Tittel: Syntese av fosforestere

Transkript

1 V18NO00 EP Tittel: Syntese av fosforestere

2 1 Beskrivelse Foreliggende oppfinnelse omhandler en fremgangsmåte for fremstillingen av fosforestere, samt utvalgte forbindelser. Syntesebyggesteinen syn-glysero-3-fosfokolin (GPC) er et viktig forstadium for syntesen av enantiomer-rene fosfolipider: 1 syn-glysero-3-fosfokolin Slik utgjør GPC for eksempel et viktig mellomtrinn for syntesen av farmasøytisk relevante lipider og lipoider. Dessuten blir denne substansen anvendt som medikament for behandlingen av alzheimerpasienter, siden GPC åpenbart utøver en normaliserende effekt på skadet nervevev. Totalsynteser på GPC er kjent. I WO 07/14476 blir det beskrevet en fremgangsmåte for fremstillingen av GPC med hjelp av en reaksjon av fosfokolinklorid med R-(+)-glysidol. EP A1 viser en fremgangsmåte for fremstillingen av GPC, hvori først isopropyliden-glyserol reagerer med 2-klor-2-oksa-3,3,2-dioksofosfolan. Etter reaksjonen med trimetylamin og hydrolyse av det oppnådde produktet blir det oppnådd GPC. På tross av disse kjente syntesefremgangsmåtene blir GPC vanligvis utvunnet i stor skala fra sojabønne/hønseegg lecitiner. Åpenbart er isoleringen fra naturlige kilder mer kostnadsgunstig enn de kjente totalsyntetiske variantene. Oppgave ved foreliggende oppfinnelse er derfor tilveiebringelsen av en alternativ syntesemetode for fremstillingen av fosforestere. Gjenstand ifølge foreliggende oppfinnelse er derfor en fremgangsmåte for fremstillingen av en forbindelse med formel I 2 hvori R1, R2, R3 i hvert tilfelle uavhengig av hverandre står for a) heteroaromater med formel II 3 hvori (-X-Y-) står for -CH-CH-CH-, -Z-CH-CH-, -CH-Z-CH-, -CH-CH-Z-, -CH-Z-, -Z-CH- eller -Z-Z-,

3 2 1 hvori Z i hvert tilfelle uavhengig av hverandre blir valgt slik fra gruppen O, S, N, NH, at det resulterer et aromatisk system, b) -OR4, hvori R4 står for en rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1- C-atomer, en rettkjedet eller forgrenet alkenyl med 2- C-atomer og én eller flere dobbeltbindinger, en rettkjedet eller forgrenet alkynyl med 2- C-atomer og én eller flere trippelbindinger, en mettet, delvis eller fullstendig umettet cykloalkyl med 3-24 C-atomer, som kan være substituert med alkylgrupper med 1-6 C-atomer, hvori R4 kan være substituert med substituenter så som -OR 1, -NR 1 2, -CN, -C(O)NR 1 2, -COOR 1, -C(=O)R 1, -SO 2 NR 1 2 eller aromater, som eventuelt er forsynt med vanlige beskyttelsesgrupper og hvori ett eller flere C-atomer kan være erstattet med heteroatomer, hvori R 1 står for H, C 1 - til C 6 -alkyl, C 3 - til C 7 -cykloalkyl, usubstituert eller substituert fenyl, c) -O -, kjennetegnet ved at i et første trinn blir fosforoksyklorid omsatt med en N-holdig heteroaromat og i etterfølgende trinn blir heteroaromatene eventuelt i det minste delvis substituert ved forbindelser med OH-funksjoner. Foretrukket er en fremgangsmåte hvori forbindelsen med formel I er utvalgt fra formlene Ia, Ib, Ic, Id og le 2 hvori R og R6 i hvert tilfelle uavhengig av hverandre og uavhengig av R4 står for en rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1- C-atomer, en rettkjedet eller forgrenet alkenyl med 2- C-atomer og én eller flere dobbeltbindinger, en rettkjedet eller forgrenet alkynyl med 2- C-atomer og én eller flere trippelbindinger, en mettet, delvis eller fullstendig umettet cykloalkyl med 3-24 C-atomer, som kan være substituert med alkylgrupper med 1-6 C-atomer, hvori R og R6 kunne være substituert med substituenter så som -OR 1, -NR 1 2, -CN, -C(O)NR 1 2, - COOR 1, -C(=O)R 1, -SO 2 NR 1 2 eller aromater, som eventuelt er forsynt med vanlige beskyttelsesgrupper og hvori ett eller flere C-atomer kan være erstattet ved heteroatomer, hvori R 1 står for H, C 1 - til C 6 -alkyl, C 3 - til C 7 -cykloalkyl, usubstituert eller substituert fenyl,

4 3 1 2 og hvori restene X, Y og R4 har betydningen som definert på forhånd. En rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1- C-atomer er for eksempel metyl, etyl, isopropyl, propyl, butyl, sek.-butyl eller tert.-butyl, videre også pentyl, 1-, 2- eller 3- metylbutyl, 1,1-, 1,2- eller 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, heksyl, heptyl, 1-etyl-pentyl, oktyl, 1-etyl-heksyl, nonyl, dekyl, undekyl, dodekyl, tridekyl, tetradekyl, pentadekyl, heksadekyl, heptadekyl, oktadekyl, nonadekyl eller eikosyl. En rettkjedet eller forgrenet alkenyl med 2 til C-atomer, hvori også flere dobbeltbindinger kan finnes, er for eksempel allyl, 2- eller 3-butenyl, isobutenyl, sek.- butenyl, videre 4-pentenyl, iso-pentenyl, heksenyl, heptenyl, oktenyl, -C 9 H 17, -C H 19 til -C H 39 ; fortrinnsvis allyl, 2- eller 3-butenyl, isobutenyl, sek.-butenyl, videre foretrukket er 4-pentenyl, iso-pentenyl eller heksenyl. En rettkjedet eller forgrenet alkynyl med 2 til C-atomer, hvori også flere trippelbindinger kan finnes, er for eksempel etynyl, 1- eller 2-propynyl, 2- eller 3-butynyl, videre 4-pentynyl, 3-pentynyl, heksynyl, heptynyl, oktynyl, -C 9 H 1, -C H 17 til -C H 37, fortrinnsvis etynyl, 1- eller 2-propynyl, 2- eller 3-butynyl, 4-pentynyl, 3-pentynyl eller heksynyl. Mettede eller delvis eller fullstendig umettede cykloalkylgrupper med 3-24 C- atomer er derfor cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, fenyl, cykloheptenyl, som kunne være substituert med C 1 - til C 6 -alkylgrupper. Blant fullstendig umettede substituenter blir det i betydningen av foreliggende oppfinnelse også forstått aromatiske substituenter. Eksempler på dette er benzyl, fenyl, fenyletyl, fenylpropyl, fenylbutyl, fenylpentyl eller fenylheksyl. Foretrukket er restene R4, R og R6 uavhengig av hverandre utvalgt fra gruppen omfattende hydrokarbonrester, som eventuelt kunne være substituert med én eller flere OH-funksjoner, sukkerrester, aminosyrerester eller nukleinsyrerester. Spesielt foretrukket er restene R4, R og R6 uavhengig av hverandre utvalgt fra 3 I det første trinnet av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir fosforoksyklorid omsatt med en N-holdig heteroaromat. Heteroaromatene kan for eksempel være utvalgt fra gruppen som omfatter eller Omsetningen i det første trinnet av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skjer foretrukket i et aprotisk løsemiddel. Spesielt foretrukket er et løsemiddel utvalgt fra gruppen som omfatter acetonitril, eddiksyreetylester, dioksan, tetrahydrofuran, tetrametylsilan, dimetylformamid,

5 4 1 2 dimetylsulfoksid, aceton, dietyleter, metyl-tert-butyleter, cykloheksan, dimetylacetamid, sulfolan, N-metyl-pyrrolidon eller diklormetan. Helt spesielt foretrukket handler det ved løsemidlet om tetrahydrofuran. Dessuten skjer omsetningen i det første trinnet av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen foretrukket i nærvær av en N-holdig base, så som for eksempel ammoniakk, primære, sekundære eller tertiære aminer. Spesielt foretrukket handler det om en base utvalgt fra tertiære alkylaminer. Helt spesielt foretrukket er den nitrogenholdige basen diisopropyletylamin (Hünigbase) eller trietylamin. Særlig foretrukket er den nitrogenholdige basen trietylamin. Omsetningen i det første trinnet av den beskrevne fremgangsmåten skjer ved romtemperatur eller under kjøling. Fortrinnsvis skjer omsetningen ved T > 0 C. Spesielt foretrukket skjer reaksjonen mellom og 0 C. I de etterfølgende trinnene av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan heteroaromatene bli delvis eller fullstendig substituert ved forbindelser med OHfunksjoner. Foretrukket handler det ved forbindelsene med OH-funksjoner om biomolekyler eller biomolekylderivater. Spesielt foretrukket er forbindelser utvalgt fra gruppen omfattende monoalkoholer, dioler, trioler, tetraoler, sukker, polyoler, aminosyrer som inneholder OH-gruppe eller nukleinsyrer som inneholder OH-gruppe. Helt spesielt foretrukket er glyserol- eller kolinderivater, særlig kolintosylat eller isopropylidenglyserol. Omsetningen med forbindelse som inneholder OH-grupper kan skje ved romtemperatur eller redusert temperatur. Fortrinnsvis skjer omsetningen ved T < 0 C, særlig foretrukket ved T < -2 C. Videre kan det ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skje et siste syntesetrinn, hvori det blir fremstilt en forbindelse Id, idet en gruppe 3 blir hydrolysert ved ph 7. De respektive produktene i de enkelte foregående beskrevne trinnene kan i hvert tilfelle bli isolert som mellomprodukter. Alternativt kan syntesen skje som ett-karssyntese. Foretrukket er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge formel I i en ett-kars-syntese. Spesielt foretrukket er en fremgangsmåte som tidligere beskrevet, kjennetegnet ved at det ved de N-holdige aromatene handler om og i det første trinnet blir det fremstilt en forbindelse

6 . Særlig foretrukket er en fremgangsmåte, kjennetegnet ved at det ved forbindelsen ifølge formel I handler om syn-glysero-3-fosfokolin. Med hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen lar det seg dermed fremstille syn-glysero-3-fosfokolin. Dette blir anskueliggjort i skjema 1: 1 Skjema 1 Utgangspunkt for denne syntesen er omsetningen av fosforoksyklorid (III) i nærvær av trietylamin med triazol (IV) til fosforyleringsreagensen (V), som in situ reagerer selektivt med den chirale syntesebyggesteinen (VI) til monoesteren (VII). Deretter blir kolintosylat (VIII) tilsatt og det oppstår adduktet (IX), som påfølgende i tre enkle trinn blir overført til det ønskede sluttproduktet GPC (X). Mellomproduktene av denne syntesen kan i hvert tilfelle bli isolert eller alternativt kan reaksjonssekvensen skje som ett-kars-syntese. Det er derved fordelaktig at det ved reagensen (V) handler om en svært mild fosforyleringsreagens. Anvender man POCl 3 direkte, så oppnår man et mangfold av nedbrytningsprodukter. Den chirale syntesebyggesteinen (VI) er svært syreømfintlig og ikke egnet for en direkte omsetning med POCl 3. Anvendelsen av en forbindelse med formel (reagens V) som fosforyleringsreagens er derfor likeledes gjenstand ifølge foreliggende oppfinnelse. Med hjelp av syntesen presentert her kan det dessuten over alle trinnene oppnås utbytter på omkring 70 til over 90 %.

7 6 En videre fordel består i det, at høy-ren, krystallinsk GPC kan bli utvunnet. En videre gjenstand ifølge foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med Formel I som tidligere beskrevet, kjennetegnet ved at forbindelsen er utvalgt fra Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli fremstilt med hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen og egner seg for eksempel som verdifulle mellomtrinn ved syntesen av farmasøytiske virkestoffer. Ytterligere forbindelser som kan fremstilles med hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er for eksempel forbindelsene med formlene (1) til (): 1 Kolesterylfosfokolin (1) er en forbindelse kjent fra litteraturen (Gotoh et al. Chemistry & Biodiversity 06, 3, 198-9). Den amfifile substansen (1) har åpenbart en sterk innvirkning på dannelsesdynamikken for liposomer. Forbindelsene med formlene (2) til () kan tjene som verdifulle utgangsmaterialer ved syntesen av de forskjelligste forbindelser og er derfor likeledes gjenstand ifølge foreliggende oppfinnelse. Forbindelsen med formel (2) åpner for eksempel med hjelp av "klikk-kjemien" innført av Sharpless, en målrettet funksjonalisering av det terminale alkynet.

8 Det ortogonalt beskyttede serin-derivatet med formel (3) kan for eksempel ved målrettet funksjonalisering bli direkte omsatt til nye lipider eller lipoider. Forbindelser med formel (4) muliggjør tilveiebringelsen av konformativt begrensede cyklopentanoid-analoger av lipider. Etter omdannelse av forbindelsen (4) f.eks. til et diol-derivat kan en slik tenke seg fremstillingen av et mangfold av nye lipidforbindelser. Det umettede fytyl-derivatet () kan likeledes tjene som bygge-blokk for et mangfold av nye eterlipider. De følgende utførelseseksemplene skal belyse oppfinnelsen, uten å begrense den. Oppfinnelsen kan utføres tilsvarende i hele det krevede området. Ved å gå ut fra eksempelet lar det seg også avlede mulige varianter. Så er kjennetegnene og betingelsene for reaksjonene beskrevet i eksemplet også anvendbare på andre reaksjoner, som ikke er oppført i detalj, men som faller inn under beskyttelsesområdet for kravene. Eksempler: Eksempel 1: syntese av glysero-fosfokolin (GPC) Ansats: 2,83 g isopropylidenglyserol 29,94 g fosforoksyklorid 9,31 g trietylamin + g 40, g triazol + 2 g 00 ml THF (tørr) 3,79 g kolintosylat 0 ml H 2 O 0 ml 70 % metanol/vann 0 ml 0,1 n HCl 900 g blandet sjikt ionebytter Amberlite høy-ren (Fa. Roth) 400 ml etanol (absolutt) 1 g (NH 4 ) 2 MoO 4 mg Ce(IV)SO 4 % H 2 SO 4 I en 2 l-glassapparatur blir det under argon innledende introdusert 40, g (0,64 mol) triazol i 400 ml THF, tilsatt 9,31 g (0,64 mol) trietylamin og rørt min ved - C. Så blir 29,94 g (0,194 mol) fosforoksyklorid i 0 ml THF (tørr) dråpevis tilsatt over et tidsrom på min. Temperaturen skulle i løpet av tilsatsen ikke stige over C. Påfølgende blir suspensjonen rørt enda 2 h ved C. De utfelte krystallene blir filtrert, filtratet avkjølt til - C og så blir 2,83 g (0,19 mol) isopropylidenglyserol, løst i 0 ml THF, tilsatt dråpevis over et tidsrom på 1 h. Temperaturen blir holdt under 0 C i løpet av tilsatsen. Deretter blir det rørt enda h ved 0 C- C. Påfølgende blir 3,79 g mortet og tørket kolintosylat innført over et tidsrom på min og suspensjonen rørt enda 24 h ved

9 8 1 romtemperatur. Etter tilsats av 0 ml H 2 O rører man enda h ved romtemperatur og lar ansatsen stå over natten ved 4 C. Bunnfallet blir filtrert og løsningen redusert i vakuum til %. 0 ml 70 % metanol/vann blir tilført og ph-verdien innstilt med 0,1 n HCl til 2. Påfølgende blir løsningen rørt over natten. Deretter blir løsningen behandlet med blandet sjikt ionebytter (3x0 g) og rengjøringen tynnsjiktkromatografisk (Merck Silicagel 60F 24 ) kontrollert (eluent 70 % metanol/vann, R f -verdi GPC = 0,2). Sprayreagens: (NH 4 ) 2 MoO 4 (1 g) og Ce(IV)SO 4 ( mg) blir løst i ml % H 2 SO 4. Etter sprayingen av platene blir de varmet opp til -0 C. På denne måten blir fosforforbindelser farget blå. Etter behandlingen med ionebytter blir blandingen redusert på rotasjonsfordamper, til det oppstår en klar, viskøs olje. Ved flere gangers reduksjon med etanol ved 0 C i rotasjonsfordamperen oppstår det først en krystallgrøt, som etter tørking i oljepumpevakuum utkrystalliseres fullstendig. Utbytte: 22 g (4 %) spredningsdyktige, ekstremt hygroskopiske, fargeløse krystaller (X ifølge skjema 1). 1 H- og 31 P NMR-Spektra: Bruker Avance 00 (DRX) spektrometer ( 1 H- Resonansfrekvens 00 MHz); løsemiddel, i tilfelle det ikke er angitt noe annet, CDCl 3 ; Referansesubstans 1 H NMR: Tetrametylsilan som intern standard, 31 P NMR: fosforsyre i D 2 O som ekstern standard. 1 H NMR for produktet glysero-fosfokolin (X) i DMSO:,60 ppm s, 4,93 ppm s, 4,0 ppm s, 3,6-3,71 ppm m, 3,47-3,3 ppm m, 3,13 ppm s. Tabell 1 viser karakteristiske 31 P NMR-signaler av eksempelvis utvalgte forbindelser, som er blitt fremstilt ifølge fremgangsmåten over: Tabell 1: 31 P NMR-signaler for enkelte fosforsyreestere Forbindelse (ifølge skjema 1) 31 P NMR-Signal (ppm) V -22,8 VII -12,2 IX -6,7 X 0,04 2 Eksempel 2: syntese av kolesterylfosfokolin I en 1 l-glassapparatur blir det under argon innledende introdusert 3,2 g (0,038 mol) triazol i 0,2 l kloroform (tørr), blandet med 6 g (0,038 mol) diisopropyl-etylamin og rørt min ved romtemperatur. Deretter blir det kjølt til 0 C og så blir 1,98 g (i ml

10 9 1 kloroform) (0,013 mol) fosforoksyklorid dråpevis tilsatt over et tidsrom på min. Suspensjonen blir påfølgende rørt enda 0, h ved 0 C og så kjølt til -40 C. 0, g dimetylaminopyridin og 1,66 g (0,013 mol) diisopropyletylamin blir tilført. Deretter blir 3,7 g (0.129 mol) kolintosylat tilført i én gang i fast form ved -40 C under sterk røring. Påfølgende blir suspensjonen rørt enda 2 h. Etter 2 h blir,0 g (0,0129 mol) kolesterol innført over et tidsrom på min ved -40 C. Deretter blir det rørt enda 1 h ved -40 C. Så blir 0 ml H 2 O tilført og blandingen varmet opp til romtemperatur. Man tilsetter 0, l metyl-tert-butyleter, for å oppnå en faseseparasjon. Man kasserer den organiske fasen og rister ut den vandige fasen enda 3 x med kloroform. Deretter blir den vandige løsningen blandet med 0,2 kg blandet sjikt ionebytter og rørt 2 h ved romtemperatur. Etter behandlingen med ionebytteren blir det filtrert og ionebytteren vasket enda 2 x med 70 % metanol/vann. De forente løsningene blir redusert ved rotasjonsfordamperen og man oppnår et hvitt faststoff. Utbyttet gir 4,6 g (64 %) kolesterylfosfokolin (1) som spredningsdyktig, mikrokrystallinsk produkt. 1 H-NMR av produktet (00 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) =,14 (s, br, 1 H), 4,0 (s, (br), 1 H), 3,70 (m, 1 H), 3,39 (m, 2H), 3,0 (s, 9H), 2,0 (m, 2H), 1,80 (m, 3H), 1,0-0,8 (m, 27H), 0,7 (d, j = 7 Hz, 3H), 0,69 (d, j = 6 Hz, 6H), 0,0 (s, 3H). Eksempel 3: syntese av 2-(trimetylammonio)etyl undek--ynyl fosfat 2 På analog måte, som beskrevet i eksempel 2, oppnår man 3,8 g 2- (trimetylammonio)etyl undek--ynyl fosfat (2) som amorft pulver. Utbytte: 71 %. 1 H-NMR av produktet (00 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) = 4,29 (s, br, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,24 (s, 9H), 2,3 (s, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,3 (m, 2H), 1,4-1,3 (m, H). Eksempel 4: syntese av 2-(tert-butoksykarbonylaminon)-3-metoksy-3-oksopropyl 2- (trimetylammonio)etyl fosfat

11 På analog måte, som beskrevet i eksempel 2, oppnår man 3,8 g 2-(tertbutoksykarbonylaminon)-3-metoksy-3-oksopropyl 2-(trimetylammonio)etyl fosfat (3) som fargeløs olje. Utbytte: 81 %. 1 H-NMR av produktet (00 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm) = 4,49 (s, br, 1 H), 4,28 (m, 3H), 4,1 (m, 1 H), 3,67 (m, 2H), 3,36 (s, 9H), 3,36 (s, 3H), 3,23 (s, 9H), 1,46 (s, 9H. Eksempel : syntese av cyklopent-3-enyl 2-(trimetylammonio)etyl fosfat På analog måte, som beskrevet i eksempel 2, oppnår man 2,6 g cyklopent-3-enyl 2- (trimetylammonio)etyl fosfat (4) som fargeløs olje. Utbytte: 61 %. 1 H-NMR av produktet (00 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm) =,7 (s, 2H), 4,91 (s, 1 H), 4,21 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,21 (s, 9H), 2,6 (m, 2H), 2,4 (m, 2H). Eksempel 6: syntese av fytylfosfokolin 1 På analog måte, som beskrevet i eksempel 2, oppnår man 1,8 g fytylfosfokolin () som amorft pulver. Utbytte: 2 %. 1 H-NMR av produktet (00 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm) =,3 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,31 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,31 (s, 9H), 1,6 (s, 3H), 1,6-0,9 (m, 18H), 0,82 (m, 12H).

12 11 P a t e n t k r a v 1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori R1, R2, R3 i hvert tilfelle uavhengig av hverandre står for a) heteroaromater med formel II 1 2 hvori (-X-Y-) står for -CH-CH-CH-, -Z-CH-CH-, -CH-Z-CH-, -CH-CH-Z-, -CH-Z-, -Z-CH- eller -Z-Z-, hvori Z i hvert tilfelle uavhengig av hverandre blir utvalgt slik fra gruppen O, S, N, NH, at det resulterer et aromatisk system, b) -OR4, hvori R4 står for en rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1- C-atomer, en rettkjedet eller forgrenet alkenyl med 2- C-atomer og én eller flere dobbeltbindinger, en rettkjedet eller forgrenet alkynyl med 2- C-atomer og én eller flere trippelbindinger, en mettet, delvis eller fullstendig umettet cykloalkyl med 3-24 C-atomer, som kan være substituert med alkylgrupper med 1-6 C-atomer, hvori R4 kan være substituert med substituenter så som -OR 1, -NR 1 2, -CN, - C(O)NR 1 2, -COOR 1, -C(=O)R 1, -SO 2 NR 1 2 eller aromater, som eventuelt er forsynt med vanlige beskyttelsesgrupper og hvori ett eller flere C-atomer kan være erstattet ved heteroatomer, hvori R 1 står for H, C 1 - til C 6 -alkyl, C 3 - til C 7 -cykloalkyl, usubstituert eller substituert fenyl, c) -O -, k a r a k t e r i s e r t v e d a t i et første trinn blir fosforoksyklorid omsatt med en N- holdig heteroaromat og i etterfølgende trinn blir heteroaromatene eventuelt i det minste delvis substituert ved forbindelser med OH-funksjoner. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d a t forbindelsen med formel I er utvalgt fra formlene la, Ib, Ic, Id og Ie

13 hvori R og R6 i hvert tilfelle uavhengig av hverandre og uavhengig av R4 står for en rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1- C-atomer, en rettkjedet eller forgrenet alkenyl med 2- C-atomer og én eller flere dobbeltbindinger, en rettkjedet eller forgrenet alkynyl med 2- C-atomer og én eller flere trippelbindinger, en mettet, delvis eller fullstendig umettet cykloalkyl med 3-24 C-atomer, som kan være substituert med alkylgrupper med 1-6 C-atomer, hvori R og R6 kunne være substituert med substituenter så som -OR 1, -NR 1 2, -CN, -C(O)NR 1 2, - COOR 1, -C(=O)R 1, -SO 2 NR 1 2 eller aromater, som eventuelt er forsynt med vanlige beskyttelsesgrupper og hvori ett eller flere C-atomer kan være erstattet ved heteroatomer, hvori R 1 står for H, C 1 - til C 6 -alkyl, C 3 - til C 7 -cykloalkyl, usubstituert eller substituert fenyl, og hvori restene X, Y og R4 har betydningen ifølge krav Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, k a r a k t e r i s e r t v e d a t omsetningen i det første trinnet skjer i et aprotisk løsemiddel, fortrinnsvis utvalgt fra gruppen omfattende acetonitril, eddiksyreetylester, dioksan, tetrahydrofuran, tetrametylsilan, dimetylformamid, dimetylsulfoksid, aceton, dietyleter, metyl-tertbutyleter, cykloheksan, dimetylacetamid, sulfolan, N-metyl-pyrrolidon og diklormetan. 4. Fremgangsmåte ifølge ett av de foregående kravene, k a r a k t e r i s e r t v e d at omsetningen i det første trinnet skjer i nærvær av en N-holdig base, fortrinnsvis utvalgt fra tertiære alkylaminer.. Fremgangsmåte ifølge ett av de foregående kravene, k a r a k t e r i s e r t v e d at omsetningen i det første trinnet skjer ved romtemperatur eller under kjøling, fortrinnsvis ved T > 0 C. 6. Fremgangsmåte ifølge ett av de foregående kravene, k a r a k t e r i s e r t v e d at det ved forbindelsene med OH-funksjoner handler om biomolekyler eller biomolekylderivater, fortrinnsvis utvalgt fra monoalkoholer, dioler, trioler, tetraoler,

14 13 sukkere, polyoler, aminosyrer som inneholder OH-grupper eller nukleinsyrer som inneholder OH-grupper. 7. Fremgangsmåte ifølge ett av de foregående kravene k a r a k t e r i s e r t v e d at omsetningen med forbindelsen som inneholder OH-grupper skjer ved romtemperatur eller redusert temperatur, fortrinnsvis ved T < 0 C, særlig foretrukket ved T < -2 C. 8. Fremgangsmåte ifølge ett av de foregående kravene k a r a k t e r i s e r t v e d at en forbindelse Id blir fremstilt, idet i et siste trinn en gruppe blir hydrolysert ved ph Fremgangsmåte ifølge ett av de foregående kravene k a r a k t e r i s e r t v e d at det ved den N-holdige aromaten handler om 1 og hvori det i første trinn blir fremstilt en forbindelse.. Fremgangsmåte ifølge ett av de foregående kravene k a r a k t e r i s e r t v e d at det ved forbindelsen ifølge formel I handler om syn-glysero-3-fosfokolin. 11. Anvendelse av en forbindelse med formel som fosforyleringsreagens Forbindelse med Formel I ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d a t forbindelsen er utvalgt fra

15 Forbindelse, utvalgt fra forbindelsene med formel (2), (3), (4) eller ().