(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 471/04 ( ) A61K 31/437 ( ) A61K 31/4985 ( ) A61K 31/519 ( ) A61P 25/00 ( ) A61P 29/00 ( ) C07D 487/04 ( ) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato (30) Prioritet , US, P , US, P , US, P (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR (73) Innehaver GE Healthcare Limited, Amersham Place, Little Chalfont HP7 9NA, GB-Storbritannia (72) Oppfinner OLSSON, Roger, Klagshamnsvagen 99A, S Bunkeflostrand, SE-Sverige BURSTEIN, Ethan, 4168 Sturgeon Court, San Diego, CA 92130, US-USA KNAPP, Anne, Eeg, Bakkegaards Alle 2, 1. Tv., DK-1804 Frederiksberg C, Danmark ESKILDSEN, Jorgen, J.C. Christensens Gade 2A, 5.th, DK-2300 Copenhagen S, Danmark CASTILLO, Joel, Östra Tullgatan 1, S Malmö, SE-Sverige NAIRNE, James, Ge HealthcareThe Grove CentreWhite Lion Road, Amersham HP7 9LL, Storbritannia IVESON, Veronique, Morisson, Ge HealthcareThe Grove CentreWhite Lion Road, Amersham HP7 9LL, Storbritannia ROBINS, Edward, Ge HealthcareCyclotron Building, Hammersmith HospitalDuCane Road, London W12 0NN, Storbritannia GIBSON, Alex, Ge HealthcareThe Grove CentreWhite Lion Road, Amersham HP7 9LL, Storbritannia (74) Fullmektig GE Healthcare AS, Postboks 4220 Nydalen, 0401 OSLO, Norge (54) Benevnelse Imidazol (1,2-A)pyridiner og beslektede forbindelser med aktivitet på CB2- kannabinoidreseptorer (56) Anførte publikasjoner WO-A-2006/ DATABASE CHEMCATS CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 15 August 2006 ( ), XP & "Aurora Screening Library" 13 June 2008 ( ), AURORA FINE CHEMICALS LLC SILVERTON AVE. SUITE 609 SAN DIEGO, CA, USA

2 DATABASE CHEMCATS CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 16 August 2006 ( ), XP & "Aurora Screening Library" 13 June 2008 ( ), AURORA FINE CHEMICALS LLC SILVERTON AVE. SUITE 609 SAN DIEGO, CA, USA DATABASE CHEMCATS CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 23 April 2004 ( ), XP & "Aurora Screening Library" 13 June 2008 ( ), AURORA FINE CHEMICALS LLC SILVERTON AVE. SUITE 609 SAN DIEGO, CA, USA DATABASE CHEMCATS CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 7 April 2006 ( ), XP & "New Chemistry Horizons Laboratories Screening Library" 3 March 2008 ( ), NEW CHEMISTRY HORIZONS LABORATORIES LTD. POB 130 MOSCOW, RUSSIA KATOCH-ROUSE R ET AL: "Synthesis of N-(piperidin-1-yl)-5-(4-methoxyphenyl)-1-( 2- chloropheny" JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS, JOHN WILEY, CHICHESTER, GB, vol. 46, no. 1, 1 January 2003 ( ), pages 93-98, XP ISSN: MIRONOV M A ET AL: "New catalytic system for the synthesis of imidazo[1,2-a]pyridines by the Ugi reaction" RUSSIAN CHEMICAL BULLETIN, KLUWER ACADEMIC PUBLISHERS-PLENUM PUBLISHERS, NE, vol. 55, no. 10, 1 October 2006 ( ), pages , XP ISSN: VOGEL: 'Drug discovery and evaluation: safety and pharmacokinetic assays',

3 Beskrivelse BESLEKTEDE SØKNADER [0001] Med denne søknaden kreves det prioritet over U.S. Provisional Application Serial No. 60/917,318, levert den 10. mai 2007 av Ethan Burstein et al, med tittel «COMPOUNDS WITH ACTIVITY AT CANNABINOID CB2 RECEPTORS» (ACADIA. 119PR), og U.S. provisorisk søknadsserienr. 60/942,746, levert den 8. juni 2007 av Ethan Burstein et al. med tittelen «COMPOUNDS WITH ACTIVITY AT CANNABINOID CB2 RECEPTORS» (ACADIA.119PR2) og U.S. provisorisk søknadsserienr. 60/973,410, levert den 18. september 2007 av Ethan Burstein et al. med tittel «COMPOUNDS WITH ACTIVITY AT CANNABINOID CB2 RECEPTORS» (ACADIA.119PR3), som alle inkluderes ved referanse i dette dokumentet, også med eventuelle figurer. OPPFINNELSENS GYLDIGHETSOMRÅDE [0002] Den foreliggende oppfinnelsen dreier seg om legemidler og nærmere bestemt forbindelser som bindes til kannabinoidreseptoren CB2 og diagnose av sykdommer med disse forbindelsene. BAKGRUNN [0003] Kannabinoider, biologisk aktive lipider som finnes i planten Cannabis sativa (marihuana), har vært brukt til atspredelse og terapi i minst 5000 år. I tillegg til den veldokumenterte virkningen på sinnsstemningen, har kannabinoider (ofte i form av marihuana) blitt forskrevet for behandling av kvalme, smerter, migrene, epilepsi, grønn stær, høyt blodtrykk, avmagring og barselssmerter. Det er identifisert to kannabinoidreseptorer, CB1 og CB2 (behandlet i Howlett et al., 2004). Begge er medlemmer av den G-proteinbundne reseptorsuperfamilien, og har en negativ kobling gjennom Gi-proteinet. CB2-reseptoren har 44 % sekvenslikhet med CB1-reseptoren. Radiotracere er en kjent måte å studere CB1-reseptorer på (Katoch-Rouse et al 2003 J Lab Comp Radiopharm; 46(1): 93 98). [0004] Kannabinoidreseptoren CB2 ble først klonet fra differensierte humane HL-60-myeloidceller, og uttrykkes mest i milten (Monro et al, 1993), og i cellene i immunsystemet, som B-celler, T-celler, naturlige dreperceller, makrofager, monocytter og nøytrofiler (Galiegue et al, 1995; Carlisle et al, 2002; Lee et al, 2001; Ueda et al, 2005). Lavere tetthet av CB2-reseptorer finnes også i overhuden, blant annet keratinocytter, hårfollikler, sebocytter og svettekjertler (Stander et al, 2005; Ibrahim et al, 2005; Walczak et al, 2005), samt osteoblaster, osteoklaster og osteocytter (Ofec et al, 2006), og mage, lunger, hjerte og testikler (Onaivi et al, 2006). Det er rapportert uttrykking av CB2-reseptorer i nevroner i de dorsale rotgangliene (DRG) (Ross et al, 2001; Beltramo et al, 2006; Walczak et al, 2005; Wotherspoon et al, 2005), resultater som tyder på uttrykking av CB2-reseptorer på andre perifere nevroner som C- og A-deltafibrer (Martin et al, 2000; Patel et al, 2003; Yoshihara et al; 2004; Elmes et al, 2004). Nylig er det beskrevet uttrykking av CB2-reseptoren i sentralnervesystemet, både på spinalt og supraspinalt nivå. Nærmere bestemt finnes CB2- reseptorer lumbalmargen (L3 14) (Beltramo et al, 2006; Walczak et al, 2005), og i lillehjernens korncellenevroner (Skaper et al, 1996), epitelet i hjerneblodårene (Golech et al, 2004), mikroglia (Klegeris et al, 2003) og nevroner i hjernestammen (striatum, talamuskjernene, hippokampus, amygdala, substantia nigra, periakveduktal grå substans, spinale trigeminuskjerner m.fl.), korteks og cerebellum (Ashton et al, 2006; Gong et al, 2006; Van Sickle et al; 2005). [0005] Det er foreslått at CB2-reseptorer spiller en rolle i forskjellige fysiologiske prosesser, blant annet inflammasjon og smertefølelse (Whiteside et al, 2007), regulering av immunsystemet (Sipe et al, 2005), nevrogenesen (Palazuelos et al, 2006), og beinfysiologien (Karsak et al, 2005). Oppregulering av CB2-reseptorer er forbundet med visse patofysiologiske tilstander. Økt CB2-reseptoruttrykking er påvist i ryggmargens bakhorn og primære afferente C- fibernevroner ved kroniske klemskader (CCI), avsnøring av ryggmargsnerver (SNL), full overskjæring av isjiasnerven og modeller av nevropatiske smerter med delvis overskjæring av nervus saphenus (Zhang et al, 2003; Walczak et al, 2005; Wotherspoon et al, 2005). CB2-reseptorer er oppregulerte i mikroglia og astrocytter fra nevrittisk plakk som finnes i Alzheimer-hjerner (Benito et al, 2003), og oppreguleres av interferon gamma (Carlisle et al, 2002) eller lipopolysakkarider (Cabral et al, 2005), og in T-lymfocytter fra makaker infisert med apeimmunsviktvirus (Benito et al, 2005). CB2-reseptorer finnes i T-lymfocytter, astrocytter og perivaskulære og reaktive mikroglia i multippel skleroseplakk (Benito et al, 2007). SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN [0006] I dette dokumentet framlegges en forbindelse av formel I: 3

4 eller et farmasøytisk aksepterbart salt av denne, der: a) gruppen er valgt fra gruppen som består av 4

5 5

6 6

7 og b) R 1 er valgt fra gruppen som består av eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert karbosyklisk ring, og eventuelt substituert heterosyklisk ring; c) n er 1 eller 2; og d) minst ett atom i forbindelsen er en radioisotop; og der, hvis en gruppe av forbindelsen av formel I beskrives som eventuelt substituert, er den nevnte gruppen usubstituert, eller substituert med en eller flere substituenter valgt uavhengig av hverandre blant alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkenyl, sykloalkynyl, aryl, heteroaryl, heteroalisyklyl, aralkyl, heteroaralkyl, (hetereoalisyklyl)alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, acyl, ester, merkapto, alkyltio, aryltio, cyano, halogen, karbonyl, tiokarbonyl, O-karbamyl, N-karbamyl, O-tiokarbamyl, N-tiokarbamyl, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N- sulfonamido, C-karboksy, beskyttet C-karboksy, O-karboksy, isocyanato, tiocyanato, isotiocyanato, nitro, silyl, sulfenyl, sulfinyl, sulfonyl, halogenalkyl, halogenalkoksy, trihalogenmetansulfonyl, trihalogenmetansulfonamido og amino, inkludert mono- og disubstituerte aminogrupper. [0007] Det framlegges også en farmasøytisk sammensetning som innbefatter forbindelsen i henhold til ett av kravene 1-11, og en fysiologisk aksepterbar bestanddel som for eksempel en bærer, et fortynningsmiddel, et salt eller et hjelpestoff eller en kombinasjon av disse. [0008] Også forbindelsen i henhold til krav 5 legges fram til bruk i en framgangsmåte for PET-fotografering av et første vevsområde i et subjekt, der framgangsmåten innbefatter å: gi subjektet en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse av formel I i henhold til krav 5, måle signalet som sendes ut av radioisotopen fra det første vevsområdet, og sammenlikne styrken til signalet som sendes ut fra det første vevsområdet med en signalstyrke fra en kontrollprøve. DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN [0009] CB2-reseptormodulatorer (dvs. agonister, partielle agonister, antagonister, eller inverse agonister) kan brukes terapeutisk til analgesi, mot akutte og kroniske smerter, betennelsessmerter, postoperative smerter, nevropatiske smerter, som muskelavslappende, immunundertrykkende og antiinflammatoriske midler, mot allergi, grønn stær, som bronkodilatator, nervebeskytter, mot osteoporose og sykdommer i skjelettsystemet, kreft, nevrodegenerative sykdommer inkludert men ikke begrenset til Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom (PS), Huntingtons sykdom, multippel sklerose (MS), muskelspastisitet, tremor, fibromyalgi, lupus, revmatoid artritt, myasthenia gravis, andre autoimmunsykdommer, irritabel tarm, Hunners cystitt, migrene, kløe, eksem, seboré, psoriasis, helvetesild, cerebral iskemi, hjerneslag, kraniocerebralt trauma, ryggmargsskade, levercirrhose, leverfibrose, aterosklerose, som antitussiv, mot astma, kvalme, oppkast, magesår og diaré. [0010] Dessuten kan forbindelser som bindes sterkt og selektivt til CB2-reseptoren merkes med et radioaktivt grunnstoff eller andre detekterbare grupper og brukes som kontrastmidler for å visualisere og kvantifisere CB2- reseptorer i mange patofysiologiske tilstander. Slike merkede CB2-selektive forbindelser kan være nyttig for tidlig diagnose av og under progresjonen til slike sykdommer som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, multippel sklerose (MS), Huntingtons sykdom, lupus, revmatoid artritt, myasthenia gravis og fibromyalgi. [0011] I ett aspekt framlegges det her en forbindelse av formel I: 7

8 eller et farmasøytisk aksepterbart salt av denne, der: a) gruppen er valgt fra gruppen som består av 8

9 9

10 b) R 1 er valgt fra gruppen som består av eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert karbosyklisk ring, og eventuelt substituert heterosyklisk ring; c) n er 1 eller 2; og d) minst ett atom i forbindelsen er en radioisotop; 10

11 og der, hvis en gruppe av forbindelsen av formel I beskrives som eventuelt substituert, er den nevnte gruppen usubstituert, eller substituert med en eller flere substituenter valgt uavhengig av hverandre blant alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkenyl, sykloalkynyl, aryl, heteroaryl, heteroalisyklyl, aralkyl, heteroaralkyl, (hetereoalisyklyl)alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, acyl, ester, merkapto, alkyltio, aryltio, cyano, halogen, karbonyl, tiokarbonyl, O-karbamyl, N-karbamyl, O-tiokarbamyl, N-tiokarbamyl, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N- sulfonamido, C-karboksy, beskyttet C-karboksy, O-karboksy, isocyanato, tiocyanato, isotiocyanato, nitro, silyl, sulfenyl, sulfinyl, sulfonyl, halogenalkyl, halogenalkoksy, trihalogenmetansulfonyl, trihalogenmetansulfonamido og amino, inkludert mono- og disubstituerte aminogrupper. [0012] Betegnelsen «farmasøytisk aksepterbart salt» står for en formulering av en forbindelse som ikke opphever den biologiske aktiviteten eller egenskapene til forbindelsen. Farmasøytiske salter kan fås ved å la en forbindelse i henhold til oppfinnelsen reagere med uorganiske syrer som saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salisylsyre eller liknende. Farmasøytiske salter kan også fås ved å la en forbindelse i henhold til oppfinnelsen reagere med en base til et salt som for eksempel et ammoniumsalt, et alkalimetallsalt, for eksempel et natrium- eller kaliumsalt, et jordalkalimetallsalt, for eksempel et kalsium- eller magnesiumsalt, et salt av organiske baser som disykloheksylamin, N-metyl-D-glukamin, tris(hydroksymetyl)metylamin, og salter med aminosyrer som arginin, lysin eller liknende. [0013] Betegnelsen «ester» står for en kjemisk gruppe med formel -(R)n-COOR, der R og R uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen som består av alkyl, sykloalkyl, aryl, heteroaryl (bundet i et ringatom) og heterosyklisk (bundet i et ringatom), og der n er 0 eller 1. [0014] Et «amid» er en kjemisk gruppe med formel -(R)n-C(O)NHR eller -(R)n-NHC(O)R, der R og R uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen som består av alkyl, sykloalkyl, aryl, heteroaryl (bundet i et ringatom) og heterosyklisk (bundet i et ringatom), og der n er 0 eller 1. Et amid kan være en aminosyre eller et peptidmolekyl bundet til et molekyl i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, som dermed danner et prolegemiddel. [0015] Eventuelle amin-, hydroksy- eller karboksysidegreiner på forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan forestres eller amideres. Framgangsmåtene og de spesifikke gruppene som brukes til å oppnå dette er kjent for fagfolk og kan lett finnes i referansekilder som Greene og Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. utg., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999, som herved innlemmes i dette dokumentet i sin helhet. [0016] Når en gruppe i henhold til denne oppfinnelsen beskrives som «eventuelt substituert», kan denne gruppen være usubstituert eller substituert med en eller flere av substituentene som beskrives for den gruppen. Når en gruppe beskrives som «usubstituert eller substituert» kan substituenten hvis gruppen er substituert tilsvarende velges fra den samme gruppen av substituenter. Hvis det ikke er nevnt noe annet, betyr det når en substituent sies å være «eventuelt substituert» eller «substituert» at substituenten er en gruppe som kan være substituert med en eller flere gruppe(r) som er individuelt og uavhengig av hverandre valgt blant alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkyl, sykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalisyklyl, aralkyl, heteroaralkyl, (hetereoalisyklyl)alkyl, hydroksy, beskyttet hydroksy, alkoksy, aryloksy, acyl, ester, merkapto, alkyltio, aryltio, cyano, halogen, karbonyl, tiokarbonyl, O-karbamyl, N- karbamyl, O-tiokarbamyl, N-tiokarbamyl, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-karboksy, beskyttet C- karboksy, O-karboksy, isocyanato, tiocyanato, isotiocyanato, nitro, silyl, sulfenyl, sulfinyl, sulfonyl, halogenalkyl, halogenalkoksy, trihalogenmetansulfonyl, trihalogenmetansulfonamido og amino, inkludert mono- og disubstituerte aminogrupper og de beskyttede derivatene av disse. Beskyttelsesgruppene som kan danne de beskyttende derivatene av de ovennevnte substituentene er kjente for fagfolk og kan finnes i referanser som Greene og Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. utg., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, som herved i sin helhet innlemmes i dette dokumentet ved referanse. [0017] I dette dokumentet står «Cm til Cn» eller «Cm-Cn» der «m» og «n» er heltall for antall karbonatomer i en alkyl-, alkenyl-, alkynylgruppe og ringene i en sykloalkyl- og sykloalkenylgruppe. Altså kan alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppene inneholde fra «m» til «n» karbonatomer inklusive. Hvis det ikke er nevnt noen «m» eller «n» med hensyn til en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe i dette dokumentet skal man anta det bredeste intervallet som beskrives i disse definisjonene. «Alkyl» aleine betyr altså C1-C20-alkyl. En «C1- til C4-alkyl»-gruppe står for alle alkylgrupper med 1 til 4 karboner, altså, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, CH3CH(CH3)-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- og (CH3)3CH-, osv. For sykliske forbindelser viser «m» og «n» til antall mulige karbonatomer i ringen. [0018] I dette dokumentet står «alkyl» for en hydrokarbongruppe (bare karbon) med rett eller forgrenet helt mettet kjede (ingen dobbelt- eller trippelbindinger). En alkylgruppe i henhold til denne oppfinnelsen kan innbefatte fra 1 til 20 karbonatomer, altså er «m» = 1 og «n» = 20, betegnet som en «C1- til C20-alkyl». I noen realiseringer er «m» = 1 og «n» = 12 (C1- til C12-alkyl). I andre realiseringer er «m» = 1 og «n» = 6 (C1- til C6-alkyl). Ikke-begrensende eksempler på alkylgrupper er blant annet etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, amyl, tert-amyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, dekyl, undekyl og dodekyl. [0019] En alkylgruppe i henhold til denne oppfinnelsen kan være substituert eller usubstituert. Hvis den er substituert, er substituentgruppen(e) en eller flere gruppe valgt uavhengig av hverandre blant sykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalisyklyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, merkapto, alkyltio, aryltio, cyano, halogen, okso, karbonyl, tiokarbonyl, O- karbamyl, N-karbamyl, O-tiokarbamyl, N-tiokarbamyl, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-karboksy, O-karboksy, isocyanato, tiocyanato, isotiocyanato, nitro, silyl, trihalogenmetansulfonyl, -NRaRb, beskyttet hydroksy, beskyttet amino, beskyttet karboksy og beskyttet amido. 11

12 [0020] Ikke-begrensende eksempler på substituerte alkylgrupper er blant annet 2-oksoprop-1-yl, 3-oksobut-1-yl, cyanometyl, nitrometyl, klormetyl, hydroksymetyl, tetrahydropyranyloksymetyl, m-trityloksymetyl, propionyloksymetyl, aminometyl, karboksymetyl, allyloksykarbonylmetyl, allyloksykarbonylaminometyl, metoksymetyl, etoksymetyl, t- butoksymetyl, acetoksymetyl, klormetyl, brommetyl, jodmetyl, trifluormetyl, 6-hydroksyheksyl, 2,4-diklorbutyl, 2- aminopropyl, 1-kloretyl, 2-kloretyl, 1-brometyl, 2-kloretyl, 1-fluoretyl, 2-fluoretyl, 1-jodetyl, 2-jodoetyl, 1-klorpropyl, 2- klorpropyl, 3-klorpropyl, 1-brompropyl, 2-brompropyl, 3-brompropyl, 1-fluorpropyl, 2-fluorpropyl, 3-fluorpropyl, 1- jodpropyl, 2-jodpropyl, 3-jodpropyl, 2-aminoetyl, 1-aminoetyl, N-benzoyl-2-aminoetyl, N-acetyl-2-aminoetyl, N- benzoyl-1-aminoetyl og N-acetyl-1-aminoetyl. [0021] I dette dokumentet står «alkenyl» for en alkylgruppe som i den rette eller forgrenede hydrokarbonkjeden inneholder én eller flere dobbeltbindinger. Ikke-begrensende eksempler på alkenylgrupper er vinyl (CH2=CH-), allyl (CH3CH=CH2-), 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl; 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-metyl- 1-butenyl, og de forskjellige isomerene av heksenyl, heptenyl, oktenyl, nonenyl, dekenyl, undekenyl og dodekenyl. [0022] En alkenylgruppe i henhold til denne oppfinnelsen kan være substituert eller usubstituert. Hvis den er substituert, kan substituentene velges fra den samme gruppen som legges fram ovenfor for substituering av alkylgrupper. Ikke-begrensende eksempler på substituerte alkenylgrupper er blant annet 3-klorpropen-1-yl, 3- klorbuten-1-yl, 3-metoksypropen-2-yl, 3-fenylbuten-2-yl og 1-cyanobuten-3-yl. [0023] I dette dokumentet står «alkynyl» for en alkylgruppe som i den rette eller forgrenede hydrokarbonkjeden inneholder én eller flere trippelbindinger. [0024] En alkynylgruppe i henhold til denne oppfinnelsen kan være substituert eller usubstituert. Hvis den er substituert, kan substituentene velges fra den samme gruppen som legges fram ovenfor for substituering av alkylgrupper. [0025] I dette dokumentet står «sykloalkyl» for en helt mettet hydrokarbonring (uten dobbeltbindinger). Sykloalkylgruppene i henhold til denne oppfinnelsen kan være fra C3 til C10, for øyeblikket fortrinnsvis fra C3 til C7. Ikke-begrensende eksempler på sykloalkylgrupper er blant annet syklopropyl, sykloalkyl, syklopentyl, sykloheksyl og sykloheptyl. [0026] I dette dokumentet står «sykloalkenyl» for en sykloalkylgruppe som inneholder én eller flere dobbeltbindinger i ringen, med forbehold om at hvis det er flere, danner de ikke et fullt delokalisert pi-elektronsystem i ringen (ellers ville gruppen vært «aryl» etter definisjonen i dette dokumentet). En sykloalkenylgruppe i henhold til denne oppfinnelsen kan ha fra 5 til 10 karbonatomer i ringen, dvs. at den kan være C5 til C10, for øyeblikket fortrinnsvis C5 til C7. En sykloalkenylgruppe i henhold til denne oppfinnelsen kan være substituert eller usubstituert. Hvis den er substituert, kan substituentene velges fra den samme gruppen som legges fram ovenfor for substituering av alkylgrupper. [0027] I dette dokumentet står «acyl» for en «RC(=O)O-». Ikke-begrensende eksempler på acylgrupper er blant annet formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, pivaloyl, heksenyl, heptanoyl, oktanoyl, nonanoyl, dekanoyl, undekanoyl, dodekanoyl og benzoyl. For øyeblikket er de foretrukne acylgruppene acetyl og benzoyl. [0028] En acylgruppe i henhold til denne oppfinnelsen kan være substituert eller usubstituert. Hvis den er substituert, kan substituentene velges fra den samme gruppen som legges fram ovenfor for substituering av alkylgrupper. Ikke-begrensende eksempler på substituerte acylgrupper er blant annet 4-fenylbutyroyl, 3- fenylbutyroyl, 3-fenylpropanoyl, 2-sykloheksanylacetyl, sykloheksankarbonyl, 2-furanoyl og 3-dimetylaminobenzoyl. [0029] Betegnelsen «aromatisk» står for en aromatisk gruppe som har minst én ring med konjugert pi-elektronsystem og omfatter både karbosyklisk aryl (f.eks. fenyl) og heterosyklisk aryl (f.eks. pyridin). Betegnelsen omfatter både monosykliske og kondenserte (altså ringer som deler nabopar av karbonatomer) polysykliske grupper. Betegnelsen «karbosyklisk» står for en forbindelse som inneholder en eller flere ringstrukturer som er sluttet med kovalente bindinger, og der atomene som slutter ringen alle er karbonatomer. Betegnelsen «heteroaromatisk» eller «heteroaryl» står for en aromatisk gruppe som inneholder minst én heterosyklisk ring, som eventuelt kan være substituert. [0030] I dette dokumentet står «aryl» for en karbosyklisk ring (av bare karbon) eller to eller flere kondenserte ringer (ringer som har to nabokarboner felles) med et fullt delokalisert pi-elektronsystem. Eksempler på arylgrupper er, og er ikke begrenset til, benzen og substituert benzen, for eksempel toluen, anilin, xylen eller liknende, naftalen og substituert naftalene, samt azulen. [0031] I dette dokumentet står «heteroaryl» står for en ring eller to eller flere kondenserte ringer som inneholder ett eller flere heteroatomer valgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen og svovel, og har et fullt delokalisert pielektronsystem. Eksempler på heteroarylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, furan, tiofen, pyrrol, pyrrolin, pyrrolidin, oksazol, tiazol, imidazol, imidazolin, imidazolidin, pyrazol, pyrazolin, pyrazolidin, isoksazol, isotiazol, triazol, tiadiazol, pyran, pyridin, piperidin, morfolin, tiomorfolin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, piperazin og triazin. [0032] I dette dokumentet står «heteroalisyklisk», «heteroalisyklyl» eller «heterosyklisk» for en ring eller en eller flere kondenserte ringer som har ett eller flere heteroatomer i ringstrukturen som er valgt uavhengig av hverandre blant nitrogen, oksygen og svovel. Ringene kan også inneholde en eller flere dobbeltbindinger så lenge de ikke danner et fullt delokalisert pi-elektronsystem in ringene. Heteroalisyklylgruppene i henhold til denne oppfinnelsen kan være substituerte eller usubstituerte. Hvis de er substituerte, kan substituenten(e) være en eller flere grupper som velges uavhengig av hverandre fra gruppen som består av halogen, hydroksy, beskyttet hydroksy, cyano, nitro, alkyl, alkoksy, acyl, acyloksy, karboksy, beskyttet karboksy, karboksymetyl, beskyttet karboksymetyl, hydroksymetyl, beskyttet hydroksymetyl, amino, beskyttet amino, (monosubstituert)amino, beskyttet (monosubstituert)amino, (disubstituert)amino, karboksamid, beskyttet karboksamid, N-alkylkarboksamid, beskyttet N-alkylkarboksamid, N,Ndialkylkarboksamid, trifluormetyl, N-alkylsulfonylamino og N-(fenylsulfonyl)amino, uten at dette skal innskrenke gyldighetsområdet for oppfinnelsen. De heteroalisyklylgruppene som foretrekkes i dag omfatter morfolino, piperidinyl, piperazinyl, 2-aminoimidazoyl, tetrahydrofurano, pyrrolo, tetrahydrotiofenyl, heksylmetylenimino og heptylmetylenimino, uten at dette skal innskrenke gyldighetsområdet for oppfinnelsen. 12

13 [0033] I dette dokumentet står «arylalkyl» eller «aralkyl», som brukes synonymt og om hverandre, for en arylgruppe som er kovalent bundet til en alkylgruppe, som definert i dette dokumentet. «Fenylalkyl» er en slags aralkylgruppe, og betegnelsen står for en fenylring som er kovalent bundet til en alkylgruppe, som definert i dette dokumentet. Ikkebegrensende eksempler på fenylalkylgrupper er blant annet benzyl, 2-fenyletyl, 1-fenylpropyl, 4-fenylheksyl, 3- fenylamyl og 3-fenyl-2-metylpropyl. De fenylalkylgruppene som foretrekkes i dag er de der fenylgruppen er kovalent bundet til en av de alkylgruppene som foretrekkes i dag. En fenylalkylgruppe i henhold til denne oppfinnelsen kan være substituert eller usubstituert. Ikke-begrensende eksempler på substituerte fenylalkylgrupper er blant annet 2- fenyl-1-kloretyl, 2-(4-metoksyfenyl)etyl, 4-(2,6-dihydroksyfenyl)heksyl, 2-(5-cyano-3-metoksyfenyl)pentyl, 3-(2,6- dimetylfenyl)propyl, 4-klor-3-aminobenzyl, 6-(4-metoksyfenyl)-3-karboksy(n-heksyl), 5-(4-aminometylfenyl)-3-(aminometyl)pentyl og 5-fenyl-3-okso-pent-1-yl. [0034] I dette dokumentet står «heteroarylalkyl» eller «heteroaralkyl», som brukes synonymt og om hverandre, og «heteroalisyklylalkyl» for henholdsvis en heteroaryl- eller heteroalisyklylgruppe, kovalent bundet til en alkylgruppe, som definert i dette dokumentet. Ikke-begrensende eksempler på slike grupper er blant annet 2-pyridyletyl, 3- pyridylpropyl, 4-furylheksyl, 3- piperazylamyl og 3-morfolinylbutyl. De heteroarylalkyl- og heteroalisyklylalkylgruppene som foretrekkes i dag er de der en heteroaryl- eller heteroalisyklylgruppe som foretrekkes i dag er kovalent bundet til en alkylgruppe som foretrekkes i dag, som framlagt i dette dokumentet. [0035] I dette dokumentet står «fenyl» for en 6-atomig arylgruppe. En fenylgruppe kan være substituert eller usubstituert. Hvis den er substituert, er det en eller flere substituenter, fortrinnsvis en eller to grupper som er valgt uavhengig av hverandre fra gruppen som består av halogen, hydroksy, beskyttet hydroksy, cyano, nitro, alkyl, alkoksy, acyl, acyloksy, karboksy, beskyttet karboksy, karboksymetyl, beskyttet karboksymetyl, hydroksymetyl, beskyttet hydroksymetyl, -NRaRb der Ra og Rb er som definert ovenfor men i tillegg kan Ra være en beskyttende aminogruppe som definert i dette dokumentet, karboksamid, beskyttet karboksamid, N-alkylkarboksamid, beskyttet N-alkylkarboksamid, N,N-dialkylkarboksamid, trifluormetyl, N-alkylsulfonylamino, N-(fenylsulfonyl)amino og fenyl (slik at det dannes en bifenylgruppe). [0036] Ikke-begrensende eksempler på substituerte fenylgrupper er blant annet 2-, 3- eller 4-klorfenyl, 2,6-diklorfenyl, 2,5-diklorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 2-, 3- eller 4-bromfenyl, 3,4-dibromfenyl, 3-klor-4-fluorfenyl, 2-, 3- og 4- fluorfenyl, 2-, 3- eller 4-hydroksyfenyl, 2,4-dihydroksyfenyl, de beskyttede hydroksyderivatene av disse, 2-, 3- eller 4-nitrofenyl; 2-, 3- eller 4-cyanofenyl; 2-, 3- eller 4-metoksyfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2-, 3- eller 4-(isopropyl)fenyl, 2-, 3- eller 4-etylfenyl, 2-, 3- eller 4-(n-propyl)fenyl, 2,6-dimetoksyfenyl, 2-, 3- eller 4-metoksyfenyl, 2-, 3- eller 4-etoksyfenyl, 2-, 3- eller 4- (isopropoksy)fenyl, 2-, 3- eller 4-(t-butoksy)fenyl, 3-etoksy-4-metoksyfenyl; 2-, 3- eller 4-trifluormetylfenyl; 2-, 3- eller 4-karboksyfenyl eller 2,4-di(beskyttet karboksy)fenyl; 2-, 3-, eller 4-(beskyttet hydroksymetyl)fenyl eller 3,4- di(hydroksymetyl)fenyl; 2-, 3- eller 4-(aminometyl)fenyl eller 2,4-(beskyttet aminometyl)fenyl; og 2-, 3- eller 4-(N- (metylsulfonylamino))fenyl. [0037] I dette dokumentet står «fenylalkoksy» for en «fenylalkyl-o-»-gruppe med «fenyl» og «alkyl» som definert i dette dokumentet. En fenylalkoksygruppe i henhold til denne oppfinnelsen kan være substituert eller usubstituert på fenylringen, på alkylgruppen eller begge. Ikke-begrensende eksempler på fenylalkoksygrupper er blant annet 2-(4- hydroksyfenyl)etoksy, 4-(4-metoksyfenyl)butoksy, (2R)-3-fenyl-2-amino-propoksy, (2S)-3-fenyl-2-amino-propolsy, 2- indanoksy, 6-fenyl-1-heksanoksy, cinnamyloksy, 2-fenyl-1-propoksy og 2,2-dimetyl-3-fenyl-1-propoksy. [0038] I dette dokumentet står «halogen» for fluor-, klor-, brom- eller jodatomer. De halogenene som foretrekkes i dag er klor og fluor. [0039] I dette dokumentet står «aminobeskyttende gruppe» for en gruppe som er i vanlig bruk til å hindre (dvs. «blokkere» eller «beskytte») en aminogruppe mot å reagere med en reagens mens den bringes til å reagere med en annen funksjonell gruppe i molekylet. [0040] I dette dokumentet står «beskyttet karboksamid» for et karboksamid der nitrogenet er beskyttet med en aminbeskyttende gruppe. [0041] Ikke-begrensende eksempler på aminbeskyttende grupper er blant annet formyl («For»), trityl, ftalimido, trikloracetyl, kloracetyl, bromacetyl, jodacetyl, t-butoksykarbonyl («Boc»), 2-(4-bifenylyl)propyl-2-oksykarbonyl («Bpoc»), 2-fenylpropyl-2-oksykarbonyl («Poc»), 2-(4-xenyl)isopropoksykarbonyl, 1,1-difenyletyl-1-oksykarbonyl, 1,1- difenylpropyl-1-oksykarbonyl, 2-(3,5-dimetoksyfenyl)propyl-2-oksykarbonyl («Ddz»), 2-(p-toluyl)propyl-2-oksykarbonyl, syklopentanyloksykarbonyl, 1-metylsyklopentanyloksykarbonyl, sykloheksanyloksykarbonyl, 1-metylsykloheksanyloksykarbonyl, 2-metylsykloheksanyloksykarbonyl, 2-(4-toluylsulfonyl)-etoksykarbonyl, 2-(metylsulfonyl)- etoksykarbonyl, 2-(trifenylfosfino)etoksykarbonyl, 9-fluorenylmetoksykarbonyl («Fmoc»), 2-(trimetylsilyl)etoksykarbonyl, allyloksykarbonyl, 1-(trimetylsilylmetyl)prop-1-enyloksykarbonyl, 5-benzisoksalylmetoksykarbonyl, 4- acetoksybenzyloksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-etynyl-2-propoksykarbonyl, syklopropylmetoksykarbonyl, isobornyloksykarbonyl, 1-piperidyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl («Cbz»), 4-fenylbenzyloksykarbonyl, 2- metylbenzyloksykarbonyl, -2,4,5,-tetrametylbenzyloksykarbonyl («Tmz»), 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 4- fluorbenzyloksykarbonyl, 4-klorbenzyloksykarbonyl, 3-klorbenzyloksykarbonyl, 2-klorbenzyloksykarbonyl, 2,4- diklorbenzyloksykarbonyl, 4-brombenzyloksykarbonyl, 3-brombenzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, 4- cyanobenzyloksykarbonyl, 4-(dekyloksy)benzyloksykarbonyl, benzoylmetylsulfonyl, ditiasuksinoyl («Dts»), 2- (nitro)fenylsulfenyl («Nps») og difenylfosfinoksyd. Hvilken aminbeskyttende gruppe som brukes er ikke avgjørende viktig så lenge den derivatiserte aminogruppen er stabil ved forholdene under reaksjonen(e) og beskyttelsen kan fjernes på et passende punkt uten å ødelegge resten av molekylet. De aminbeskyttende gruppene som foretrekkes i dag er Boc, Cbz og Fmoc. Beskrivelser av disse og andre aminbeskyttende grupper finnes i T. W. Greene og P. G. M. Wuts, «Protective Groups in Organic Synthesis», 2. utg., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1991, kapittel 7, M. Bodanzsky, «Principles of Peptide Synthesis», 1. og 2. reviderte utg., Springer-Verlag, New York, N.Y., 1984 og 1993, samt Stewart og Young, «Solid Phase Peptide Synthesis», 2. utg., Pierce Chemical Co., Rockford, Ill.,

14 [0042] I dette dokumentet står betegnelsen «karboksybeskyttende gruppe» for en labil ester som er mye brukt til å blokkere eller beskytte en karboksylsyre mens det utføres reaksjoner på andre funksjonelle grupper i forbindelsen. Ikke-begrensende eksempler på karboksybeskyttende grupper er blant annet t-butyl, 4-nitrobenzyl, 4-metoksyfenyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 2,4-dimetoksybenzyl, 2,4,6-trimetoksybenzyl, 2,4,6-trimetylbenzyl, pentametylbenzyl, 3,4- metylendioksybenzyl, benzhydryl, 4,4 -dimetoksytrityl, 4,4,4"-trimetoksytrityl, 2-fenylpropyl, trimetylsilyl, t- butyldimetylsilyl, fenyl, 2,2,2-trikloretyl, -(trimetylsilyl)etyl, -(di(n-butyl)metylsilyl)etyl, p-toluensulfonyletyl, 4- nitrobenzylsulfonyletyl, allyl, cinnamyl, og 1-(trimetylsilylmetyl)-propenyl. Hvilken ester som brukes er ikke avgjørende viktig så lenge den er stabil ved forholdene under reaksjonen(e) og kan fjernes på et passende punkt uten å ødelegge resten av molekylet. Andre eksempler på karboksybeskyttende grupper finnes i E. Haslam, «Protective Groups in Organic Chemistry», J. G. W. McOmie, red., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, kapittel 5, og T. W. Greene og P. G. M. Wuts, «Protective Groups in Organic Synthesis», 2. utg., John Wiley og Sons, New York, N.Y., 1991, kapittel 5. [0043] I dette dokumentet står «hydroksylbeskyttende gruppe» for en gruppe som erstatter hydrogenet i hydroksylgruppen og er lett å spalte av, for eksempel tetrahydropyranyl, 2-metoksypropyl, 1-etoksyetyl, metoksymetyl, 2- metoksyetoksymetyl, metyltiometyl, t-butyl, t-amyl, trityl, 4-metoksyfenyl, 4,4 -dimetoksytrityl, 4,4,4"-trimetoksytrityl, benzyl, allyl, trimetylsilyl, (t-butyl)dimetylsilyl og 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, uten at dette skal innskrenke gyldighetsområdet for oppfinnelsen. Hvilken hydroksylbeskyttende gruppe som brukes er ikke avgjørende viktig så lenge den derivatiserte hydroksylgruppen er stabil ved forholdene under reaksjonen(e) og kan fjernes på et passende punkt uten å ødelegge resten av molekylet. Andre eksempler på hydroksylbeskyttende grupper finnes i E. Haslam, «Protective Groups in Organic Chemistry», J. G. W. McOmie, red., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, kapittel 3 og 4, og T. W. Greene og P. G. M. Wuts, «Protective Groups in Organic Synthesis», 2. utg., John Wiley og Sons, New York, N.Y., 1991, kapittel 2 og 3. [0044] I dette dokumentet står «alkyltio» for en «alkyl-s-»-gruppe, med alkyl som definert ovenfor. Ikke-begrensende eksempler på alkyltiogrupper er blant annet metyltio, etyltio, n-propyltio, isopropyltio, n-butyltio og t-butyltio. [0045] I dette dokumentet står «alkylsulfinyl» for en «alkyl-so-»-gruppe, med alkyl som definert ovenfor. Ikkebegrensende eksempler på alkylsulfinylgrupper er blant annet metylsulfinyl, etylsulfinyl, n-propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, n-butylsulfinyl og sek-butylsulfinyl. [0046] I dette dokumentet står «alkylsulfonyl» for en «alkyl-so 2 -»-gruppe. Ikke-begrensende eksempler på alkylsulfonylgrupper er blant annet metylsulfonyl, etylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl og t- butylsulfonyl. [0047] I dette dokumentet står «fenyltio», «fenylsulfinyl» og «fenylsulfonyl» henholdsvis for en «fenyl-s-», «fenyl- SO-», eller «fenyl-so 2 -»-gruppe, der fenyl er som definert i dette dokumentet. [0048] I dette dokumentet står «alkylaminokarbonyl» for en «alkyl-nhc(=o)-»-gruppe, med alkyl som definert ovenfor. Ikke-begrensende eksempler på alkylaminokarbonylgrupper er blant annet metylaminokarbonyl, etylaminokarbonyl, propylaminokarbonyl og butylaminokarbonyl. Ikke-begrensende eksempler på substituert alkylaminokarbonyl er blant annet metoksymetylaminokarbonyl, 2-kloretylaminokarbonyl, 2-oksopropylaminokarbonyl og 4-fenylbutylaminokarbonyl. [0049] I dette dokumentet står «alkoksykarbonyl» for en «alkyl-oc(=o)-»-gruppe, med alkyl som definert ovenfor. [0050] I dette dokumentet står «fenylaminokarbonyl» for en «fenyl-nhc(=o)-»-gruppe med «fenyl» som definert ovenfor. Ikke-begrensende eksempler på substituerte fenylaminokarbonylgrupper er blant annet 2-klorfenylaminokarbonyl, 3- klorfenylaminokarbonyl, 2-nitrofenylaminokarbonyl, 4-bifenylaminokarbonyl og 4-metoksyfenylaminokarbonyl. [0051] I dette dokumentet står «alkylaminotiokarbonyl» for en «alkyl-nhc(=s)-»-gruppe, med alkyl som definert ovenfor. Ikke-begrensende eksempler på alkylaminotiokarbonylgrupper er blant annet metylaminotiokarbonyl, etylaminotiokarbonyl, propylaminotiokarbonyl og butylaminotiokarbonyl. [0052] Ikke-begrensende eksempler på alkylsubstituerte alkylaminokarbonylgrupper er blant annet metoksymetylaminotiokarbonyl, 2-kloretylaminotiokarbonyl, 2-oksopropylaminotiokarbonyl og 4-fenylbutylaminotiokarbonyl. [0053] I dette dokumentet står «fenylaminotiokarbonyl» for en «fenyl-nhc(=s)-»-gruppe med «fenyl» som definert ovenfor. Ikke-begrensende eksempler på fenylaminotiokarbonylgrupper er blant annet 2-klorfenylaminotiokarbonyl, 3- klorfenylaminotiokarbonyl, 2-nitrofenylaminotiokarbonyl, 4-bifenylaminotiokarbonyl og 4-metoksyfenylaminotiokarbonyl. [0054] I dette dokumentet står «karbamoyl» for en «-NCO-»-gruppe. [0055] I dette dokumentet står «hydroksyl» for en «-OH»-gruppe. 14

15 [0056] I dette dokumentet står «cyano» for en «-C N»-gruppe. [0057] I dette dokumentet står «nitro» for en «-NO 2»-gruppe. [0058] En «O-karboksy»-gruppe står for en «RC(=O)O-»-gruppe der R er som definert ovenfor. [0059] En «C-karboksy»-gruppe står for en «-C(=O)OR»-gruppe der R er som definert ovenfor. [0060] En «acetyl»-gruppe står for en CH 3 C(=O)-gruppe. [0061] En «trihalogenmetansulfonyl»-gruppe står for en «X 3 CSO 2 -»-gruppe der X er et halogen. [0062] En «isocyanato»-gruppe står for en «-NCO»-gruppe. [0063] En «tiocyanato»-gruppe står for en «-CNS»-gruppe. [0064] En «isotiocyanato»-gruppe står for en «-NCS»-gruppe. [0065] En «sulfinyl»-gruppe står for en «-S(=O)-R»-gruppe der R er som definert ovenfor. [0066] En «sulfonamido»-gruppe står for en «-SO 2 NR»-gruppe der R er som definert ovenfor. [0067] En «N-sulfonamido»-gruppe står for en «RSO 2 NH-»-gruppe der R er som definert ovenfor. [0068] En «trihalogenmetansulfonamido»-gruppe står for en «X 3 CSO 2 NR-»-gruppe der X er halogen og R er som definert ovenfor. [0069] En «O-karbamyl»-gruppe står for en «-OC(=O)-NR»-gruppe der R er som definert ovenfor. [0070] En «N-karbamyl»-gruppe står for en «ROC(=O)NH-»gruppe der R er som definert ovenfor. [0071] En «O-tiokarbamyl»-gruppe står for en «-OC(=S)-NR»-gruppe der R er som definert ovenfor. [0072] En «N-tiokarbamyl»-gruppe står for en «ROC(=S)NH-»gruppe der R er som definert ovenfor. [0073] En «C-amido»-gruppe står for en «-C(=O)-NRaRb»-gruppe der Ra og Rb er som definert ovenfor. [0074] En «N-amido»-gruppe står for en RC(=O)NH-gruppe der R er som definert ovenfor. [0075] Betegnelsen «halogenalkyl» står for en alkylgruppe der ett eller flere av hydrogenatomene er byttet ut med halogen. Slike grupper omfatter men er ikke begrenset til klormetyl, fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl og 1-klor-2- fluormetyl, 2-fluorisobutyl. [0076] Betegnelsen «perhalogenalkyl» står for en alkylgruppe der alle hydrogenatomene er byttet ut med halogenatomer. [0077] I dette dokumentet står en «ester» for en «-C(O)ORa»-gruppe der Ra er som definert i dette dokumentet. [0078] I dette dokumentet står et «amid» for en «-C(O)NRaRb»-gruppe der Ra og Rb er som definert i dette dokumentet. [0079] Hvis antallet substituenter ikke er spesifisert (f.eks. halogenalkyl), kan det foreligge en eller flere substituenter. For eksempel kan «halogenalkyl» omfatte ett eller flere av det samme halogenet eller flere halogener. Som et annet eksempel kan «C 1 -C 3 -alkoksyfenyl» omfatte en eller flere av den samme alkoksygruppen eller forskjellige alkoksygrupper som inneholder ett, to eller tre karbonatomer. [0080] Alle usubstituerte eller monosubstituerte amingrupper på en forbindelse i henhold til oppfinnelsen kan omdannes til et amin, alle hydroksylgrupper kan omdannes til en ester og alle karboksylgrupper kan omdannes enten til et amid eller en ester med metoder som er velkjente for fagfolk (se for eksempel Greene og Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. utg., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999). Forbindelser som inneholder slike omdannede hydroksyl-, amino- og/eller karboksylsyregrupper, ligger innenfor gyldighetsområdet til denne oppfinnelsen. [0081] I dette dokumentet står en «eter» for en «-C-O-C-»gruppe der karbonatomene hver for seg eller begge uavhengig av hverandre kan være del av en alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, aryl-, heteroaryl- eller heteroalisyklylgruppe. [0082] I dette dokumentet står en «halogenert eter» for en eter der gruppene på hver side av oksygenet begge er alkylsubstituert med halogen. [0083] I dette dokumentet står «aminosyre» for en av de tjue naturlige L-aminosyrene, for de ikke-naturlige D- enantiomerene deres, for ikke-naturlige aminosyrer som de ikke-begrensende eksemplene norleucin («Nle»), norvalin («Nva»), L- eller D-naftalanin, ornitin («Orn»), homoarginine (homoarg) og for andre aminosyrer som er velkjente i peptidfaget, for eksempel de som beskrives i M. Bodanzsky, «Principles of Peptide Synthesis», 1. og 2. reviderte utg., Springer-Verlag, New York, N.Y., 1984 og 1993, og Stewart og Young, «Solid Phase Peptide Synthesis», 2. utg., Pierce Chemical Co., Rockford, Ill. [0084] Hvis to substituenter sammen med karbonatomene de er bundet til danner en fem- eller seksatomig eventuelt substituert karbosyklisk ring eller eventuelt substituert heterosyklisk ring, eller et seksatomig eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert heteroaryl, betyr det at den følgende strukturen: kan være representativ for eksempel for de følgende strukturene: 15

16 der X er et heteroatom. [0085] Gjennom hele det foreliggende dokumentet gjelder det at når en bestemt forbindelse innbefatter et kiralt senter, omfatter gyldighetsområdet for den foreliggende oppfinnelsen også både sammensetninger som innbefatter den rasemiske blandingen av de to enantiomerene og sammensetninger som innbefatter hver av enantiomerene individuelt, stort sett frie for den andre enantiomeren. For eksempel tas det også i betraktning en sammensetning som innbefatter S-enantiomeren og stort sett er fri for R-enantiomeren, eller en sammensetning som innbefatter R- enantiomeren og stort sett er fri for S-enantiomeren. «Stort sett fri» innebærer her at sammensetningen innbefatter mindre enn 10 % eller mindre enn 8 % eller mindre enn 5 % eller mindre enn 3 % eller mindre enn 1 % av den andre enantiomeren. Hvis den bestemte oppfinnelsen innbefatter mer enn ett kiralt senter, omfatter gyldighetsområdet for den foreliggende oppfinnelsen også sammensetninger som innbefatter en blanding av de forskjellige diastereomerene og sammensetninger som inneholder hver diastereomer og stort sett er frie for de andre diastereomerene. Omtale av en forbindelse uten å nevne noen av de enkelte diastereomerene omfatter sammensetninger som innbefatter alle fire diastereomerene, sammensetninger som innbefatter den rasemiske blandingen av R,R- og S,S-isomerer, sammensetninger om innbefatter den rasemiske blandingen av R,S- og S,Risomerer, sammensetninger som innbefatter R,R-enantiomeren og stort sett er fri for de andre diastereomerene, sammensetninger som innbefatter S,S-enantiomeren og stort sett er fri for de andre diastereomerene, sammensetninger som innbefatter R,S-enantiomeren og stort sett er frie for de andre diastereomeren og sammensetninger som innbefatter S,R-enantiomeren og stort sett er frie for de andre diastereomerene. [0086] Forbindelsen av formel I er merket med en radioisotop som kan detekteres med in vitro- eller in vivo-metoder som omtales mer inngående nedenfor. I noen realiseringer er minst ett atom i forbindelsen av formel I en radioisotop. Radioisotopen kan være en isotop av hydrogen, karbon, oksygen, nitrogen eller et halogen. Fagfolk vil være kjent med at en isotop av hydrogen, dvs. tritium ( 3 H), visse isotoper av karbon, f.eks. 11 C, visse isotoper av jod, f.eks. 123 I, visse isotoper av fluor, f.eks. 18 F, visse isotoper av nitrogen, f.eks. 13 N og visse isotoper av oksygen, f.eks. 15 O, er radioaktive og at når de innlemmes i en forbindelse, kan nærværet deres detekteres ved kjente framgangsmåter, for eksempel in vivo-bildedanning som positronemisjonstomografi (PET) eller enkeltprotonemisjonsdatatomografi (SPECT). [0087] De isotopmerkede forbindelsene i henhold til formel I har ett eller flere atomer erstattet med atomer med atommasse eller massetall som skiller seg fra atommassen eller massetallet til den vanligste isotopen i naturen. Eksempler på isotoper som kan innlemmes i forbindelsene i henhold til formel I er isotoper av hydrogen, karbon, nitrogen, oksygen, fosfor, svovel, fluor, jod og klor, for eksempel 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I, 125 I og 36 Cl. [0088] Visse isotopmerkede forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelsen (f.eks., de som er merket med 3H og 14C) er nyttig i analyse av forbindelser og substratvevsfordeling. Tritierte (dvs. 3 H) og karbon-14-merkede (dvs. 14 C) forbindelser foretrekkes spesielt fordi de er lette å framstille og detektere. Substituering med tyngre isotoper som deuterium (dvs. 2 H) kan gi visse terapifordeler som skyldes den større stoffskiftestabiliteten (f.eks. økt halveringstid in vivo eller lavere dosebehov) og kan derfor foretrekkes under visse omstendigheter. Positronutstrålende isotoper som 15 O, 13 N, 11 C, og 18 F er nyttige for positronemisjonstomografi (PET) for å undersøke fyllingsgraden til substratreseptorer. Isotopmerkede forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan generelt framstilles ved å følge framgangsmåter som er analoge med de som legges fram i skjemaene og eksemplene nedenfor, ved å bytte ut en isotopmerket reagens med en ikke isotopmerket reagens. [0089] I noen realiseringer av forbindelsen av formel I er R 1 en eventuelt substituert heteroarylgruppe. Heteroarylgruppen kan velges fra gruppen som består av furan, tiofen, ftalazinon, pyrrol, oksazol, tiazol, imidazol, pyrazol, isoksazol, isotiazol, triazol, tiadiazol, pyran, pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin og triazin. I noen realiseringer er heteroarylgruppen pyridyl eller tiofenyl. [0090] I noen realiseringer av forbindelsen av formel I er R 1 en eventuelt substituert aryl, som kan være fenyl. I noen av disse realiseringene er R 1 16

17 der R11, R12, R13, R14, og R 15 hver uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl, halogen, perhalogenalkyl, hydroksy, alkoksy og merkaptoalkyl, eller R 11 og R 12 sammen med karbonatomene de er bundet til, eller R 12 og R 13 sammen med karbonatomene de er bundet til, eller R 13 og R 14 sammen med karbonatomene de er bundet til, eller R 14 og R 15 sammen med karbonatomene de er bundet til danner en fem- eller seks-karboners eventuelt substituert karbosyklisk ring eller eventuelt substituert heterosyklisk ring, eller danner seksatomig eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl. [0091] I noen realiseringer er alkylen valgt fra gruppen som består av metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sekbutyl, tert-butyl og metylensyklopropyl.. I andre realiseringer er alkoksygruppen valgt fra gruppen som består av metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, sek-butoksy og tert-butoksy. I andre realiseringer er halogenet valgt fra gruppen som består av fluor, klor, brom og jod. [0092] I noen realiseringer er R 1 a) B 1, B 2, B 3, B 4, B 5, og B 6 hver uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen som består av karbon, svovel, oksygen og nitrogen; b) B 7, B 8, B 9, B 10, og B 11 hver uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen som består av karbon, svovel, oksygen og nitrogen; c) R 16, R 17, R 18, R 19, og R 20 hver uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkenyl, eventuelt substituert - aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroalisyklyl, halogen, sulfenyl, sulfinyl, sulfonyl, halogenalkyl, halogenalkyl, perhalogenalkyl, CN, C(=Z)R, C(=Z)OR, C (=Z)NR R", -C(R )=NR, -NR R", -N=CR R", N(R )C(=Z)R, N(R )C(=Z)NR R", - S(O)NR R", -S(O) 2 NR R", N(R )S(=O) R, N(R )S(=O) 2 R, -OR, -SR, og OC(=Z)R, der R og R" hver uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl, sykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl og eventuelt substituert heteroalisyklyl, og Z er oksygen eller svovel, eller R 16 og R 17 sammen med karbonatomene de er bundet til, eller R 17 og R 18 sammen med karbonatomene de er bundet til, eller R 18 og R19 sammen med karbonatomene de er bundet til, eller R 19 og R 20 sammen med karbonatomene de er bundet til danner en femeller seksatomig eventuelt substituert karbosyklisk ring eller eventuelt substituert heterosyklisk ring, eller danner seksatomig eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl; under forutsetning at R16 ikke eksisterer når B 2 ikke er karbon, R17 ikke eksisterer når B 3 ikke er karbon, R18 ikke eksisterer når B 4 ikke er karbon, R19 ikke eksisterer når B 5 ikke er karbon, R20 ikke eksisterer når B 6 ikke er karbon, c) R 21, R 22, R 23 og R 24 hver uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkenyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroalisyklyl, halogen, sulfenyl, sulfinyl, sulfonyl, halogenalkyl, halogenalkoksy, perhalogenalkyl, CN, C(=Z)R, C(=Z)OR, C (=Z)NR R", -C(R )=NR, -NR R", -N=CR R", N(R )C(=Z)R, N(R )C(=Z)NR R", - S(O)NR R", -S(O) 2 NR R", N(R )S(=O) R, N(R )S(=O) 2 R, -OR, -SR, og OC(=Z)R, 17

18 der R og R" hver uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl, sykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl og eventuelt substituert heteroalisyklyl, og Z er oksygen eller svovel, eller R 21 og R 22 sammen med karbonatomene de er bundet til, eller R 22 og R 23 sammen med karbonatomene de er bundet til, eller R 23 og R 24 sammen med karbonatomene de er bundet til danner en fem- eller seksatomig eventuelt substituert karbosyklisk ring eller eventuelt substituert heterosyklisk ring, eller danner seksatomig eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl; under forutsetning at R 21 ikke eksisterer når B 8 ikke er karbon, R 22 ikke eksisterer når B 9 ikke er karbon, R 23 ikke eksisterer når B 10 ikke er karbon, R 24 ikke eksisterer når B 11 ikke er karbon, [0093] I noen realiseringer er minst tre av B 1, B2, B 3, B 4, B 5 og B 6 karbon. I andre realiseringer er minst to av B 1, B 2, B 3, B 4, B 5 og B 6 karbon. I andre realiseringer er minst en av B 1, B 2, B 3, B 4, B 5 og B 6 karbon. I noen realiseringer er minst tre av B 7, B 8, B 9, B 10 og B 11 karbon. I andre realiseringer er minst to av B 7, B 8, B 9, B 10 og B 11 karbon. I ytterlige realiseringer er minst en av B 7, B 8, B 9, B 10 og B 11 karbon. [0094] I noen av de ovennevnte realiseringene er R 1 valgt fra gruppen som består av: 18

19 19

20 og [0095] I forbindelsen av formel I er -gruppen valgt fra gruppen som består av 20