa 2 SO 4 og konsentrert i vacuum. Silikagel kromatografi (MeOH/CH 2 Cl 2 ) ga tittelforbindelsen. 1 H NMR (400 Hz, CDCl 3 (d,1h),3,90(t,2h),3,82(s,3h),3,67(bs,4h),2,64(t,2h),2,1(bs,4h);lc/ms (m/z) [M+1] + 34,2 (beregnet for C 2 H 23 F 3 N 3 O S, 34,12). 4-{4-[3-(2-dimetylamino-etyl)-2,4-diokso-tiazolidin--ylidenemetyl]-2- metoksy-fenoksy}-3-trifluormetyl-benzonitril [0081] 2 Eksempel 3 [0082] Tittelforbindelsen ble fremstilt i det vesentlige som beskrevet i Eksempel 1C bortsett fra at (2-klor-etyl)-dimetylamin ble anvendt isteden for 4-(2-kloretyl)- morfolin. 1 H NMR (400 Hz, CDCl 3 (m, 3H), 6,78 (d, 1H), 3,90 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,61 (bt, 2H), 2,31 (bs, 6H); LC/MS (m/z) [M+1] + 492,1 (beregnet for C 23 H 21 F 3 N 3 O 4 S, 492,11). 4-{4-[2,4-diokso-3-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-tiazolidin--ylidenemetyl]-2- metoksy-fenoksyl}-3-trifluormetyl-benzonitril