BESKRIVELSE BAKGRUNN [0001] [0002] [0003] SAMMENFATNING [0004] [0005] [0006]

Transkript

1 1 BESKRIVELSE BAKGRUNN [0001] Binding av epidermal vekstfaktor (EGF) til epidermal vekstfaktorreceptor (EGFR) aktiverer tyrosinkinaseaktivitet og utløser dermed reaksjoner som fører til cellulær proliferasjon. Overekspresjon og overaktivitet av EGFR kunne føre til en uregulert celledeling - en predisposisjon for kreft. Se f.eks. Science, 04, 4: [0002] Forbindelser som inhiberer overekspresjon og overaktivitet av EGFR er derfor potensielle kandidater for behandling av kreft. [0003] EP beskriver anilinokinazolinderivater som er nyttige som tyrosinkinaseinhibitorer og for behandling av kreft. WO96/09294 beskriver substituerte kinoliner og kinazoliner for behandling av psoriasis, allergier eller f.eks. kreft. 1 SAMMENFATNING [0004] Foreliggende oppfinnelse baserer seg på oppdagelsen at et antall kinazolinforbindelser inhiberer aktiviteten av EGFR. [000] Ett trekk av foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med den følgende formel: hvor R 1, R 2 og R hver uavhengig er H, halo, nitro, amino, cyano, hydroksy, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, alkoksy, alkyltio, alkylkarbonyl, karboksy, alkoksykarbonyl, karbonylamino, sulfonylamino, aminokarbonyl eller aminosulfonyl; én av R 3 og R 4 er 2 3 hvor n er 1, 2, 3, 4 eller ; R a, R b og R c hver uavhengig er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl eller heteroaryl, eller R b og R c, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en 3- til 12-leddet mettet, umettet eller aromatisk ring som inneholder 1-3 heteroatomer valgt fra N, O og S; og R d og R e hver uavhengig er H, alkyl, alkenyl eller alkynyl; eller R d og R e, sammen med nitrogenet som de er bundet til, danner en 3- til 12-leddet mettet, umettet eller aromatisk ring som inneholder 1-3 heteroatomer valgt fra N, O og S; og den andre av R 3 og R 4 er H, halo, nitro, amino, cyano, hydroksy, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, alkoksy, alkyltio, alkylkarbonyl, karboksy, alkoksykarbonyl, karbonylamino, sulfonylamino, aminokarbonyl eller aminosulfonyl; X er O, S eller NR f, hvor R f er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl eller aminosulfonyl; Y er fenyl substituert med alkynyl eller kondensert med en annen 3- til 8-leddet ring; og Z er N eller C-CN. [0006] Idet det vises til formelen ovenfor, har en undergruppe av forbindelsene det trekk at én av R 3 og R 4 er

2 2 hvor n er 1 og R a, R b og R c hver uavhengig er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl eller heteroaryl. [0007] En annen undergruppe av forbindelsene har det trekk at én av R 3 og R 4 er hvor n er 1 eller 2; R a er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl eller heteroaryl; og R b og R c, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en 3- til 12- leddet mettet, umettet eller aromatisk ring som inneholder 1-3 heteroatomer valgt fra N, O og S. I noen av forbindelsene danner R b og R c, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en bicyklisk ring med den følgende formel: 1 hvor m 1, m 2, m 3 og m 4 hver uavhengig er 0, 1, 2 eller 3; A er N eller CR; B er NR eller CRR hvor R og R hver uavhengig er H, alkyl eller halo; og R i, R ii, R iii, R iv, R v, R vi, R vii og R viii hver uavhengig er H, alkyl eller halo. [0008] Enda en annen undergruppe av forbindelsene har det trekk at én av R 3 og R 4 er hvor R a er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl eller heteroaryl. [0009] Enda en annen undergruppe av forbindelsene har det trekk at én av R 3 og R 4 er 2 hvor R a er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl eller heteroaryl; og R d og R e hver uavhengig er H, alkyl, alkenyl eller alkynyl; eller R a er H, alkyl, alkenyl eller alkynyl; og R d og R c, sammen med nitrogenet som de er bundet til, danner en 3- til 12-leddet mettet, umettet eller aromatisk ring som inneholder 1-3 heteroatomer valgt fra N, O og S. [00] Enda en annen undergruppe av forbindelsene har det trekk at X er O, NH eller N-CH 3 ; Z er N; eller Y er [0011] Begrepet "alkyl" viser heri til et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbon som inneholder 1- karbonatomer. Eksempler på alkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl og t-butyl. Begrepet "alkoksy" viser til et -Oalkyl. [0012] Begrepet "alkenyl" viser heri til et rettkjedet eller forgrenet C 2- -hydrokarbon som inneholder én eller flere dobbeltbindinger C=C. Eksempler på alkenylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, vinyl, 2-propenyl og 2-butenyl.

3 3 1 2 [0013] Begrepet "alkynyl," viser heri til et rettkjedet eller forgrenet C 2- -hydrokarbon som inneholder én eller flere trippeltbindinger C C. Eksempler på alkynylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, etynyl, 2-propynyl og 2-butynyl. [0014] Begrepet "aryl" viser til et 6-karboners monocyklisk, -karboners bicyklisk, 14- karboners tricyklisk aromatisk ringsystem hvor hver ring kan ha 1 til 4 substituenter. Eksempler på arylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, fenyl, naftyl og antracenyl. [001] Begrepet "cykloalkyl" viser til en mettet eller delvis umettet cyklisk hydrokarbongruppe som har 3 til 12 karbonatomer. Eksempler på cykloalkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cykloheksyl, cykloheksenyl, cykloheptyl og cyklooktyl. [0016] Begrepet "heteroaryl" viser til et aromatic - til 8-leddet monocyklisk, 8- til 12- leddet bicyklisk eller 11- til 14-leddet tricyklisk ringsystem som har én eller flere heteroatomer (så som O, N eller S). Eksempler på heteroarylgrupper omfatter pyridyl, furyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrimidinyl, tienyl, kinolinyl, indolyl og tiazolyl. Begrepet "heteroaralkyl" viser til en alkylgruppe substituert med en heteroarylgruppe. [0017] Begrepet "heterocykloalkyl" viser til et ikke-aromatisk 3- til 8-leddet monocyklisk, 8- til 12-leddet bicyklisk eller 11- til 14-leddet tricyklisk ringsystem som har ett eller flere heteroatomer (så som O, N eller S). Eksempler på heterocykloalkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, piperazinyl, pyrrolidinyl, dioksanyl, morfolinyl og tetrahydrofuranyl. Heterocykloalkyl kan være en sakkaridring, f.eks. glukosyl. [0018] Alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl og alkoksy som nevnes heri, omfatter både substituerte og usubstituerte enheter. Eksempler på substituenter omfatter, men er ikke begrenset til, halo, hydroksyl, amino, cyano, nitro, merkapto, alkoksykarbonyl, amido, karboksy, alkansulfonyl, alkylkarbonyl, karbamido, karbamyl, karboksyl, tioureido, tiocyanato, sulfonamido, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkyloksy, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, hvor alkyl, alkenyl, alkynyl, alkyloksy, aryl, heteroaryl, cykloalkyl og heterocykloalkyl kan være ytterligere substituert. [0019] Kinazolinforbindelsene som beskrives ovenfor, omfatter deres farmasøytisk akseptable salter, solvater og prodroger, om passende. [00] Eksempler på forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vises i det følgende i eksemplene 1-80, 84-91, 93-1, 3, 4 og Eksemplene 81-83, 92, 2 og er kun ment som referanser. Forbindelse 1 Forbindelse 2 Forbindelse 3 Forbindelse 4 Forbindelse Forbindelse 6 Forbindelse 7 Forbindelse 8 Forbindelse 9

4 4 Forbindelse Forbindelse 11 Forbindelse 12 Forbindelse 13 Forbindelse 14 Forbindelse 1 Forbindelse 16 Forbindelse 17 Forbindelse 18 Forbindelse 19 Forbindelse Forbindelse 21 Forbindelse 22 Forbindelse 23 Forbindelse 24 Forbindelse 2 Forbindelse 26 Forbindelse 27 Forbindelse 28 Forbindelse 29 Forbindelse Forbindelse 31 Forbindelse 32 Forbindelse 33 Forbindelse 34 Forbindelse 3 Forbindelse 36 Forbindelse 37 Forbindelse 38 Forbindelse 39 Forbindelse 40 Forbindelse 41 Forbindelse 42 Forbindelse 43 Forbindelse 44 Forbindelse 4

5 Forbindelse 46 Forbindelse 47 Forbindelse 48 Forbindelse 49 Forbindelse 0 Forbindelse 1 Forbindelse 2 Forbindelse 3 Forbindelse 4 Forbindelse Forbindelse 6 Forbindelse 7 Forbindelse 8 Forbindelse 9 Forbindelse 60 Forbindelse 61 Forbindelse 62 Forbindelse 63 Forbindelse 64 Forbindelse 6 Forbindelse 66 Forbindelse 67 Forbindelse 68 Forbindelse 69 Forbindelse 70 Forbindelse 71 Forbindelse 72 Forbindelse 73 Forbindelse 74 Forbindelse 7 Forbindelse 76 Forbindelse 77 Forbindelse 78

6 6 Forbindelse 79 Forbindelse 80 Forbindelse 81 Forbindelse 82 Forbindelse 83 Forbindelse 84 Forbindelse 8 Forbindelse 86 Forbindelse 87 Forbindelse 88 Forbindelse 89 Forbindelse 90 Forbindelse 91 Forbindelse 92 Forbindelse 93 Forbindelse 94 Forbindelse 9 Forbindelse 96 Forbindelse 97 Forbindelse 98 Forbindelse 99 Forbindelse 0 Forbindelse 1 Forbindelse 2 Forbindelse 3 Forbindelse 4 Forbindelse Forbindelse 6 Forbindelse 7 Forbindelse 8 Forbindelse 9 Forbindelse 1 Forbindelse 111

7 7 Forbindelse 112 Forbindelse 113 Forbindelse 114 Forbindelse 11 Forbindelse 116 Forbindelse 117 Forbindelse 118 Forbindelse 119 Forbindelse 1 Forbindelse 121 Forbindelse 122 Forbindelse 123 Forbindelse 124 Forbindelse 12 Forbindelse 126 Forbindelse 127 Forbindelse 128 Forbindelse 129 Forbindelse 1 Forbindelse 131 Forbindelse 132 Forbindelse 133 Forbindelse 134 Forbindelse 13 Forbindelse 136 Forbindelse 137 Forbindelse 138 Forbindelse 139 Forbindelse 140 Forbindelse 141 Forbindelse 142 Forbindelse 143 Forbindelse 144

8 8 Forbindelse 14 Forbindelse 146 Forbindelse 147 Forbindelse 148 Forbindelse 149 Forbindelse Forbindelse 11 Forbindelse 12 Forbindelse 13 Forbindelse 14 Forbindelse 1 Forbindelse 16 Forbindelse 17 Forbindelse 18 Forbindelse 19 Forbindelse 160 Forbindelse 161 Forbindelse 162 Forbindelse 163 Forbindelse 164 Forbindelse 16 Forbindelse 166 Forbindelse 167 Forbindelse 168 Forbindelse 169 Forbindelse 170 [0021] Et annet trekk av foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for behandling av kreft. Fremgangsmåten omfatter å administrere til et individ som har kreft, en virksom mengde av én eller flere av kinazolinforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Eksempler på kreftarten som skal behandles, omfatter, men er ikke begrenset til, lungekreft, hode- og halskreft, kolorektal kreft, pankreatisk kreft, kolonkreft, brystkreft, ovariekreft, prostatakreft, magekreft, nyrekreft, leverkreft, hjernekreft, benkreft og leukemi. [0022] Også innen rammen for foreliggende oppfinnelse er (1) en sammensetning som inneholder én eller flere av de ovenfor beskrevne kinazolinforbindelser og en farmasøytisk

9 9 akseptabel bærer for anvendelse ved behandling av kreft, og (2) anvendelse av én eller flere av kinazolinforbindelsene ved fremstilling av et legemiddel for behandling av kreft. [0023] Detaljene rundt én eller flere utførelser av oppfinnelsen skal beskrives i det følgende. Andre trekk, formål og fordeler med oppfinnelsen vil bli tydelige ut fra beskrivelsen og kravene. DETALJERT BESKRIVELSE [0024] Kinazolinforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres fra handelstilgjengelige utgangsstoffer ved bruk av fremgangsmåter som er velkjent innen faget. For eksempel og slik som det vises på skjemaet nedenfor, kan man koble et egnet 4- klorkinazolinderivat sammen med en benzenforbindelse for å erholde en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse [002] Den således erholdte forbindelsen kan modifiseres ytterligere i sine perifere posisjoner for å gi andre forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. [0026] Syntetiske kjemiske transformasjoner som er nyttige ved fremstilling av ønskede kinazolinforbindelser, beskrives for eksempel i R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene og P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. utg, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser og M. Fieser, Fieser and Fieser s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); og L. Paquette, utg., Encyklopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (199) og senere utgaver derav. [0027] Før bruk kan forbindelsene renses ved kolonnekromatografi, høyytelses væskekromatografi, krystallisasjon eller andre egnede metoder. [0028] Når kinazolinforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse bringes i berøring med EGFR, inhiberer de denne receptorens aktivitet. En virksom mengde av én eller flere av disse forbindelser kan derfor brukes til å behandle krefttyper som er forbundet med overekspresjon og overaktivitet av EGFR. [0029] Begrepet "en virksom mengde" viser til mengden av en kinazolinforbindelse som er nødvendig for å gi den ønskede virkning i individet. Den virksomme mengde kan variere, slik en fagperson vil innse, avhengig av administrasjonsruten, anvendelse av eksipiens og muligheten for anvendelse sammen med andre midler. Begrepet "behandle" viser til å administrere én eller flere av de ovenfor beskrevne kinazolinforbindelser til et individ som har kreft eller har et symptom på kreft eller har en tilbøyelighet for kreft, med det formål å kurere, lege, lindre, mildne, endre, helbrede, forbedre, gjøre bedre eller påvirke kreft, symptomene på kreft eller tilbøyeligheten for kreft. [00] For å utøve denne metode kan en sammensetning omfattende én eller flere av kinazolinforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres oralt, parenteralt, via inhalasjonsspray eller via en implantert beholder. Slik begrepet "parenteral" brukes heri, omfatter det subkutane, intrakutane, intravenøse, intramuskulære, intraartikulære, intraarterielle, intrasynoviale, intrastemale, intratekale, intralesjonale og intrakraniale injeksjons- eller infusjonsteknikker.

10 [0031] En oral sammensetning kan være hvilken som helst oralt akseptabel doseringsform omfattende, men ikke begrenset til, tabletter, kapsler, emulsjoner og vandige suspensjoner, dispersjoner og oppløsninger. Vanlig brukte bærere for tabletter omfatter melkesukker og maisstivelse. Smøremidler, så som magnesiumstearat, tilsettes typisk også til tabletter. Nyttige fortynningsmidler for oral administrasjon i kapselform omfatter melkesukker og tørket maisstivelse. Når vandige suspensjoner eller emulsjoner skal administreres oralt, kan den aktive ingrediens suspenderes eller løses opp i en oljete fase kombinert med emulgeringseller suspensjonsmidler. Om ønsket kan visse søtstoffer, smakstoffer eller fargestoffer tilsettes. [0032] En steril injiserbar sammensetning (f.eks. vandig eller oljeholdig suspensjon) kan formuleres i henhold til teknikker som er kjent innen faget, ved bruk av egnede dispersjons- eller fuktemidler (så som for eksempel Tween 80) og suspensjonsmidler. Det sterile injiserbare preparat kan også være en steril injiserbar oppløsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt akseptabelt fortynnings- eller løsemiddel, for eksempel som en oppløsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehikler og løsemidler som kan brukes, er mannitol, vann, Ringers oppløsning og isotonisk natriumkloridoppløsning. I tillegg brukes sterile, faste oljer konvensjonelt som løse- eller suspensjonsmedium (f.eks. syntetiske mono- eller diglycerider). Fettsyrer, så som oleinsyre og dens glyceridderivater, er nyttige ved fremstilling av injiserbare væsker, slik som også naturlige farmasøytisk akseptable oljer, så som olivenolje eller ricinusolje, spesielt i sine polyoksyetylerte versjoner. Disse oljeoppløsninger eller -suspensjoner kan også inneholde et langkjedet alkoholsk fortynnings- eller dispersjonsmiddel eller karboksymetylcellulose eller lignende dispersjonsmidler. [0033] En inhalerbar sammensetning kan fremstilles i henhold til teknikker som er velkjent innen faget farmasøytisk formulering, og kan fremstilles som oppløsninger i salin, ved bruk av benzylalkohol eller andre egnede konserveringsmidler, absorpsjonsfremmere for å bedre biotilgjengeligheten, fluorkarboner og/eller andre løseliggjørende midler eller dispersjonsmidler som er kjent innen faget. [0034] En topisk sammensetning kan formuleres i form av olje, krem, losjon, salve og lignende. Egnede bærere for sammensetningen omfatter vegetabilske eller mineralske oljer, vaselin (hvit bløtparafin), forgrenede fetter eller oljer, animalske fetter og alkoholer med høy molekylvekt (over C12). De foretrukne bærere er slike hvor den aktive ingrediens er løselig. Emulgeringsmidler, stabilisatorer, fuktemidler og antioksidanter kan også innlemmes, slik som også midler som gir farge eller duft, om ønsket. I tillegg kan transdermale penetrasjonsfremmere brukes i disse topiske formuleringer. Eksempler på slike fremmere finnes i US-patentene 3,989,816 og 4,444,762. Kremer formuleres fortrinnsvis fra en blanding av mineralolje, selvemulgerende bivoks og vann som en blanding av den aktive ingrediens, løst opp i en liten mengde olje, slik som mandelolje, blandes sammen med. Et eksempel på en slik krem er en som omfatter ca. 40 deler vann, ca. deler bivoks, ca. 40 deler mineralolje og ca. 1 del mandelolje. Salver kan formuleres ved å blande en oppløsning av den aktive ingrediens i en vegetabilsk olje, så som mandelolje, med varm bløtparafin og la blandingen kjøles. Et eksempel på en slik salve er en som omfatter ca. vekt% mandel og ca. 70 vekt% hvit bløtparafin. [003] En bærer i en farmasøytisk sammensetning må være "akseptabel" i den forstand at den er kompatibel med aktive ingredienser i formuleringen (og fortrinnsvis i stand til å stabilisere den), og ikke skadelig for individet som skal behandles. For eksempel kan løseliggjørende midler, slik som cyklodekstriner (som danner bestemte, mer løselige komplekser med én eller flere aktive kinazolinforbindelser i ekstraktet) brukes som farmasøytiske eksipienser for å levere de aktive ingredienser. Eksempler på andre bærere omfatter kolloidalt silisiumdioksid, magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og D&C Yellow #.

11 11 [0036] Egnede in vitro-assayer kan brukes til en første bedømmelse av virkningen av de ovennevnte kinazolinforbindelser i å inhibere aktiviteten av EGFR. Forbindelsene kan videre undersøkes for sin virkning ved å behandle kreft i in vivo-assayer. For eksempel kan forbindelsene administreres til et dyr (for eksempel en musemodell) som har kreft, og dens terapeutiske virkninger kan deretter bedømmes. På grunnlag av resultatene er det også mulig å bestemme passende doseringsområde og administrasjonsrute. [0037] Uten ytterligere utdyping tror man at beskrivelsen setter fagpersonen i stand til å utøve oppfinnelsen. De følgende bestemte eksempler skal derfor forstås som å være rent illustrative og ikke begrensende på noen som helst måte for resten av beskrivelsen. Eksemplene 81-83, 92, 2 og er kun med som referanse. Eksempel 1: Syntese av 1-(3-fluorobenzyl)-3-(4-(3-etynylfenylamino)kinazolin- 6-yl)-1-metylurea (forbindelse 1) [0038] Synteseruten til forbindelse 1 vises nedenfor: [0039] Til en oppløsning av -nitroantranilonitril (1,00 g, 6,13 mmol) i dioksan (2 ml) tilsatte man dimetylformamiddimetylacetal (0,88 g, 7,36 mmol). Etter omrøring ved 0 C i 2 h, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og satt i kjøleskap. Felningen ble avfiltrert, vasket flere ganger med kald eter og tørket under vakuum for å gi 1, g (97%) av produktet (E)-N -(2-cyano-4-nitrofenyl)-N,N-dimetylformamidin som et gult fast stoff. [0040] En blanding av (E)-N -(2-cyano-4-nitrofenyl)-N,N-dimetylformamidin (1,00 g, 4,8 mmol) og 3-aminofenylacetylen (0,64 g,,49 mmol) i HOAc (1 ml) ble omrørt ved 0 C i 3 h. Den dannede blanding ble avkjølt til romtemperatur. Felningen ble avfiltrert, vasket med eter og tørket under vakuum for å gi 1,23 g (93%) N-(3-etynylfenyl)-6-nitrokinazolin-4-amin som et gult fast stoff. [0041] En blanding av N-(3-etynylfenyl)-6-nitrokinazolin-4-amin (1,00 g, 3,4 mmol) og SnCl 2 2H 2 O (3, g, 13,8 mmol) i etylacetat (3 ml) ble varmet opp under tilbakeløp i 2 h og deretter avkjølt til romtemperatur. Etter justering av ph til 9- med % vandig NaHCO 3, ble blandingen underkastet ekstrahering med EtOAc. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og H 2 O og tørket. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi 0,79 g (89%) N4-(3-etynylfenyl)kinazolin-4,6-diamin som et gult fast stoff. [0042] Til en oppløsning av N4-(3-etynylfenyl)kinazolin-4,6-diamin (0 mg, 0,38 mmol) i DMF (2 ml) som inneholdt pyridin (37 ml, 0,46 mmol), tilsatte man fenylklorformiat (49 ml, 0,38 mmol) dråpevis ved romtemperatur. Etter min, tilsatte man (3-fluorbenzyl)- metylamin (2,9 mg, 0,38 mmol), og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 80 C i 1 h. Etter avkjøling til r.t, ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og vasket med vann. De sammenslåtte organiske sjikt ble inndampet og renset med en silikakolonne for å gi forbindelse 1 som et gult fast stoff i 86% utbytte. [0043] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,83 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8, (d, J=8 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,79 (dd, J=2,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=2,0 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,74 (d,

12 12 J=2,0 Hz, 1H), 7,41-7,37 (m, 3H), 7,13-7, (m, 3H), 4,64 (s, 2H), 4, (s, 1H), 3,03 (s, 3H); MS (m/e): 426 (M+1). eksempel 1. Eksemplene 2-9: Syntese av forbindelsene 2-9 [0044] Forbindelsene 2-9 ble fremstilt på lignende måte som hva som ble beskrevet i Forbindelse 2: [004] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,83 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,79 (s, 1H) 8,43 (d, J=8 Hz, 2H), 8, (s, 1H), 7,94 (t, J=2,4 Hz, 1H), 7,82 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,42-7,36 (m, 3H), 7,09-7,06 (m, 3H), 4,48 (s, 2H), 3,3 (s, 1H); MS (m/e): 412 (M+1). Forbindelse 3: [0046] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,42 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,44 (d, J=3,2 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,3 (t, J=2,4 Hz, 1H), 7,32-6,88 (m, H), 6,80 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,68 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,04 (s, 1H); MS (m/e): 39 (M+1). 1 Forbindelse 4: [0047] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9,68 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,1 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,89 (t, J=2,0 Hz, 2H), 7,72 (d, J=8 Hz, 1H), 7,40 (t, J=3,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J=4 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,46 (s, 4H), 1,3 (s, 6H): MS (m/e): 372 (M+1). Forbindelse : [0048] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,83 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,79 (s, 1H) 8,43 (d, J=8 Hz, 2H), 8, (s, 1H), 7,94 (t, J=2,4 Hz, 1H), 7,82 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,42-7,36 (m, 3H), 7,09-7,06 (m, 3H), 4,48 (s, 2H), 3,3 (s, 1H); MS (m/e): 412 (M+1). 2 Forbindelse 6: [0049] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,83 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,79 (s, 1H) 8,43 (d, J=8 Hz, 2H), 8, (s, 1H), 7,94 (t, J=2,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,42-7,36 (m, 3H), 7,09-7,06 (m, 3H), 4,48 (s, 2H), 3,3 (s, 1H); MS (m/e): 4 (M+1). Forbindelse 7: [000] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,77 (s, 1H), 8,7 (d, J=,8 Hz, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,96 (d, J=2 Hz, 1H), 7,89 (d, J=8 Hz, 1H), 7,69 (d, J= Hz, 1H), 7,3 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4, (s, 1H), 2,49 (s, 4H), 1,86 (s, 4H); MS (m/e): 38 (M+1). 3 Forbindelse 8: [001] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,77 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,1 (d, J=2 Hz, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,88 (t, J=8 Hz, 2H), 7,72 (d, J=8 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8 Hz, 1H), 7, (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,6 (t, J=4,4 Hz, 4H), 3,1 (t, J=4,8 Hz, 4H); MS (m/e): 374 (M+1). Forbindelse 9: [002] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,77 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,2 (s, 2H), 8,0 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,69 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J=8 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 2,23-0,91 (m, 8H), 0,91 (m, J=2,8 Hz, 6H); MS (m/e): 400 (M+1).

13 13 Forbindelse : [003] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,83 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,71 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,39 (t, J=8 Hz, 1H), 7, (d, J=8 Hz, 1H), 4, (s, 1H), 3,9 (s, 4H), 3,3 (s, 4H), 3,3 (s, 6H); MS (m/e): 4 (M+1). Forbindelse 11: [004] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): δ 8, (s 1H), 8,06 (s 1H), 8,0 (s, 1H), 7,68-7,80 (d, J=9,2 Hz, 3H), 7,39-7,42 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,29-7,31 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,-7, (d, J=0,4 Hz, 1H), 4,08-4,12 (t, J=8,0 Hz, 2H), 3,67-3,73 (m, 4H), 3,21-3,2 (m, 6H), 1,6-1,8 (m, 6H); MS (m/e): 49,3 (M+1). Forbindelse 13: [00] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,81 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,70 (d, J=12 Hz, 1H), 7,37 (t, J=2,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J=4 Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,71 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,18-2,07 (m, 8H), 1,73 (m, 1H), 1,31 (m, 1H); MS (m/e): 441 (M+1). 1 Forbindelse 14: [006] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,76 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,1 (d, J=8,8, 2H), 8,0 (s, 1H), 7,89 (t, J=8,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7, (d, J=8 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,4 (s, 4H), 2,26 (t, J=2 Hz, 2H), 0,87 (d, J=4 Hz, 1H), 0,49 (d, J=8 Hz, 2H), 0,11 (s, 2H); MS (m/e): 427 (M+1). Forbindelse 1: [007] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,9 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,69 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,08 (s, 1H), 4,0 (s, 1H), 2,94 (t, J=,8 Hz, 2H), 2,17 (t, J=4 Hz, 1H), 1,86 (t, J=6 Hz, 2H), 1,66 (s, 4H), 1,33 (m, 2H); MS (m/e): 401 (M+1). 2 Forbindelse 17: [008] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,96 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,88 (t, J=2,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,36 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,8 (d, J=6 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,33 (m, 4H), 3,22 (s, 3H); MS (m/e): 362 (M+1). 3 Forbindelse 18: [009] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): δ 8,1 (s, 1H), 8,47-8,46 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,93-7,91 (dd, J=2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,83-7,81 (dd, J=1,6 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,77-7,74 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,40-7,36 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,28-7,2,6 (dd, J=1,2 Hz, 8 Hz, 1H), 3,78-7,74 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,2 (s, 1H), 2,93-2,90 (m, 1H), 2,86-2,82 (t, J=6,0 Hz, 2H), 1,13-1, (m, 2H), 0,97-0,9 (m, 2H); MS (m/e): 397,4 (M+1). 40 Forbindelse 19: [0060] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,77 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,-8, (d, J=2 Hz, 1H), 8, 44 (s, 1H), 8,18-8,17 (d, J=1,2 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,94-7,91 (dd, J=2 Hz, 9,2 Hz, 1H), 7,70-7,6 (m, 2H), 7,6-7,4 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,17-7,09 (m, 3H), 4,64 (s, 2H), 3,03 (s, 3H); MS (m/e): 417, (M+1).

14 14 Forbindelse : [0061] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,78 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,4-8,3 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,96-7,90 (m, 2H). 7,71-7,69 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,40-7,36 (t, J=8 Hz, 1H), 7,-7,19 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4, (s, 1H), 3,43-3,41 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 1,13-1,09 (t, J=7,2 Hz, 3H); MS (m/e): 346,4 (M+1). Forbindelse 22: [0062] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): δ 8,49 (s, 1H), 8,40-8,39 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,80-7,77 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,74-7,72 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,62-7,7 (m, 1H), 7,39-7,3 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,28-7,26 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3, (s, 1H), 3,6-3,49 (m, 4H), 2,8-2,78 (m, 6H), 1,28-1,2 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1,19-1,1 (t, J=6,8 Hz, 6H); MS (m/e): 431, (M+1). 1 Forbindelse 23: [0063] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): δ 8,1 (s, 1H), 8,39-8,39 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,81-7,78 (dd, J=2 Hz, 9,6 Hz, 1H), 7,7-7,73 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,41-7,37 (t, J=8 Hz, 1H), 7,-7,27 (m, 1H), 3,3 (s, 1H), 3,46-3,43 (t, J=7,2 Hz, 4H), 1,68-1,6 (m, 4H), 1,4-1,40 (m, 4H), 1,03-0,99 (t, J=7,2 Hz, 6H); MS (m/e): 416, (M+1). Forbindelse 24: [0064] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): δ 8,0 (s, 1H), 8,40-8,39 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,83-7,81 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,7-7,68 (m, 2H), 7,41-7,37 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 3,61-3,8 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,3 (s, 1H), 3,12 (s, 1H), 2,72-2,69 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,4 (s, 6H); MS (m/e): 389, (M+1). 2 Forbindelse 2: [006] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): δ 8,1 (s, 1H), 8,40-8,39 (d, J=2 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,83-7,80 (dd, J=2,4 Hz, 9,2 Hz, 1H), 7,7-7,73 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,41-7,27 (t, J=8 Hz, 1H), 7,29-7,27 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,3 (s, 1H), 3,3-3,48 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,39-3,36 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1,77-1,71 (m, 2H), 1,1-1,14 (m, 1H), 1,02-0,98 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,62-0,8 (m, 2H), 0,37-0,34 (m, 2H); MS (m/e): 400, (M+1). Forbindelse 26: [0066] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): δ 8,7 (s, 1H), 8,73-8,72 (d, J=2 Hz, 1H), 8,08-8,0 (dd, J=2,4 Hz, 9,2 Hz, 1H), 7,92-7,92 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,78-7,7 (m, 1H), 7,0-7,47 (m, 2H), 3,80-3,77 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,63 (s, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,86-2,83 (t, J=6,4 Hz, 2H); MS (m/e): 371,4 (M+1). 3 Forbindelse 27: [0067] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): δ 8,0 (s, 1H), 8,40-8,39 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,82-7,79 (dd, J=2,0 Hz, 8,8 Hz, 2H), 7,73-7,71 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,40-7,36 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,28-7,26 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,3 (s, 1H), 3,1-3,4 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,46-3,42 (t, J=7,6 Hz, 2H), 1,68-1,64 (m, 2H), 1,4-1,40 (m, 2H), 1,28-1,2 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,02-0,99 (t, J=7,6 Hz, 3H); MS (m/e): 388, (M+1). 40 Forbindelse 28: [0068] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,76 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,90 (d, J=8 Hz, 1H), 7,7 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,39 (t, J=8,0 Hz, 1H),

15 1 7, (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,0 (s, 8H), 2,43 (s, 4H), 2,16 (s, 6H); MS (m/e): 444 (M+1). Forbindelse 29: [0069] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,78 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,2 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,91 (d, J=8 Hz, 2H), 7,69 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,6-3,23 (m, 12H), 3,14 (s, 3H); MS (m/e): 431 (M+1). Forbindelse : [0070] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,78 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 (d, J=8 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7, (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,4 (t, J=2,4 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 2,38 (t, J=6,4 Hz, 6H), 1,2 (m, J=,2, 4H), 1,40 (m, 2H), 1,23 (s, 2H); MS (m/e): 41 (M+1). 1 Forbindelse 32: [0071] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,77 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,8 (t, J=8,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,39 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7, (d, J=6,8 Hz, 1H), 6,44 (t, J=2,4 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,27 (m, 4H), 2,4 (m, 4H), 1,70 (s, 4H); MS (m/e): 401 (M+1). Forbindelse 33: [0072] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,46 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 (d, J=8 Hz, 2H), 7,70 (d, J=,2 Hz, 1H), 7,38 (t, J=8,0 Hz, 2H), 7, (d, J=8 Hz, 2H), 4,21 (s, 1H), 3, (m, 2H), 2,9 (m, 2H); MS (m/e): 398 (M+1). 2 Forbindelse 34: [0073] 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ 9,79 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,4-8,36 (m, 2H), 8,0 (s, 1H), 7,97-7,9 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,92-7,90 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,68-7,6 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,38-7,34 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,19-7,17 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,8-3,6 (m, 2H), 1,74-1,60 (m, 4H), 1,26-1,23 (m, 6H), 0,91-0,86 (m, 6H); MS (m/e): 416, (M+1) Forbindelse 3: [0074] 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ 9,86 (s, 1H), 9, (s, 1H), 8, 6-8,6 (d, J=2 Hz, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,98-7,9 (dd, J=2 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,93-7,91 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,73-7,70 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,39-7,3 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,-7,18 (d, J=7,6, 1H), 4, (s, 1H), 3,79-3,7 (t, J=6,8 Hz, 4H), 2,8-2,82 (t, J=6,8 Hz, 4H); MS (m/e): 4,4 (M+1). 3 Forbindelse 36: [007] 1 H NMR (CDCl 3 MHz): δ 9,77 (s, 1H), 8, 69 (s, 1H), 8, 3-8,1 (m, 2H), 8,0 (s, 1H), 7,9-7,89 (m, 2H), 7,69-7,67 (d, J=8,8, 1H), 7,39-7,3 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,19-7,17 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 2,98 (s, 3H), 1,1-1,0 (m, 2H), 1,26-1,2 (m, 6H), 0,84 (s, 3H); MS (m/e): 402, (M+1). 40 Forbindelse 37: [0076] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): δ 8,0 (s, 1H), 8,40-8,40 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80-7,77 (m, 2H), 7,74-7,71 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,38-7,36 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,28-7,27 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,29-4,29 (d, J=2,4 Hz, 2H), 3,3 (s, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,7-2,73 (t, J=2,4 Hz, 1H); MS (m/e): 36,4 (M+1).

16 16 Forbindelse 38: [0077] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8,1 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,91-7,88 (dd, J=1,6 Hz, 9,2 Hz, 1H), 7,80-7,78 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,76-7,76 (d, J=0,8 Hz, 1H), 7,46-7,44 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,38-7,36 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,29-7,28 (m, 1H), 7,27-7,24 (t, J=8,4 Hz, 1H), 4,60 (s, 4H), 3,1 (s, 1H); MS (m/e): 382,4 (M+1). Forbindelse 39: [0078] 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ 9,78 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,3-8,2 (d, J=2 Hz, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,94-7,88 (m, 2H), 7,70-7,68 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,39-7,33 (t, J=8 Hz, 1H), 7,19-7,17 (d, J=7,6 Hz, 1H),,84-,79 (m, 1H),,22-,16 (m, 2H), 4, 19 (s, 1H), 4,02-4,01 (d, J=4,8 Hz, 2H), 2, 97 (s, 1H); MS (m/e): 37,4 (M+1). 1 Forbindelse 40: [0079] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,81 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,2 (s, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,70 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,87 (t, J=8 Hz, 2H), 3,9 (s, 2H), 2,06 (m, 2H) 1,72 (s, 2H); MS (m/e): 408 (M+1). Forbindelse 41: [0080] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,78 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,1 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,69 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,68 (m, 4H), 2,9 (m, 6H), 1,07 (m, 3H); MS (m/e): 401 (M+1). Forbindelse 42: [0081] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,77 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,1 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,92 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,69 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,88 (s, 4H), 3,9 (t, J=,2 Hz, 4H), 1,64 (t, J=,2 Hz, 4H); MS (m/e): 4 (M+1). 2 Forbindelse 43: [0082] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,76 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,1 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,90 (d, J=8 Hz, 2H), 7,68 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 2,76 (t, J=12 Hz, 1H), 2,41 (t, J=,8 Hz, 6H), 1,66-1,42 (m, 6H), 1,22-1,07 (m, 8H); MS (m/e): 428 (M+1). Forbindelse 44: [0083] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,77 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,1 (d, J=6,8, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (t, J=8,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8 Hz, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,67 (m, 8H), 1,1 (d, J=2,0 Hz, 1H), 0,79 (m, 4H); MS (m/e): 441 (M+1). 3 Forbindelse 4: [0084] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,79 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,4 (d, J=4,4 Hz, 2H), 8,0 (s, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,74-7,71 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,41-7,37 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,21-7,19 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4, (s, 1H), 3,6 (bs, 4H), 3,18 (bs, 4H), 2,94 (s, 3H); MS (m/e): 41, (M+1).

17 17 Forbindelse 46: [008] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): δ 8,1 (s 1H), 8,06 (s 1H), 8,0 (s, 1H), 7,68-7,80 (d, J=9,2 Hz, 3H), 7,39-7,42 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,29-7,31 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,-7, (d, J=0,4 Hz, 1H), 4,08-4,12 (t, J=8,0 Hz, 2H), 3,67-3,73 (t, J=8,0 Hz, 2H); MS (m/e): 348,1 (M+1). Forbindelse 47: [0086] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,82 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,2-8,46 (m, 4H), 8,03 (s, 1H), 7,90-7,88 (m, 2H), 7,72-7,70 (m, 2H), 7,37 (s, 2H), 7,19-7,18 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4, (s, 1H), 3,33-3,3 (m, 2H), 1,07-1,0 (m, 1H), 0,42-0,41 (m, 2H), 0,23-0,19 (m, 2H); MS (m/e): 449, (M+1). 1 Forbindelse 48: [0087] 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ 9,78 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,3-8,48 (m, 4H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,88-7,84 (m, 1H), 7,74-7,6 (m, 2H), 7,32 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,19 (s, 1H), 2,6-2,8 (m, 1H), 0,96-0,89 (m, 2H), 0,76-0,7 (m, 2H); MS (m/e): 43, (M+1). Forbindelse 49: [0088] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,79 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90-7,84 (m, 2H), 7,71-7,69 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,41-7,37 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,21-7,19 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,82-6,80 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4, (s, 1H), 3,87-3,82 (m, 2H), 3,7-3,73 (bs, 1H), 3,43-3,38 (t, J=9,2 Hz, 2H), 1,8-1,81 (d, J=,6 Hz, 2H), 1,44-1,40 (m, 2H); MS (m/e): 388,4 (M+1). 2 Forbindelse 0: [0089] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,79 (s, 1H), 9,09-9,0 (m, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89-7,84 (m, 2H), 7,72-7,70 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,41-7,37 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,21-7,19 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,69-6,6 (m, 1H), 4, (s, 1H), 3,73-3,40 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,62-2,9 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2, (s, 3H); MS (m/e): 378,4 (M+1). Forbindelse 1: [0090] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,79 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89-7,84 (m, 2H), 7,71-7,69 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,41-7,37 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,21-7,19 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,69 (m, 1H), 4, (s, 1H), 3,24-3, (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,-2,3 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,-2,3 (tt, J=6,8 Hz, 7,2 Hz, 2H); MS (m/e): 392, (M+1). 3 Forbindelse 2: [0091] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,83 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,4 (d, J=8,8, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,93 (t, J=8,8 Hz, 2H), 7,74 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7, (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3, (m, 8H); MS (m/ e): 469 (M+1). 40 Forbindelse 3: [0092] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,77 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,2 (d, J=6,8, 2H), 8,0 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,72 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7, (d, J=7,6 Hz, 1H), 4, (s, 1H), 3,66 (d, J=6,4 Hz, 2H), 3,4 (t, J=,2 Hz, 4H), 2,66 (t, J=4,8 Hz, 4H); MS (m/e): 4 (M+1).

18 18 Forbindelse 4: [0093] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): δ 8,49 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,81-7,79 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,74-7,73 (m, 2H), 7,40-7,36 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,27-7,2 (d, J=7,2 Hz, 1H), 3,64-3,62 (bs, 4H), 3,2 (s, 1H), 2,3-2,1 (bs, 4H), 2,3 (s, 3H); MS (m/e): 387, (M+1). Forbindelse : [0094] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): δ 8,48 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,81-7,79 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,74-7,73 (m, 2H), 7,40-7,36 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,27-7,2 (d, J=7,2 Hz, 1H), 3,64-3,61 (bs, 4H), 3,2 (s, 1H), 2,77-2,74 (m, 1H), 2,64-2,62 (bs, 4H), 1,12-1, (d, J=6,4 Hz, 3H); MS (m/e): 41, (M+1). 1 Forbindelse 6: [009] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): δ 8,48 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,81-7,79 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,74-7,73 (m, 2H), 7,40-7,36 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,27-7,2 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,34-4,31 (d, J=13,6 Hz, 2H), 3,1 (s, 1H), 2,97-2,91 (t, J=12,4 Hz, 2H), 2,2-2,48 (m, 1H), 2,33 (s, 6H), 2,00-1,97 (d, J=11,6 Hz, 2H), 1,49-1,4 (m, 2H); MS (m/e): 41, (M+1). Forbindelse 7: [0096] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): δ 8,48 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,81-7,79 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,74-7,73 (m, 2H), 7,40-7,36 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,27-7,2 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,34-4,31 (d, J=13,6 Hz, 2H), 3,1 (s, 1H), 2,98-2,91 (t, J=13,2 Hz, 3H), 2,73 (m, 4H), 1,96-1,93 (d, J=12,4 Hz, 2H), 1,6-1,3 (m, 2H), 1,14-1, (t, J=7,6 Hz, 6H); MS (m/e): 443, (M+1). Forbindelse 8: [0097] MS (m/e): 443 (M+1). 2 Forbindelse 9: [0098] MS (m/e): 4,2 (M+1). Eksempel 60: Syntese av N-(4-(3-etynylfenylamino)-7-fluorkinazolin-6-yl)- piperidin-1-karboksamid (forbindelse 60) [0099] Synteseruten til forbindelse 60 vises nedenfor:

19 [00] 2-Amino-4-fluorbenzosyre (1, g, mmol) i formamid ( ml) ble varmet opp til C i 6 h. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur under omrøring. Felningen ble avfiltrert og vasket med etyleter for å gi 1,3 g 7-fluorkinazolin-4-ol (78%). [01] 7-Fluorkinazolin-4-ol (1 g, 6,0 mmol) ble løst opp i konsentrert H 2 SO 4 (3 ml) ved 0 C. Konsentrert HNO 3 (3 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring i 1 min. Blandingen ble varmet opp til 0 C i 3 h og helt i isvann under omrøring etter avkjøling til romtemperatur. Felningen ble avfiltrert og rekrystallisert med HOAc for å gi 0,60 g 7-fluor-6-nitrokinazolin-4-ol (38%). [02] 7-Fluor-6-nitrokinazolin-4-ol (18 mg, 2 mmol) ble løst opp i tionylklorid (3 ml) som inneholdt 2 dråper DMF. Oppløsningen ble varmet opp under tilbakeløp i 3 h, og deretter ble løsemidlet fjernet under redusert trykk. Residuet, 4-klor-7-fluor-6-nitrokinazolin, ble brukt direkte i det neste trinn uten rensing. [03] 4-Klor-7-fluor-6-nitrokinazolin og 3-etynylbenzenamin (234 mg, 2 mmol) ble løst opp i isopropanol ( ml) og tilbakeløpsbehandlet i 3h. Etter avkjøling til romtemperatur, ble felningen avfiltrert og vasket med vann for å gi 0,9 g N-(3-etynylfenyl)-7-fluor-6- nitrokinazolin-4-amin (9%). [04] En blanding av N-(3-etynylfenyl)-7-fluor-6-nitrokinazolin-4-amin (3 mg, 1 mmol) og SnCl 2 2H 2 O (171 mg, 4, mmol) i etylacetat (3 ml) ble varmet opp under tilbakeløp i 2 h. Etter avkjøling til romtemperatur, ble blandingen behandlet med % vandig NaHCO 3 for å justere dens ph-verdi til 9-. Den ble deretter underkastet ekstrahering med EtOAc. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og H 2 O og tørket. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi 22 mg (81%) N4-(3-etynylfenyl)-7-fluorkinazolin-4,6- diamin som et gult fast stoff. [0] N4-(3-Etynylfenyl)-7-fluorkinazolin-4,6-diamin (0 mg, 0,36 mmol) ble løst opp i DMF (3 ml) som inneholdt pyridin (3 ml, 0,432 mmol). Fenylklorformiat (46 ml, 0,36 mmol) ble tilsatt dråpevis til blandingen ved romtemperatur, og det hele ble varmet opp til 70 C i 1 h for å gi fenyl 4-(3-etynylfenylamino)-7-fluorkinazolin-6-ylkarbamat. Den erholdte forbindelse ble brukt direkte i det neste trinn uten rensing. Deretter tilsatte man amin (0,36 mmol) og rørte om ved 70 C i 2, h. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og vasket med vann. De sammenslåtte organiske sjikt ble inndampet og renset med en silikakolonne for å gi forbindelse 60 ( mg, 7% utbytte). [06] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ,22 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,63 (s 1H), 8,02 (s, 1H), 7,90 (d, J=8 Hz, 1H), 7,62 (d, J=12 Hz, 1H), 7,42 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,2 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,49 (m, 4H), 1,3 (m, 6H); MS (m/e): 390 (M+1). 3 Eksemplene 61-6: Syntese av forbindelsene 61-6 [07] Forbindelsene 61-6 ble fremstilt på lignende måte som hva som ble beskrevet i eksempel Forbindelse 61: [08] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,88 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,9 (d, J=6,4 Hz, 2H), 8,0 (s 1H), 7,90 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,41 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,6 (m, 4H), 3,49 (m, 6H); MS (m/e): 392 (M+1). Forbindelse 62: [09] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ,04 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,67 (d, J=0,4 Hz, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J=,8 Hz, H), 7,41 (m, 2H),

20 7,23 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,12 (m, 3H), 4,62 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,01 (s, 1H); MS (m/e): 444 (M+1). Forbindelse 63: [01] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ,00 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,73 (d, J=4 Hz, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,78 (d, J=8 Hz, 1H), 7,61 (d, J=12 Hz, 1H), 7,40 (m, J=7,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,7 (s, 8H), 3,37 (s, 6H); MS (m/e): 438 (M+1). Forbindelse 64: [0111] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,96 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,0 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,9 (d, J=,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J=6 Hz, 1H), 7,13 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,68 (m, 4H), 2,22 (s, 6H), 1,80 (m, 2H); MS (m/e): 419 (M+1). 1 Forbindelse 6: [0112] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,93 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,8 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,8 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,40 (t, J=6,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 2,92 (t, J=,2 Hz, 2H), 2,1 (m, 4H), 1,99-1,91 (m, 4H), 1,72-1,42 (m, 4H), 1,23-1,16 (m, 4H); MS (m/e): 49 (M+1). Eksempel 66: Syntese av N-(4-(3-etynylfenylamino)-7-metoksykinazolin-6- yl)piperidin-1-karboksamid (forbindelse 66) [0113] Synteseruten til forbindelse 62 vises nedenfor: 2 [0114] Natrium (92 mg, 4 mmol) ble løst opp i metanol (4 ml) under nitrogen ved 0 C. 7-Fluor-6-nitrokinazolin-4-ol (418 mg, 2 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble varmet opp under tilbakeløp i 3 h og deretter avkjølt til romtemperatur og behandlet med 2N HCl for å justere dens ph-verdi til 3-4. Oppløsningen ble inndampet og residuet ble fortynnet med etylacetat og vasket to ganger med vann. Den organiske oppløsning ble inndampet for å gi 7-metoksy-6- nitrokinazolin-4-ol (40 mg, utbytte: 92%). [011] 7-Metoksy-6-nitrokinazolin-4-ol ble omvandlet til forbindelse 66 på lignende måte som hva som ble beskrevet i eksempel 60.

21 21 [0116] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9,81 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J=8 Hz, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,19 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,3-3,1 (m, 4H), 1,60-1,3 (s, 6H); MS (m/e): 402 (M+1). Eksemplene 67-84: Syntese av forbindelsene [0117] Forbindelser ble fremstilt på lignende måte som hva som ble beskrevet i eksempel 66. Forbindelse 67: [0118] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9,69 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8, (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J=8 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,19 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,64 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3,49 (s, J=4,8 Hz, 4H); MS (m/e): 404 (M+1). 1 Forbindelse 68: [0119] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9,71 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J=6,4 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,18 (d, J=,2 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,0 (m, 4H), 2,48 (m, 6H), 1,04 (s, 3H); MS (m/e): 431 (M+1). Forbindelse 69: [01] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9,6 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,87 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,37 (t, J=8 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,17 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,6 (s, 8H), 3,36 (s, 6H); MS (m/e): 40 (M+1). 2 Forbindelse 70: [0121] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9,73 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,89 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,46-7,36 (m, 3H), 7,2-7,13 (m, 6H), 4,63 (s, 2H), 4,19 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,04 (s, 3H); MS (m/e): 46 (M+1). Forbindelse 71: [0122] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9,66 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,8 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,37 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,1 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,18 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,43-3, (m, 7H); MS (m/e): 392 (M+1). Forbindelse 72: [0123] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9,76 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,87 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,37 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,18 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,4 (dd, J=4,0 Hz, 4,0 Hz, 4H), 3,46 (s, 3H), 3,16 (s, 3H); MS (m/e): 406 (M+1). 3 Forbindelse 73: [0124] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9,68 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,89 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,3 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,17 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4, (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,42-3,40 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,80-2,74 (m, 6H), 1,09 (m, 6H); MS (m/e): 447 (M+1).

22 22 Forbindelse 74: [012] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9,69 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,90 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,38 (t, J=8 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,19 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,8 (m, 4H), 2,36 (m, 4H), 2,23 (s, 3H); MS (m/e): 417 (M+1). Forbindelse 76: [0126] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9,70 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,04 (s, 2H), 7,90 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,19 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,0 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 2,24 (m, 2H), 0,8-0,11 (m, H); MS (m/e): 47 (M+1). 1 Forbindelse 77: [0127] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9,69 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,04 (s, 2H), 7,90 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,19 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 2,73 (m, 4H), 2,21 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 1,41 (m, 2H); MS (m/e): 48 (M+1). Forbindelse 79: [0128] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9,69 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,04 (s, 2H), 7,90 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,38 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,19 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 2, (s, 6H), 1,78 (m, 2H), 1,3 (m, 2H), 1,24 (m, 1H); MS (m/e): 44 (M+1). 2 Forbindelse 80: [0129] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9,66 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,2 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,91 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,38 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,21 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,18 (s, 1H), 3,0 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,41 (m, 4H), 1,49 (m, 3H), 1,04 (m, 3H); MS (m/e): 44 (M+1). Forbindelse 81: [01] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 8,3 (s, 1H), 8,34-8,31 (m, 3H), 7,83 (dd, J=2,0 Hz, J=1,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,7,4 (s, 1H), 7,31 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,21 (t, J=7,2 Hz, 1H),,61-,8 (m, 1H), 3,79-3,77 (m, 1H), 3,66-3,64 (m, 1H), 3,39-3,37 (m, 2H), 3,18-3,17 (m, 2H), 2,40 (s, 6H), 2,2-2,24 (m, 1H), 1,8 (d, J=7,6 Hz, 3H); MS (m/e): 40 (M+1). 3 Forbindelse 82: [0131] 1 H NMR (DMSO, 400 MHz): 8,2 (s, 1H), 8,28 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,24-7,14 (m, 4H),,80-,77 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,78-3,89 (m, 4H), 3,29-3,22 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,2-2,24 (m, 1H), 1,6 (d, J=7,2 Hz, 3H); MS (m/e): 43 (M+1). Forbindelse 83: [0132] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 8,74 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,23-7,1 (m, 6H), 3,96 (s, 3H), 3,72-3,7 (m, 3H), 3,32-3,29 (m, 2H), 2,82-2,78 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 1,34 (s, 4H); MS (m/e): 447 (M+1).

23 23 Forbindelse 84: [0133] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9,4 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,48 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,23-7,19 (m, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,80-3,66 (m, 2H), 3,4-3,40 (m, 2H), 3,18-3,06 (m, 3H), 2,90-2,83 (m, 6H), 2,08-2,01 (m, 3H), 1,24-1,18 (m, 3H); MS (m/e): 447 (M+1). Eksempel 8: Syntese av 1-(2-(dimetylamino)etyl)-3-(4-(3- etynylfenylamino)kinazolin-7-yl)-1-metylurea (forbindelse 8) [0134] Synteseruten til forbindelse 8 vises nedenfor: 1 2 [013] Til en oppløsning av 2-amino-4-nitrobenzosyre (6,00 g, 32,94 mmol) i etanol (40 ml) tilsatte man formamidinacetat (6,80 g, 6,32 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp under tilbakeløp i h. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og satt i kjøleskap. Felningen ble avfiltrert, vasket med flere porsjoner avkjølt etanol og deretter tørket under vakuum for å gi,60 g (89%) 7-nitrokinazolin-4-ol som et gult fast stoff. [0136] En blanding av 7-nitrokinazolin-4-ol (3,4 g, 17,79 mmol), tionylklorid ( ml) og DMF (0, ml) ble varmet opp under tilbakeløp i 48 h. Etter avkjøling av blandingen, fjernet man overflødig tionylklorid ved inndamping, og residuet ble azeotropisert med toluen for å gi 2,61 g (70%) 4-klor-7-nitrokinazolin som et gulaktig fast stoff. [0137] En blanding av 4-klor-7-nitrokinazolin (2,0 g, 9,4 mmol), isopropanol ( ml) og 3-etynylbenzenamin (1,2 g,,00 mmol) ble varmet opp under tilbakeløp i h. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og satt i kjøleskap. Det faste stoff ble filtrert, vasket flere ganger med kald isopropanol og tørket under vakuum for å gi 2,6 g (94%) N-(3- etynylfenyl)-7-nitrokinazolin-4-amin som et gult fast stoff. [0138] En blanding av N-(3-etynylfenyl)-7-nitrokinazolin-4-amin (2,0 g, 6,89 mmol), SnCl 2 (,0 g, 26,37 mmol) og etylacetat (0 ml) ble varmet opp under tilbakeløp i 3 h og deretter underkastet ekstrahering med etylacetat ( ml) to ganger. De sammenslåtte organiske sjikt ble to ganger vasket med saltvann ( ml), tørket over Na 2 SO 4 og konsentrert under vakuum for å gi 1,6 g (86%) N4-(3-etynylfenyl)kinazolin-4,7-diamin som et gult fast stoff. [0139] En blanding av N4-(3-etynylfenyl)kinazolin-4,7-diamin (48 mg, 0,18 mmol), fenyl karbonkloridat (2,2 ml), pyridin (32 ml) og DMF (2 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1, h. N,N,N-Trimetyletan-1,2-diamin ( mg, 0,19 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 80 C i 3 h. Deretter helte man den dannede oppløsning i vann og ekstraherte 3 ganger med

24 24 etylacetat ( ml). De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket to ganger med saltvann ( ml), tørket over Na 2 SO 4 og konsentrert under vakuum for å gi mg (78%) av forbindelse 8 som et gult fast stoff. [0140] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,92 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,69-8,8 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,00-7,98 (dd, J=0,8 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,92-7,91 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,72-7,70 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,39-7,3 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,19-7,17 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4, (s, 1H), 3,48-3,4 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,3-2,48 (m, 2H), 2,28 (s, 6H); MS (m/e): 389, (M+1) Eksemplene 86-90: Syntese av forbindelsene [0141] Forbindelsene ble fremstilt på lignende måte som hva som ble beskrevet i eksempel 8. 1 Forbindelse 86: [0142] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,8 (s, 1H), 8,6-8,4 (d, J=9,2, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98-7,96 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,69-7,66 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,40-7,36 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,-7,18 (d, J=7, Hz, 1H), 4, (s, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,87-2,8 (m, 2H), 2,66-2,6 (m, 6H), 1,03-0,99 (t, J=7,2 Hz, 6H); MS (m/e): 417, (M+1). Forbindelse 87: [0143] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 Hz): δ 9,90 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,9-8,47 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,02-8,02 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,00-7,98 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,8-7,83 (dd, J=1,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,39-7,3 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,-7,18 (d, J=7,6 Hz, 1H),,88-,79 (m, 1H),,21-,16 (m, 2H), 4, (s, 1H), 4,03-4,02 (d, J=,2 Hz, 2H), 3,1 (s, 3H); MS (m/e): 38,4 (M+1). 2 Forbindelse 88: [0144] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ,13 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,6-8,4 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,8-7,6 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,49-7,46 (t, J=6,4 Hz, 1H), 7,39-7,33 (m, H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,-7,18 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,36-4,34 (d, J=6,0 Hz, 2H), 4,21 (s, 1H); MS (m/e): 394,4 (M+1). Forbindelse 89: [014] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,91 (s, 1H), 8,9-8,7 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,02-8,01 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,99-7,98 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,8-7,82 (dd, J=1,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,39-7,3 (t, J=8 Hz, 1H), 7,-7,18 (d, J=8 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,64-3,62 (m, 4H), 3,4-3,2 (m, 4H); MS (m/e): 374,4 (M+1). 3 Forbindelse 90: [0146] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,73 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,46-8,44 (d, J=9,6 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,9-7,93 (d, J=8 Hz, 1H), 7,80-7,77 (t, J=1,2 Hz, 9,2), 7,41-7,37 (t, J=1,2 Hz, 1H), 7,21-7,19 (d, J=8 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,- 3,1 (m, 2H), 3, (s, 1H), 3,04 (s, 1H); MS (m/e): 376,4 (M+1). 40 Eksempel 91: Syntese av N-(4-(3-etynylfenylamino)kinazolin-6-yl)-2-(4- metylpiperazin-1-yl)acetamid (forbindelse 91) [0147] Synteseruten til forbindelse 91 vises nedenfor.

25 2 1 2 [0148] Til en oppløsning av -nitroantranilonitril (1,00 g, 6,13 mmol) i dioksan (2 ml) tilsatte man dimetylformamiddimetylacetal (0,88 g, 7,36 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 C i 2h og deretter avkjølt til romtemperatur og satt i kjøleskap. Felningen ble avfiltrert, vasket flere ganger med kald eter og deretter tørket under vakuum for å gi 1, g (97%) (E)-N -(2-cyano-4-nitrofenyl)-N,N-dimetylformamidin som et gult fast stoff. [0149] (E)-N -(2-Cyano-4-nitrofenyl)-N,N-dimetylformamidin (1,00 g, 4,8 mmol) og 3-aminofenylacetylen (0,64 g,,49 mmol) ble løst opp i HOAc (1 ml). Etter omrøring ved 0 C i 3 h, ble den dannede blanding avkjølt til romtemperatur. Felningen ble avfiltrert, vasket med eter og tørket under vakuum for å gi 1,23 g (93%) N-(3-etynylfenyl)-6-nitrokinazolin-4- amin som et gult fast stoff. [0] En blanding av N-(3-etynylfenyl)-6-nitrokinazolin-4-amin (1,00 g, 3,4 mmol) og SnCl 2 2H 2 O (3, g, 13,8 mmol) i etylacetat (3 ml) ble varmet opp under tilbakeløp i 2 h og deretter avkjølt til romtemperatur. ph ble justert til 9- ved behandling med % vandig NaHCO 3. Blandingen ble underkastet ekstrahering med EtOAc. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og H 2 O og tørket. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi 0,79 g (89%) N4-(3-etynylfenyl)kinazolin-4,6-diamin som et gult fast stoff. [011] Til en oppløsning av N4-(3-etynylfenyl)kinazolin-4,6-diamin (0 mg, 0,38 mmol) i DMF (2 ml) som inneholdt N, N-diisopropyletylamin (124 ml, 0,76 mmol) tilsatte man kloracetylklorid (32 ml, 0,38 mmol) ved romtemperatur. Etter min, tilsatte man 1- metylpiperazine (9 ml, 1,90 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 C i h. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet ble renset ved PTLC i å gi forbindelse 91 som et gult fast stoff i 94% utbytte. [012] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): δ 8,6 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,99-7,97 (m, 2H), 7,84-7,79 (m, 2H), 7,43-7,39 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,31-7,29 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,4 (s, 1H), 2,7-2,67 (bs, 8H), 2,41 (s, 3H); MS (m/e): 401, (M+1). Eksemplene 92-12: Syntese av forbindelsene [013] Forbindelsene ble fremstilt på lignende måte som hva som ble beskrevet i eksempel 91. Forbindelse 92: [014] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): 8,9 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,93 (dd, J=2,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,47 (t, J=6,8 Hz, 1H), 7,28-7,2 (m, 1H), 7,11 (q, 1H),,87-,84 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,86 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 1,71 (d, J=7,2 Hz, 3H), MS (m/e): 423 (M+1). 3 Forbindelse 93: [01] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,99 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,06 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,8 Hz, 1H),

26 26 7,41 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3, (d, 2H), 3,17 (d, J=4,4 Hz, 1H), 2,60 (m, 8H), 2,6 (m, 8H), 2,3 (t, J=6,8 Hz, 3H); MS (m/e): 41 (M+1). Forbindelse 94: [016] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,97 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,66 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,06 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,41 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,19 (d, 2H), 2,6 (m, 8H), 0,99 (d, J=6,8 Hz, 6H); MS (m/e): 429 (M+1). Forbindelse 9: [017] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,96 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,92 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,39 (s, 2H), 2,98 (m, 8H), 1,13 (s, 6H); MS (m/e): 417 (M+1). 1 Forbindelse 96: [018] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,94 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,11 (d, J=6,4 Hz, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,34 (m, 4H), 2,79 (s, 6H); MS (m/e): 389 (M+1). Forbindelse 97: [019] MS (m/e): 413,2 (M+1). Forbindelse 98: [0160] 1 H NMR (DMSO, 400 MHz): δ,09 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8, (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,99 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,41 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,47 (t, J=4,2 Hz, 4H), 3,39 (s, 2H), 3,26 (s, 6H), 2,8 (t, J=3,9 Hz, 4H); MS (m/e): 434 (M+1). 2 Forbindelse 99: [0161] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,98 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,62 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,7 (s, 1H), 8, (dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 (dd, J=8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,41 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,18 (s, 2H), 2,90 (d, J=12,0 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,22 (t, J=11,2 Hz, 2H), 1,97 (t, J=9,6 Hz, 1H), 1,8 (d, J=12,0 Hz, 2H), 1,67 (d, 4H), 1, (m, 2H); MS (m/e): 4 (M+1). 3 Forbindelse 0: [0162] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,98 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,64 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,0 (dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (dd, J=8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,41 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3, (s, 2H), 2,6 (m, 8H), 2,37 (m, 4H), 2,14 (s, 6H); MS (m/e): 48 (M+1). Forbindelse 2: [0163] MS (m/e): 47 (M+1).

27 27 Forbindelse 3: [0164] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,97 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,64 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,06 (dd, J=9,2, 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (dd, J=8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,41 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,21 (s, 2H), 2,6 (m, 8H), 2, (d, J=6,4 Hz, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,83 (m, 1H), 0,46 (m, 2H), 0,80 (m, 2H); MS (m/e): 441 (M+1). Forbindelse 4: [016] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,99 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,6 (d, J=1,2 Hz, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,06 (dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (dd, J=8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,41 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,17 (d, J=,2 Hz, 1H), 2,86 (t, J=,6 Hz, 4H), 2,62 (d, J=4,8 Hz, 4H) 2,31 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,24 (s, 1H); MS (m/e): 41 (M+1). Forbindelse : [0166] MS (m/e): 431(M+1). 1 Forbindelse 6: [0167] MS (m/e): 427,2(M+1). Forbindelse 7: [0168] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,94 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8, (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,88 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, j=9,2 Hz, 1H), 7,37 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7, (d, j=7,6 Hz, 1H), 4, (s, 1H), 3,16 (s, 2H), 2,9 (d, j=11,2 Hz, 2H), 2,39 (m, H), 2,17 (t, j=8,8 Hz, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,3 (m, 4H), 0,83 (t, j=7,6 Hz, 6H); MS (m/e): 48,3 (M+1). 2 Forbindelse 8: [0169] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ,09 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,88 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, j=9,2 Hz, 1H), 7,41 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4, (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,8 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 2,63 (s, 2H), 2,1 (s, 2H), 1,99 (s, 1H), 0,73 (m, 4H); MS (m/e): 4,2 (M+1). Forbindelse 9: [0170] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,96 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,09 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1 H), 7,88 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,79 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,41 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,17 (s, 2H), 2,80 (m, 2H), 2, (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,4 (m, 2H); MS (m/e): 402,1 (M+1). 3 Forbindelse 1: [0171] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,9 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8, (s, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,86 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,76 (d, j=9,2 Hz, 1H), 7,79 (t, j=8,0 Hz, 1H), 7,21 (d, j=7,6 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,42 (t, j=6,0 Hz, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 2,49 (m, H); MS (m/e): 44,2 (M+1). 40 Forbindelse 111: [0172] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,9 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,08 (d, j=8,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (d, j=8,1 Hz, 1H), 7,78 (d, j=9,2 Hz, 1H), 7,40 (t, j=8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, j=7,6 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,18 (s, 2H), 2,9 (d, j=,8 Hz,

28 28 2H), 2,40 (s, 3H), 2, (m, 4H), 2,18 (m, 7H), 1,76 (m, 2H), 1,6 (m, 2H); MS (m/e): 484,0 (M+1). Forbindelse 112: [0173] 1 H NMR (CDD, 400 MHz): δ8,69 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,81-7,7 (m, 3H), 7,40-7,36 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,28-7,26 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,1 (s, 1H), 2,86-2,82 (m, 2H), 2,69-2,6 (m, H), 1,11-1,09 (d, J=6,0 Hz, 6H); MS (m/e): 443, (M+1). Forbindelse 113: [0174] 1 H NMR (CDD, 400 MHz): δ8,6 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,9-7,89 (m, 2H), 7,81-7,77 (m, 2H), 7,40-7,36 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,29-7,2 7 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,0 (s, 1H), 2,72 (m, 8H), 1,38-1,36 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,12-1,01 (d, J=6,4 Hz, 6H); MS (m/e): 443, (M+1). 1 Forbindelse 114: [017] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz):,27 (s, 1H),,04 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,44 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,16 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,39 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 2,1 (s, 8H), 1,26 (s, 6H), 1,21 (s, 3H); MS (m/e): 429 (M+1). Forbindelse 11: [0176] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,97 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,16 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,41 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 2,61 (s, 8H), 1,24 (s, 6H), 1,01 (d, J=,8 Hz, 1H), 0,98-0,96 (m, 1H); MS (m/e): 47 (M+1). 2 Forbindelse 116: [0177] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9,99 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,1 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,7,9 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J=,2 Hz, 1H), 7,41 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,1 (d, J=4,8 Hz, 1H) 2, (s, 8H), 1,2 (s, 6H), 1,02-0,971 (m, 3H); MS (m/e): 443 (M+1). Forbindelse 117: [0178] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9,86 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,18 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,92 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,8 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J=6,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,09-3,06 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,32 (s, 6H); MS (m/e): 374 (M+1). 3 Forbindelse 118: [0179] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ,00 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,8-7,83 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,40-7,36 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 4, (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 2,61-2,8 (m, 4H), 2,48-2,36 (m, 4H), 1,0-1,02 (t, J=9,6 Hz, 3H); MS (m/e): 44, (M+1). Forbindelse 119: [0180] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ,04 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,8-7,83 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,40-7,36 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H),

29 29 4, (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,2 (s, 2H), 2,61-2,8 (m, 4H), 2,48-2,36 (m, 8H), 1, (bs, 6H); MS (m/e): 49, (M+1). Forbindelse 1: [0181] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz):,00 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,38 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7, (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 2,60 (m, 8H), 2,23 (s, 3H); MS (m/e): 431 (M+1). Forbindelse 121: [0182] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ,16 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7, (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,46 (t, J=,2 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,76 (t, J=,2 Hz, 1H), 1,24 (s, 1H); MS (m/e): 406 (M+1). 1 Forbindelse 123: [0183] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): δ8,93 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,27 (t, J=7,2 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,37 (s, 1H), 3,2 (s, 2H), 3,12-3,09 (m, 3H), 2,42-2,37 (m, 2H), 2,02-2,00 (m, 2H), 1,80-1,77 (m, 2H), 1,31-1,2 (m, 4H), 1, (s, 6H); MS (m/e): 487 (M+1). Forbindelse 124: [0184] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ,04 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,8 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7, (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 2,68-2,60 (m, 4H), 1,22 (s, 3H), 1,02-0,97 (m, 6H); MS (m/e): 44 (M+1). 2 Forbindelse 12: [018] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ,2 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,86 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,76 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,98 (s, 8H), 2,78-2,7 (m, 3H), 2,34-2, (m, 2H), 1,37 (s, 6H); MS (m/e): 473 (M+1). Eksempel 126: Syntese av 1-(4-(3-etynylfenylamino)kinazolin-6-yl)-3-metyl- 1H-imidazol-2(3H)-on (forbindelse 126) [0186] [0187] Til en oppløsning av -nitroantranilonitril (1,00 g, 6,13 mmol) i dioksan (2 ml) tilsatte man dimetylformamiddimetylacetal (0,88 g, 7,36 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 C i 2 h og deretter avkjølt til romtemperatur og satt i kjøleskap. Felningen ble

30 1 avfiltrert, vasket flere ganger med kald eter og deretter tørket under vakuum for å gi 1, g (97%) N -(2-cyano-4-nitrofenyl)-N,N-dimetylformamidin som et gult fast stoff. [0188] En blanding av N -(2-cyano-4-nitrofenyl)-N,N-dimetylformamidin (1,00 g, 4,8 mmol) og 3-aminofenylacetylen (0,64 g,,49 mmol) i HOAc (1 ml) ble omrørt ved 0 C i 3 h og avkjølt til romtemperatur. Felningen ble filtrert, vasket med eter og ble tørket under vakuum for å gi 1,23 g (93%) N-(3-etynylfenyl)-6-nitrokinazolin-4-amin som et gult fast stoff. [0189] N-(3-etynylfenyl)-6-nitrokinazolin-4-amin (1,00 g, 3,4 mmol) og SnCl 2 2H 2 O (3, g, 13,8 mmol) i etylacetat (3 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 2 h. Etter avkjøling til romtemperatur, ble blandingen behandlet med % vandig NaHCO 3 for å justere dens ph-verdi til 9- og deretter underkastet ekstrahering med EtOAc. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og H 2 O, tørket og konsentrert under redusert trykk for å gi 0,79 g (89%) N4-(3-etynylfenyl)kinazolin-4,6-diamin som et gult fast stoff. [0190] Til en oppløsning av N4-(3-etynylfenyl)kinazolin-4,6-diamin (0 mg, 0,38 mmol) i DMF (2 ml) som inneholdt pyridin (37 ml, 0,46 mmol), tilsatte man fenylklorformiat (49 ml, 0,38 mmol) dråpevis ved romtemperatur. Etter min, tilsatte man (metylamino)- acetaldehyddimetylacetal (4,2 mg, 0,38 mmol), og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 0 C i 1 h. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og vasket med vann. De sammenslåtte organiske sjikt ble inndampet og renset med en silikakolonne for å gi forbindelse 126 som et gult fast stoff i 83% utbytte. [0191] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): 8,84 (s, 1H), 8,83-8,82 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,60-8,7 (dd, J=2,0 Hz, 9,6 Hz, 1H), 7,98-7,96 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,81-7,79 (dd, J=1,6 Hz, 7,2 Hz, 1H), 7,2-7,49 (m, 2H), 7,17-7,16 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,82-6,81 (d, J=2,8 Hz, 1H), 3,64 (s, 1H), 3,38 (s, 3H); MS (m/e): 342,3 (M+1). 2 Eksempel 127: Syntese av 1-(4-(3-etynylfenylamino)kinazolin-6-yl)-1Himidazol-2(3H)-on [0192] Forbindelse 127 ble fremstilt på lignende måte som hva som ble beskrevet i eksempel 126. [0193] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): 8, (s, 2H), 8,24-8,22 (dd, J=2,8 Hz, 9,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,88-7,86 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,82-7,81 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,40-7,36 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,28-7,26 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,09-7,08 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,79-6,78 (d, J=3,2 Hz, 1H), 3,2 (s, 1H); MS (m/e): 327,9 (M+1). Eksempel 128: Syntese av 1-(4-(3-etynylfenylamino)kinazolin-6-yl)-3-(2- metoksyetyl)-1h-imidazol-2(3h)-on (forbindelse 128) [0194] Synteseruten til forbindelse 128 vises nedenfor:

31 [019] Til en oppløsning av N4-(3-etynylfenyl)kinazolin-4,6-diamin (0 mg, 0,38 mmol) i DMF (2 ml) som inneholdt pyridin (37 ml, 0,46 mmol), tilsatte man fenylklorformiat (49 ml, 0,38 mmol) dråpevis ved romtemperatur i 1 h. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann og saltvann. De sammenslåtte organiske sjikt ble inndampet for å gi fenyl 4-(3-etynylfenylamino)kinazolin-6-ylkarbamat som et gult fast stoff i 9% utbytte og brukt i det neste trinn uten rensing. [0196] Til en oppløsning av 2-metoksyetanamin (0 mg, 1,33 mmol) i DMF (2 ml) tilsatte man K 2 CO 3 (276 mg, 1,99 mmol) og 2-brom-1,1-dimetoksyetan (236 mg, 1,39 mmol). Blandingen ble omrørt ved 80 C i 3 h. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og vasket med vann og saltvann. Det organiske sjikt ble inndampet for å gi 2, 2-dimetoksy-N-(2-metoksyetyl)etanamin som en gul olje i 91% utbytte og brukt i det neste trinn uten rensing. [0197] Til en oppløsning av fenyl 4-(3-etynylfenylamino)kinazolin-6-ylkarbamat (0 mg, 0,13 mmol) i DMF (2 ml) tilsatte man 2, 2-dimetoksy-N-(2-metoksyetyl)etanamin (22,0 mg, 0,13 mmol). Blandingen ble omrørt ved 80 C i 0, h, og deretter tilsatte man p- toluensulfonsyre (28, mg, 0,1 mmol). Etter omrøring ved 80 C i ytterligere 1 h, ble blandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med etylacetat og vasket med vann og saltvann. Det organiske sjikt ble inndampet og renset med en silikakolonne for å gi forbindelse 128 som et gult fast stoff i 82% utbytte. [0198] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): 8,7 (s, 2H), 8,24-8,22 (dd, J=2,8 Hz, 9,2 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,89-7,87 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,82-7,81 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,40-7,36 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,29-7,27 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,09-7,08 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,79-6,78 (d, J=3,2 Hz, 1H), 3,92-3,90 (t, J=,2 Hz, 2H), 3,68-3,66 (t, J=,2 Hz, 2H), 3,2 (s, 1H), 3,40 (s, 3H); MS (m/e): 386,4 (M+1). Eksemplene : Syntese av forbindelsene [0199] Forbindelsene ble fremstilt på lignende måte som hva som ble beskrevet i eksempel 128. Forbindelse 129: [00] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz):,06 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,7-0 (s, 1H), 8,1-8,48 (dd, J=1,6 Hz, 8,4 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,99-7,97 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,89-7,8 7 (d,

32 32 J=8,8 Hz, 1H), 7,4-7,41 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,34-7,33 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,26-7,24 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,93-6,92 (d, J=3,2 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,77-3,74 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,61-3, (m, 4H), 2,61-2,6 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,48-2,24 (m, 4H); MS (m/e): 441, (M+1). Forbindelse 1: [01] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz):,04 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,49-8,46 (dd, J=1,6 Hz, 8,4 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,99-7,97 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,89-7,87 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,4-7,41 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,34-7,33 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,26-7,24 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,96-6,9 (d, J=3,2 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,86-3,83 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,84-2,80 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H); MS (m/e): 402, (M+1). 1 Forbindelse 131: [02] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9,74 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,4-8,43 (dd, J=2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,97-7,9 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,89-7,87 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,4-7,41 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,31-7, (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,26-7,24 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,08-7,07 (d, J=3,2 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,14-4, (m, 1H), 3,99-3,96 (m, 2H), 3,0-3,4 (t, J=8,4 Hz, 2H), 1,91-1,86 (m, 2H), 1,79-1,7 (m, 2H); MS (m/e): 412,4 (M+1). Forbindelse 132: [03] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9,74 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,4-8,43 (dd, J=2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,97-7,9 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,89-7,87 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,4-7,41 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,31-7, (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,26-7,24 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,08-7,07 (d, J=3,2 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,98-3,97 (m, 1H), 3,2-3,24 (m, 2H), 3,03-2,99 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,9-1,80 (m, 4H); MS (m/e): 42,2 (M+1). 2 Forbindelse 133: [04] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9,93 (s, 1H), 8,63 (s, 2H), 8,46-8,43 (dd, J=2,8 Hz, 8,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,96-7,94 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,4-7,41 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,26-7,24 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,6-3,62 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1,67-1,64 (m, 2H), 1,3-1,24 (m, 2H), 0,9-0,91 (t, J=7,2 Hz, 3H); MS (m/e): 384,4 (M+1). Forbindelse 134: [0] MS (m/e): 466,(M+1). Forbindelse 13: [06] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): 8,79 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,-8,33 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,04-8,02 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,88-7,8 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), 6,91-6,90 (d, J=3,2 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,74-3,71 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,7-2,4 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,27 (s, 6H); MS (m/e): 399,4 (M+1). 3 Forbindelse 136: [07] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz):,41 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,7-8,4 (dd, J=2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,07-8,0 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,87-7,8 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,8-7,7 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,42-7,39 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,61 (d, J=3,2 Hz, 1H), 4,3-4,32 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,24 (s, 1H), 4,02-3,99 (t, J=6,0 Hz, 2H); MS (m/e): 422, (M+1).

33 33 Forbindelse 137: [08] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): 8,66-8,3 (m, 4H), 8,27-8,24 (dd, J=2,0 Hz, 9,2 Hz, 1H), 7,91-7,79 (m, 4H), 7,0 (m, 1H), 7,43-7,39 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,31-7,29 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,18-7,17 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,90-6,89 (d, J=3,2 Hz, 1H),,02 (s, 2H), 3,38 (s, 1H); MS (m/e): 419, (M+1). Forbindelse 138: [09] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9,96 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,4-8,43 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,9-7,87 (m, 2H), 7,4-6,99 (m, 8H), 6,99 (s, 1H), 6,61 (d, J=3,2 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,24 (s, 1H); MS (m/e): 436, (M+1). Forbindelse 139: [02] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz):,04 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,46-8,44 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,97-7,9 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,88-7,86 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,44-7,40 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,2-7,23 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,07 (s, 1H), 0,90 (bs, 4H); MS (m/e): 368,4 (M+1). 1 Forbindelse 140: [0211] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): 8,60 (s, 1H), 8,8-8,7 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,2-8,22 (dd, J=2,0 Hz, 9,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,90-7,88 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,86-7,84 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,43-7,39 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,31-7,29 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,9-4,7 (m, 1H), 3,6 (s, 1H), 2,16-2,12 (m, 2H), 1,92-1,76 (m, 6H); MS (m/e): 396,4 (M+1). 2 Forbindelse 141: [0212] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9,92 (s, 1H), 8,63 (s, 2H), 8,42-8,39 (dd, J=2,4 Hz, 9,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,9-7,93 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,88-7,86 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,44-7,40 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,2-7,23 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 4, (bs, 1H), 3,04 (s, 2H), 1,88 (bs, 8H), 1,03 (bs, 3H); MS (m/e): 439,4 (M+1). Forbindelse 142: [0213] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): 9,88 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,42-8,40 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,93-7,88 (m, 2H), 7,0-7,49 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,4-7,41 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,26-7,24 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,23-7,22 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,04-7,02 (t, J=4,0 Hz, 1H), 6,97-6,96 (d, J=2,8 Hz, 1H),,04 (s, 2H), 4,24 (s, 1H); MS (m/e): 424, (M+1). 3 Forbindelse 143: [0214] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9,93 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,44-8,42 (dd, J=2,0 Hz, 8,8 Hz, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,9-7,93 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,90-7,88 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,4-7,43 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,27-7,2 (m, 2H), 6,86-6,8 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,00-,93 (m, 1H),,24-,16 (m, 2H), 4,29-4,27 (d, J=,2 Hz, 2H), 4,24 (s, 1H); MS (m/e): 368,4 (M+1). 40 Forbindelse 144: [021] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9,89 (s, 1H), 8,62 (bs, 2H), 8,42 (bs, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,91-7,80 (m, 2H), 7,44 (bs, 1H), 7,2-7,14 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 4,2 (s, 1H), 3,61

34 34 (bs, 2H), 3,26 (bs, 2H), 3,04-2,90 (m, 2H), 2,08 (bs, 2H), 1,93-1,88 (m, 4H); MS (m/e): 43, (M+1). Forbindelse 14: [0216] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): 9,91 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,63-8,62 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,39-8,36 (dd, J=1,6 Hz, 9,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,93-7,89 (m, 2H), 7,46-7,42 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,2-7,24 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,97-6,96 (d, J=3,2 Hz, 1H), 4,2-4,1 (d, J=2,0 Hz, 2H), 4,2 (s, 1H), 3,44 (s, 1H); MS (m/e): 366,4 (M+1). Forbindelse 146: [0217] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): 9,88 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,43-8,41 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,93-7,87 (m, 2H), 7,46-7,42 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,26-7,24 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,21-7, (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,94-6,93 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,2 (s, 1H), 3,66-3,63 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,48-2,39 (m, 6H), 1,79-1,76 (m, 2H), 0,96-0,93 (t, J=7,2 Hz, 6 Hz); MS (m/e): 441, (M+1). 1 Forbindelse 147: [0218] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz):,11 (s, 1H), 8,72 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,9 (dd, J=2,0 Hz, J=2,0 Hz, 1H), 8, (s, 1H), 7,99 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,43 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,3 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,80-3,78 (m, 2H), 3,6-3,62 (m, 2H), 3,1-3,48 (m, 2H), 1,14-1,08 (m, 3H); MS (m/e): 400 (M+1). 2 Forbindelse 148: [0219] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): 9,88 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,93-7,91 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,89-7,87 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,4-7,43 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,26-7,24 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,18-7,17 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,91-6,90 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,7-3,72 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,9-2,6 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,1-2,40 (m, 4H), 2,38-2,32 (m, 4H), 2,14 (s, 3H); MS (m/e): 44, (M+1). Forbindelse 149: [02] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): 9,92 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,44-8,42 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,96-7,87 (m, 2H), 7,46-7,42 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,26-7,24 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,18-7,17 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,91-6,90 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,2 (s, 1H), 3,37-3,69 (m, 1H), 3,2-3,47 (m, 1H), 2,-2,26 (m, 2H), 2,19-2,06 (m, 2H), 1,78-1,71 (m, 2H), 1,6-1,9 (m, 2H), 1,42-1,4 (m, 1H), 1,07-1, (m, 3H); MS (m/e): 439, (M+1). 3 Forbindelse : [0221] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): 8,7 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,22-8, (dd, J=1,6 Hz, 9,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,89-7,87 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,84-7,82 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,39-7,37 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,29-7,27 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,03-7,02 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,82-6,81 (d, J=3,2 Hz, 1H), 4,16-4,12 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,6 (s, 1H), 2,9-2,6 (t, J=6,4 Hz, 2H); MS (m/e): 400,4 (M+1). 40 Forbindelse 11: [0222] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): 8,8-8,7 (m, 2H), 8,2-8,22 (dd, J=2,0 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,92-7,89 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,86-7,84 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,43-7,39 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,31-7,29 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,09-7,08 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,80-6,79 (d, J=3,2

35 3 Hz, 1H), 3,86-3,83 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,3 (s, 1H), 2,91-2,88 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,26-2,22 (m, 2H), 1,8-1,66 (m, H); MS (m/e): 42,1 (M+1). Forbindelse 12: [0223] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): 8,61 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,22-8, (dd, J=1,6 Hz, 9,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,89-7,87 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,84-7,82 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,39-7,37 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,29-7,27 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,03-7,02 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,83-6,82 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,08-4,0 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3, (s, 1H), 3,2-3,40 (m, 4H), 2,8-2,82 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,00-1,89 (m, 4H); MS (m/e): 43,4 (M+1). Forbindelse 13: [0224] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): 8,9 (s, 1H), 8,7-8,6 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,24-8,21 (dd, J=2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,90-7,88 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,84-7,82 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,42-7,38 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,-7,28 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,-7,09 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,81-6,80 (d, J=3,6 Hz, 1H), 3,90-3,87 (t, J=,6 Hz, 2H), 3,4 (s, 1H), 3,4-3,42 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H); MS (m/e): 449, (M+1). 1 Forbindelse 14: [022] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): 8,8 (s, 1H), 8,6-8, (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,23-8, (dd, J=2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,89-7,87 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,84-7,82 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,41-7,37 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,29-7,27 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,08-7,07 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,80-6,79 (d, J=3,6 Hz, 1H), 3,96-3,93 (t, J=,6 Hz, 2H), 3,3 (s, 1H), 3,2-3,48 (t, J=,6 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,84 (s, 3H); MS (m/e): 463, (M+1). 2 Forbindelse 1: [0226] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): 8,8 (s, 1H), 8,6-8, (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,23-8, (dd, J=2,0 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,89-7,87 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,84-7,82 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,41-7,37 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,29-7,27 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,07-7,06 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,73-6,72 (d, J=2,8 Hz, 1H), 3,8-3,82 (t, J=,6 Hz, 2H), 3,-3,2 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,2 (s, 1H), 1,6-1,2 (m, 1H), 0,83-0,81 (m, 2H), 074-0,71 (m, 2H); MS (m/e): 439, (M+1). Forbindelse 16: [0227] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): 8,61 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,60-8,6 (dd, J=2,0 Hz, 1H), 8,24-8,21 (dd, J=2,0 Hz, 9,2 Hz, 1H), 8,01-7,99 (dd, J=2,0 Hz, 4,4 Hz, 1H), 7,92-7,91 (dd, J=2,4 Hz, 9,2 Hz, 1H), 7,86-7,84 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,43-7,39 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,32-7, (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,0-4,02 (t, J=,6 Hz, 1H), 3,98-3,96 (t, J=,6 Hz, 1H), 3,94-3,92 (t, J=,6 Hz, 1H), 3,78-3,7 (t, J=,6 Hz, 1H), 3, (s, 1H), 3,27 (s, 1,H), 3,0 (s, 1,H), 1,92-1,8 (m, 1H), 0,82-0,77 (m, 3H), 0,69-0,6 (m, 1H); MS (m/e): 43, (M+1). 3 Eksempel 17: Syntese av 3-(2-(dimetylamino)etyl)-1-(4-(3- etynylfenylamino)kinazolin-7-yl)-1h-imidazol-2(3h)-on (forbindelse 17) [0228] Synteseruten til forbindelse 17 vises nedenfor:

36 [0229] Til en oppløsning av 2-amino-4-nitrobenzosyre (6,00 g, 32,94 mmol) i etanol (40 ml) tilsatte man formamidinacetat (6,80 g, 6,32 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp under tilbakeløp i h og avkjølt til romtemperatur og satt i kjøleskap. Felningen ble avfiltrert, vasket med flere porsjoner avkjølt etanol og deretter tørket under vakuum for å gi,60 g (89%) 7-nitrokinazolin-4-ol som et gult fast stoff. [02] En blanding av 7-nitrokinazolin-4-ol (3,4 g, 17,79 mmol), tionylklorid ( ml) og DMF (0, ml) ble varmet opp under tilbakeløp i 48h. Etter avkjøling av blandingen til romtemperatur, fjernet man overflødig tionylklorid ved inndamping, og residuet ble azeotropisert med toluen for å gi 2,61 g (70%) av produktet 4-klor-7-nitrokinazolin som et gulaktig fast stoff. [0231] En blanding av 4-klor-7-nitrokinazolin (2,0 g, 9,4 mmol), isopropanol ( ml) og 3-etynylbenzenamin (1,2 g,,00 mmol) ble varmet opp under tilbakeløp i h. Den dannede blanding ble avkjølt til romtemperatur og satt i kjøleskap. Felningen ble avfiltrert, vasket flere ganger med kald isopropanol og tørket under vakuum for å gi 2,6 g (94%) N-(3- etynylfenyl)-7-nitrokinazolin-4-amin som et gult fast stoff. [0232] N-(3-Etynylfenyl)-7-nitrokinazolin-4-amin (2,0 g, 6,89 mmol), SnCl 2 (,0 g, 26,37 mmol) og etylacetat (0 ml) ble varmet opp under tilbakeløp i 3h. Blandingen ble underkastet ekstrahering med etylacetat ( ml). De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med saltvann ( ml x 2), tørket over Na 2 SO 4 og konsentrert under vakuum for å gi 1,6 g (86%) N4-(3-etynylfenyl)kinazolin-4,7-diamin som et gult fast stoff. [0233] En blanding av N4-(3-etynylfenyl)kinazolin-4,7-diamin (48 mg, 0,18 mmol), fenylkarbonkloridat (2,2uL, 0,18 mmol), pyridin (32 ml) og DMF (2 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1, h. Til dette tilsatte man N1-(2,2-dimetoksyetyl)-N2,N2-dimetyletan-1,2- diamin (33, mg, 0,19 mmol). Blandingen ble omrørt ved 80 C i 1 h, og deretter tilsatte man p- toluensulfonsyre (3,6 mg, 0, mmol). Blandingen ble omrørt ved 80 C i ytterligere 1 h. Etter avkjøling til romtemperatur, ble den fortynnet med etylacetat og vasket med vann og saltvann. De sammenslåtte organiske sjikt ble inndampet og renset med en silikakolonne for å gi forbindelse 17 som et gult fast stoff i 7% utbytte. [0234] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): 8,7 (s, 1H), 8,48-8,47 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,83-7,81 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,42-7,38 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,31-7,29 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,13-7,12 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,83-6,82 (d, J=2,8 Hz, 1H), 3,89-3,8 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,6 (s, 1H), 2,72-2,69 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,3 (s, 6H); MS (m/e): 399,4 (M+1).

37 37 Eksemplene : Syntese av forbindelsene [023] Forbindelsene ble fremstilt på lignende måte som hva som ble beskrevet i eksempel 17. Forbindelse 18: [0236] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): 8,9 (s, 1H), 8,2-8,49 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,11-8,08 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,09-8,08 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,83-7,81 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,43-7,39 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,32-7, (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,18-7,17 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,8-6,84 (d, J=3,2 Hz, 1H), 3,81-3,77 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,6 (s, 1H), 2,74-2,67 (m, 6H), 2,02-1,9 (m, 2H), 1,14-1, (t, J=7,2 Hz, 6H); MS (m/e): 441, (M+1). 1 Forbindelse 19: [0237] 1 H NMR (MeOD, 400 MHz): 8,8 (s, 1H), 8,48-8,4 (dd, J=1,6 Hz, 8,0 Hz, 1H), 8,09-8,08 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,83-7,81 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,42-7,38 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,31-7,29 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,12-7,11 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,84-6,83 (d, J=3,2 Hz, 1H), 3,90-3,8 (m, 1H), 3,67-3,64 (m, 1H), 3, (s, 1H), 3,23-3,18 (m, 1H), 3,01-2,94 (m, 1H), 2,86-2,82 (m, 1H), 2,44-2,38 (m, 1H), 2,32-2,26 (m, 1H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,7-1,69 (m, 1H), 1,18 (s, 3H); MS (m/e): 439, (M+1). Forbindelse 160: [0238] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): 8,9 (s, 1H), 8,1-8,49 (dd, J=2,0 Hz, 7,6 Hz, 1H), 8,13-8,12 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,11-8, (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,83-7,81 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,43-7,39 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,32-7, (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,16-7,1 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,82-6,81 (d, J=3,2 Hz, 1H), 3,82-3,78 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,61 (s, 1H), 2,73-2,33 (m, H), 2,28 (s, 3H), 2,00-1,93 (m, 2H); MS (m/e): 468, (M+1). 2 Forbindelse 161: [0239] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): 8,9 (s, 1H), 8,1-8,49 (d, J=9,6 Hz, 1H), 8,11-8,08 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,83-7,81 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,43-7,39 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,32-7, (dd, J=1,6 Hz, 6,8 Hz, 1H), 7,17-7,16 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,86-6,8 (d, J=2,8 Hz, 1H), 3,8-3,78 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3, (s, 1H), 3,12-3,07 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,-2,12 (m, 4H), 1,8-1,78 (m, 2H), 1,69-1, (m, 2H); MS (m/e): 439, (M+1). Forbindelse 162: [0240] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): 8,9 (s, 1H), 8,1-8,48 (d, J=,0 Hz, 1H), 8,11-8,09 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,84-7,81 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,43-7,39 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,32-7, (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,1-7,14 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,88-6,87 (d, J=2,8 Hz, 1H), 3,77-3,73 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,4 (s, 1H), 3,4-3,0 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,42-3,39 (t, J=7,2 Hz, 1H), 2,44-2,40 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,12-2,07 (m, 2H), 2,04-1,99 (m, 2H); MS (m/e): 43, (M+1) Forbindelse 163: [0241] 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): 8,60 (s, 1H), 8,3-8,0 (d, J=,0 Hz, 1H), 8,12-8, (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,84-7,82 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,84-7,82 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,44-7,41 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,33-7,31 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,19-7,18 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,86-6,8 (d, J=3,6 Hz, 1H), 3,94-3,91 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,6 (s, 1H), 3,26-3,23 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,-2,26 (m, 2H); MS (m/e): 448,4 (M+1).

38 38 Eksempel 164: Syntese av 3-(2-(dietylamino)etyl)-1-(4-(3- etynylfenylamino)-7-fluorkinazolin-6-yl)-1h-imidazol-2(3h)-on (forbindelse 164) [0242] Synteseruten til forbindelse 164 vises nedenfor: [0243] 2-Amino-4-fluorbenzosyre (1, g, mmol) ble løst opp i formamid ( ml) og omrørt ved C i 6 h. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur under omrøring. Felningen ble avfiltrert og vasket med dietyleter for å gi 1,3 g 7-fluorkinazolin-4-ol (78%). [0244] 7-Fluorkinazolin-4-ol (1 g, 6,0 mmol) ble løst opp i konsentrert H 2 SO 4 (3 ml) ved 0 C. Konsentrert HNO 3 (3 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring i 1 min. Blandingen ble omrørt ved 0 C i 3 h og avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble helt i isvann under omrøring. Felningen ble filtrert og rekrystallisert i HOAc for å gi 0,60 g 7-fluor-6-nitrokinazolin- 4-ol (38%). [024] 7-Fluor-6-nitrokinazolin-4-ol (18 mg, 2 mmol) ble løst opp i tionylklorid (3 ml) som inneholdt 2 dråper DMF. Oppløsningen ble varmet opp under tilbakeløp i 3 h. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi 4-klor-7-fluor-6-nitrokinazolin, som ble brukt direkte i det neste trinn uten rensing. [0246] 4-Klor-7-fluor-6-nitrokinazolin og 3-etynylbenzenamin (234 mg, 2 mmol) ble løst opp i isopropanol ( ml). Blandingen ble varmet opp under tilbakeløp i 3 h og avkjølt til romtemperatur. Felningen ble filtrert og vasket med vann for å gi 0,9 g N-(3-etynylfenyl)-7- fluor-6-nitrokinazolin-4-amin (9%). [0247] En blanding av N-(3-etynylfenyl)-7-fluor-6-nitrokinazolin-4-amin (3 mg, 1 mmol) og SnCl 2 2H 2 O (171 mg, 4, mmol) i etylacetat (3 ml) ble varmet opp under tilbakeløp i 2 h. Etter avkjøling til romtemperatur, blandingen ble behandlet med % vandig NaHCO 2 for å justere dens ph-verdi til 9- og deretter underkastet ekstrahering med EtOAc. Det organiske sjikts ble vasket med mettet saltvann og H 2 O og tørket. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi 22 mg (81 %) N4-(3-etynylfenyl)-7-fluorkinazolin-4,6-diamin som et gult fast stoff. [0248] N4-(3-Etynylfenyl)-7-fluorkinazolin-4,6-diamin (0 mg, 0,18 mmol) ble løst opp i DMF (2 ml) som inneholdt pyridin (17, ml, 0,21 mmol). Fenylklorformiat (23 ml, 0,18 mmol) ble tilsatt til blandingen ved romtemperatur, og det hele ble omrørt ved 70 C i 1 h for å gi fenyl-4-(3-etynylfenylamino)-7-fluorkinazolin-6-ylkarbamat. N1-(2,2-dietoksyetyl)-N2,N2- dietyletan-1,2-diamin (42 mg, 0,18 mmol) ble tilsatt, og det hele ble omrørt ved 70 C i 2, h. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og vasket med vann. Det organiske sjikt ble inndampet og renset med en silikakolonne for å gi 4 mg (70%) 1-(2,2-dietoksyetyl)-1-(2-(dietylamino)etyl)-3-(4-(3-etynylfenylamino)-7-fluorkinazolin- 6-yl)urea.

39 39 [0249] Til en oppløsning av 1-(2, 2-dietoksyetyl)-1-(2-(dietylamino)etyl)-3-(4-(3- etynylfenylamino)-7-fluorkinazolin-6-yl)urea (4 mg, 0,08 mmol) i DMF (2 ml) tilsatte man p- toluensulfonsyre (28, mg, 0,1 mmol). Blandingen ble omrørt ved 80 C i 1 h og deretter avkjølt til romtemperatur. Den ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann og saltvann. Det organiske sjikt ble inndampet og renset med en silikakolonne for å gi forbindelse 164 som et gult fast stoff i 90% utbytte. [0] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz):,18 (s, 1H), 8,89 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,93 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,6 (d, J=11,2 Hz, 1H), 7,42 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,2 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H) 6,87 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,66 (t, J=2,8 Hz, 2H), 2,66 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,49-2,3 (m, 4H), 0,98-0,93 (m, 6H); MS (m/e): 44 (M+1). Eksempel 16: Syntese av 3-(2-(dietylamino)etyl)-1-(4-(3- etynylfenylamino)-7-metoksykinazolin-6-yl)-1h-imidazol-2(3h)-on (forbindelse 16) [021] Synteseruten til forbindelse 16 vises nedenfor: 1 2 [022] Natrium (92 mg, 4 mmol) ble løst opp i metanol (4 ml) under nitrogen ved 0 C. 7-Fluor-6-nitrokinazolin-4-ol (418 mg, 2 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble varmet opp under tilbakeløp i 3 h og avkjølt til romtemperatur og behandlet med 2N HCl for å justere dens phverdi til 3-4. Etter inndamping av blandingen, ble residuet fortynnet med etylacetat og vasket to ganger med vann. Det organiske sjikt ble inndampet for å gi 40 mg (92%) 7-metoksy-6- nitrokinazolin-4-ol. [023] 7-Metoksy-6-nitrokinazolin-4-ol ble omvandlet til forbindelse 16 på lignende måte som hva som ble beskrevet i eksempel 160. [024] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9,98 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,92 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,3-7,29 (m, 2H), 7,21 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,7 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,8 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,1 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,64 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,6 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,8 (m, 4H), 0,97 (m, 6H); MS (m/e): 47 (M+1). Eksemplene : Syntese av forbindelsene [02] Forbindelsene ble fremstilt på lignende måte som hva som ble beskrevet i eksempel 16.

40 40 Forbindelse 166: [026] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9,90 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,21 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,72 (s, 2H), 4,22 (s, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,77 (t, J=2,8 Hz, 2H), 3,9 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H); MS (m/e): 416 (M+1). Forbindelse 167: [027] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9,94 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,93 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,21 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,7 (t, J=2,8 Hz, 2H), 3,68-3,7 (m, 4H), 3,9 (t, J=4,8 Hz, 2H), 2,1-2,48 (m, 4H); MS (m/e): 471 (M+1). 1 Forbindelse 168: [028] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9,90 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,21 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,71 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,6 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,42 (s, 8H), 2,34 (s, 3H); MS (m/e): 484 (M+1). Forbindelse 169: [029] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9,94 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,41-7,3 (m, 2H), 7,21 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,72 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,46-2,0 (m, 6H), 1,80 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,00-0,96 (m, 6H); MS (m/e): 471 (M+1). Forbindelse 170: [0260] 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9,92 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,22 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 4,49 (d, J=2,0 Hz, 2H), 4,23 (s, 1H), 3,9 (s, 3H); MS (m/e): 396 (M+1) Eksempel 171: Inhibering av EGFR-aktivitet [0261] A431-celler (humant epidermoid karsinoma) ble podet i DMEM med 2,3 4 celler/brønn i 96-brønners plater og inkubert over natten. DMEM-mediet ble kastet, og platene ble vasket med 0 ml serumfritt DMEM-medium. Etter kasting av mediet, tilsatte man 90 ml serumfritt DMEM-medium til hver brønn. Platene ble igjen inkubert over natten. [0262] Hver testforbindelse ble løst opp i DMSO-holdig (%) FBS-fritt DMEM for å fremstille en serie oppløsninger i konsentrasjonene, 3,3, 1,1, 0,37, 0,12, 0,04, 0,013 og 0,004 mm. Oppløsninger av forbindelser i forskjellige konsentrasjoner ble tilsatt til brønnene ( ml/brønn), unntatt til kontrollene. Platene ble inkubert under % CO 2 ved 37 C i 60 min. ml 0 ng/ml EGF (Biosource, PHG0064) ble tilsatt til hver av brønnene som var blitt behandlet med forbindelsen, og til noen av kontrollene, fulgt av inkubasjon under % CO 2 igjen ved 37 C i 4 min. [0263] Etter fjerning av mediet, tilsatte man til hver brønn 0 ml cellelysisbuffer som inneholdt 0 mm Tris-Cl (ph 8,0), 0, M NaCl og 0,2 mm EDTA, 0,1% Triton X-0 og proteaseinhibitorer (1 mg/ml aprotinin, 0,7 mg/ml leupeptin, 1 mg/ml pepstatin, 1 mm DTT, 00 mm natriumvanadat og 1 mm PMSF). Merk at proteaseinhibitorene ble tilsatt umiddelbart før bruk. Cellelysatet ble holdt ved -80 C over natten. [0264] 0 ml 0, mg/ml anti-egfr-antistoff (Perkin Elmer, AF231) i PBS ble tilsatt til en 96-brønners DELFIA yellow-plate (Perkin Elmer, AAAND-0001) og inkubert ved 2 C over

41 natten med forsiktig rysting. Mediet ble kastet, og platen ble vasket tre ganger med hver 0 ml DELFIA-vaskebuffer. 0 ml blokkeringsbuffer (PBS-buffer som inneholdt 0,137 M NaCl, 0,0027 M KCI, 0,01 M Na 2 PO 4-12H 2 O, 0,001 M KH 2 PO 4, ph=7,4 og 1% BSA) ble tilsatt for å initiere blokkeringsprosedyren. Platen ble inkubert ved 2 C i 1 h med forsiktig rysting. [026] Blokkeringsbufferen ble kastet, og platen ble vasket 3 ganger med hver 0 ml DELFIA-vaskebuffer (PBS-buffer som inneholdt 0,0% Tween-). 80 ml prøvefortynningsmiddel ( mm Tris-Cl/pH7,3, mm NaCl, 0,1% BSA og 0,0% Tween-) og ml av det ovenfor erholdte cellelysat ble deretter tilsatt til hver brønn. Inkubasjonen fortsatte ved 2 C i 1 h med forsiktig rysting. [0266] Platen ble igjen vasket tre ganger med hver 0 ml DELFIA-vaskebuffer. 0 ml 0, mg/ml Eu-PT66-antistoff (Perkin Elmer, AD0040) i DELFIA-assaybuffer (Perkin Elmer, ) ble tilsatt, og det hele ble inkubert ved 2 C i 1 h med forsiktig rysting. Etter vasking 3 ganger med hver 0 ml DELFIA-vaskebuffer, tilsatte man 0 ml DELFIA-forsterker (Perkin Elmer, ). Inkubasjonen fortsatte ved 2 C i min med forsiktig rysting. [0267] Fluorescensen ble målt ved 6 nm ved Victor 3 (340 nm eksitasjon og 6 nm emisjon). [0268] Inhiberingsraten ble beregnet som følger: signal fra forbindelsesbr nn signal fra cellebr nn nhibering (%) = 0 0% signal fra E F br nn signal fra cellebr nn hvor "signal fra forbindelsesbrønn" representerer fluorescensen som ble påvist fra brønnen som inneholdt celler, en testforbindelse og EGF; "signal fra cellebrønn" representerer fluorescensen påvist fra brønnen som inneholdt celler, men ingen testforbindelse eller EGF; og "signal fra EGF-brønn" representerer fluorescensen påvist fra brønnen som inneholdt celler og EGF, men ingen testforbindelse. [0269] IC 0 -verdiene (konsentrasjonen som var nødvendig for å inhibere EGFRaktiviteten med 0%) ble deretter beregnet ved bruk av programvaren XL-Fit 2.0. [0270] Resultatene viser at alle forbindelsene inhiberte EGFR-aktiviteten. Deres IC 0 -verdier varierte mellom 0,001 mm og mm. 3 ANDRE UTFØRELSER [0271] Alle trekkene som tilveiebringes i foreliggende beskrivelse, kan kombineres i hvilken som helst kombinasjon. Hvert trekk som tilveiebringes i foreliggende beskrivelse, kan erstattes med et alternativt trekk som tjener samme, likeverdig eller lignende hensikt. Hvis intet annet er nevnt, er dermed hvert beskrevne trekk kun et eksempel på en generell rekke likeverdige eller lignende trekk. [0272] Utfra beskrivelsen ovenfor kan en fagperson lett bringe på det rene hva de vesentlige egenskapene med foreliggende oppfinnelse er, og kan uten å fravike fra oppfinnelsens ramme, gjøre forskjellige endringer og modifikasjoner av oppfinnelsen for å tilpasse den til forskjellige bruksformål og betingelser. For eksempel kan det fremstilles forbindelser som er strukturelt analoge med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, og disse kan brukes til å utøve foreliggende oppfinnelse. Dermed ligger også andre utførelser innen rammen for kravene. 40

42 42 Patentkrav 1. Forbindelse med den følgende formel: og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R 1, R 2 og R hver uavhengig er H, halo, nitro, amino, cyano, hydroksy, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, alkoksy, alkyltio, alkylkarbonyl, karboksy, alkoksykarbonyl, karbonylamino, sulfonylamino, aminokarbonyl eller aminosulfonyl; én av R 3 og R 4 er 1 hvor n er 1, 2, 3, 4 eller ; R a, R b og R c hver uavhengig er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl eller heteroaryl, eller R b og R c, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en 3- til 12-leddet mettet, umettet eller aromatisk ring som inneholder 1-3 heteroatomer valgt fra N, O og S; og R d og R e hver uavhengig er H, alkyl, alkenyl eller alkynyl; eller R d og R e, sammen med nitrogenet som de er bundet til, danner en 3- til 12-leddet mettet, umettet eller aromatisk ring som inneholder 1-3 heteroatomer valgt fra N, O og S; og den andre av R 3 og R 4 er H, halo, nitro, amino, cyano, hydroksy, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, alkoksy, alkyltio, alkylkarbonyl, karboksy, alkoksykarbonyl, karbonylamino, sulfonylamino, aminokarbonyl eller aminosulfonyl; X er O, S eller NR f, hvor R f er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl eller aminosulfonyl; Y er fenyl substituert med alkynyl eller kondensert med en annen 3- til 8-leddet ring; og Z er N eller C-CN. 2. Forbindelse ifølge krav 1 og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Z er N Forbindelse ifølge krav 1 og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor X er O, NH eller N-CH Forbindelse ifølge krav 1 og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Y er. Forbindelse ifølge krav 4 og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor X er O, NH eller N-CH 3 og Z er N. 6. Forbindelse ifølge krav 1 eller og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor én av R 3 og R 4 er

43 43 hvor n er 1 og R a, R b og R c hver uavhengig er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl eller heteroaryl. 7. Forbindelse ifølge krav 1 eller og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor én av R 3 og R 4 er hvor n er 1 eller 2; R a er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl eller heteroaryl; og R b og R c, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en 3- til 12- leddet mettet, umettet eller aromatisk ring som inneholder 1-3 heteroatomer valgt fra N, O og S. 8. Forbindelse ifølge krav 7 og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R b og R c, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en bicyklisk ring med den følgende formel: 1 hvor m 1, m 2, m 3 og m 4 hver uavhengig er 0, 1, 2 eller 3; A er N eller CR; B er NR eller CRR, R og R hver uavhengig er H, alkyl eller halo; og R i, R ii, R iii, R iv, R v, R vi, R vii og R viii hver uavhengig er H, alkyl eller halo. 9. Forbindelse ifølge krav 1 eller og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor én av R 3 og R 4 er hvor R a er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl eller heteroaryl.. Forbindelse ifølge krav 1 eller og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor én av R 3 og R 4 er 2 hvor R a er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl eller heteroaryl; og R d og R e hver uavhengig er H, alkyl, alkenyl eller alkynyl.